Kromosomski

poremećaji,
monogenske i poligenske boles3
čovjeka

Studij Farmacije

Ivana Novak Nakir

Kromosomske aberacije- Aneuploidije
!  Poliploidije – kod ljudi nespojive s životom
!  Trisomije (Down [21], Patau[13] , Edwards [18])
!  Poremećaji spolnih kromosoma:
! Monosomije (Turner [X])
! Polisomije:
! Klinefelter (XXY)
! Sindrom XYY
! Sindrom XXX
!  Fragilni X sindrom
!  Mikrodelecije (Angelman, Prader-Willi, DiGeorge)
!  Translokacije (balansirane, nebalansirane)
!  Mozaicizam
 Down (trisomija 21)

•  Incidencija oko 1: 1000 poroda

•  Jasna povezanost sa starošću majke
 Down (trisomija 21)

•  Incidencija oko 1: 1000 poroda

•  Jasna povezanost sa starošću majke
 Down (trisomija 21)

•  Incidencija oko 1: 1000 poroda

•  Jasna povezanost sa starošću majke
•  Kliničke karakteristike: mentalna retardacija,
srčane greške, hipotonus, karakterističan
fenotip, niski rast
•  Važnost prenatalne
diagnostike – citogenetike
(trisomija, mozaicizam,
Robertsonova translokacija
14/21)
 Edwards (18) ; Patau (13)
•  Incidencija 1:5000
•  Većina djece umire tijekom prvih tjedana
života
•  Obično se dijagnosticira prenatalno
•  Kliničke karakteristike: srčane greške, teži
oblik rascjepa nepca i usne, teška mentalna
retardacija u rijetkih preživjelih (Patau: višak
prstiju, male oči ili nedostatak istih, smanjena glava)
•  Veća je incidencija kod starijih majki
 Aberacije spolnih kromosoma–
Klinefelter (47,XXY)
•  Prekobrojni X obično potječe od
majke; mozaicizam je rijedak
•  1 : 1000 muškaraca
•  Blaga mentalna retardacija ili
normalna inteligencija
•  Visok rast, ginekomastija,
azoospermija
•  Terapija - testosteron
 Aberacije spolnih kromosoma
–Turner (45,X)
•  Čest uzrok spontanih pobačaja
(fetalni hidrops)
•  1 : 5000 ženske djece
•  Normalna inteligencija,
neplodnost
•  Nizak rast, kožni nabor na vratu
(pterygium colli)
•  Terapija: hormon rasta
(somatotropin), ženski spolni
hormoni
 Sindrom Fragilnog X kromosoma
•  Najčešći uzrok nasljedne mentalne
retardacije
•  Pogađa muškarce (1:5000)
•  Mutacija povećanog broja
ponavljajućih trinukleotia (više od 200
CGG ponavljanja) u FRAXA lokusu
(FMR1 gen)
 Microdelecije:
•  Angelman i Prader Willi - delecija 15q11-13 (UBE3A ili
SNRP)
•  Primjer genomskog utiska (imprinting – regulacija
genomske aktivnosti metilacijom)
•  Prader Willi (delecija očeve kopije gena) – hipotonija,
pretilost, blaga mentalna retardacija.
•  Angelman (delecija majčine kopije gena) –nekontroliran
smijeh, konvulzije, mentalna retardacija, ataksija.
 Monogenske bolesX
•  Poremećaj u jednom genu
•  Nasljeđivanje dominantno ili recesivno
(autosomi ili spolni kromosomi)
•  primjeri:
–  HunXngton
–  Neurofibromatoza
–  Marfan sindrom
–  CisXčna fibroza
–  Duchenne mišićna distrofija
–  Hemofilija
 HunXngtonova bolest
•  4p16 (Huntingtin, 1:10000), autosomalno dominantno
•  Više od 40 poliglutaminskih (CAG ) ponavljanja
•  Akumulacija huntingtina u neuronima u vidu agregata -
apoptoza
!  Simptomi: progresivni poremećaj pokreta
(korea = nevoljni pokreX poput pisanja);
propadanje kogniXvne funkcije,
demencija, psihijatrijski poremećaji
 Neurofibromatoza
•  Mutacija u genu NF genu (1 i 2) (17q11, neurofibromin,
1:3000)
•  Autosomalno dominantno ili de novo mutacije (50%)
•  Neurofibromi (benigni kožni tumori), „cafe au lait” pjege,
rijetko blaga mentalna retardacija
•  Moguća epilepsija, tumori CNS-a, skolioza
 Marfanov sindrom
•  Mutacije u FBN1 genu (fibrilin tip 1, 15q21) –
vezivno tkivo
•  Autosomalno dominanto nasljeđivanje
•  Visok rast, arahnodaktilija, slabost i savitljivost
zglobova, mršavost, torakalne deformacije,
skolioza, ektopija leće, mogućnost disekcije
aorte
 CisXčna fibroza
•  Mutacija u CF genu(7q31) – kloridni kanal
•  Autosomalno recesivno nasljeđivanje (1: 2000 !)
•  “mukoviscidoza”- nakupljanje viskoznog sekreta u plućima
i kanalićima gušteraće
 CisXčna fibroza
•  Mutacija u CF genu(7q31) – kloridni kanal
•  Autosomalno recesivno nasljeđivanje (1: 2000 !)
•  “mukoviscidoza”- nakupljanje viskoznog sekreta u plućima
i kanalićima gušteraće
•  komplikacije: ileus, prolaps rektuma, sterilnost muškaraca
(odsutnost vas deferens), ciroza, diabetes, batičasti prsti
•  Terapija: antibiotici, pulmonarna drenaža
 Duchene mišićna distrofija
•  Najčešći i najteži oblik distrofije
(1: 3500 muškaraca)
•  X-vezano recesivno nasljeđivanje
•  Mutacija u Xp21 (gen distrofin)
•  Simptomi u ranom djetinjstvu:
progresivna mišićna slabost,
pseudo- hipertrofija listova,
kontrakture zglobova, skolioza
•  Letalna u ranoj odrasloj dobi
(obično su bez potomstva)
•  Detekcija žena prenositeljica –
serumska razina kreatin kinaze i
genotipizacija
 Hemofilija
•  Hemofilija: A (1: 5000), B rijeđa – X-vezano recesivno
nasljeđivanje
•  Manjak koagulacijskog faktora 8
•  Blaga do teška sklonost krvarenju, krvarenja u zglobove
•  Terapija: supstitucija koagulacijskog faktora transfuzijama
•  Kandidat za gensku terapiju

