Dijabeticna ketoacidoza u pedijatriji

Dijabeticna ketoacidoza predstavlja metabolicki poremecaj uzrokovan apsolutnim ili relativnim nedostatkom anabolickog hormona insulina.Javlja se dominantno kod obolelih od dijabetesa tip 1,mada se pod odredjenim okolnostima moze javiti i kod dijabetesa tip 2.Zajedno sa svojom velikom komplikacijom, mozdanim edemom, dijabeticna ketoacidoza je najvazniji uzrok mortaliteta i teskog morbiditeta kod dece sa dijabetesom,posebno u trenutku dijagnostikovanja dijabetesa.Rano prepoznavanje ovog stanja i oprezno zbrinjavanje je kljucno u izbegavanju tezih posledica i smrti. PATOFIZIOLOGIJA Insulin je hormon koji ima ulogu u regulisanju nivoa glukoze u krvi,prerifernog unosa glukoze u celiju,inhibiciji hepaticne glukoneogeneze,stimulaciji sinteze glikogena i lipida.Nedostatak insulina dovodi do poremecenog odgovora organizma na neunosenje hrane.Uvecava se sinteza glukoze procesom glukoneogeneze iz lipida i proteina,a smanjuju se i jetrine rezerve glikogena procesom glikogenolize.Usled nedostatka insulina poremecen je unos glukoze u celiju,tako da se kao posledica javlja porast sinteze brojnih hormona,kao sto su glukagon,kortizol,hormon rasta,kateholamini.kao rezultat svega toga javljaju se mnogobrojne komplikacije. Glukagon dalje stimulise procese glukoneogeneze i glikogenolize,izazivajuci jos veci porast nivoa glukoze u krvi.Ubrzo nivo glukoze postaje takav da prevazilazi kapacitet bubrega za reapsorpciju glukoze,sto dovodi do osmotske diureze i znacajnog gubitka tercnosti.Prosecni gubitak tecnosti se procenjuje na 3-8% telesne tezine.Gubitku tecnosti,pored osmotske diureze,doprinosi i povracanje i hiperventilacija.Takodje dolazi do znacajnog gubitka jona kalijuma,natrijuma,fospata i magnezijuma. Jedan od znacajnih zadataka koje insulin obavlja u normalnim okolnostima je inhibicija lipolitickih procesa koje stimulisu kortizol i hormon rasta.Prema tome,u nedostatku insulina se moze ocekivati porast nivoa masnih kiselina u cirkulaciji.One podlezu oksidaciji u jetri,pri cemu kao proizvod nastaju ketonska tela betahidroksibutirat i acetoacetat,koja dalje spontano formiraju aceton.Stoga acidoza nastaje prvenstveno kao posledica prisustva ketonskih tela u cirkulaciji,ali tome doprinose i visak masnih kiselina i lakticna acidoza,kao rezultat smanjene tkivne perfuzije.Ubrzo hiperventilacija vise ne moze da kompenzuje metabolicku acidozu,koja,zajedno da dehidratacijom,dovodi do akutne bubrezne insuficijencije,cirkulatornog kolapsa,kome i smrti. EPIDEMIOLOGIJA

