PRIMJERI INTERAKCIJE LIJEKOVA

Ante Vojnović, mag.pharm.

Svake godine se registrira veliki broj novih lijekova, a time raste i broj prijavljenih interakcija. Uzimanje
više različitih lijekova međusobno modificira apsorpciju, raspodjelu, metabolizam ili izlučivanje svakog od
njih. Zato su redovito održavani programi sa opisanim slučajevima interakcija koristan alat u
svakodnevnom radu, budući da omogućuju brzo pretraživanje i dobivanje rezultata. Prepoznavanje
interakcija lijekova je svakodnevni izazov, a pamćenje svih potencijalnih interakcija je postalo doslovno
nemoguće.

Interakcije mogu biti posljedica:

1. promjene u farmakokinetici

2. farmakodinamičkih svojstva lijeka (interakcije na razini receptora)

Farmakokinetske interakcije nastaju tijekom apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja lijeka iz

tijela.

Tijekom apsorpcije može doći do stvaranja kelata (npr. smanjena apsorpcija tetraciklina i fluorokinolona
uz istovremenu primjenu lijekova koji sadrže metalne ione Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+, Fe3+). Inhibitori
protonske pumpe smanjuju apsorpciju ketokonazola jer je zbog promjene pH smanjeno otapanje
ketokonazola. Zbog promjene u motilitetu GI trakta može doći do usporene ili ubrzane apsorpcije.
Metoklopramid ubrzava apsorpciju ciprofloksacina, dok antikolinergici uzeti sa paracetamolom
usporavaju apsorpciju paracetamola. Tijekom raspodjele može doći do kompetitivnog natjecanja za
vezna mjesta na bjelančevinama plazme. Ovo je značajn problem za lijekove koji se i inače vežu u velikom
postotku na proteine plazme, a to su antiepileptici, varfarin, sulfonamidi. Mnoge interakcije lijekova su
posljedica promjene u metabolizmu lijekova. Najznačajniji sustav uključen u metaboličke interakcije
lijekova je sustav enzima citokrom P450 koji su najvećim dijelom smješteni u jetri (mikrosomi). Oni
kataliziraju 90% svih oksidacijskih reakcija (monooksigenaze). 75% svih lijekova se metabolizira
citokromom P450. Od tog broja, skoro 50% lijekova metabolizira enzim CYP3A4 zbog čega su interakcije
vezane uz ovaj enzim najčešće. Aktivnost enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova može se inducirati
ili inhibirati primjenom drugih lijekova. Prema tome se mogu razlikovati induktori i inhibitori
mikrosomalnih enzima.
Općenito vrijedi pravilo da inhibitori enzima povećavaju koncentraciju supstrata.

Primjer 1. amiodaron inhibira CYP2C9 i time povećava koncentraciju varfarina što povećava rizik
krvarenja, zbog čega je preporučeno dozu varfarina smanjiti za 30-50% prilikom uvođenja amiodarona u
terapiju i kontrolirati protrombinsko vrijeme.

Primjer 2. flukonazol inhibira CYP2C9 i umjereno CYP3A4 i time povećava koncentraciju varfarina i rizik
krvarenja, zbog čega bi manje štetan izbor antimikotika bio itrakonazol ili ketokonazol koji inhibiraju
samo CYP3A4. Varfarin je smjesa enantiomera. R-varfarin metabolizira primarno CYP1A2 i CYP3A4. S-
varfarin metabolizira primarno CYP2C9. Inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 povećavaju konc. varfarina u
plazmi. Inhibitori enzima CYP2C9 povećavaju konc. biološki aktivnijeg enantiomera varfarina u plazmi. S-
varfarin je 2-5 puta potentniji od R oblika s obzirom na antikoagulativni učinak. R-varfarin je manje
biološki aktivni enantiomer, ali su prijavljeni izolirani slučajevi pacijenata koji su stabilizirani na terapiji
varfarinom razvili komplikacije poput modrica, i / ili značajno povećanog protrombinskog vremena (PT) ili
INR nakon dodavanja itrakonazola ili ketokonazola, jakih inhibitora CYP3A4. Prekid i / ili smanjenje doze
varfarina su potrebni.

