Nefrotoksični učinci lijekova - kako ih spriječiti 1.

dio

Podijeli

Autor:

prof. dr. sc. Petar Kes, dr. med., spec. internist - nefrolog

objavljeno u broju 74 (10/10)

Nefrotoksični učinci lijekova - kako ih spriječiti 1. dio

Ako se simptomi rano prepoznaju i na vrijeme prekine uzimanje spornih lijekova, oštećenja su obično
reverzibilna

U usporedbi sa stanjem otprije 30 godina, bolesnici su danas stariji, učestalije su šećerne i srčanožilne
bolesti, uzimaju više lijekova i izloženi su brojnijim dijagnostičkim i terapijskim zahvatima koji mogu
oštetiti bubrege. Ako se rano prepoznaju nefrotoksični učinci lijekova ili drugih sredstava i na vrijeme
prekine njihovo uzimanje, oštećenja su obično reverzibilna. Međutim, liječenje može uključivati brojne
intervencije, skupo je i često zahtijeva hospitalizaciju.

Među općom i bolnički liječenom populacijom lijekovi su odgovorni za oko 20 posto akutnih zatajenja
bubrega. Kod osoba starijih od 60 godina taj postotak može biti i do 66 posto.

Tijekom posljednja tri desetljeća bitno su se povećali prosječna dob bolesnika i broj kroničnih bolesti, što
ima za posljedicu češću uporabu dijagnostičkih i terapijskih postupaka i češće uzimanje lijekova koji mogu
oštetiti funkciju bubrega. Lijekovi su najčešći uzročnici akutnog ili kroničnog oštećenja bubrega, a mogu
oštetiti bubrege putem jednog ili više patofizioloških mehanizama, koji uključuju promjene u bubrežnoj
cirkulaciji, toksični učinak na tubulske stanice, upalu, odlaganje kristala, rabdomiolizu i trombotičku
mikroangiopatiju. Nefrotoksični učinci lijekova događaju se češće u posebnim kliničkim stanjima, zbog
čega liječnici moraju poznavati patogenetske mehanizme oštećenja bubrega, kao i čimbenike rizika
vezane uz bolesnika i uz lijekove (tablica 1).

Na temelju tih spoznaja, zajedno s pozornim praćenjem bolesnika i ranom intervencijom, moguće je
spriječiti oštećenje bubrega, ali i druge komplikacije do kojih može doći obično u starijih bolesnika (> 60
godina) s brojnim kroničnim bolestima (šećerna bolesti, arterijska hipertenzija, bolesti srca i krvnih žila, i
dr.).
Tablica 1

Čimbenici rizika za nefrotoksične učinke lijekova

Čimbenici vezani uz bolesnika dob i spol

prethodne bolesti bubrega

posebne bolesti: šećerna bolest, multipli mijelom, lupus, kronični glomerulonefritis

bolesti s retencijom natrija (ciroza jetre, zatajenje srca, nefrotički sindrom)

dehidriranost i gubitak tekućine

acidoza, hipokalijemija, hipomagnezijemija

hiperurikemija, hiperurikozurija

sepsa, šok

transplantacija bubrega

Čimbenici vezani uz lijeknefrotoksičnost

doza

trajanje, učestalost i oblik primjene

ponovljeno izlaganje lijeku

interakcije lijekova

Izbor primjerene doze lijeka koju treba dati bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega može biti težak
zadatak za nefrologe, a posebno liječnike obiteljske medicine. Nedavno objavljeno istraživanje u kojem
su autori ispitali učestalost i težinu nuspojava lijekova kod bolesnika s različitim stadijima zatajenja
bubrega u šest općih bolnica (100 do 300 postelja), pokazalo je znatnu učestalost (10 nuspojava na svakih
100 prijama u bolnicu) i visok udio potencijalno teških nuspojava (55 nuspojava na svakih 100 prijama u
bolnicu). Uzorak se sastojao od 109.641 ispitanika, od kojih je 17.614 bolesnika imalo snižene vrijednosti
klirensa kreatinina. U slučajnom uzorku od 900 odraslih bolesnika s povišenom razinom serumskog
kreatinina (vrijednosti su bile više od 132 µmol/l), koji su primali nefrotoksične lijekove ili lijekove koji se
izlučuju iz organizma bubrezima, utvrđeno je 498 potencijalnih i 90 utvrđenih nuspojava lijekova. Među
utvrđenim nuspojavama, 91 posto moglo se spriječiti, u 51 posto slučajeva bilo je riječ o ozbiljnim, a u 44
posto teškim nuspojavama, dok je 4,5 posto nuspojava životno ugrozilo bolesnike. U većine bolesnika s
teškim nuspojavama, one su se mogle spriječiti preciznijom prosudbom bubrežne funkcije i pravilnim
određivanjem doze lijeka. Autori su zaključili da su nuspojave lijekova vrlo česte kod bolnički liječenih
bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, kao i da se većina njih može spriječiti jednostavnom
provjerom doze lijeka.