Tacni podaci o incidenci dijabeticne ketoacidoze nisu dostupni.Velika evropska multicentricna studija je pokazala da ucestalost dijagnostikovanja ketoacidoze kod dece obolele od dijabetesa siroko varira (26-67%).Utvrdjeno je da su mladja deca izlozenija riziku,narocito ispod 2 godine starosti,deca iz socijalno ugrozenih kategorija,etnickih manjina,itd. Mortalitet iznosi 2-5%,s tim sto mortalitet bez terapije iznosi 100%.Komplikacije koje se mogu javiti prilikom tretmana dijabeticne ketoacidoze su hipokalijemija,hipoglikemija,hiponatrijemija,i preterana rehidracija.Ove komplikacije su uglavnom lako predvidljive i mogu se izbeci,za razliku od najteze komplikacije- mozdanog edema.Faktori koje izazivaju ovo stanje nisu poznati,ali se smatra da na nastanak uticu tezina ketoacidoze i vreme proteklo od pojave poremecaja do primene terapije,preterana nadoknada tecnosti,upotreba natrijum bikarbonata u tretmanu acidoze,prerano uvodjenje insulinske terapije, cerebralna anoksija,stepen hiperglikemije i slicno.Mozdani edem je najvazniji uzrok mortaliteta i dugotrajnog morbiditeta kod dijabeticne ketoacidoze.Druge retke komplikacije su akutni respiratorni distres sindrom sa plucnim edemom,akutna bubrezna insuficijencija i rabdomioliza. KLINICKA PREZENTACIJA Kada se dijabeticna ketoacidoza pojavi kao prva manifestacija dijabetesa,simptomi se mogu razvijati tokom nekoliko dana sa progresivnom dehidratacijom i ketozom.Kod male dece koja nose pelene,sa inace visokim unosom tecnosti,simptomi kao sto su poliurija i polidipsija se lako mogu prevideti.Takodje,tokom razvoja dijabetesa,simptomi neki drugih bolesti mogu lako maskirati manifestaciju ketoacidoze.Kod pacijenata sa ustanovljenim dijabetesom ketoacidoza se moze razviti u vrlo kratkom vremenskom periodu,narocito kada se na uzimanje doze insulina zaboravi,ili se insulin aplikuje nedovoljno ili pogresno,zatim kod dece na kontinuiranoj subkutanoj insulinskoj infuziji,pri primeni novijih analoga insulina.Pod ovim okolnostima,ketoacidoza se moze razviti i pri relativno niskim nivoima glukoze (15 mmol/L). -Simptomi hiperglikemije: poliurija polidipsija nokturija,kod dece koje prethodno nisu imala problema sa mokrenjem gubitak telesne tezine,koji moze biti izrazen usled razgradnje proteina i masti bolovi u misicima u grcevi -Simptomi acidoze i dehidratacije: bolovi u trbuhu koji mogu biti toliko teski da se prezentuju kao hirurski urgentna stanja plitko i ubzano disanje koje se moze pogresno protumaciti kao primarni respiratorni distres

 konfuzija i koma u odsustvu dijagnostikovane povrede glave -Ostali simptomi: povracanje znaci respiratorne ili urinarne infekcije slabost i umor koji mogu prethoditi ostalim simptomima hiperglikemije -Fizicki pregledSto se tice fizickog pregleda,lako se mogu zapaziti znaci dehidracije.Stepen dehidracije se krece od 5-10% telesne tezine,ali lako moze biti precenjen.Klinicki znaci koji se javljaju su suva koza i vidljive sluznice,uvucene ocne jabucice,smanjen turgor koze,snizen krvni pritisak i ubzan puls,uvucena velika fontanela. Klinicka prezentacija dehidratacije Moderate Severe 8% and

Mild < 3%

3-8%

Shock >10%

Appearance Tissue turgor

Thirsty, alert Thirsty lethargic Drowsy, cold Normal Absent Dry Normal or low Rapid Sunken Sunken Absent Very dry Low for age Rapid and weak Grossly sunken Grossly sunken

Mucous membranes Moist Blood pressure Pulse Eyes Anterior fontanelle Normal Normal Normal Normal

Kusmaulovo disanje,tj. duboke respiracije,su znak acidoze.Mogu biti pogresno protumacene kao znak statusa asmatikusa,pneumonije ili histericnog napada. Pacijent moze imati zadah koji se oseca na aceton. Poremecena svest se javlja kod oko 20% pacijenata. Koma moze biti prisutna kod 10% pacijenata. DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA U sklopu diferencijalne dijagnoze dolaze u obzir:

metabolicka acidoza respiratorna acidoza astma hipokalijemija pneumonija respiratorni distres sindrom trovanje

DIJAGNOZA Pored klinicke slike koja je vrlo znacajna u postavljanju dijagnoze,potrebno je izvrsiti, pre svega, laboratorijske analize. Nivo glukoze u krvi-uzorci kapilarne krvi analizirani na bilo kom modernijem aparatu za merenje secera su prihvatljivi za pracenje promena nivoa glukoze u toku primene tretmana,ali se bar jednom mora uzeti krv za analizu.U pocetku tretmana se nivo glukoze mora proveravati bar jednom u toku jednog sata,ili cesce ako nivo rapidno opada ili ako su nacinjene promene u doziranju insulinom. Gasne analize-najcesce se uzima arterijska krv.Tezina ketoacidoze se moze proceniti na osnovu gasnih analiza,i to: -ukoliko je ph krvi od 7.2-7.3,a bikarbonati od 10-15mmol/L,u pitanju je blaga dijabeticna ketoacidoza -ukoliko je ph krvi 7.1-7.2,a bikarbonati 5-10mmol/L,u pitanju je umerena ketoacidoza -ph nizi od 7.1, a nivo bikarbonata nizi od 5mmol/L,teska ketoacidoza Kalijum-nivo kalijuma u krvi je visok ili normalan,uprkos generalnom nedostatku kalijuma.Razlog tome je acidoza koja dovodi do prelaska kalijuma iz celije u vancelijski prostor.Primenom insulina,kalijum se vraca u celiju,tako da njegov nivo u krvi moze pasti na kriticne vrednosti.Stoga su ceste provere nivoa kalijuma pozeljne,ako i EKG monitoring prvih sati primene terapije. Natrijum-izmerene vrednosti mogu biti niske zbog dilucijskog dejstva hiperglikemije.Prave vrednosti se mogu izracunati dodavanjem 1mmol/L natrijuma za svaka 3mmol/L glukoze.Natrijum se vraca u normalne vrednosti primenom terapije,u protivnom to moze ukazati na razvitak cerebralnog edema. Urea i kreatinin-ketonska tela mogu uticati da vrednosti kreatinina budu lazno povisene.Pod ovim okolnostima,urea moze dati bolji uvid u stepen dehidratacije. Ketonska tela u kapilarnoj krvi-u dijabeticnoj ketoacidozi vrednosti su vece od 2mmol/L.Moze se smatrati da se ketoacidoza povlaci kada je ph krvi veci od 7.3,a ketonska tela niza od 1mmol/L. Visok nivo glikolizirajuceg hemoglobina-moze se ocekivati kod osoba kojima je dijabetes nedavno dijagnostikovan ili imaju los odgovor na terapiju.

