FARMAKOKINETIKA

Praktini dio

Flip - flop model

Ukoliko je, kod ekstravaskularno primijenjenog lijeka,

grafikom analizom krive, utvreno da je brzina eliminacije
sporija od apsorpcije, najvjerovatnije se radi o sluaju kada
konstante ka brzina apsorpcije i ke - brzina eliminacije,
imaju vrijednosti koje su prividne, dok se stvarna brzina
eliminacije u tom sluaju moe odrediti samo i.v. primjenom
tog
lijeka.
Jedino
poreenjem
intravaskularnih
i
ekstravaskularnih podataka i njihovom grafikom analizom
doe se do pouzdanog zakljuka da je dolo do flip - flop
efekta ili tzv. obrtanja vrijednosti konstanti brzina.
Primjeri flip - flop modela se uoavaju u svim sluajevima kada
brzina oslobaanja ljekovite supstance ili anatomija
apsorptivnog mjesta limitiraju brzinu apsorpcije:
pri primjeni lijekova preko koe (transdermalni preparati)
ili pri rektalnoj primjeni nekih preparata gdje je konstanta
apsorpcije sporija (manja) od konstante eliminacije;
pri primjeni lijekova i.m.
Lijekovi s jako kratkim poluivotom eliminacije i visokim
vrijednostima konstante brzine apsorpcije, ansa za nastajanje

Nelinearna farmakokinetika

Uobiajeno, ukupne koncentracije lijeka u plazmi, kao i ukupna

koliina izluenog, nepromijenjenog iii metaboliziranog, lijeka
u urinu, rastu proporcionalno poveanju primijenjene doze.
U tim sluajevima kaemo da lijek ima linearnu
farmakokinetiku. Termin linearna farmakokinetika bazira se
na tome da je poveanje povrine ispod krive koncentracija
lijeka u vremenu (AUC), u funkciji poveanja doze, linearno.
Suprotno tome, lijekovi koji ne ispoljavaju linearnu
farmakokinetiku, sa poveanjem doze imaju kurvilinearan ili
"nelinearan" rast AUC, kako se vidi na slici.

DOZA
A) Lijekovi koji ispoljavaju linearnu farmakokinetiku

AUC (g/ml x h)

DOZA

B) Lijekovi koji ispoljavaju nelinearnu farmakokinetiku

Uzroci nelinearne farmakokinetike

Uzroci nelinearne farmakokinetike
Procesi kao to su apsorpcija, distribucija i eliminacija mogu
aktivirati odreene transportne mehanizme, a procesi
metaboliziranja mogu koristiti odreene enzimske sisteme, koji
su skloni zasienju.
Zato je najei uzronik nelinearne farmakokinetike, odnosno
o dozi ovisne farmakokinetike, zasienje ovih procesa
(apsorpcija, distribucija i eliminacija). U tim sluajevima dolazi
do porasta plazmatskih koncentracija lijeka, na taj nain
da one ne rastu proporcionalno sa poveanjem doze.
Za identifikaciju procesa koji je odgovoran za nelinearnu
farmakokinetiku potrebna su detaljna istraivanja koja
najee podrazumijevaju
in vivo eksperimente na
ivotinjama, te kasniju potvrdu nalaza kod ljudi.
Fenomen zasienja se moe izraziti preko MichaelisMentenove jednaine:
dC
V
Cp

Vmax - je najvea brzina biotransformacije koja zavisi od koncentracije

enzimskog sistema, a odgovara konstantnoj brzini metabolike
eliminacije lijeka, pri njegovim visokim koncentracijama; Km - je
Michaelis-Mentenova konstanta i predstavlja koncentraciju pri kojoj je
brzina enzimskog procesa na polovini maksimalne; Cp - je
plazmatska koncentracija lijeka u vremenu t.

Vmax

KONCENTRACIJA

Kada je koncentracija lijeka manja od one koja zasiuje enzim

(CpKm), brzina biotransformacije se mijenja proporcionalno
sa koncentracijom, pa se jednaina moe pojednostaviti:
dC
Vmax
----- = -------- x CP = ke x CP
dt
Km

U tom sluaju, moe se smatrati eliminacija procesom pseudoprvog reda, a odnos Vmax/Km se moe zamijeniti sa Ke.

Pri koncentracijama koje se pribliavaju zasienju, brzina

biotransformacije polako poinje opadati, a kada koncentracije
znaajno porastu (CpKm) brzina se stabilizira i ne varira u
funkciji koncentracija. U tom sluaju, jednaina se moe
napisati:

dC
----- = Vmax
dt
Obzirom da se pod tim okolnostima proces odvija konstantnom
brzinom, moe se smatrati procesom kinetike nultog reda.
Michaelis-Mentenova kinetika je neto to ima poseban znaaj
kod predoziranja lijekova ili trovanja, kao i kod jetrenih i
bubrenih oboljenja.
Lijekovi odnosno spojevi, koji ispoljavaju nelinearnu kinetiku
uvijek ili ponekad i pri uobiajenim dozama su: karbamazepin,
diltiazem, etanol, 5-fluorouracil, hidralazin, nikardipin, glicerol
trinitrat, fenitoin, prednizolon, propoksifen, propranolol,

