Diabetes mellitus

Šećerna bolest je posljedica smanjenog lučenja inzulina uz veću ili manju perifernu rezistenciju na inzulin s posljedičnom
hiperglikemijom. Rani simptomi, polidipsija, poliurije i polifagija, posljedica su hiperglikemije. U kasnije komplikacije idu žilne
promjene, periferna neuropatija i sklonost infekcijama. Dijagnoza se postavlja određivanjem glukoze u plazmi. Liječi se dijetom,
tjelovježbom i lijekovima koji snižavaju glikemiju, poput inzulina i peroralnih hipoglikemika. Prognoza ovisi o uspješnosti kontrole
glikemije.

Tip 1: U ovom obliku (ranije zvan juvenilni ili ovisan o inzulinu) nema proizvodnje inzulina zbog autoimunog razaranja β–stanica
gušterače, koje je vjerojatno potaknuto okolišnim čimbenicima u genetski osjetljivih osoba. Razaranje napreduje mjesecima i
godinama ispod praga kliničke pojavnosti, sve dok se masa β–stanica toliko ne smanji da razine inzulina postaju nedovoljne za nadzor
glikemije. U patogenezu autoimunog razaranja β– stanica uključen je niz složenih i nejasnih interakcija između gena odgovornih za
sklonost dijabetesu, autoantigena i okolišnih čimbenika. S postankom DM tipa 1 povezivao se niz virusa (uključujući rubeolu,
coxsackie, citomegalo, Epstein–Barr i retroviruse), koji mogu izravno inficirati i rastočiti β–stanice ili ih oštetiti posredno, izlaganjem
autoantigena, odnosno aktiviranjem autoreaktivnih limfocita, oponašajući molekulski slijed autoantigena koji potiču imuni odgovor
(molekulska mimikrija) ili na druge načine.
Određenu ulogu ima i dijeta. Povećani rizik tipa 1 DM povezuje se s davanjem mliječnih proizvoda dojenčadi (osobito kravljeg
mlijeka i mliječne bjelančevine β kazeina), s visokim razinama nitrata u pitkoj vodi i s niskim unosom vitamina D. Prerano (<4.
mjeseca) i prekasno (>7. mjeseca) davanje glutena i žitarica dojenčadi povećava stvaranje autoprotutijela na stanice otočića gušterače.
Patogenetski mehanizmi ovih pojava nisu jasni.
Tip 2: Tip 2 (ranije zvan adultni oblik ili neovisan o inzulinu) obilježava neprimjereno lučenje inzulina. Razine inzulina su često,
osobito u početku bolesti, vrlo visoke, ali periferna rezistencija i povećano stvaranje glukoze u jetri čine i te koncentracije
nedovoljnim za uspostavljanje euglikemije. Nakon toga stvaranje inzulina opada, što dodatno pogoršava hiperglikemiju. Bolest se
većinom razvija u odraslih i starenjem postaje sve češća. Postprandijalna hiperglikemija je izrazitija u starijih nego u mlađih bolesnika,
posebno nakon unošenja mnogo ugljikohidrata, a kasnije se normalizira, što je dijelom posljedica povećanog nakupljanja
visceralne/abdominalne masti i smanjene mase mišića. Patogeneza je složena i još uvijek nejasna. Hiperglikemija se javlja kad lučenje
inzulina više ne može kompenzirati inzulinsku rezistenciju. Premda je ta rezistencija tipična za tip 2 i za osobe na povećanom riziku,
postoje i dokazi o disfunkciji β–stanica i o smanjenom lučenju inzulina
Pretilost i dobivanje na težini su važne odrednice rezistencije na inzulin. Uz stanovite genetske sklonosti odraz su dijete, tjelovježbe i
životnog stila. Masno tkivo povećava plazmatske razine slobodnih masnih kiselina, koje ometaju transport glukoze potaknut
inzulinom, kao i aktivnost mišićne glikogen sintetaze. Osim toga, masno tkivo ima i obilježja endokrinog organa jer otpušta niz
čimbenika, adipocitokina, koji na metabolizam glukoze djeluju povoljno (adiponektin) ili nepovoljno (TNF–α, IL–6, leptin, rezistin).
Kočenje intrauterinog rasta i niska porođajna težina se isto tako povezuju s inzulinskom rezistencijom u kasnijem životu pa mogu
odražavati prenatalne okolišne utjecaje na mijenu glukoze.