Kompletna krvna slika-leukociti su obicno poviseni,cak i u odsustvu infekcije. Urin-mora se proveriti nivo glukoze i ketonskih tela,narocito ako analiza ketonskih tela u kapilarnoj krvi nije dostupna. Insulin-narocito je bitno izmeriti kod dece sa rekurentnom ketoacidozom.Treba imati u vidu da neki noviji analozi insulina mogu ostati neizmereni,a na rezultat mogu uticati i antitela na insulin. Amilaza-moze biti povisena u ketoacidozi i u prisustvu bola u trbuhu navesti na pogresnu dijagnozu. Lipidi-ponekad su prisutne ekstremno visoke vrednosti triglicerida.To moze vestacki sniziti vrednosti glukoze,natrijuma i kalijuma. Drugi testovi-uraditi CT glave ako je koma prisutna ili se razvija.Uraditi radiografiju grudnog kosa ako je klinicki indikovana.Prikljuciti pacijenta na EKG monitoring,zbog mogunocti poremecaja u radu srca usled niskog nivoa kalijuma.Na hipokalijemiju mogu ukazati produzen QT interval,depresija ST segmenta,aplatiran ili disfazican T talas,prisutvo U talasa,sinoatrijalni blok. TERAPIJSKE PROCEDURE Idealno bi bilo prvo plasirati vensku kanilu u svaku ruku,jednu za nadoknatu tecnosti,elektrolita i davanje insulina,a drugu za uzimanje analiza.Arterijska kanilizacija je indikovana kod pacijenata koji iziskuju mehanicku ventilaciju,ili za one kojima je potrebna intenzivna nega za stanja kao sto je koma,sok ili teska acidoza. Plasirati nazogastricnu sondu i aspirirati gastricni sadrzaj kod svih pacijenata sa poremecenom svescu ili kod dece koja povracaju. Razmotriti urinarnu kateterizaciju kod dece sa poremecenom svescu.Ovo omogucava tacan uvid u gubitak tecnosti,narocito u ranim,hiperosmolarnim fazama bolesti kada osmotska diureza moze dovesti do daljeg gubitka tecnosti uprkos dehidrataciji. Tretirati mozdani edem intubacijom i mehaniskom ventilacijom u kombinaciji sa osmotskim diuretikom. Nakon ovih osnovnih mera,moze se zapoceti sa primenom terapije.Prvi zadatak u tom procesu je: -Nadoknada tecnostiTokom godina bavljenja problemom sta je najkorisnije primeniti u nadoknadi tecnosti kod ketoacidoze,predlagana u razlicita resenja.Iskustvo je pokazalo da je najbolji ishod postignut primenom izotonicnog rastvora natrijum hlorida.Spora nadoknada tecnosti tokom 48h se pokazala bezbednijom nego brza rehidracija.Pre davanja tecnosti bi trebalo izracunati gubitak tecnosti na osnovu

