Machine Translated by Google

Poremećaji homeostaze minerala

13

13.1 Vinjeta slučaja

55-godišnji muškarac imao je bolove u epigastriju zadnjih 6 tjedana. Bio je povremen,

umjerene težine i povezan s mučninom i povraćanjem. Također je imao anoreksiju,
zatvor i gubitak težine od 15 kg u zadnjih 6 mjeseci. Bio je podvrgnut pijelolitotomiji
prije 2 mjeseca zbog bolesti bubrežnih kamenaca. Nije bilo povijesti bolesti žučnih
kamenaca, bolova u kostima ili fragilnih prijeloma. Bio je nepušač i nealkoholičar.
Na pregledu je bio dehidriran s krvnim tlakom 90/72 mmHg, pulsom 126/min i
središnjim venskim tlakom 2 cm H s masom veličine 2
O. Pretragom abdomena
10 × 8 cm otkriveno
u epigastriju koja se
proteže do desnog hipohondrija.
Ultrazvuk abdomena pokazao je glomaznu gušteraču s višestrukim kolekcijama u
peripankreatičnoj regiji. Na pretragama je hemoglobin iznosio 12,4 g/dl, ukupni leu
broj kocita 12,300/cumm 3
, serumski natrij 129 mEq/L, kalij 5 mEq/L, kreat.
devet 2,6 mg/dl, korigirani kalcij 15,1 mg/dl, ionizirani kalcij 1,75 mmol/L, fosfor 3 mg/
dl i alkalna fosfataza 240 IU/L. Lipaza u serumu bila je 77 U/L, amilaza 24 U/L, a testovi
funkcije jetre bili su normalni. Serumski iPTH bio je 8,1 pg/ml (9-65), 25(OH)D 10 ng/ml,
a 1,25(OH) 2 D 62,2 pg/ml (19,6-54,3).
Na temelju kliničkog i biokemijskog profila razmatrana je dijagnoza hiperkalcemije i
pankreatitisa neovisne o PTH. Nije bilo povijesti uzimanja litija, tiazida, vitamina A ili D.
Razine angiotenzin-konvertirajućeg enzima bile su normalne, a obrada multiplog
mijeloma nije doprinijela. CT prsnog koša i abdomena s kontrastom otkrio je hilarnu
limfadenopatiju i glomaznu gušteraču s višestrukim nakupinama u maloj vrećici.
18 F-FDG-PET pokazao je snažan unos u medijastinalne
limfne čvorove. Biopsija transbronhalnih limfnih čvorova je ukazivala na sarkoidozu.
Pacijent je liječen intravenskom fiziološkom otopinom, diureticima, zoledronatnom
kiselinom od 5 mg i prednizolonom od 1 mg/kg/dan. Došlo je do brze normalizacije
razine kalcija u serumu unutar 3-4 dana, a prednizolon je postupno smanjivan tijekom
razdoblja od 6 mjeseci uz održanu normalizaciju serumskog kalcija tijekom praćenja.
Kasnije je podvrgnut cistogastrostomi zbog pseudociste gušterače.

© Springer India 2015. 283

A. Bhansali, Y. Gogate, Kliničke runde u endokrinologiji:
Svezak I - Endokrinologija odraslih, DOI 10.1007/978-81-322-2398-6_13
Machine Translated by Google

284 13 Poremećaji homeostaze minerala

a b

Slika 13.1 ( a ) CECT abdomen prikazuje glomaznu gušteraču s nekrozom i peripankreatičnim naslagama masnog
tkiva što ukazuje na pankreatitis. ( b ) CT prsnog koša kod istog pacijenta koji pokazuje bilateralnu hilarnu adenopatiju

13.2 Analiza u koracima

Prisutnost anoreksije, konstipacije i značajnog gubitka tjelesne težine u posljednjih

6 mjeseci kod indeksnog pacijenta zahtijeva procjenu kronične zarazne bolesti,
upalnih poremećaja i malignosti. Pacijent je imao epigastričnu bol i kvržicu u trbuhu;
stoga je u početku razmatrana mogućnost gastrointestinalnog maligniteta. Međutim,
ultrazvuk je otkrio glomazan pankreas i peripankreatske nakupine. Prisutnost
bubrežnih kamenaca uz pankreatitis potaknula je sumnju na primarni
hiperparatiroidizam. Ali, biokemija je otkrila hiperkalcemiju s niskim iPTH, što ukazuje
na hiperkalcemiju neovisnu o PTH. Diferencijalna dijagnoza PTH-neovisne
hiperkalcijemije uključuje zloćudnu bolest (pluća, dojke, bubreg, limfom i multipli
mijelom), kronične granulomatozne poremećaje (tuberkuloza i sarkoidoza) i lijekove
(litij, tiazid, antacidi koji sadrže kalcij i vitamin D). Mogućnost hiperkalcemije povezane
sa zloćudnom bolešću bila je velika kod indeksnog bolesnika budući da je imao
povijest značajnog gubitka težine, kratko trajanje simptoma i tešku hiperkalcemiju
(serumski kalcij >14 mg/dl). Za utvrđivanje etiologije hiperkalcijemije učinjeni su CT
prsnog koša i abdomena, elektroforeza proteina u serumu i urinu, razine ACE,25(OH)D razine
i 1,25(OH) 2D . CT prsnog koša pokazao je bilateralnu hilarnu adenopatiju i parenhimski
nodus što je upućivalo na dijagnozu sarkoidoze. 18 F-FDG-PET pokazao je snažno
upijanje samo u medijastinalnim limfnim čvorovima čime je isključena mogućnost
diseminirane bolesti. Dijagnoza sarkoidoze dodatno je potkrijepljena visokim razinama
1,25(OH)2D u serumu i potvrđena je histopatološkim pregledom. Razine ACE u serumu
bile su normalne u našeg bolesnika jer se povišene razine ACE vide samo u 60%
bolesnika s aktivnom bolešću. Značajan gubitak tjelesne težine u našeg pacijenta
može se pripisati anoreksiji i mučnini povezanim s hiperkalcijemijom i vjerojatno
zbog IL-6 i IFN-ϒ koji se luče iz nekazeoznih granuloma kod sarkoidoze. Pankreatitis u
indeksnog bolesnika može biti posljedica teške hiperkalcijemije i moguće zbog zahvaćenosti gušte
Međutim, uzročno-posljedična veza između hiperkalcijemije i pankreatitisa nije dobro
utvrđena. Hiperkalcemija se javlja u 4-11% pacijenata sa sarkoidozom, a 10%
pacijenata može imati nefrolitijazu, kao što je viđeno u našeg bolesnika. Teška
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 285

hiperkalcemija je neuobičajena kod sarkoidoze; međutim, u našeg bolesnika to se

može pripisati značajnom smanjenju intravaskularnog volumena zbog ponovnog
povraćanja, pankreatitisa i nefrogenog dijabetes insipidusa. Nadoknada volumena
praćena diurezom fiziološkom otopinom početna je strategija liječenja hiperkalcijemije.
Bisfosfonati su korisni kod hiperkalcemije bilo koje etiologije, a smanjenje serumskog
kalcija s intravenskim bisfosfonatima vidljivo je nakon 48-72 h. Zoledronatna kiselina
se može sigurno primijeniti u bolesnika s eGFR >60 ml/min; međutim, kod onih s
eGFR 30–60 ml/min može se dati standardna doza, ali sporijom brzinom. Zoledronatnu
kiselinu najbolje je izbjegavati u onih s eGFR <30 ml/min i dijalizi bi trebalo dati
prednost u ovom scenariju. Glukokortikoidi su definitivno liječenje hiperkalcijemije
povezane sa sarkoidozom. Oni inhibiraju 1α-hidroksilazu makrofaga i smanjuju
proizvodnju PTHrP, IFNϒ i citokina koji resorbiraju kosti. Osim toga, oni također
inhibiraju crijevnu apsorpciju kalcija i uzrokuju hiperkalciuriju. Suplementaciju vitamina
D treba izbjegavati u bolesnika s kroničnim granulomatoznim poremećajima jer su
pod povećanim rizikom od razvoja hiperkalcijemije zbog pojačane aktivnosti 1α-hidroksilaze u makro

13.3 Klinički krugovi

1. Kako definirati hiperkalcijemiju?

Razina kalcija u serumu iznad referentnog raspona smatra se hiperkalcijemijom.

Referentni raspon za kalcij u serumu temelji se na podacima dobivenim od zdravih
ispitanika i ovisi o dobi, statusu vitamina D i analitičkoj metodi.
Sve starija dob i postmenopauzalni status povezani su s umjerenim porastom
kalcija u serumu. Starije biokemijske metode podcjenjuju serumski kalcij, dok ga
noviji sustav autoanalizatora precizno mjeri.

2. Koje mjere opreza treba poduzeti tijekom uzorkovanja i tumačenja kal

vrijednost poljupca?