Nuspojave lijekova u bolesnika sa smanjenim klirensom kreatinina mogu produljiti bolničko liječenje i
znatno povećati njegovu cijenu. U jednom istraživanju izračunato je kako su u bolesnika liječenog
amfotericinom B i posljedičnim akutnim zatajenjem bubrega, zbog produljene hospitalizacije (8,2 dana)
bolnički troškovi porasli za oko 30.000 dolara. Svi ti problemi mogu se spriječiti pozornim praćenjem
bolesnika s oštećenim bubrezima, prosudbom preostale funkcije bubrega i ostalih čimbenika koji mogu
utjecati na nefrotoksičnost lijekova (tablica 2).

U jednom istraživanju koje je obuhvatilo 97.151 bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, uporaba
elektroničkog sustava za pomoć u provođenju medikamentozne terapije poboljšala je primjerenost doze
13 posto, a izračun učestalosti davanja lijeka 24 posto. Nadalje, u drugom istraživanju, provedenom u
Belgiji, smanjila se učestalost pogrešna propisivanja lijekova u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega
za tri puta.

Tablica 2

Postupak prilagodbe doze lijeka u bolesnika sa zatajenjem bubrega

korak 1: uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled - Potrebno je utvrditi koje lijekove bolesnik
trenutačno uzima, kao i moguću samomedikaciju, uporabu alkohola i droge. Treba ispitati postoji li
alergija ili preosjetljivost na lijekove. Fizikalnim pregledom treba utvrditi: visinu, težinu, hidriranost (krvni
tlak, puls iznad jugularne vene, srčanu akciju, edem, ascites, plućni hropce) i obratiti pozornost na
znakove kronične bolesti jetre.

korak 2: odrediti stadij zatajenja bubrega - Treba odrediti razinu serumskog kreatinina, prikupiti 24-satnu
mokraću i izračunati klirens kreatinina.

korak 3: provjeriti listu lijekova - Uvjeriti se jesu li svi lijekovi zaista nužni i da novi lijekovi imaju specifično
mjesto u terapiji. Provjeriti postoji li mogućnost interakcije među lijekovima.

korak 4: odabrati manje nefrotoksične lijekove - Ako nije moguće izbjeći uporabu nefrotoksičnih lijekova
bez dodatnih rizika po bolesnika, nužno je osigurati praćenje funkcije bubrega i/ili praćenje koncentracije
lijekova u plazmi.

korak 5: odabrati početnu dozu lijeka - Obično je ista u bolesnika s normalnom i oštećenom funkcijom
bubrega.

korak 6: odabrati dozu održavanja i interval davanja lijeka - Dozu lijeka treba smanjiti ili produljiti razmak
davanja lijeka. Katkad je moguće titrirati dozu lijeka na temelju kliničkog odgovora (npr. kod liječenja
arterijske hipertenzije).

korak 7: pratiti koncentraciju lijeka - Ako je moguće, treba pratiti koncentraciju lijeka u plazmi, koja služi
za daljnje vođenje terapije.
korak 8: ponovna procjena - Potrebna je radi prosudbe učinkovitosti liječenja. U slučaju uporabe
nefrotoksičnih lijekova treba ponoviti serumski kreatinin i ponovno izračunati klirens kreatinina.

Te činjenice jasno upućuju na potrebu dodatne edukacije liječnika u pravodobnom dijagnosticiranju

zatajenja bubrega, prosudbi težine oštećenja bubrežne funkcije, dobrom poznavanju značajki lijekova koji
se propisuju bolesnicima i valjanom izračunu doze potencijalno nefrotoksičnih lijekova. Danas u nekim
razvijenim državama, ali zasad ne i u Hrvatskoj, postoje računalni programi koji omogućuju liječnicima da
bolesnicima s različitim stadijima zatajenja bubrega propišu najprimjereniju dozu ili učestalost davanja
nefrotoksičnih lijekova. Uporaba takvih računalnih programa posebno je korisna kad su posrijedi
bolesnici sa zatajenjem bubrega kojima je potrebno propisati lijekove s malim terapijskim indeksom (radi
se o omjeru srednje smrtonosne u odnosu na srednju terapijsku dozu). Upravo je ta skupina lijekova
odgovorna za najveći broj i težinu nuspojava. U nedostatku računalnih programa za izračunavanje doze i
intervala davanja nefrotoksičnih lijekova, mogu dobro poslužiti izmjereni klirens kreatinina i/ili izračun
klirensa kreatinina uz pomoć Cockcroft-Gaultove formule (tablica 3).