Victoria, (1819-1901)
 GeneXka česXh bolesX
•  Poligenske bolesX → više različiXh gena povećava rizik za razvoj
bolest
•  Osim gena važan je utjecaj okoliša
•  Primjer: diabetes mellitus, hipertenzija, schizofrenija, Crohn,
Alzheimer, bolest koronarnih arterija, itd.
•  Otkrivanje kandidat gene omugućuju moderne tehnike analize
genoma:
–  Detekcija SNP na mikropostroju (čipu)
–  HapMap projekt (SNP haploXp)
–  Genome wide associa3on study (GWAS)
•  Populacijsko migracijske studije, obiteljske i studije blizanaca,
živoXnjski modeli – pomažu u određivanju utjecaja gena i okoliša
na razvoj bolesX
 Rječnik
•  Haplotip – kombinacija alela bliskih lokusa na kromosomu koji se
nasljeđuju zajedno
•  HapMap projekt: organizacija čiji je cilj otkrivanje i sistemaXzacija
mapa haploXpova humanog genoma, što bi trebalo objasniX
uobičajene obrasce humanih genetskih varijacija
•  Genome-wide associaXon study (GWAS) određivanje brojnih česXh
genetskih varijanX kod pojedinaca s ciljem utvrđivanja je li neka od
varijanX povezana s određenim obilježjem. GWAS se obično
usredotočuje na istraživanje povezanosX polimorfizma pojedinog
nukleoXda (SNP) i neke osobine (npr. neka bolest).
•  Genetska povezanost (Gene3c linkage) je sklonost zajedničkog
naslijeđivanja Xjekom mejoze gena pozicioniranih blizu jedan
drugome na kromosomu.
 Diabetes mellitus Xp 1
•  Ireverzibilno oštećenje β-stanica pankreasnih otočića
(produciraju inzulin)
•  Podudarnost u monozigotnih blizanaca je 50%
•  Važnost utjecaja okoliša (infekcije)
•  Važni su i: neki HLA aleli (B8, B15, DR3, DR4); CTLA4 gen,
inzulinski promotor; geni za interleukine, interferone.

Diabetes mellitus Xp 2
!  Utjecaj potpuno različiXh gena ; slaba povezanost s pojedinim
genom
!  Pojavnost oko 10%! (srednja i starija dob)
!  Utjecaj gena važnih za funkciju pankreasnih β-stanica
 Alzheimerova bolest
!  Progresivna demencija
!  Nakupljanje plakova, neurodegeneracija
!  Amiloid β A4 precursor (APP), presenilin, apoE e4, MAP tau
Put za otkriće kandidat gena:

1. dio
2. dio