Primjena zavoja tijekom uzorkovanja, status hidracije, serumski albumin i analitička

metoda utječu na razinu kalcija u serumu. Kalcij u serumu može se mjeriti u bilo
koje doba dana, neovisno o stanju natašte i položaju (sjedeći/ležeći).
Korištenje podveze lažno povisuje serumski kalcij zbog lokalnog povećanja vezanja
proteina i acidoze koja dovodi do oslobađanja kalcija iz tkiva. Dehidracija dovodi do
hemokoncentracije i lažnog povišenja ukupnog serumskog kalcija. Serumski
albumin također utječe na ukupni serumski kalcij; stoga kalcij treba korigirati za
albumin. Starije biokemijske metode (Clark i Collip) imaju tendenciju podcijeniti
serumski kalcij; stoga se preferiraju novije metode (automatski analizator). Nakon
razmatranja ovih čimbenika, povišena vrijednost kalcija u serumu zahtijeva
ponovnu potvrdu, osobito ako je blago povišena.

3. Zašto je kalcij u serumu potrebno korigirati za albumin?

Gotovo 99% ukupnog tjelesnog kalcija prisutno je u kostima, a samo 1% u

izvanstaničnoj tekućini. Polovica cirkulirajućeg kalcija vezana je za albumin, a
ostatak je slobodan. Stoga promjene u razinama albumina u serumu značajno utječu
Machine Translated by Google

286 13 Poremećaji homeostaze minerala

povećati ukupni serumski kalcij. Kao rezultat toga, serumski kalcij treba prilagoditi u odnosu
na albumin na temelju sljedeće formule:
Korigirani kalcij (mg/dl) = 0,8 × (4,0 – serumski albumin [g/dl]) + izmjereni ukupni Ca [mg/
dl].
Ova korekcija je važna kako bi se izbjeglo podcjenjivanje ili precjenjivanje serumskog
kalcija ovisno o niskom ili visokom serumskom albuminu. Ako je dostupno, poželjno je
mjeriti ionizirani kalcij u serumu.

4. Koji su uzroci pseudohiperkalcemije?

Pseudohiperkalcemija je karakterizirana povišenim ukupnim kalcijem u serumu s normalnim

ioniziranim kalcijem. To se viđa kod bolesnika s teškom dehidracijom i para proteinemijom
(npr. multipli mijelom), a posljedica je povećanog vezanja proteina.

5. Koja je sljedeća biokemijska pretraga potrebna nakon potvrde hiperkalcijemije?

Nakon potvrde hiperkalcijemije potrebno je procijeniti serumski paratiroidni hormon (PTH)

zajedno s fosfatom i kreatininom. Ove pretrage pomažu u diferencijalnoj dijagnozi
hiperkalcijemije. Povišena razina PTH iznad referentnog raspona u uvjetima hiperkalcemije
ukazuje na hiperkalcemiju ovisnu o PTH. Međutim, 10-20% bolesnika s hiperkalcijemijom
ovisnom o PTH može imati serumske razine PTH unutar referentnog raspona. Za one s
vrijednošću PTH <20 pg/ml smatra se da imaju hiperkalcemiju neovisnu o PTH.

6. Zašto mjeriti serumski fosfat nakon noćnog gladovanja?

Zdrava osoba može imati varijacije u serumskim razinama fosfata za čak 50% tijekom
dana. Stoga su potrebne određene mjere opreza pri određivanju serumskog fosfata. Fosfat
u serumu treba mjeriti natašte jer porast inzulina nakon obroka, osobito nakon obroka
bogatog ugljikohidratima, potiče unutarstanični pomak fosfata i lažno ga snižava. Osim
toga, cirkadijalne varijacije u razinama fosfata, koje su veće ujutro nego navečer, zahtijevaju
jutarnje uzorkovanje fosfata. Stoga uzorak za fosfate treba uzeti ujutro nakon gladovanja
preko noći. Nadalje, treba osigurati da uzorak krvi ne bude hemoliziran jer može lažno
povisiti razinu fosfata.

7. Koje mjere opreza treba poduzeti tijekom uzorkovanja na PTH?

PTH je toplinski labilan peptid; stoga se uzorak treba prikupiti u prethodno ohlađenu EDTA
epruvetu uz trenutno hladno centrifugiranje i pohraniti na -20 °C. Uzorak treba obraditi
unutar 72 sata od venepunkcije. Međutim, uzorak treba pohraniti na -80 °C ako se PTH
procjenjuje kasnije, ali ne dulje od 2 mjeseca (DiaSorin Liaison) ili 2 godine (Roche Elecsys).

8. Što je analiza "intaktnog PTH"?

PTH je peptid od 84 aminokiseline s amino- i karboksi-terminalnim regijama.

Amino-terminalna regija prenosi biološku aktivnost na PTH, dok karboksi
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 287

terminalna regija je biološki neaktivna. Normalno, intaktni PTH (1-84) i

neaktivni karboksi-terminalni PTH fragmenti izlučuju se iz paratiroidne žlijezde,
dok se amino-terminalni fragmenti (1-34) ne izlučuju. Poteškoće u procjeni
serumskog PTH uključuju vrlo niske koncentracije netaknutog PTH i prisutnost
vrlo visoke koncentracije biološki neaktivnih karboksi-terminalnih fragmenata.
Stoga je poželjan test na dva mjesta koji se naziva "intact PTH" test, koji
zahtijeva prisutnost i amino-terminalnih i karboksi-terminalnih sekvenci u istoj
molekuli jer mjeri samo biološki aktivni oblik cirkulirajućeg PTH-a, tj. PTH (1-84).

9. Koji su uzroci hiperkalcijemije ovisne o PTH?

Uzroci hiperkalcemije ovisne o PTH uključuju primarni hiperparatiroidizam

(adenom/hiperplazija/karcinom), tercijarni hiperparatireoidizam, obiteljsku
hipokalciuričnu hiperkalcemiju, hiperparatireoidizam posredovan anti-CaSR
protutijelima i terapiju litijem. Primjena tiazidnih diuretika sama po sebi ne
uzrokuje hiperkalcemiju, ali može razotkriti hiperkalcemiju bilo koje etiologije
uključujući primarni hiperparatireoidizam.

10. Koji su uzroci niskog PTH u bolesnika s paratiroidnim adenomom?

PTH u serumu >20 pg/ml ukazuje na hiperkalcemiju ovisnu o PTH. Međutim,

pacijenti s hiperkalcijemijom ovisnom o PTH rijetko mogu imati nizak ili
nemjerljiv PTH u serumu čak i u prisutnosti histološki dokazanog paratiroidnog
adenoma. To se može pripisati nepravilnom uzorkovanju i transportu, "učinku
kuke" kod sendvič imunotestova (npr. imunoradiometrijski test, IRMA) i lučenju
bioaktivnih, ali neimunoreaktivnih PTH fragmenata iz tumora. Rijetko se peptid
povezan s PTH (PTHrP) može izlučiti iz tumora paratireoidne žlijezde i
biokemijski oponaša hiperkalcijemiju neovisnu o PTH.

11. Koji su uzroci normalnog/visokog serumskog fosfata u primarnom

hiperparatireoidizmu?

Primarni hiperparatireoidizam obično je povezan s hiperkalcemijom i

hipofosfatemijom. Uzroci normalnog/visokog serumskog fosfata u prisutnosti
PHPT-a uključuju hemolizirani uzorak, asimptomatski hiperparatireoidizam i
istodobno postojanje bubrežne insuficijencije. Rijetko, MEN1 sindrom s PHPT-
om i akromegalijom također može biti povezan s normalnim serumskim
fosfatom zbog suprotnih učinaka GH i PTH na bubrežnu tubularnu reapsorpciju
fosfata. U djece s PHPT-om treba uzeti u obzir raspon specifičan za dob za
tumačenje razina fosfata u serumu.

12. Kako litij uzrokuje hiperkalcijemiju?

Kronična primjena litija ometa djelovanje receptora za osjet kalcija u

paratiroidnoj žlijezdi i rezultira višom zadanom točkom za supresiju PTH, što
dovodi do neinhibiranog izlučivanja PTH. Povremeno to može rezultirati
razvojem paratireoidne hiperplazije, a rijetko paratireoidne ade
Machine Translated by Google

288 13 Poremećaji homeostaze minerala

noma. Hiperkalcemija povezana s terapijom litijem obično je blaga i u većini slučajeva

nestaje nakon prekida terapije. Međutim, bolesnici koji razviju hiperplaziju ili adenom
paratireoidne žlijezde mogu imati trajnu hiperkalcijemiju čak i nakon prekida uzimanja
litija.

13. Što je obiteljska hipokalciurijska hiperkalcemija?

