Stabilnost ljekovitih pripravaka

stabilnost ljekovitih pripravaka

 Kemijski uzroci nestabilnosti
Određivanje stabilnosti je problem koji se javlja u
više vidova tokom pripreme i skladištenja lijeka.
Stabilnost određuje rok u kojem se lijek može
upotrebljavati. Pri razvoju novih lijekova
stabilnost djelatne supstancije uvjetuje oblik
lijeka (npr. injekcijska otopina ili liofilizirana
injekcija).
S druge strane o stabilnosti istog oblika ovisi koja
će se metoda primijeniti pri sterilizaciji (autoklav
ili bakteriološka filtracija).

stabilnost ljekovitih pripravaka

Farmaceutski pripravci najčešće nisu
jednostavne smjese kao što je ranije
pokazano, te sadrže osim lijeka i niz dodataka,
koji mogu utjecati na promjenu stabilnosti
(antioksidansi). Rok trajnosti pripravaka
proizvedenih u industrijskom mjerilu je obično
između tri i pet godina.

stabilnost ljekovitih pripravaka

• Parenteralne otopine stavljaju pred proizvođača
daleko veće probIeme nego čvrsti oblici. Lijek se
npr. u tabletama razgrađuje mnogo sporije nego u
vodenim otopinama. Hidroliza je najčešći vid
razgradnje u injekcijskim otopinama, zbog velike
količine prisutne vode, što u tabletama nije slučaj.
• Osim toga otopljene ili dispergirane supstancije u
otopinama, odnosno suspenzijama, dolaze u
kontakt s cjelokupnom masom otapala.

stabilnost ljekovitih pripravaka

• Kisik otopljen u injekcijama djeluje po cijelom
volumenu injekcijske otopine dok su kod
tableta oksidaciji s plinovitim kisikom izložene
samo vanjske površine oblika. Nestabilnost
lijekova može nastupiti zbog fizičkih,
mikrobioloških i kemijskih uzroka. U daljnjem
dijelu navedene su neke kemijske promjene
koje izazivaju nestabilnost lijekova.

stabilnost ljekovitih pripravaka

• Zbog velike strukturalne različitosti spojeva
koji se upotrebljavaju kao lijekovi, te zbog
složenih smjesa koje postoje u ljekovitim
oblicima moguće su mnoge vrste reakcija
razgradnje lijeka. lpak većinu od njih može se
klasificirati u hidrolize ili oksidacije. Dijelom, to
je posljedica prirode prisutnih funkcionalnih
skupina, a i rezultat djelovanja vode i kisika.

stabilnost ljekovitih pripravaka

• Od mnogobrojnih hidrolitičkih razgradnji
izabrana su samo tri primjera. Jednostavna
hidroliza estera prikazana je na primjeru
prokaina i srodnih lokalnih anestetika

stabilnost ljekovitih pripravaka

Acetilsalicilna kiselina hidrolizira na salicilnu i
octenu kiselinu; u neutralnom pH području brzina
reakcije je povećana intra molekularnom
katalizom. Navedena reakcija, iako najvažnija,
samo je jedna od mogućih razgradnji. Kinetika i
mehanizam hidrolize uvjetovan je ionizacijom
karboksilne skupine. Na slici prikazana je ovisnost
konstante brzine razgradnje o pH. Za vrijednosti
pH < 2 karakteristična je kisela hidroliza, a za pH >
9 bazna kataliza