Mješoviti tipovi: Odgovorni su za mali segment DM, kamo spadaju genetski defekti funkcije β–stanica, učinka inzulina i
mitohondrijske DNK (npr. adultni dijabetes mladih ili MODY od engl. maturity–onset diabetes of youth), bolesti gušterače (npr.
cistična fibroza, pankreatitis, hemokromatoza), endokrinopatije (npr. Cushingov sindrom, akromegalija), toksini (npr. rodenticid
piriminil, poznat u SAD–u pod zaštićenim imenom Vacor—op. prev.) te DM uzrokovan lijekovima, od kojih su najpoznatiji
glukokortikoidi, β–blokatori, inhibitori proteaze i visoke doze nijacina. Trudnoća izaziva određeni stupanj inzulinske rezistencije, ali
se rijetko razvije gestacijski DM (str. 2170).

Klinička slika
Vodeći simptomi DM posljedica su hiperglikemije: osmotska diureza zbog glikozurije uzrokuje poliuriju i polidipsiju koje vode u
ortostatsku hipotenziju i dehidraciju. Teška dehidracija uzrokuje slabost, malaksalost i promjene mentalnog statusa. Simptomi se
javljaju i povlače sukladno kolebanjima glikemije. Polifagija zna pratiti hiperglikemiju, ali bolesnicima u pravilu nije vodeći problem.
Hiperglikemija može uzrokovati i gubitak tjelesne težine, mučninu i povraćanje, zamućen vid te sklonost bakterijskim ili gljivičnim
infekcijama.
Bolesnici s tipom 1 DM tipično dolaze u simptomatskoj hiperglikemiji, ponekad i u dijabetičnoj ketoacidozi (DKA, str. 1290). Nakon
akutnog nastupa DM neki bolesnici znadu imati duža, ali prolazna razdoblja skoro uredne glikemije (faza “medenog mjeseca”) zbog
djelomičnog oporavka lučenja inzulina.
I dijabetičari tipa 2 se znadu javiti zbog simptomatske hiperglikemije, ali su češće asimptomatski i njihovo se stanje otkriva usput, pri
rutinskom pregledu. U nekih su dijabetičara početni simptomi odraz komplikacija (vidi niže), što ukazuje na duže trajanje bolesti, a
neki spočetka upadaju u hiperosmolarnu komu, posebno u razdoblju stresa, kad je metabolizam glukoze dodatno poremećen, odnosno
nakon primjene lijekova kao što su kortikosteroidi

Dijagnoza
Na DM ukazuju tipični simptomi, a potvrđuje se mjerenjem koncentracije glukoze u plazmi. Najbolje je da se mjerenje izvrši nakon
8–12 h gladovanja [glukoza u plazmi natašte (FPG od engl. fasting plasma glucose, u nas možda nGUP, za razliku od ranijih akronima
GUK ili ŠUK, kad se glukoza određivala u punoj krvi i bila za prosječno 1,1 mmol/L niža—op. prev.)] ili 2 h nakon uzimanja
koncentrirane otopine glukoze [oralni test opterećenja glukozom (engl. oral glucose tolerance test = OGTT)—vidi TBL. 158–2].
OGTT je osjetljiviji za otkrivanje šećerne bolesti i oštećene tolerancije glukoze, ali je skuplji, složeniji i manje reproducibilan nego
FPG, pa se rutinski rijetko primjenjuje, osim u obradi gestacijskog DM (str. 2170) ili u istraživačke svrhe.
U praksi se DM ili oštećeno podnošenje glukoze često dijagnosticiraju na osnovi prigodnog mjerenja glukoze u plazmi ili
glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Vrijednost glukoze >11,1 mmol/L (200 mg/dl) se smatra dijagnostičkom, ali na vrijednosti utječu
nedavni obroci pa je nalaz dobro provjeriti. Ako postoje klinički znaci šećerne bolesti dvostruka provjera nije potrebna. Mjerenje
HbA1c odražava glikemiju u zadnja 2–3 mjeseca; vrijednosti >6,5 mg/dl ukazuju na abnormalno visoke razine glukoze. Ova
pretraga i njene referentne vrijednosti još nisu standardizirane pa su mogući lažno visoki ili niski rezultati (vidi str. 1281). Stoga se
HbA1c još ne smatra jednako pouzdanim kao FPG ili OGTT za otkrivanje šećerne bolesti i glavno mu je mjesto u praćenju kontrole
DM.
Mjerenje glukoze u mokraći, koje se ranije puno rabilo, izgubilo je svoje mjesto u otkrivanju i u praćenju DM zbog niske osjetljivosti i
specifičnosti.