Obiteljska hipokalciurijska hiperkalcemija (FHH) je autosomno dominantan poremećaj

karakteriziran hiperkalcemijom, hipokalciurijom i normalnim ili blago povišenim PTH. To
je zbog inaktivirajuće mutacije receptora za osjet kalcija (CaSR) i na debelom uzlaznom
dijelu Henleove petlje i na paratiroidnoj žlijezdi. U normalnoj fiziologiji, aktivacija CaSR
dovodi do izlučivanja kalcija na razini bubrežnih tubula i inhibira izlučivanje PTH iz
paratireoidne žlijezde. Bolesnici s FHH uglavnom su asimptomatski i otkrivaju se slučajno.
Hiperkalcemija je obično blaga i prisutna je od rođenja. Stoga bi svako dijete s
hiperkalcijemijom trebalo procijeniti na FHH. Omjer klirensa kalcija/kreatinina u mokraći
<0,01 sugerira FHH. Hondrokalcinoza, preuranjena vaskularna kalcifikacija, pankreatitis i
bolest žučnih kamenaca rijetko se mogu vidjeti u bolesnika s FHH. Većini pacijenata nije
potrebno nikakvo liječenje, a nenamjerna operacija paratireoidnih žlijezda nije donijela
nikakvu korist. Rijetko se biokemijski profil koji oponaša FHH viđa kod odraslih koji pate
od autoimunih poremećaja, a posljedica je prisutnosti anti-CaSR protutijela.

14. Koji su uzroci hiperkalcijemije neovisne o paratireoidnim žlijezdama?

Najčešći uzrok hiperkalcemije neovisne o PTH je hiperkalcemija povezana s malignim

tumorima, bilo zbog solidnih tumora (npr. karcinom pluća, karcinom dojke) ili
hematoloških zloćudnih bolesti (npr. multipli mijelom, limfom).
Ostali uobičajeni uzroci hiperkalcijemije neovisne o PTH uključuju kronične
granulomatozne poremećaje (npr. sarkoidoza, tuberkuloza), intoksikaciju vitaminom D/A
i mliječno-alkalni sindrom. Uz to, hipertireoza, imobilizacija i insuficijencija nadbubrežne
žlijezde također mogu rezultirati hiperkalcijemijom neovisnom o PTH.

15. Koje su pretrage potrebne kod bolesnika s hiperkalcijemijom neovisnom o PTH?

25-hidroksivitamin D, 1,25-dihidroksivitamin D, razina ACE u serumu te elektroforeza

proteina u serumu i urinu prve su biokemijske pretrage potrebne u bolesnika s
hiperkalcijemijom neovisnom o PTH. CECT prsnog koša i abdomena, mam 99m Tc MDP
snimka
etiologije. Protein kostiju is18
povezan F-FDG-PET također
paratiroidnim pomažu
hormonom u utvrđivanju
(PTHrP) mografije,
u serumu može se
procijeniti kada izvor hiperkalcemije ostaje nejasan unatoč svim ispitivanjima.

16. Što je humoralna hiperkalcijemija maligne bolesti?

Humoralna hiperkalcijemija malignosti (HHM) je paraneoplastična manifestacija solidnih

tumora bez koštanih metastaza i posredovana je cirkulirajućim PTHrP. HHM pridonosi
80% hiperkalcemije povezane s malignim bolestima, a preostalih 20% hiperkalcijemije
povezane s malignim bolestima nastaje zbog osteolitičkih metastaza
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 289

tasis. Najčešći tumori povezani s HHM su karcinom pločastih stanica (pluća,

jednjaka, glave i vrata, vrata maternice), karcinom bubrežnih stanica i karcinom
dojke. PTHrP djeluje na PTH/PTHrP receptor što dovodi do hiperkalcijemije i
hipofosfatemije. Hiperkalcemija povezana s osteolitičkim metastazama
posredovana je citokinima, kemokinima i lokalnim PTHrP-om što dovodi do
povećane resorpcije kosti i viđa se u bolesnika s multiplim mijelomom, limfomom
i karcinomom dojke. Rijetko, ektopična proizvodnja PTH ili kalcitriola također
može pridonijeti hiperkalcijemiji povezanoj s malignom bolešću. Razlike između
HHM i hiperkalcemije povezane s osteolitičkim metastazama sažete su u tablici u nastavku.

Parametri HHM Osteolitičke metastaze

Prevalencija 80% 20%
Mehanizam Cirkulirajući PTHrP Citokini, kemokini i lokalni PTHrP
Kalcij u serumu Povišen Povišen

Fosfat u serumu Niska Normalan

PTH u serumu Niska Niska

Malignost Rak pločastih stanica Limfom, multipli mijelom

17. Koje su razlike između hiperkalcijemije posredovane PTH i PTHrP?

Razlike između PTH i PTHrP u fiziologiji i hiperkalcijemije posredovane PTH

i PTHrP sažete su u donjoj tablici.

Parametri PTH PTHrP

Struktura 84 aminokiseline 139–173 aminokiseline

Izraz Postnatalni život Fetalni život

Receptor PTH/PTHrP PTH/PTHrP

Učinak na 1α-hidroksilazu Stimulira Nema akcije

Učinak na reapsorpciju kalcija Povećati Povećati

u mokraći
Radnje Endokrini Autokrini, parakrini i endokrini

Fiziološka uloga Pregradnja kostiju Fetalna hondroosteogeneza

Placentalni transport kalcija

Parametri PTH-posredovana hiperkalcemija PTHrP-posredovana hiperkalcemija

Poremećaj Hiperparatireoza HHM

Prezentacija Podmukao Rapid

Kalcij u serumu Blaga do umjerena hiperkalcemija Teška hiperkalcemija
Fosfat u serumu Niska Niska

Povišena alkalna fosfataza Normalan

Promjena kostiju

Formiranje Stimulira Bez efekta

Resorpcija Stimulira Stimulira

Machine Translated by Google

290 13 Poremećaji homeostaze minerala

18. Zašto su granulomatozne bolesti povezane s hiperkalcijemijom?

Granulomatozne bolesti poput tuberkuloze, sarkoidoze, gljivičnih infekcija i

Wegenerove granulomatoze povezane su s hiperkalcemijom. To je zbog povećane
aktivnosti 1α-hidroksilaze, smanjene razgradnje 1,25-OHD i izlučivanja PTHrP 3, i

citokina koji resorbiraju kosti poput IL-6 iz lezija granuloma. Povećana aktivnost
1α-hidroksilaze i smanjena razgradnja 1,25-OHD u makrofagu posredovani su
interferonom-ϒ koji biti
3 može se izlučuje
praćenaizhiperfosfatemijom.
granuloma. Hiperkalcemija u ovim
Ti su pacijenti poremećajima
izuzetno
osjetljivi na dodatak kolekalciferola ili UV zračenje i mogu razviti hiperkalcijemiju
zbog neregulirane aktivnosti 1α-hidroksilaze u granulomima. Liječenje uključuje
glukokortikoide (prednizolon 0,5–1 mg/kg/dan) i specifičnu terapiju za osnovnu
bolest. Glukokortikoidi inhibiraju aktivnost 1α-hidroksilaze i smanjuju izlučivanje
citokina iz granulomatoznih lezija.

19. Koji su regulatori aktivnosti bubrežne 1α-hidroksilaze?

Enzim 1α-hidroksilaza eksprimira se u proksimalnom zavojitom tubulu i pretvara

25 (OH)D u aktivni oblik 1,25(OH) 2D (kalcitriol). Aktivnost stimuliraju
hidroksilaze bubrežne PTH,
1α-
hipofosfatemija, hipokalcemija, GH, estrogen i prolaktin, dok je inhibiraju FGF23,
1,25(OH)2D, hiperkalcemija, hiperfosfatemija i lijekovi poput glukokortikoida i
ketokonazola.
Mjerljive razine 1,25(OH)2D čak i kod pacijenata s anefrikom sugeriraju
prisutnost izvanbubrežnog izvora aktivnosti 1α-hidroksilaze kao što se vidi u
makrofagima i limfocitima.

20. Zašto nema toksičnosti vitamina D kod izlaganja suncu?

Vitamin D se sintetizira u epidermisu (stratum malpighian). Prekursor 7-

dehidrokolesterol (provitamin D) se pod utjecajem UVB zraka na frekvenciji
290-320 nm pretvara u previtamin D, a dalje se previtamin D toplinom tijela
izomerizira u vitamin D 3 . Međutim, kapacitet
previtamin
kožneDbiosinteze
je ograničen
provitamina
(15%), auD u
slučaju produljenog izlaganja suncu, previtamin D se metabolizira u neaktivne
spojeve poput lumisterola i tahisterola. Stoga dugotrajno izlaganje suncu nikada
ne dovodi do trovanja vitaminom D.

21. Može li postojati mliječno-alkalni sindrom bez mlijeka?

Da. Mliječno-alkalni sindrom je trijas hiperkalcijemije, metaboličke alkaloze i

zatajenja bubrega. U prošlosti su se mlijeko i lužine koristili kao tretmani za
kiselu peptičku bolest, a njihova pretjerana konzumacija povezivala se s "mliječno-
lužnim sindromom". U sadašnjem kliničkom kontekstu, najčešći uzrok mliječno-
alkalnog sindroma je pretjerana primjena kalcija u obliku kalcijevog karbonata,
obično za liječenje hipoparatireoze ili osteoporoze.
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 291

22. Zašto bolesnici s mliječno-alkalnim sindromom imaju hiperkalcijemiju?

Mliječno-alkalni sindrom je trijas hiperkalcemije neovisne o PTH, metaboličke alkaloze

i insuficijencije bubrega. Nastaje zbog unosa velike količine kalcija (4-60 g/dan) u
obliku kalcijevog karbonata, ali ne u obliku acetata ili citrata.
Hiperkalcemija u mliječno-alkalnom sindromu posljedica je povećanog dodatnog
unosa kalcija, pojačane intestinalne apsorpcije kalcija, smanjene repozicije kalcija u
kosti i smanjenog izlučivanja kalcija putem bubrega.