stabilnost ljekovitih pripravaka

stabilnost ljekovitih pripravaka
stabilnost ljekovitih pripravaka
• Reakcija hidrolize kloramfenikola odvija se na
dva načina. Na slici prikazana je razgradnja u
položaju amida. Osim toga hidroliza se odvija i
na mjestu klorida u molekuli.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Za hidrolitičke razgradnje važni parametri su
temperatura, pH- vrijednost i prisustvo vode.
U oksidativnim reakcijama razgradnje osim
kisika ili nekog drugog oksidansa, veliki utjecaj
iskazuju dodatni činioci, kao što su svjetlo i
prisustvo metalnih iona. Metalni ioni iako
samo u tragovima izazivaju velike probleme
pri održavanju stabilnosti lijeka. Dodatak samo
0,2 m mol /l bakra povećava brzinu oksidacije
za deset puta.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Drugi zanimljivi aspekt oksidativne razgradnje
je tendencija mnogih lijekova da stvaraju
obojene produkte i različite druge
komponente koje daju produktu čudan miris.
I ako se može dogoditi samo vrlo niski stupanj
oksidativne razgradnje lijeka, a ljekoviti oblik
nije izgubio praktički ništa kemijski i terapijski,
ipak će ostati neupotrijebljen radi nastale
boje. Konačno treba reći da se oksidacija
odvija u vodenim i nevodenim otopinama, te
u čvrstom stanju.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Vrlo veliki broj ljekovitih spojeva podliježe
autooksidaciji (npr. askorbinska kiselina,
derivati fenotiazina, ergometrin,
hidrokortizon, neomicin, novobiocin, p-amino
benzojeva kiselina, penicilin, prednizolon,
prokain, streptomicin, sulfadiazin, tetraciklini).
Neželjena konverzija masti, ulja i mirisa u
razgradive produkte također je posljedica
oksidacije.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Primjer kompleksnosti oksidativne razgradnje
ilustriran je razgradnjom askorbinske kiseline,
koja se može odvijati u aerobnim i
anaerobnim uvjetima. U aerobnim uvjetima
kombinacija oksidacije i hidrolize dovodi do
stvaranja diketogulonske kiseline (slika) koja
potom serijom oksidacija prelazi u oksalnu
kiselinu.

stabilnost ljekovitih pripravaka

stabilnost ljekovitih pripravaka
• Pri anaerobnim uvjetima askorbinska kiselina
se razgrađuje do furfurala, karbon-dioksida i
vode

stabilnost ljekovitih pripravaka

• Na sljedećoj slici prikazana je zavisnost
konstante brzine razgradnje askorbinske
kiseline u zavisnosti od pH i eventualno
prisutnih dodataka:
• a - anaerobni uvjeti na temperaturi od 96°C;
• b - otopina zasićena kisikom na 25°C;
• c - otopina zasićena kisikom uz 5 x 10 mmola
bakar-sulfata

stabilnost ljekovitih pripravaka

stabilnost ljekovitih pripravaka
 Kinetika razgradnje lijeka
Kinetika razgradnje lijekova u pripravcima je
vrlo kompleksna zbog prisustva većeg broja
supstancija koje su inkorporirane u Ijekoviti
oblik. Također često postoji i razlika u
razgradnim produktima ako se npr. radi o
reakciji u vodenu mediju injekcijske otopine
odnosno u krutini tableta. Kinetika razgradnje
se prikazuje najčešće reakcijama nultog i
prvog reda .
stabilnost ljekovitih pripravaka
• Treba nadalje spomenuti da se red reakcije
smatra prividnim (pseudo redom) zbog
kompleksnosti sistema. Radi toga kada se u
daljnjem tekstu govori npr. o reakciji prvog
reda, treba u stvari čitati "reakciji pseudo-
prvog reda".

stabilnost ljekovitih pripravaka

Stabilnost lijekova prati se uskladištavanjem
pripremljenog oblika pri konstantnoj
temperaturi za injekcije, a pri konstantnoj
temperaturi i vlažnosti za tablete, te
kontrolom sadržaja djelatne komponente kao
i razgradnih produkata. Ako se lijek razgrađuje
istim mehanizmom i kinetikom na sobnoj
temperaturi i pri povišenim temperaturama
moguće je prognozirati stabilnost tzv.
metodama ubrzanog starenja.

stabilnost ljekovitih pripravaka

stabilnost ljekovitih pripravaka
stabilnost ljekovitih pripravaka
stabilnost ljekovitih pripravaka
Tablica XXXV

stabilnost ljekovitih pripravaka-

• Aka je neka supstancija držana na nekoliko
konstantnih i povišenih temperatura, te je
promjena koncentracije slijedila kinetiku prvog
reda iz podataka se može odrediti konstanta
brzine razgradnje pri svakoj temperaturi (tablica
XXXV). Uvrštavanjem dobivenih k1, k2 i k3 u
grafički prikaz prema Arrheniusu konstruira se
pravac (slika 76). Grafičkom ekstrapolacijom
pravca a očita se konstanta brzine razgradnje pri
željenoj temperaturi (npr. 25°C tj.293° K) i
izračuna t10 (tablica XXXV)

stabilnost ljekovitih pripravaka

• Sami kinetički podaci ne objašnjavaju međutim svu
složenost određivanja stabilnosti i dozvoljenog roka
upotrebe oblika. Većina farmakopeja i drugih službenih
propisa specificira dozvoljeni sadržaj djelatne tvari koji
mora biti između 90 i 110 % deklariranog sadržaja.
Proizvodači, za neke lijekove, mogu povisiti početni
sadržaj do i preko 110% i tako produžiti vrijeme u
kojem se on neće smanjiti ispod 90 %. Postupak
predoziranja (naddoziranja) se često koristi za
pripravke s vitaminima i antibioticima. U tablici XXXVI
je data nekoliko orijentacijskih primjera.