Intravenozna primjena
U sluaju brze intravenozne infuzije proces apsorpcije se ne razmatra.
Neposredno nakon primjene, nastupa proces distribucije i jedan ili vie
eliminacionih procesa. Koliina lijeka u tijelu i konccntracija u krvi
kontinuirano opadaju, a u toku su formiranje metabolita i njihova
ekskrecija zajedno sa netransformiranim lijekom. Eliminacioni produkti se
kumuliraju dok nivo lijeka u tijelu opada.
Veina lijekova se distribuira brzo, tako da se brzo uspostavlja distribuciona
ravnotea u kojem trenutku eliminacija predstavlja obino proces kinetike pr
vog reda. Ovo znai da je brzina eliminacije proporcionalna koncentraciji
supstrata (lijeka) u sistemu. Kako koncentracija opada, brzina eliminacije
paralelno opada. Konstanta proporcionalnosti koja povezuje brzinu
eliminacije i koliinu lijeka u tijelu naziva se konstantom brzine eliminacije,
pa se brzina eliminacije pie na sljedei nain:
dQ / dt = dQe / dt = kQ
Gdje je Q koliina lijeka u tijelu (koja opada) i Qe koliina eliminiranog lijeka
(koja raste) u vremenu t, a k je konstanta brzine eliminacije prvog reda. Ako
se uzme u obzir linearna povezanost koliine lijeka u tijelu i koncentracija u
krvi, onda vrijedi izraz:
dC/dt = kC
C = koncentrcija lijeka

FARMAKOKINETIKA VIEKRATNOG DOZlRANJA

Da bi se osigurala klinika djelotvornost, koncentracije (u krvi, plazmi ili serumu) veine
lijekova se moraju u toku trajanja terapije odravati iznad odreenih minimalnih nivoa.
Takvi lijekovi su antimikrobici, sulfonamidi, antikoagulansi , citostatici, antidijabetici,
hormoni, koronarni dilatatori, itd. Samo u sporadinim sluajevima poeljne su
fluktuacije koncentracija, kao npr. kod terapije penicilinom.
Ako se lijek primjenjuje u fiksnim dozama i sa utvrenim intervalima doziranja koji su
krai od vremena potrebnog za eliminaciju prethodne doze, doi e do akumulacije
lijeka. Ako se akumulacija lijeka tano okarakterizira, mogue je izraunati reim
doziranja, tj. veliinu doze i interval doziranja potrebne za odravanje koncentracija
iznad minimalnog djelotvornog nivoa.

VRIJEME

Opte postavke
LD- loading dose iii doza optereenja (inicijalna doza)
MD- maintenance dose ili doza odravanja
Nakon multiplog doziranja koncentracije lijeka (u krvi, plazmi,
serumu) rastu (akumuliraju) do neke asimptotske vrijednosti.
Razlog je taj to je faktor e-kelt manji od jedan.
Kod ovakvih farmakokinetikih razmatranja pretpostavlja se da
svi farmakokinetiki parametri ostaju konstantni u toku cijelog
trajanja terapije. Faktori koji bi vodili odstupanju stvarnih nivoa u
krvi od izraunatih su:
Promjene u urinarnoj ekskreciji (promjene u pH urina;
promjene kreatinin klirensa)
Promjene hepatikog klirensa (jetrena oboljenja, zasienje
metabolikih puteva)
Enzimska indukcija i enzimska inhibicija
Farmakokinetika ovisna o dozi

i.v INFUZIJA
Intravenska infuzija konstantne brzine moe se smatrati
multiplim doziranjem sa beskonano malim intervalima
doziranja. Uopeno se smatra da je potrebno pet t1/2
(poluvrijeme eliminacije) da se postigne koncentracija blizu
ravnotene (otprilike 95 % od ravnotee koncentracije). Ako
se eli odmah postii ravnotea koncentracija, inicira se doza
optereenja na samom poetku. Kad se postigne ravnoteno
stanje, ovaj nain davanja lijeka predstavija najtaniji nain
doziranja (bez fluktuacija).
Kod ovakvog naina uvoenja lijeka direktno u sistemsku
cirkulaciju, konstantnom brzinom, mogu se uoiti veoma male
razlike u koncentracijama u toku 24h, vezane za cirkadijalne
fizioloke ritmove pacijenta (bioloki dnevni ritam na koji je
naviknuto nae tijelo) ili nastajanje bubrenih iii jetrenih
oboljenja koja usporavaju eliminaciju (poveanje t1/2), u toku
infundiranja, vezano za nus efekte samog Iijeka. Na ovaj nain
se najee daju antimikrobici u intenzivnoj njezi pa treba
pratiti eventualni nagIi porast koncentracija.
Za izraunavanje farmakokinetikih parametara uzimaju se 2 uzorka:

Kratkotrajna infuzija, primjena viekratnih doza

Kratkotrajnom infuzijom se naziva primjena lijeka ako:

I. vrijeme infundiranja je manje (< ) 5 t1/2
2. ne postie se ravnoteno stanje
Potrebna su dva uzorka krvi za izraunavanje farmakokinetikih
parametara.
Intravaskularna primjena viekratnih doza u sluaju kada je
sljedea intravaskularna doza primjenjena prije potpune eliminacije
prethodne doze, dobiti e se serija pojedinanih doza. Akumulaciona
kriva tada raste do odreenog platoa, koji je ovisan o poluvremenu
eliminacije lijeka
Akumulacija lijeka u organizmu nije specifino svojstvo nekog lijeka,
nego je jednostavno pitanje izabranog intervala doziranja. to je due
eliminaciono polu-vrijcme, a krai interval doziranja, vea je
akumulacija lijeka u organizmu.