Mliječno-alkalni sindrom

GIT Kost
Bubreg
Ca, HCO3 Izlučivanje Ca Ca repozicija

- Pretjerano uzimanje kalcija - GFR (diureza posredovana Ca) - Pad povezan s godinama
- Pretjeran unos vitamina D - CaSR aktivacija u TALH* - Nizak PTH
- Izlučivanje želučane kiseline - Metabolička alkaloza

Kalcij u serumu

*Debeli uzlazni krak Henleove petlje

Slika 13.2 Patofiziologija mliječno-alkalnog sindroma

• Povećana intestinalna apsorpcija kalcija posljedica je istovremenog uzimanja vitamina

D i povećanog izlučivanja želučane kiseline aktivacijom CaSR u želučanoj sluznici
posredovanom kalcijem. • Repozicija kostiju kalcija je smanjena zbog niskog PTH i
ograničenog kapaciteta
kostur za unos kalcija.
• Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija posljedica je smanjenja GFR-a što je

posljedica diureze i natriureze inducirane hiperkalcemijom.

Metabolička alkaloza je posljedica povećane intestinalne apsorpcije bikarbonata

(kalcijev karbonat se pretvara u bikarbonat u prisutnosti želučane kiseline) i
povećane reapsorpcije bikarbonata iz proksimalnog tubula zbog smanjene GFR.
Metabolička alkaloza rezultira povećanom resorpcijom kalcija u bubrežnim
tubulima, čime se održava hiperkalcemija. Liječenje je prekid uzimanja uzročnika,
diureza fiziološkom otopinom i dijaliza.
Bisfosfonate treba izbjegavati jer su oni sami nefrotoksični.
Machine Translated by Google

292 13 Poremećaji homeostaze minerala

23. Što je hiperkalcemijska kriza?

Hiperkalcemičnu krizu karakterizira teška hiperkalcemija (>14 mg/dl) sa znakovima i simptomima

povezanim s multiorganskom disfunkcijom, pretežno neurološkom. Pojavne manifestacije
uključuju promijenjen senzorij, tešku dehidraciju, mučninu, povraćanje, zatajenje bubrega i
srčane aritmije. Najčešći uzrok hiperkalcemijske krize je hiperkalcemija povezana s malignom
bolešću.

24. Zašto svi pacijenti s teškom hiperkalcijemijom nemaju hiperkalcemiju

kemijska kriza?

Jačina simptoma hiperkalcijemije ne ovisi isključivo o apsolutnoj razini kalcija u serumu, već io
brzini porasta kalcija u serumu.
Hiperkalcemijska kriza je rijetka u bolesnika s PHPT-om unatoč teškoj hiperkalcijemiji jer je
bolest podmukla u početku i omogućuje djelovanje homeostatskih mehanizama čime se

sprječava razvoj hiperkalcemijske krize. Međutim, bolesnici s hiperkalcijemijom povezanom s

malignom bolesti obično imaju hiperkalcemičnu krizu zbog brzog razvoja hiperkalcijemije.

25. Kako liječiti hiperkalcemičnu krizu?

Prvo i najvažnije liječenje hiperkalcemijske krize je nadoknada volumena.

Bolesnici s hiperkalcijemijskom krizom ozbiljno su dehidrirani zbog poliurije uzrokovane
nefrogenim dijabetes insipidusom izazvanim hiperkalcemijom. Poželjna je rehidracija
izotoničnom fiziološkom otopinom (2-4 l tijekom 24 h) jer ne samo da vraća intravaskularni
volumen, već i olakšava izlučivanje kalcija. Nakon što se postigne optimalna nadoknada tekućine,
mogu se primijeniti diuretici Henleove petlje kako bi se poboljšalo izlučivanje kalcija mokraćom.
Primjena fiziološke otopine i diuretika Henleove petlje smanjuju serumski kalcij za 1-3 mg/dl
unutar 24 h; međutim, učinak nije održiv i zahtijeva dodatno liječenje. Bisfosfonati su korisni
kod hiperkalcijemije bilo koje etiologije.
Zoledronatna kiselina je najjači bisfosfonat i normalizira serumski kalcij u 60-90% bolesnika
unutar 4-7 dana, a ako je potrebno može se ponoviti nakon 7 dana. U osoba s oštećenom
funkcijom bubrega, ibandronat je sigurnija alternativa i može se koristiti ako je eGFR >30 ml/
min. Kalcitonin lososa (2-8 IU/kg) primijenjen sc/im/iv dva puta dnevno brzo smanjuje serumski
kalcij za 1-2 mg/dl. Međutim, njegov je terapijski potencijal ograničen zbog tahifilaksije unutar
3-5 dana. Kalcitonin sprej za nos nije učinkovit u liječenju hiperkalcijemije. Glukokortikoidi su
korisni, osobito u bolesnika s hiperkalcijemijom povezanom s intoksikacijom vitaminom D i
granulomatoznim poremećajima. Hemodijaliza je preferirani modalitet liječenja u prisutnosti
zatajenja bubrega ili refraktorne hiperkalcijemije. Potrebno je riješiti temeljni uzrok
hiperkalcijemije kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje.

26. Što je hipokalcemija?

Hipokalcemija se definira kao razina kalcija u serumu ispod referentnog raspona.

Za dijagnozu hipokalcemije preferira se procjena ioniziranog kalcija; međutim, ako nije dostupan,
treba koristiti ukupni kalcij korigiran za albumin.
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 293

27. Može li do tetanije doći uz hiperkalcemiju?

Višestruke transfuzije krvi povezane su s povišenim ukupnim kalcijem u serumu, ali

sniženim ioniziranim kalcijem. Povišeni ukupni kalcij u serumu posljedica je vezanja
kalcija s EDTA prisutnom u transfuziranoj krvi, što rezultira niskim ioniziranim
kalcijem, a može se klinički manifestirati kao tetanija.

28. Koji su uzroci kronične hipokalcijemije?

Ključni mehanizmi uključeni u kroničnu hipokalcijemiju uključuju smanjenu

intestinalnu apsorpciju kalcija, potisnutu resorpciju kostiju i povećani gubitak kalcija
bubrezima, a posljedica su smanjene sekrecije/djelovanja PTH i/ili kalcitriola.
Uobičajeni uzroci kronične hipokalcemije su kronična bolest bubrega, nedostatak
ili otpornost na vitamin D, hipoparatireoidizam i pseudohipoparatireoidizam.
Procjena serumskog fosfata, kreatinina, PTH i 25(OH)D ključna je u postavljanju
etiološke dijagnoze kronične hipokalcijemije. Visoki serumski fosfat u prisutnosti
kronične hipokalcemije upućuje na dijagnozu kronične bubrežne bolesti,
hipoparatireoidizma i pseudohipoparatireoidizma. Nizak serumski PTH u prisustvu
visokog fosfata i niskog kalcija u skladu je s hipoparatireoidizmom, dok visoki
serumski PTH s visokim fosfatom, niskim kalcijem i normalnim serumskim
kreatininom postavlja dijagnozu pseudohipoparatireoidizma. Niska razina fosfata u
serumu u prisutnosti normokalcemije/hipokalcemije ukazuje na nedostatak vitamina
D.
ciencija/otpor.

29. 13-godišnji dječak imao je toničko-kloničke napadaje. Na evaluaciji, EEG je bio

abnormalan, ali je imao normalnu neuroimaging. Započeo je s fenitoinom u
optimalnim dozama; međutim, javio se tjedan dana kasnije s pogoršanjem napadaja.
Kako dalje?

Fenitoin se obično koristi kao lijek prve linije u liječenju napadaja. Međutim, može
pogoršati napadaj u bolesnika s hipokalcemijom ili u bolesnika s hiperosmolarnom
nekatotičkom dijabetičkom komom. Fenitoin pogoršava hipokalcemiju smanjenjem
apsorpcije kalcija iz crijeva (smanjenje proteina koji veže kalcij u epitelu jejunuma),
povećanjem metabolizma 25(OH)D u neaktivne metabolite i inhibicijom resorpcije
kosti posredovane PTH i kalcitriolom. Stoga, svako dijete koje ima napadaj treba
procijeniti na hipokalcijemiju. Kod indeksnog pacijenta korigirani kalcij u serumu
iznosio je 5,2 mg/dl, fosfat 7,5 mg/dl, magnezij 2,4 mg/dl, PTH 2,4 pg/ml i 25(OH)D
20 ng/ml. Imao je i obostrano nezrelu senilnu mrenu. U prošlosti nije bilo izloženosti
zračenju ili bilo kakvih operacija vrata. Nije imao obilježja autoimunih poremećaja
niti mukokutane kandidijaze. Stoga je razmatrana dijagnoza idiopatskog
hipoparatireoidizma. Liječen je kalcijem, kalcitriolom i natrijevim valproatom. Na
kontrolnom pregledu dijete je bez napadaja bez ikakvih antiepileptika i dobro je.
Machine Translated by Google

294 13 Poremećaji homeostaze minerala

30. Koji su uzroci hipoparatireoze?

Najčešći uzrok hipoparatireoze je nenamjerna ozljeda paratireoidnih

žlijezda tijekom operacije štitnjače. Uzroci hipoparatireoze sažeti su u
donjoj tablici.