Tablica 3

Cockcroft-Gaultova formula za klirens kreatinina (KlKr) i stadiji kroničnog zatajenja bubrega

Muškarci: KlKr (ml/min.) = (140 - dob [godine]) x težina (kg) / sKr (μmol/l) x 0,81

Žene: KlKr (ml/min.) = 0,85 x KlKr (muškarci)

Ovo je formula za odrasle osobe sa stabilnom funkcijom bubrega koja uzima u obzir povećano stvaranje
kreatinina s povećanjem tjelesne težine i smanjeno stvaranje kreatinina s porastom dobi. Ona može
precijeniti stvarnu glomerularnu filtraciju (GF), ali je ipak korisna za njezinu procjenu.

Stadiji kroničnog zatajenja bubrega:

stadij 1 - GF ≥ 90 ml/min./1,73 m2

stadij 2 - GF 60-89 ml/min./1,73 m2

stadij 3 - GF 30-59 ml/min./1,73 m2

stadij 4 - GF 15-29 ml/min./1,73 m2

stadij 5 - GF < 15 ml/min./1,73 m2

Kratice: sKr = serumski kreatinin; KlKr = klirens kreatinina

*Klirens kreatinina smanjuje se za 1 ml/min./god. nakon dobi od 40 godina.

Prosudba moguće nefrotoksičnosti lijeka u računalnim programima uglavnom se temelji na izračunatoj ili
izmjerenoj glomerulskoj filtraciji (GF), koja je ključni, ali ne i jedini čimbenik koji utječe na bubrežno
izlučivanje lijekova. Za izlučivanje, posebno nekih lijekova, bitni su aktivna sekrecija i reapsorpcija u
tubulima, kao i pasivna difuzija lijeka kroz tubularne stanice. Na farmakokinetiku svih, pa tako i
nefrotoksičnih lijekova (tablica 4 i 5), mogu utjecati apsorpcija i metabolizam u probavnom sustavu čija je
funkcija obično poremećena u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Uz to, u bolesnika sa zatajenjem
bubrega obično postoje poremećaji u izlučivanju tekućine (hipervolemija, edemi i gubitak tekućine u
treći prostor), kao i nenormalnosti u lipoproteinima (hiperlipidemija - povećana koncentracija lipida ili
dislipidemija - poremećeni omjeri lipoproteina), ali često i bjelančevinama plazme (hipoalbuminemija i
hipoproteinemija). Zbog tih poremećaja koncentracija lijekova u plazmi je promjenjiva, a topljivost u
lipidima i vezanje za bjelančevine plazme su nepredvidivi.

Nadalje, u bolesnika sa zatajenjem bubrega u plazmi je povišena koncentracija peptida i aromatskih

metabolita aminokiselina, koje se natječu s lijekom za receptore na albuminima (koji su obično sniženi).
Posljedica je veća koncentracija slobodnoga aktivnog lijeka u plazmi tih bolesnika. S druge strane,
bolesnici s proteinurijom ili čak nefrotskim sindromom mokraćom gube albumine i proteine, a s njima i
uz njih vezane lijekove. Zbog toga je bez direktnog mjerenja vrlo teško predvidjeti koncentraciju nekih
lijekova u plazmi bolesnika sa zatajenjem bubrega.

Konačno, i bez obzira na koncentraciju lijeka u plazmi i/ili mokraći bolesnika sa zatajenjem bubrega,
disproteinemija (poremećeni omjer bjelančevima u plazmi), hipovolemija (manjak volumena cirkulirajuće
krvi), hipotenzija (niski krvni tlak), infekcija, različiti poremećaji u koncentraciji serumskih elektrolita i
istodobno davanje drugih lijekova koji koriste slične putove razgradnje, mogu bitno pridonijeti nastanku
brojnih i najčešće teških nuspojava.