gubitka telesne mase.Kod dece sa teskom acidozom ili kompromitovanom cirkulacijom moze se primeniti 10-20ml/kg izotonicnog natrijum hlorida(0.9%) tokom 30 min. Nakon toga,tokom narednih 48h nastaviti sa normalnom nadoknadom tecnosti u odnosu na deficit.Nastaviti sa davanjem izotonicnog natrijum hlorida dok nivo glukoze ne padne na 12-15mmol/L.Tada se uvodi 5% glukoza sa 0.9% rastvorom i nastavlja se dok dete ne pocne da jede i pije normalno. U slucaju razvoja mozdanog edema smanjiti nadoknadu tecnosti na dve trecine normalne nadoknade i nastaviti tokom 48 h ili duze.Konsultovati neurohirurga. Tabla koja se moze koristiti za odredjivanje odgovarajuce kolicine tecnosti za nadoknadu. Weight Infusion rate 0-12.9 kg 13-19.9 kg 20-34.9 kg 35-59.9 80 mL/kg/24 h 65 mL/kg/24 h 55 mL/kg/24 h 45 mL/kg/24 h

Adult (>60 kg) 35 mL/kg/24 h -Primena insulinaNiske doze insulina u intravenskoj infuziji smatraju se najbezbednijom i najefikasnijom primenom insulina u ketoacidozi.Primena niske doze insulina u IV infuziji je jednostavna,obezbedjuje fizioloske nivoe insulina u krvi,omogucava postepenu korekciju hiperglikemije i smanjuje rizik od iznenadne hipokalijemije.Preporucuje se pocetak primene insulina jedan sat nakon pocetka nadoknade tecnosti,jer su istrazivanja pokazala da se na ovaj nacin smanjuje rizik od nastanka mozdanog edema. Oko tacne doze insulina koju treba primeniti u tretmanu dijabeticne ketoacidoze se jos uvek vode polemike.Tradicionalno se daje 0.1U/kg/h,ali i niza doza od 0.05U/kg/h je dovoljna da prevenira glukoneogenezu i rezultuje sporijom redukcijom nivoa glukemije.Predlaze se da nivo glukoza ne treba smanjivati vise od 5mmol/L po satu.Doza insulina koji se daje infuzijom se moze smanjiti,ali ne bi trebalo ispod 0.05U/kg/h da se ketoacidoza ne bi navratila.Nakon oporavka moze se iskljiciti infuzija i dati insulin subkutano.Ako tokom tretmana nivo glukoze padne ispod 7mmol/L,koncentracija glukoze u infuziji se povecava.Ketonska tela se lakse eliminisu ako se insulinska infuzija primenjuje 36h ili duze. U slucajevima blage do umerene ketoacidoze nadoknada tecnosti se moze vrsiti i oralno,a insulin se moze davati na svakih sat vremena subkutano, 0.1U/kg.To je podjednako efikasno kao i IV insulin. -Nadoknada elektrolita-

Kalijum: Pacijenti sa ketoacidozom uvek imaju nedostatak kalijuma.Nakon pocetne nadoknade tecnosti,ako je uspostavljena normalna funkcija bubrega,poceti sa nadoknadom kalijuma.Najcesce se primenjuje kalijum hlorid. Bikarbonati:Iako metabolicka acidoza moze biti izrazena,nema dokaza da primena bikarbonata utice na bolji ishod lecenja.Naprotiv,istrazivanja su pokazala da bikarbonati mogu naskoditi. Ostali elektroliti:Iako obicno pacijenti imaju nedostatak magnezijuma i fosfata,nema dokaza da njihova primena povoljno utice na ishod bolesti.

Doze infuzije kalijum hlorida Serum/Plasma Potassium Chloride (KCL) Dose in Infusion Fluids K+ (mEq/L) < 2.5 mEq/L 2.5-3.5 mEq/L 3.5-5 mEq/L 5-6 mEq/L Over 6 mEq/L Carefully monitored administration of 1 mEq/kg body weight by separate infusion over 1 h 40 mEq/L 20 mEq/L 10 mEq/L (optional) Stop K+ and repeat level in 2 h

Literatura:

1. Silverstein J, Klingensmith G, Copeland K, et al. (January 2005)."Care of

children and adolescents with type 1 diabetes: a statement of the American Diabetes Association". Diabetes Care 28 (1): 186 212. doi:10.2337/diacare.28.1.186. 2. Pediatric diabetic ketoacidosis Author: William H Lamb, MBBS, MD, FRCP(Edin), FRCP, FRCPCH; Chief Editor:Timothy E Corden MD

3. Eisenbarth GS, Polonsky KS, Buse JB. Type 1 Diabetes Mellitus. In:
Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2008:chap 31. 4. Dunger DB, Sperling MA, Acerini CL, et al. (February 2004). "European Society for Paediatric Endocrinology/Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society consensus statement on diabetic ketoacidosis in children and adolescents". Pediatrics113 (2): e133 40. doi:10.1542/peds.113.2.e133.PMID 14754983.