Kongenitalna Stečena

Poliglandularna endokrinopatija tip 1 (mutacija gena AIRE) Post-kirurški

Poliglandularna endokrinopatija tip 2 Zračenje vrata

Infi ltrativne bolesti Anti-CaSR antitijela

Hemokromatoza
Wilsonova bolest

Defekti paratiroidnog transkripcijskog faktora

DiGeorgeov sindrom (mutacija gena TBX1)
Hipoparatireoza, gluhoća i sindrom bubrežne displazije
(Mutacija gena GATA3)
PTH genske mutacije
Aktiviranje CaSR genskih mutacija

31. Kako predvidjeti trajanje hipoparatireoze?

Hipoplazija cakline, katarakta i kalcifikacija bazalnih ganglija u bolesnika s

hipoparatireoidizmom ukazuju na prisutnost dugotrajne neliječene bolesti
s početkom u djetinjstvu.

32. Koje su manifestacije hipoparatireoze?

Manifestacije hipoparatireoze mogu biti posljedica hipokalcijemije, hiperfosfatemije

i niskog PTH. Simptomi povezani s hipokalcemijom uključuju neuromuskularnu
razdražljivost, tetaniju, refraktorne napadaje, pseudotumor cerebri i rijetko
zatajenje srca. Hiperfosfatemija dovodi do metastatske kalcifikacije i može se
manifestirati kao katarakta i kalcifikacija bazalnih ganglija. Nizak PTH u serumu
rezultira smanjenom pregradnjom kostiju i očituje se kao povećana BMD s niskim
markerima koštane pregradnje. Prisutnost preuranjene katarakte, refraktornih
napadaja i distonije klinički su znakovi za dijagnozu hipoparatireoidizma. Osim
toga, bolesnike s mukokutanom kandidijazom i istodobnim autoimunim
endokrinim poremećajima, osobito insuficijencijom nadbubrežne žlijezde
tijekom djetinjstva, treba procijeniti na hipoparatireoidizam. U bolesnika s
insuficijencijom nadbubrežne žlijezde koja se pojavila u djetinjstvu, liječenje
hidrokortizonom može razotkriti temeljni hipoparatireoidizam.
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 295

33. Koje su razlike u kalcifikaciji mekog tkiva hipoparatireoze

i hiperparatireoza?

Temeljna osnova kalcifikacije mekog tkiva u bolesnika s poremećajem mineralne

2/
homeostaze je povišen produkt topljivosti kalcijevog fosfata (>55 mg dl 2
). U bolesnika s hipoparatireozom dolazi do kalcifikacije mekog tkiva u
bazalnim ganglijima, malom mozgu, velikom mozgu (spoj sive i bijele tvari) i leći,
dok se tijekom liječenja može pojaviti kalcifikacija bubrežne zdjelice. U
bolesnika sa sekundarnim hiperparatireoidizmom zbog CKD-a, koji također
imaju sličan ili veći umnožak topljivosti u usporedbi s bolesnicima s
hipoparatireoidizmom, mjesta kalcifikacije su različita i uključuju srednje do
male arterije (metakarpalne i metatarzalne arterije), kožu (calcinosis cutis ) i
mekih tkiva poput srca i pluća. Varijacije u mjestima metastatske kalcifikacije u
ova dva poremećaja pripisuju se razlici u razinama cirkulirajućeg PTH. U
pseudohipoparatireoidizmu, profil kalcija točno oponaša sekundarni
hiperparatireoidizam uzrokovan KBB-om, ali su mjesta kalcifikacije slična
hipoparatireoidizmu, što sugerira da nije samo razina PTH, već i njegovo
djelovanje također važno u određivanju mjesta kalcifikacije. U bolesnika s
primarnim hiperparatiroidizmom, mjesta kalcifikacije uključuju bubrežni
parenhim i pelvikalcealni sustav, male krvne žile, gušteraču, perikard i rijetko endometrij.
Stoga determinanta ektopične kalcifikacije kod poremećaja homeostaze kalcija
i fosfora nije samo produkt topljivosti, već i cirkulirajuća razina PTH i njegovo
djelovanje. Mjesta ektopične kalcifikacije kod poremećaja mineralne homeostaze
sažeta su u donjoj tablici.

Poremećaj Mjesta kalcifikacije

Primarni hiperparatireoidizam Zdjelični sustav bubrega, male žile, gušterača, periartikularno

tkivo, perikard, endometrij

Sekundarni hiperparatireoidizam Srednje-male žile, koža, meko tkivo poput srca i pluća
(povezano s CKD)

Hipoparatireoza Bazalni gangliji, mali mozak, veliki mozak, leća

Pseudohipoparatireoza Bazalni gangliji, mali mozak, veliki mozak, leća

Machine Translated by Google

296 13 Poremećaji homeostaze minerala

Slika 13.3 CT glave koji pokazuje bilateralnu kalcifikaciju bazalnih ganglija u bolesnika s hipoparatireozom

a b

Slika 13.4 ( a – c ) Pregledna radiografija šake ( a ), distalne podlaktice ( b ) i stopala ( c ) koja pokazuje kalcifikaciju
arterija u bolesnika sa sekundarnim hiperparatireoidizmom zbog kronične bolesti bubrega
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 297

34. Koji su uzroci kalcifikacije međukoštane membrane?

Kalcifikacija međukoštane membrane je patognomonična za flororozu.

Međutim, također se viđa u bolesnika s osteogenesis imperfecta tip V i rijetko u bolesnika s
hipoparatireoidizmom.

Slika 13.5 RTG snimka podlaktice koja pokazuje kalcifikaciju međukoštane membrane u bolesnika s florozom

35. Koji lijekovi mogu biti štetni kod bolesnika s hipoparatireozom?

Određeni lijekovi, ako se koriste nenamjerno, mogu imati neželjene posljedice kod pacijenata s
hipoparatireozom. Metoklopramid , antagonist D2 receptora, može dovesti
pojave
do pogoršanja
distonije u onih
ili
s kalcifikacijom bazalnih ganglija. Antiepileptički lijekovi, posebno fenitoin i feno
Machine Translated by Google

298 13 Poremećaji homeostaze minerala

barbiton može pogoršati hipokalcemiju i izazvati napadaj. Također treba izbjegavati

diuretike Henleove petlje jer rezultiraju hiperkalciurijom i mogu pogoršati hipokalcemiju.

36. Što je reverzibilni hipoparatireoidizam?

Ključni nedostatak u patogenezi reverzibilnog hipoparatireoidizma je prolazna supresija

lučenja PTH. To se vidi kod pacijenata s hipo- ili hipermagnezijemijom i kritičnom bolešću.
Bolesnici s kroničnim unosom alkohola, pothranjenošću, malapsorpcijom, poremećajima
bubrežnih tubula, nekontroliranim dijabetesom i oni na potpunoj parenteralnoj prehrani
ili diureticima Henleove petlje predisponirani su za hipomagnezijemiju, dok uporaba
magnezijevih soli kao katarzika, antacida ili tokolitika može uzrokovati hipermagnezijemiju.
Dismagnezijemija je povezana sa smanjenim lučenjem PTH zbog aktivacije CaSR i ometa
djelovanje PTH; ovo je reverzibilno s normalizacijom serumskog magnezija. U bolesnika s
kritičnom bolešću interleukini povećavaju ekspresiju CaSR na paratiroidnoj žlijezdi i
smanjuju lučenje PTH što se poboljšava nakon oporavka od osnovne bolesti.

37. Koji je idealan tretman hipoparatireoze?

U idealnom slučaju, nadomjesna PTH trebala bi biti terapija izbora u bolesnika s

hipoparatireozom. PTH terapija normalizira serumski kalcij i fosfor, učinkovito smanjuje
hiperkalciuriju i povećava pregradnju kostiju.
Međutim, u kliničkoj praksi to je nepraktično zbog svakodnevnih injekcija i veće cijene.
Nadalje, da bi se održala normokalcemija, PTH se mora primjenjivati dva puta dnevno.
Stoga suplementacija kalcijem i kalcitriolom ostaje glavno uporište u liječenju bolesnika s
hipoparatireozom. Međutim, ova terapija ne smanjuje hiperkalciuriju i nema učinka na
remodeliranje kosti.