Tablica 4

Neki nefrotoksični lijekovi

Najčešći nefrotoksični lijekovi aminoglikozidni antibiotici

nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)

ACE inhibitori, ARB

litij

Ostali nefrotoksični lijekovi cisplatin

metotreksat

ciklosporin A

takrolimus
aciklovir

Posebno su osjetljivi na nefrotoksične učinke lijekova osobe starije od 65 godina, kod kojih je zbog
smanjene mišićne mase teško procijeniti bubrežnu funkciju na temelju GF, a koji obično imaju nekoliko
kroničnih bolesti zbog kojih moraju primati različite lijekove. Stoga su u starijih bolesnika sa zatajenjem
bubrega farmakokinetika i farmakodinamika lijekova često nepredvidivi, bez obzira na to što se liječnici
dosljedno pridržavaju naputaka o doziranju i načinu primjene lijekova.

Tablica 5

Aminoglikozidi

Amikacin, Gentamicin, Netilmicin, Kanamicin, Tobramycin

Čimbenici rizika

- vezani uz bolesnike: dob, prethodno zatajenje bubrega, dehidriranost, gubitak tekućine, hipokalijemija,
hipomagnezijemija, bolest jetre, sepsa

- vezani uz lijek: nefrotoksični potencijal lijeka, doza, trajanje i učestalost davanja, interakcije s drugim
lijekovima

Dijagnoza - obično se temelji na odstupanju od bazalnih vrijednosti serumskog kreatinina (sKr) na

početku liječenja:

- u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega - porast sKr ≥44,2 µmol/l

- za bazalne vrijednosti sKr između 176,8 i 433,2 - porast sKr >88,4 µmol/l

- za bazalne vrijednosti sKr između 442 i 884 µmol/l - porast sKr ≥132,6 µmol/l.

Karakteristično je da do blagog porasta sKr dolazi tri do pet dana od početka liječenja, uz normalnu
diurezu ili neoligurično akutno zatajenje bubrega. Rijetko akutno zatajenje bubrega nastane nakon
završetka liječenja. U nekih bolesnika može nastati enzimurija (rani biljeg tubulskog oštećenja), odnosno
tubularna proteinurija i glikozurija.

Patogeneza - Aminoglikozidi se slabo vežu za bjelančevine plazme, slobodno se filtriraju kroz membranu
glomerula i reapsorbiraju u proksimalnim tubulima. Ulaze i akumuliraju se u lizosomima te dovode do
oštećenja i propadanja tubulskih stanica.

Nefrotoksičnost - nastupi nakon dugotrajne izloženosti visokim dozama (> 2,0 mg/ml) aminoglikozida.

Prevencija - Potrebno je pridržavati se općih pravila o izbjegavanju nefrotoksičnosti (stariji bolesnici,

hidriranost, itd.). Treba izračunati ili izmjeriti GF, a nakon prve standardne doze liječenje nastaviti
terapijom prema vrijednosti GF. Bolesnik mora biti dobro hidriran.

Brza i jeftina hrana opasna za bolesne bubrege

Ivanhoe Newswire (Journal of the American Society of Nephrology), 20. rujna 2010.

McDonald's, Burger King i drugi restorani brze prehrane mame nas svakodnevno svojim prigodnim
lokacijama, jeftinoćom i zavodljivim izgledom hrane, no te su namirnice pune fosfata, koji loše djeluju na
ljude s bolesnim bubrezima.

U istraživanju su izmjerene razine fosfata u krvi osoba s kroničnom bubrežnom insuficijencijom. "Mnoga
istraživanja pokazala su da su povišene razine fosfata u krvi povezani s nepovoljnim ishodima kod osoba s
kroničnom bubrežnom bolešću", kaže Myles Wolf, jedan od autora istraživanja. "Ranija istraživanja
dovela su do zaključka da siromašniji ljudi imaju više fosfata u krvi, što nas je ponukalo da dublje
proučimo tu vezu." Ispostavilo se da do povišene razine fosfata dolazi zbog povećana oslanjanja na
jeftinu brzu i prerađenu hranu, koja je puna fosfornih aditiva.

"Ljudima s niskim primanjima ograničen je pristup zdravoj hrani, pa se okreću jeftinoj i brzoj. Na takvim
namirnicama često nije navedena količina fosfornih aditiva, pa nesvjesno unose više fosfora nego što bi
bilo dobro", poručio je M. Gutierrez, voditelj istraživanja. Stoga liječnici osobama s bolesnim bubrezima
preporučuju da što rjeđe jedu prerađenu i brzu hranu te da se usmjere na namirnice s višom
prehrambenom vrijednošću.