Osobama na visokom riziku DM (npr. braća, sestre i djeca osoba s tipom 1 DM) mogu se odrediti protutijela na stanice otočića ili na
dekarboksilazu glutaminske kiseline, koja prethode kliničkim znacima bolesti. Budući da za takve osobe nema dokazano djelotvornih
preventivnih mjera, ove su probirne pretrage ograničene na istraživačke projekte.
U čimbenike rizika za DM tipa 2 idu dob >45 god., pretilost, sedentarni stil življenja, obiteljska anamneza DM, podaci o disregulaciji
glikemije, gestacijski dijabetes ili visoka porođajna težina djeteta (>4,1 kg), anamneza hipertenzije ili dislipidemije, policistični jajnici
te posebna etnička pripadnost (Crnci, Latinoamerikanci, Indijanci). Rizik inzulinske rezistencije u osoba uvećane tjelesne mase
(BMI ≥25 kg/m2) dodatno povećavaju trigliceridi ≥1,47 mmol/L (≥130 mg/dl); omjer trgliceridi/HDL ≥1,8 (≥3,0 u konvencionalnim
jedinicama) te inzulin ≥108 pmol/L. Takve osobe treba podvrgavati probiru na DM određivanjem FPG bar jednom u 3 godine dok
postoji euglikemija te bar jednom godišnje ako se utvrdi oštećena tolerancija glukoze (TBL. 158–2).
Svi bolesnici s tipom 1 trebaju izvršiti probir na dijabetične komplikacije 5 god. nakon postavljanja dijagnoze, a oni s tipom 2 odmah
po dijagnosticiranju. Pregled nogu treba provesti bar jednom godišnje, tražeći ispade osjeta dodira, vibracije, boli i temperature, koji
su svojstveni za perifernu neuropatiju. Osjećaj dodira se najbolje provjerava jednonitnim esteziometrom (SL. 158– 1). Čitavo stopalo,
a posebno kožu ispod glavica metatarzalnih kostiju, valja pregledati na pukotine i znakove ishemije, kao što su vrijedovi, gangrene,
gljivične infekcije, osobito noktiju te gubitak arterijskih pulzacija ili dlaka. Fundoskopiju treba izvršiti oftalmolog; razmak ovih
pregleda je prijeporan, ali se kreće od bar jednom godišnje za bolesnike s utvrđenom retinopatijom do jednom u 3 godine za one bez
retinopatije na zadnjem pregledu. Pretraga prigodnog ili 24–h uzorka mokraće provodi se svake godine radi otkrivanja proteinurije i
mikroalbuminurije uz određivanje serumskog kreatinina radi procjene bubrežnih funkcija. Mnogi smatraju da je zbog rizika srčane
bolesti važan i ishodni elektrokardiogram. Lipidogram treba provjeravati bar jednom godišnje, odnosno češće ako se uoče otkloni.
Hronične komplikacije: Mikrožilne promjene su u pozadini tri najčešće, razorne komplikacije DM: retinopatije, nefropatije i
neuropatije. Patologija malih žilica osim toga bitno otežava zarastanje kože, tako da se i sitne ozljede mogu prometnuti u duboke
ulkuse koji se lako inficiraju. Makrožilne promjene: Ateroskleroza velikih žila posljedica je hiperinzulinemije, hiperglikemije i
displipidemije koje su tipične za DM. Javlja se angina pectoris, dolazi do IM, TIA i apopleksije te do periferne opstrukcijske
arteriopatije.
Dijabetična kardiomiopatija je izgleda posljedica niza čimbenika, uključujući epikardnu aterosklerozu, hipertenziju s hipertrofijom
lijeve klijetke, mikrožilne promjene, disfunkciju endotela i autonomnog živčevlja, pretilost te metaboličke otklone. Do zatajenja srca
dolazi zbog slabljenja sistoličke i dijastoličke funkcije lijeve klijetke.
Infekcije: Dijabetičari su skloni bakterijskim i gljivičnim infekcijama zbog nepovoljnog učinka hiperglikemije na funkcije granulocita
i T limfocita. Najčešće su mukokutane infekcije gljivicama (npr. oralna ili vaginalna kandidijaza) i bakterijske infekcije stopala
(uključujući osteomijelitis), koje se tipično pogoršavaju pri insuficijenciji krvotoka i dijabetičnoj neuropatiji donjih udova.
Druge komplikacije: Česte su promjene na razini stopala (kožne promjene, ulceracije, infekcije, gangrene), a pripisuju se oštećenjima
žila, neuropatiji i relativnoj imunosupresiji.