38. Kako liječiti hipoparatireozu?

Kalcij se nadopunjuje u dozama od 1-9 g/dan, a kalcitriol 0,25-2 µg dnevno u podijeljenim

dozama. Kalcitriol ima prednost u odnosu na alfakalcidol (1α-(OH)D) zbog kraćeg trajanja
djelovanja koje omogućuje brzi poništaj u slučaju jatrogene hiperkalcemije. Liječenje
kalcijem i kalcitriolom obično dovodi do pogoršanja hiperkalciurije i stvaranja bubrežnih
kamenaca. Dodavanje tiazida može smanjiti rizik od bubrežnih kamenaca smanjenjem
izlučivanja kalcija i pomaže u normalizaciji serumskog kalcija. Unatoč primjeni visokih
doza kalcitriola, hiperfosfatemija se obično ne pogoršava jer je kronična terapija
kalcitriolom povezana s fosfaturijom. U onih koji imaju manjak vitamina D, zamjena
kolekalciferolom može smanjiti potrebe za kalcitriolom i kalcijem, jer 25(OH)D i njegovi
metaboliti također
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 299

imaju izravne učinke na crijevnu apsorpciju kalcija. Kalcilitici mogu biti korisni
kod onih koji imaju defekt u CaSR. Vezivo fosfata poput kalcijevog karbonata
savjetuje se u bolesnika s teškom hiperfosfatemijom za normalizaciju
produkta topljivosti; međutim, podaci koji podupiru upotrebu sevelamera i
lantana nisu dostupni.

39. Kako pratiti bolesnika s hipoparatireozom na liječenju?

Ciljevi liječenja bolesnika s hipoparatireozom su otklanjanje simptoma i

prevencija dugotrajnih komplikacija. Biokemijski ciljevi uključuju održavanje
serumskog kalcija u nisko-normalnom rasponu, serumskog fosfata u visoko-
normalnom rasponu, produkt topljivosti kalcijevog fosfata 2 /dl 2
, u mokraći <300 mg/dan. Savjetuje se održavanje serumskog
<55 mg i kalcij
kalcija u nisko-normalnom rasponu, budući da napori da se serumski kalcij
podigne na normalni raspon mogu pogoršati hiperkalciuriju zbog nedostatka
PTH. Ako 24-satno izlučivanje kalcija mokraćom premašuje 250 mg, treba
razmotriti dodavanje tiazida i niski unos soli. Stoga se kalcij u serumu, fosfat,
kreatinin i kalcij u mokraći trebaju mjeriti jednom tjedno na početku liječenja
radi titriranja doza i jednom u 3 mjeseca kasnije. Praćenje serumskog PTH
nije potrebno.

40. Kakva je sudbina oralno unesenog kalcija kod zdrave osobe?

Homeostaza kalcija kod zdrave osobe koja unosi 1g kalcija dnevno prikazana
je na slici 13.6. Od ovih 1000 mg kalcija, 300 mg se apsorbira iz duodenuma i
jejunuma, ali 100 mg se izlučuje natrag u crijevo s neto apsorpcijom od 200
mg. Stoga se 800 mg unesenog kalcija izluči stolicom. Dvjesto miligrama
apsorbiranog kalcija ulazi u cirkulaciju i postoji stalna izmjena između bazena
krvi i bazena kalcija u kostima kako bi se održala normalna razina kalcija u
serumu.
Dotok kalcija u kost i efluks kalcija iz kostiju gotovo su isti (200-500 mg) u
mladih odraslih osoba, dok je influks manji od efluksa u starijih osoba.
Nadalje, bubrezi igraju važnu ulogu u regulaciji homeostaze kalcija. Otprilike,
9 000 mg kalcija se filtrira svaki dan, a 8 800 mg od toga se učinkovito
reapsorbira s neto izlučivanjem od 200 mg u urinu dnevno, neovisno o unosu
kalcija. Stoga je neto ravnoteža kalcija jednaka nuli kod zdrave osobe s
odgovarajućim unosom kalcija. Međutim, neadekvatan unos kalcija hranom/
suplementima potaknut će resorpciju kostiju kako bi se održala količina
kalcija u krvi budući da postoji kontinuirani gubitak kalcija bubrezima, a to će
na kraju smanjiti rezervu kalcija u kostima.
Machine Translated by Google

300 13 Poremećaji homeostaze minerala

Homeostaza kalcija

Dijeta

1000 mg
Taloženje Ca
apsorpcija Ca 200-500 mg
300 mg

GI trakt Krv Kost

Izlučivanje Ca
Resorpcija Ca
100 mg
200-500 mg

Stolica
800 mg
Bubreg

Filtrirano Reapsorbirano

9000 mg 8,800 mg

Izlučivanje Ca 200 mg

Slika 13.6 Homeostaza kalcija u zdrave odrasle osobe

41. Zašto se potreba za kalcijem povećava s godinama?

S godinama, potreba za kalcijem raste na 1,2-1,5 g/

dan. Ovo povećanje potražnje za kalcijem pripisuje se smanjenju aktivnosti 1α-
hidroksilaze povezanom sa starenjem i smanjenoj apsorpciji kalcija kao rezultat smanjene
osjetljivosti na 1,25(OH)2D i niskog izlučivanja želučane kiseline sa starenjem.
Štoviše, mnoge starije osobe primaju inhibitore protonske pumpe koji dodatno smanjuju
apsorpciju kalcija.

42. Zašto suplementacija kalcijem dovodi do povećanog kardiovaskularnog rizika?

Nedavna studija pokazala je da je dodatak kalcija povezan s povećanim kardiovaskularnim

rizikom. Akutni porast razine kalcija u serumu nakon oralne primjene kalcija povezan je s
povećanom prokoagulantnom aktivnošću, otpuštanjem proinflamatornih citokina,
povišenim razinama FGF23 i vaskularnom kalcifikacijom i time pridonosi povećanom
kardiovaskularnom riziku. Osim toga, dodatak kalcija potiskuje endogeni 1,25(OH)2D, a
ovo smanjenje 1,25(OH)2D, inducira aktivnost renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava
(RAAS) i dodatno povećava kardiovaskularni rizik. Stoga, kako bi se zadovoljio preporučeni
dnevni unos (RDA), trebalo bi poticati unos kalcija iz prirodnih izvora poput mliječnih
proizvoda jer je povezan s reguliranim i stabilnim razinama kalcija u serumu.
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 301

43. Što je FGF23?

FGF23 je peptid od 251 aminokiseline koji pretežno izlučuju osteociti. To je glavni fosfotonin
(možda pogrešan naziv jer je fosfaturni hormon) uključen u homeostazu fosfata. Djeluje
zajedno sa svojim ko-receptorom α-Klotho i inhibira translokaciju unutarstaničnog natrijevog
fosfornog kotransportera (NaPi-2a i 2c) na staničnu membranu u proksimalnom zavojitom
tubulu, što dovodi do fosfaturije. Osim toga, također inhibira aktivnost bubrežne 1 α-
hidroksilaze, čime se smanjuje reapsorpcija fosfata u crijevima.

44. Što je Klotho?

Klotho je dobio ime po grčkoj božici "Clotho" koja prede nit ljudskog života. Klotho je gen koji
kodira protein koji je prisutan u tri oblika: transmembranski klotho, izlučeni klotho i topljivi
klotho. Izbacivanjem izvanstanične domene transmembranskog klotoa u cirkulaciju nastaje
topljivi kloto. Transmembranski oblik eksprimira se u više tkiva, osobito u bubregu, i djeluje kao

ko-receptor za FGF23 i rezultira fosfaturijom i potiskuje bubrežnu 1α-hidroksilazu i PTH. Osim

toga, ima anti-age i anti-IGF1 učinke. Izlučeni kao i topljivi kloto mogu djelovati sami ili zajedno
s FGF23 i imaju antioksidativne, anti-apoptotičke i anti- wnt signalne učinke.

45. Kako FGF 23 i PTH međusobno komuniciraju?

I FGF23 i PTH imaju fosfaturni učinak inhibicijom aktivnosti kotransportera NaPi u proksimalnom
zavijenom tubulu (PCT). Međutim, FGF23 zahtijeva prisutnost PTH za svoj fosfaturni učinak. To
je dokazano kod pacijenata s hipoparatireoidizmom, gdje visoke razine FGF23 ne uspijevaju
ispoljiti svoj fosfaturni učinak zbog nedostatka PTH. Osim toga, normalizacija serumskog
fosfata nakon totalne paratireoidektomije, čak i u prisutnosti visokog FGF23 u bolesnika s
tumorom induciranom osteomalacijom koju je teško liječiti, dodatno podupire činjenicu da PTH
djeluje kao drugi glasnik za FGF23.

46. Koja je uloga FGF23 u kroničnoj bubrežnoj bolesti?

Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD) imaju visoke razine FGF23 u serumu.
Povećanje FGF23 prethodi svim promjenama u razinama kalcija, fosfora ili cal citriola. Povišen
FGF23 pripisuje se stečenom nedostatku Klotho zbog bubrežnog oksidativnog stresa. Porast
FGF23 dovodi do smanjenja aktivnosti 1α-hidroksilaze, što rezultira hipokalcemijom.