stabilnost ljekovitih pripravaka

stabilnost ljekovitih pripravaka
 Hemijska nestabilnost u
krutinama
Iz studija fizičke hemije je poznato da su
hemijske reakcije mnogo brže u vodenim
otopinama nego u krutim supstancama. U
sklopu farmaceutike kemijska se razgradnja
promatra i u krutinama radi određivanja roka
korištenja (tj. vremena u kojem se lijek smije
koristiti) gotovih čvrstih pripravaka.

stabilnost ljekovitih pripravaka

• Iz te činjenice proistječe da je pri svakoj
proizvodnji i vrednovanju čvrstih oblika
potrebno ustanoviti barem kinetiku
razgradnje, ako ne i potpuni mehanizam.
Ovdje će sasvim ukratko biti navedeni izabrani
primjeri za čvrste supstance.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Pri tzv. topokemijskim reakcijama
promatramo hemijsku razgradnju čvrstih
supstancija. Zamislimo okruglu čvrstu česticu
polumjera r0 koja pri povišenoj temperaturi
daje dva razgradna produkta, od kojih je jedan
čvrst, a drugi plinovit.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Nakon nekog vremena volumen se čestice mijenja, tako
da je njezin polumjer rt (tj. r0 > rt).
Znači, vrijedi jednadžba
(1-xt)1/3 =1-(k/r0) t

gdje je xt molski udjel razgrađene supstancije u vremenu

t. Tu kinetiku slijedi razgradnja u tabletama
acetilsalicilne kiseline i natrijeva bikarbonata. Naravno
da povišenje temperature ubrzava reakciju, i ta je
ovisnost data Arrhenusovo jednadžbom.

stabilnost ljekovitih pripravaka

 Vlaznost i stabilnost u čvrstom
obliku
Osim u vrlo rijetkim slučajevima, tablete
nikada nisu sastavljene samo od jedne aktivne
supstancije. Pomoćne supstancije u njima
(punilo, vezivo, sredstvo za raspadanje i sl.)
zajedno s jednom djelatnom supstancijom iIi
više njih omogućuju veliki broj mogućih
međureakcija, tako da se razgradnja unaprijed
ne može predvidjeti.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Zato za svaki pojedini oblik valja posebno
razmotriti njegovu stabilnost. Često se gotove
tablete pakiraju u tzv. "blister" pakovanjima za
koje se nikada ne može potpuno isključiti
permeacija vodene pare i zraka iz okolne
atmosfere. Hidrolitička razgradnja je, uz
oksidativnu razgradnju, najčešći razlog
razgradnje lijekova pa treba proučiti utjecaj
vlage na kinetiku i mehanizam promjena u
tabletama.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Vlaga može potjecati iz dvaju izvora:
od već spomenute permeacije kroz ambalažu
iii od vlage zbog načina pripreme (vlažne
granulacije). Udjel vlage od 1 do 2 % u
tabIetama dovoljan je da prouzroči kemijsku
razgradnju hidrolitički osjetljivih supstancija.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Pretpostavlja se da se čestica lijeka u dodiru s
vlagom prvo otapa na površini stvarajući sloj
otopine lijeka oko prvobitne čestice lijeka
(slika 25).

stabilnost ljekovitih pripravaka

Otapanje se odvija tako dugo dok se ne
postigne zasićena otopina (koncentracija je cs)
i potom prestaje. U samoj se otopini odvija
hidrolitička razgradnja lijeka i to višestruko
brže nego u krutoj čestici.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Pretpostavlja se, nadalje, da se uspostavlja
ravnoteža između molekula lijeka koje se
razgrađuju u otopini i molekula lijeka koji zbog
toga pristižu u otopinu s površine čestica.
Nova se molekula otopi (difundira) s granične
površine tek kada se jedna molekula iz
otopine raspadne

stabilnost ljekovitih pripravaka

To ujedno znači da kemijska reakcija nije prvog
reda, jer je u ovom slučaju koncentracija lijeka
koja stoji na raspolaganju (tj. cs) konstantna pa
je brzina reakcije dana izrazom:

stabilnost ljekovitih pripravaka

Uvođenjem c= m/v, gdje je m masa lijeka,
a v volumen vode u tableti, jednadžba se može
modificirati u konačan oblik:

gdje je Mo početna, Mt masa lijeka nakon vremena t,

a ko konstantaj e brzine kemijske reakcije nultog reda.
Korektnije bi bilo cijelu reakciju označiti kao reakciju
pseudonultog reda
stabilnost ljekovitih pripravaka
Gubitak lijeka razgrađenog u vlažnoj tableti
proporcionalan je s vremenom, a povećana
vlažnost znači i veći gubitak Ijekovite
supstancije.
Na slici 26. pravci su za reakciju pseudonultog
reda pri tri različite vlažnosti tableta
(x A < X B < Xc) iz koje proistječe da je zbog
razgradnje aktivne supstancije rok korištenja
najvlažnijih tableta najkraći.

stabilnost ljekovitih pripravaka

stabilnost ljekovitih pripravaka
stabilnost ljekovitih pripravaka
Obično se rokom korištenja smatra ono
vrijeme u kojemu lijek zadržava još 90 %
aktivne supstancije. Iz koeficijenta smjera
pravca može se izračunati ko i ako se ko –
vrijednosti prikažu u zavisnosti od vlažnosti
tableta, dobiva se dijagram na slici 27.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Treba uočiti da pravac ne polazi iz ishodišta, tj.
da je potrebna neka minimalna vlažnost
tableta, x min, i tek iznad te vrijednosti započinje
razgradnja lijeka. Udjel vlažnosti od X= 0 do
X min odgovara području u kojemu je vlaga
kemijski "vezana" u krutini i nije na
raspolaganju za kemijsku reakciju s djelatnom
supstancijom već je vezana na druge sastojke
koji su u čvrstom obliku.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Katkada kinetika promjene ne slijedi linearni
trend nego se pad sadržaja djelatne
supstancije nakon određenog vremena
usporava, dajući dijagram prikazan na slici 28,
u kojem se krivulja asimptotski približava
nekom sadržaju djelatne komponente. To
obično označava slučajeve kada je u tableti
vrlo mala količina vlage, tako da razgradnja
djelatne komponente može napredovati samo
dok se ta vlaga ne iscrpi.

stabilnost ljekovitih pripravaka

 Prekristalizacija polimorfnih
oblika
lako nije izravno u vezi s kemijskom
stabilnošću u čvrstim oblicima, zgodno je na
ovom mjestu navesti još jednu pojavu
povezanu uz topljivost djelatne tvari i sadržaj
vlage u tabletama iIi općenito u čvrstim
oblicima.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Ukratko, ako postoje dva polimorfna oblika,
npr. I. i II, obično je jedan topljiviji od drugoga
(recimo I), a također iz biofarmaceutskih
razmatranja proistječe da topljiviji (I) može biti i
djelotvorniji u terapijskom smislu. Ako je čvrsti
ljekoviti oblik izrađen s I. i pripravak loše
uskladišten iIi je u vlažnoj atmosferi, dogodit će
se promjene koje će smanjiti terapijsku
vrijednost lijeka. Na slici 29, prikazane su
promjene koje pri tome mogu nastati.

stabilnost ljekovitih pripravaka

stabilnost ljekovitih pripravaka
Vlaga kroz omot pakovanja permeira do tableta
i povećava vlažnost unutar njih, tako da se I.
oblik počinje otapati. Pretpostavimo, nadalje,
da je njegova topljivost CSI=20 mg/1OOO mI,
pa će se on tako dugo otapati dok se ne
postigne zasićena koncentracija.U tom je
trenutku samo oblik I. prisutan u tableti i u
otopini unutar nje.

stabilnost ljekovitih pripravaka

• Kao primjer uzmimo da je lijek hemijski
stabilan i da ne podliježe razgradnji ali da je
topljivost oblika II. manja (CS II=10 mg/1OOO
mI). Iz ovih različitih topljivosti proistječe da je
otopina zasićena oblikom I., a prezasićena
oblikom II, pa se iz otopine počinje
kristalizirati II. Taj proces traje sve dotle dok
se ne postigne otopina zasićena oblikom II.

stabilnost ljekovitih pripravaka

Aka vlaga i dalje bude pristizala u tabletu,
krajnji bi rezultat bie potpuna prekristalizacija
oblika I. u oblik II.
Time je krug zatvoren, i tada tablete sadrže
samo manje topljivu modifikaciju i
konzekventno tome, produkt je
biofarmaceutski manje vrijedan.

stabilnost ljekovitih pripravaka