Primjer 3. atorvastatin, lovastatin i simvastatin su statini koje metabolizira CYP3A4, te ukoliko se uzmu sa
itrakonazolom, ketokonazolom ili flukonazolom (inhibitori CYP3A4) dolazi do povećanja koncentracije tih
statina u plazmi, što povećava rizik miopatije i rabdomiolize. Zato je preporuka umjesto spomenutih
azola izabrati terbinafin koji ne inhibira CYP3A4 ili umjesto spomenutih statina izabrati rosuvastatin kojeg
ne metabolizira CYP3A4, ili fluvastatin uz nešto veći oprez, jer iako se ni fluvastatin ne metabolizira
enzimom CY3A4, zabilježeno je nekoliko slučajeva miopatije kad se uzimao sa inhibitorom enzima
CYP3A4, pa se savjetuje oprez.

Primjer 4. kombinaciju karbamazepina i makrolidnih antibiotika (osim azitromicina) treba izbjegavati jer
ovi antibiotici inhibiraju CYP3A4, što dovodi do porasta koncentracije karbamazepina i s njim povezanih
nuspojava (mučnina, povraćanje, vrtoglavica, pospanost, glavobolja, diplopija, zbunjenost). Azitromicin je
jedini makrolidni antibiotik koji ne inhibira CYP3A4, pa predstavlja bolji izbor za terapiju.

Induktori enzima općenito smanjuju koncentraciju supstrata (npr. rifampicin kao induktor enzima CYP2C9
smanjuje koncentraciju varfarina što zahtijeva da se poveća doza varfarina i time očuva dovoljan
antitromobotički efekt).
Spomenuta pravila vrijede samo ako se ne radi o predlijeku koji tek metabolizmom u organizmu postaje
aktivan. U slučaju da se radi o predlijeku tada inhibitori enzima smanjuju koncentraciju aktivnog
supstrata.

Primjer 1. klopidogrel je predlijek koji se tek u organizmu pretvara u aktivni oblik, te ukoliko se
istovremeno uzme klopidogrel i omeprazol, tada budući da je omeprazol inhibitor enzima CYP2C19,
omeprazol smanjuje koncentraciju aktivnog oblika klopidogrela što dovodi do opasnosti od srčanog
udara zbog smanjenog antitrombotičkog efekta.

Primjer 2. tamoksifen je predlijek koji ako se uzme skupa sa jakim inhibitorom enzima CYP2D6 kao što je
npr. bupropion, dolazi do smanjenog učinka tamoksifena, a budući da se radi o lijeku iz skupine
antiestrogena za liječenje raka dojke posljedice mogu biti ozbiljne. U jake inhibitore enzima CYP2D6,
osim bupropiona spadaju još i fluoksetin, paroksetin i kinidin. Od njih slabiji inhibitori su duloksetin,
amiodaron, cimetidin i sertralin. Citalopram i escitalopram ne inhibiraju klinički značajno CYP2D6, dok
fluvoksamin i venlafaksin uopće ne inhibiraju CYP2D6, pa oni predstavljaju bolji izbor u kombiniranoj
terapiji sa tamoksifenom.

U slučaju da se radi o predlijeku tada induktori enzima povećavaju koncentraciju predlijek supstrata. Npr.
rifampicin je induktor enzima CYP2D6, te ukoliko se uzme zajedno sa lijekom koji sadrži kodein,
metabolizmom će nastati znatno više morfina nego bez uzimanja rifampicina. Kod osoba koje zbog
genetskog polimorfizma imaju povećanu aktivnost CYP2D6 enzima (ultra brzi metabolizatori) isto bi se
dogodilo i bez uzimanja induktora rifampicina, tj. metabolizmom bi nastala puno veća količina morfina
nego kod osoba koje imaju normalnu aktivnost CYP2D6 enzima.

Do interakcije može doći i zbog promjene izlučivanja mokraćom i to zbog: povećanja renalnog toka krvi i
glomerularne filtracije (npr. hidralazin povećava renalno izlučivanje digoksina), smanjenja renalnog toka
krvi i glomerularne filtracije (npr. NSAIL povećavaju nefrotoksičnost ciklosporina), inhibicije aktivne
tubularne sekrecije (npr. probenecid produžava djelovanje penicilina u organizmu), promjene u
tubularnoj reapsorpciji (antacidi smanjuju tubularnu reapsorpciju slicilata povećanjem pH urina).

Najčešće posljedice interakcija u praksi su:

krvarenja

hiperkalijemija

depresija CNS-a
produženje QT intervala

serotoninski sindrom

nefrotoksičnost i

hepatotoksičnost