47. Zašto dolazi do vaskularne kalcifikacije kod KBB?

Zajednički nazivnik kalcifikacije mekog tkiva u bolesnika s KBB je 2 /dl 2

produkt topljivosti povišenog kalcijevog fosfata (>55 mg). Osim toga, Klotho nedostatak je
inkriminiran u patogenezi vaskularne kalcifikacije. Klotho sprječava vaskularnu kalcifikaciju
vjerojatno povećanjem fosfaturije, inhibicijom unosa fosfata glatkim mišićnim stanicama krvnih
žila, i
Machine Translated by Google

302 13 Poremećaji homeostaze minerala

očuvanjem bubrežne funkcije. Nadalje, pokazalo se da je FGF23 povezan s

povećanom učestalošću vaskularne kalcifikacije; međutim, uzročno-posljedična
veza nije utvrđena.

48. Što je tumorska kalcinoza?

Tumorska kalcinoza je rijedak autosomno recesivni metabolički poremećaj

karakteriziran periartikularnom i okolnom kalcifikacijom mekog tkiva. Najčešće
je zahvaćen zglob kuka, zatim lakat i rame. Pacijenti se obično javljaju s bezbolnom
močvarnom oteklinom sa ili bez pražnjenja sinusa. Biokemijska obilježja su
hiperfosfatemija, normo- ili hiperkalcijemija, normalan PTH i povišen 1,25(OH)2D.
RTG otkriva gusto kalcificiranu leziju nalik cvjetači u periartikularnim mekim
tkivima. Tumorski kalcinois je posljedica neispravne sinteze FGF23 (inaktivirajuće
mutacije gena FGF23/neučinkovita glikozilacija) ili otpornosti na djelovanje FGF23
(odsutnost Klotho). To rezultira povećanom translokacijom natrijevog fosfornog
kotransportera (NaPi-2a i 2c) i pojačanom aktivnošću 1α-hidroksilaze u PCT-u, što
dovodi do hiperfosfatemije. Ponovljena mikrovaskularna trauma na zglobovima
u prisutnosti produkta povećane topljivosti (kalcij x fos 2 /dl 2
>55 mg) dovodi do metastatske kalcifikacije. Strategije liječenja usmjerene su na
smanjenje fosfata u serumu i uključuju ograničenje unosa fosfata u prehrani i
upotrebu veziva fosfata (sevelamer, lantan, kalcijev acetat) i acetazolamida.
Bisfosfonati su korišteni s ograničenim uspjehom. Kirurški zahvat može biti
potreban u slučajevima bolnih zglobova i/ili ograničene pokretljivosti.

a b

Slika 13.7 ( a , b ) Pregledna radiografija kuka ( a ) i šake ( b ) koja pokazuje velike kalcificirane lezije
zahvaća gornji dio bedra, distalnu podlakticu i dlan što ukazuje na tumorsku kalcinozu
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 303

49. Što je hipofosfatemska osteomalacija?

Hipofosfatemična osteomalacija je kliničko-biokemijski entitet karakteriziran rahitisom/

osteomalacijom i hipofosfatemijom. Povećano bubrežno izlučivanje fosfata ključna je
abnormalnost u razvoju hipofosfatemične osteomalacije. Bubrežni gubitak fosfata može
biti posredovan FGF23 ili ne-FGF23. Uobičajeni uzroci hipofosfatemičnog rahitisa
posredovanog FGF23/
osteomalacije su X-vezana/autosomno dominantna/autosomno recesivna hipofosfatemska
osteomalacija, tumorom inducirana osteomalacija, fibrozna displazija i sindrom linearnog
sebaceoznog nevusa. Razine serumskog kalcija, alkalne fosfataze i PTH obično su
normalne u bolesnika s hipofosfatemičkom osteomalacijom posredovanom FGF23.
Hipofosfatemijska osteomalacija koja nije posredovana FGF23 uključuje primarni
hiperparatireoidizam, nasljedni hipofosfatemijski rahitis s hiperkalciurijom i Fanconijev
sindrom.

50. Što je tumorom izazvana osteomalacija?

Tumorom izazvana osteomalacija, koja se naziva i onkogena osteomalacija, je

paraneoplastični sindrom zbog lučenja fosfatonina (npr. FGF23) iz mezenhimalnih tumora
i rezultira teškom hipofosfatemijom i niskim 1,25(OH)2D. Ti tumori nastaju iz kostiju ili
mekog tkiva i mogu se nalaziti bilo gdje u tijelu, ali obično se nalaze u ekstremitetima i
paranazalnim sinusima. Obično su vrlo male veličine i teško ih je lokalizirati.

Histološki, oni su grupirani kao "fosfaturni mezenhimalni tumori—

miješana varijanta vezivnog tkiva (PMT-MCT)” i uključuju hemangiopericito mas
(najčešće), hemangiom, sarkom, osificirajući fibrom i rijetko osteoblastom. Većina ovih
tumora su benigni (90%).

51. Kada posumnjati na tumorski uzrokovanu osteomalaciju?

Svaki pacijent s osteomalacijom koji ima normokalcemiju, tešku hipofosfatemiju,

normalnu ili blago povišenu alkalnu fosfatazu i normalne razine PTH i 25(OH) D, treba
procijeniti na hipofosfatemičnu osteomalaciju. Ostali klinički znakovi za sumnju na
hipofosfatemsku osteomalaciju su izostanak odgovora na kolekalciferol/kalcitriol koji se
daje za liječenje osteomalacije ili pogoršanje hipofosfatemije nakon nenamjerno započete
terapije rPTH za liječenje osteoporoze s prijelomom. Visoke razine FGF23 i neprimjereno
nisko-normalni 1,25(OH)D u odnosu na serumski fosfat potvrđuju dijagnozu
hipofosfatemične osteomalacije.

Odsutnost obiteljske anamneze i početak bolesti u odrasloj dobi jaki su pokazatelji

tumorom izazvane osteomalacije (TIO). Za lokalizaciju izvora viška FGF23 preporučuje se
funkcionalno skeniranje praćeno anatomskim snimanjem.
Machine Translated by Google

304 13 Poremećaji homeostaze minerala

52. Koji su fosfotonini uključeni u TIO?

FGF23 je klinički najrelevantniji fosfatonin i većina bolesnika s TIO ima povišene

razine FGF23. Međutim, drugi fosfatonini su također uključeni u patogenezu
TIO i uključuju izlučeni protein 4, ekstracelularne fosfoglikoproteine matriksa
i FGF7, koji su dokazani samo u tumorskom tkivu, ali ne i u serumu.

53. Kako objasniti biokemijske abnormalnosti u TIO?

Obilježje biokemijske abnormalnosti u TIO je teška hipofosfatemija, koja se

javlja kao rezultat bubrežnog gubitka fosfata zbog lučenja FGF23 iz
mezenhimalnih tumora. FGF23 ispoljava svoj fosfaturni učinak zajedno s PTH.
Serumski kalcij i PTH su obično u normalnom rasponu, dok je 1,25(OH)
D 3 je nizak ili neprimjereno normalan zbog izravnog supresivnog učinka
FGF23 na bubrežnu 1α-hidroksilazu. Serumska alkalna fosfataza je normalna
čak i u prisutnosti osteomalacije zbog normalnih razina PTH.

54. Kako lokalizirati tumor u TIO?

Kod endokrinih poremećaja, biokemijska potvrda bolesti praćena je

strukturnom lokalizacijom. Međutim, u TIO funkcionalna lokalizacija prethodi
strukturnom prikazu, budući da su ti tumori premali i često se promaknu
anatomskom prikazu. Najpoželjniji način lokalizacije tumora je scintigrafija
na bazi oktreotida (npr. DOTANOC, DOTATATE) nakon koje slijedi CT ili MRI za
procjenu anatomskih detalja. Međutim, samo 50-70% ovih tumora može se
lokalizirati scintigrafijom na bazi oktreotida. Selektivno uzimanje venskih
uzoraka indicirano je kada je lezija sumnjiva ili multipla.

55. Koja je poželjna funkcionalna slika za lokalizaciju tumora u bolesnika s TIO?

Scintigrafija temeljena na oktreotidu (npr. 68Ga-DOTATATE PET-CT) je

osjetljivija i specifičnija od 18F -FDG-PET skeniranja za lokalizaciju tumora u
TIO. Smanjena osjetljivost 18 F-FDG-PET-a posljedica je niskih proliferativnih
indeksa ovih tumora, a niža specifičnost zbog unosa FDG-a na metabolički
aktivna mjesta prijeloma. Nadalje, potrebno je izvršiti funkcionalno skeniranje
cijelog tijela radi lokalizacije jer su ovi tumori često prisutni u ekstremitetima,
posebice rukama i stopalima. U rutinskoj kliničkoj praksi, ekstremiteti se
obično ne skeniraju i stoga se tumori na tim mjestima mogu propustiti.
Sljedeće slike ilustriraju važnost funkcionalnog skeniranja u lokalizaciji
tumora kod bolesnika s TIO.
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 305

a b

Sl. 13.8 ( a ) 68 Ga-DOTATATE PET snimka koja pokazuje leziju mekog tkiva koja izražava somatostatinski
receptor u desnoj nosnoj šupljini. ( b ) 68 Ga-DOTATATE PET/CT fuzijska slika koja pokazuje intenzivan unos
tragača (SUV max-22) u zadebljanju mekog tkiva u desnoj nosnoj šupljini

56. Koji su modaliteti liječenja TIO?

Potpuna kirurška ekscizija dobro lokaliziranog tumora sa širokim rubovima

je kurativna. Ako je tumor nedostupan, druge alternative su radiofrekventna
ablacija i terapije na bazi lutecija. U situacijama kada tumor nije lokaliziran,
dodatak fosfata (15-60 mg/kg/dan) uz kalcitriol (15-60 ng/dan)
kg/d) koristan je u liječenju osteomalacije. Kalcitriol pomaže u održavanju
razine fosfata u serumu stimulirajući intestinalnu apsorpciju fosfata i
inhibirajući bubrežno trošenje fosfata, što se događa kao rezultat porasta
PTH izazvanog fosfatnom terapijom. Nadalje, kalcitriol može spriječiti
razvoj sekundarnog/tercijarnog hiperparatireoidizma povezanog s terapijom fosfatima.
Kalcimimetici poput cinakalceta isprobani su s ograničenim uspjehom.
Nedavno je izvješće o slučaju pokazalo povlačenje hipofosfatemije nakon
totalne paratiroidektomije, a to otvara nove vidike u liječenju TIO. Utvrđeno
je da su anti-FGF23 antitijela učinkovita u mišjim modelima hipofosfatemske
osteomalacije i mogu biti obećavajuća alternativa u budućnosti.
Machine Translated by Google

306 13 Poremećaji homeostaze minerala

57. Koja je važnost mjerenja kalcijevog profila u bolesnika s McCune–Albrightovim

sindromom?

McCune–Albrightov sindrom nastaje zbog postzigotske somatske mutacije

povezane s konstitutivnim djelovanjem Gsα podjedinice koja se očituje kao
fibrozna displazija (monostozna/poliostozna), cafe-au-lait makule i endokrinopatije.
Uobičajeni endokrini poremećaji uključuju prerani pubertet neovisan o
gonadotropinima, toksičnu nodularnu strumu, akrogigantizam i hipofosfatemični rahitis/
osteomalacija. Hiperfosfatemija u bolesnika s McCune-Albrightovim sindromom
trebala bi potaknuti procjenu hipersomatotropizma, dok hipofosfatemija
ukazuje na mogućnost hipofosfatemičnog rahitisa/osteomalacije povezane s
fibroznom displazijom, oštećenja bubrežnih tubula (zbog Gsα mutacije) ili
rijetko primarnog hiperparatireoidizma.

58. Preporuča li se univerzalni probir na nedostatak vitamina D prije nadoknade

vitamina D?

U idealnom slučaju, probir na nedostatak vitamina D trebao bi se obaviti prije

nadoknade vitamina D. Međutim, nedostatak vitamina D raširen je i neovisni je
čimbenik rizika za prijelome; stoga ga u rutinskoj kliničkoj praksi treba
nadopuniti bez probira. Treba dati prednost suplementaciji oralnim vitaminom
D u odnosu na parenteralne pripravke, jer je rizik od toksičnosti vitamina D
zanemariv kod oralnih pripravaka. Međutim, procjena 25(OH)D indicirana je u
bolesnika s osteoporozom, rahitisom/osteomalacijom, kroničnom bubrežnom
bolešću, hiperkalcijemijom i hiperparatireoidizmom te pacijenata na terapiji
statinima koji se žale na mialgiju.

59. Koje su indikacije za terapiju kalcitriolom?

Kalcitriol {1,25(OH) 2 D 3 } se sintetizira iz 25(OH)D 3 pomoću enzima 1α-

hidroksilaze, koji je prisutan u proksimalnom zavojitom tubulu bubrega. Glavni
regulatori aktivnosti 1α-hidroksilaze su PTH i FGF23. Stoga, poremećaji povezani
s oslabljenom aktivnošću 1α-hidroksilaze ili nedostatnim izlučivanjem/
djelovanjem PTH ili povećanim FGF23 zahtijevaju terapiju kalcitriolom. To
uključuje kroničnu bolest bubrega, hipoparatireoidizam,
pseudohipoparatireoidizam, hipofosfatemičnu osteomalaciju i bubrežnu
tubularnu acidozu. Nadalje, pacijenti s primarnim hiperparatireoidizmom koji
nakon operacije razviju sindrom gladne kosti ili hipoparatireoidizam također
zahtijevaju liječenje cal citriolom. Osim toga, rahitis ovisan o vitaminu D, tip 1
(inaktivirajuće mutacije 1α-hidroksilaze) i tip 2 (defekti receptora vitamina D),
indikacije su za terapiju kalcitriolom. Stariji ispitanici (>70 godina) mogu također
trebati suplementaciju kalcitriolom za zdravlje kostiju, budući da postoji pad
aktivnosti 1α-hidroksilaze s starenjem zbog progresivnog pada eGFR-a. Međutim,
dobrobit u prevenciji osteoporoznih prijeloma u ovoj populaciji nije dokazana.
Machine Translated by Google

13 Poremećaji homeostaze minerala 307

Predložena literatura

1. Larry JL, De Groot LJ. Endokrinologija: odrasli i dječji. Philadelphia.: Elsevier Health
znanosti; 2010.
2. Longo D, Anthony F, Dennis K, Stephen H, Jameson J, Joseph L. Harrisonova načela
Interna medicina. 8. izd. New York: EB. McGraw Hill Professional; 2012.
3. Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williamsov udžbenik endokrinologije:
stručna konzultacija. London: Elsevier Health Sciences; 2011.
Machine Translated by Google

Hiperparatireoza
14

14.1 Vinjeta slučaja

Gospođa stara 35 godina javlja se s bolovima i oteklinom u lijevom koljenu zadnjih 10 mjeseci.
Na evaluaciji je utvrđeno da ima litičku leziju u gornjem dijelu lijeve tibije i podvrgnuta je
kiretaži kosti s implantacijom fibularnog grafta. Histopatologija je otkrila tumor divovskih
stanica, za koji je savjetovana lokalizirana terapija zračenjem, a ona je primila terapiju
vanjskim snopom (30 Gy u 10 frakcija tijekom 2 tjedna). Naknadno je učinjeno skeniranje kosti
koje je pokazalo višestruke litičke lezije, te je upućena endokrinologu na mišljenje. Procjenom
je utvrđeno da ima korigirani kalcij u serumu 15,1 mg/dl (8,6–10,2), fosfat 2,4 mg/dl (2,7–4,2),
alkalnu fosfatazu (ALP) 943 IU/ml (40–129), iPTH 1687 pg /ml (15–65), 25(OH)D 13,2 ng/ml (11–

43), a serumski kreatinin 1,1 mg/dl (0,5–1,2). Njen serumski prolaktin bio je 18 ng/ml (5-25).
24-satni kalcij u mokraći bio je 174 mg s kreatininom u mokraći od 640 mg.
Ultrazvuk (UZG) abdomena pokazao je bilateralnu nefrolitijazu. Nije imala žučni kamenac niti
pankreatitis. Njezin T-score bio je -3,8 na lumbalnoj kralježnici i -4,7 na vratu femura. UZV
vrata i 99m Tc-sestamibi snimka lokaliziranog desnog inferiornog paratiroidnog adenoma
(RIPA). Preoperativno, hiperkalcemija je liječena diurezom fiziološkom otopinom i intravenskom
zoledronatnom kiselinom (5 mg), nakon čega se serumski kalcij smanjio na 9,7 mg/dl. Prošla
je uspješnu resekciju RIPA jednostranom eksploracijom vrata. Težina izrezanog adenoma
bila je 1,9 g, a histopatologija je bila u skladu s adenomom paratireoidne žlijezde. 24 sata
nakon operacije razvila je simptomatsku hipokalcijemiju sa serumskim kalcijem od 6,7 mg/dl,
fosfatom 1,3 mg/dl, alkalnom fosfatazom 1100 IU/ml i iPTH 104,6 pg/ml. Liječena je
intravenskom infuzijom kalcija, kalcitriolom i kolekalciferolom uz često praćenje serumskog
kalcija i fosfata. Njezini su se simptomi poboljšali s povećanjem serumskog kalcija na 8,0 mg/
dl i fosfata na 2,2 mg/dl. Otpuštena je na oralni kalcij, kalcitriol i holekalciferol. Nakon 6
tjedana praćenja, ona je asimptomatska i ima serumski kalcij 8,2 mg/dl, fosfat 3,0 mg/dl i ALP
800 IU/ml. Nastavila je uzimati 2 g elementarnog kalcija i 1,5 μg kalcitriola dnevno zajedno sa
60 000 IU kolekalciferola jednom mjesečno i savjetovano joj je serijsko praćenje profila kalcija.

© Springer India 2015. 309

A. Bhansali, Y. Gogate, Kliničke runde u endokrinologiji:
Svezak I - Endokrinologija odraslih, DOI 10.1007/978-81-322-2398-6_14