Dijabetičari su također izloženi povećanom riziku nekih mišićnokoštanih bolesti, poput infarkta mišića, sindroma karpalnog tunela,
Dupuytrenove kontrakture, adhezijskog kapsulitisa ili sklerodaktilije. Češće se javljaju i očne bolesti nevezane o dijabetičnu
retinopatiju (npr. katarakta, glaukom, abrazije rožnice, optička neuropatija), hepatobilijarne bolesti (nealkoholna masna jetra, tj.
steatoza i steatohepatitis, ciroza, kolelitijaza) i kožne promjene (gljivične infekcije, ulceracije donjih udova, dijabetična
dermopatija, necrobiosis lipoidica diabeticorum, diabetička sklerodermija, vitiligo, granuloma anulare i acanthosis nigricans, znak
inzulinske rezistencije). Veća je i incidencija depresije i demencije.

AKUTNE KOMPLIKACIJE DM
Dijabetična ketoacidoza
Dijabetična ketoacidoza (DKA) predstavlja akutnu metaboličku komplikaciju DM obilježenu hiperglikemijom, hiperketonemijom i
metaboličkom acidozom. DKA se javlja većinom u DM tipa 1; uzrokuje mučninu, povraćanje i bolove u trbuhu, a napreduje prema
edemu mozga, komi i smrti. Dijagnosticira se dokazivanjem hiperketonemije i metaboličke acidoze s uvećanim anionskim zjapom uz
hiperglikemiju. Liječi se ekspanzijom volumena, nadoknadom inzulina i sprječavanjem hipokalijemije.
DKA je najčešća u DM tipa 1 i javlja se kad su razine inzulina nedovoljne za temeljne metaboličke potrebe organizma. U manjem
broju dijabetičara tipa 1 DKA nastupa kao prvi znak bolesti. Manjak inzulina može biti apsolutan (npr. prestanak davanja egzogenog
inzulina) ili relativan (npr. relativno preniske doze inzulina za povećane metaboličke potrebe uz akutnu infekciju, traumu ili drugi
fiziološki stres). Stanje je rjeđe u DM tipa 2, ali se javlja u stresnim situacijama, npr. uz akutni IM.
Manjak inzulina navodi na razgradnju triglicerida i proteina (mišića) umjesto glukoze radi namicanja neophodne energije. Zbog
razularene lipolize rastu plazmatske razine glicerola i slobodnih masnih kiselina (SMK; engl. free fatty acids = FFA), kao i alanina
zbog katabolizma mišića. Glicerol i alanin daju supstrat za glukoneogenezu u jetri, potaknutu suviškom glukagona koji prati manjak
inzulina. Glukagon potiče i mitohondrijsku konverziju SMK u ketone. Inzulin normalno ometa ketogenezu jer inhibira prijenos
derivata SMK u matriks mitohondrija, što se ne zbiva pri njegovu nedostatku. Glavne tako stvorene ketokiseline, acetoctena i β–
hidroksimaslačna, jake su organske kiseline koje uzrokuju metaboličku acidozu. Aceton, nastao metabolizmom acetoctene kiseline,
nakuplja se u serumu i polako izlučuje disanjem.
Hiperglikemija zbog manjka inzulina izaziva osmotsku diurezu s izrazitim gubitkom vode i elektrolita mokraćom. Urinarno
izlučivanje ketona uvjetuje daljnje gubitke Na i K. Serumski Na može biti snižen zbog natriureze ili povišen zbog osmotskog
izlučivanja velikih količina vode. Obilato se gubi i K, ponekad >300 mmol/24 h.
Razine K se dodatno snižavaju tijekom liječenja DKA jer inzulin uvodi K u stanice. Ako se kalijemija ne prati i ne korigira na
vrijeme, može se razviti po život opasna hipokalijemija.

Klinička slika
Simptomi DKA odgovaraju onima hiperglikemije (str. 1276) s dodatkom mučnine, povraćanja i, posebno u djece, abdominalnih
bolova. Pospanost i suženje svijesti znaci su uznapredovale dekompenzacije. Bolesnici budu hipotenzivni i tahikardni zbog dehidracije
i acidoze, često dišu ubrzano i duboko da kompenziraju acidemiju (Kussmaulovo disanje). Osjeća se zadah po voću od izdahnutog
acetona. Vrućica nije sama po sebi simptom DKA, već ukazuje na infekciju. Bez žurnog liječenja DKA napreduje u komu i u smrt.
Akutni edem mozga, komplikacija oko 1% DKA, javlja se pretežno u djece, rjeđe u adolescenata i mlađih odraslih osoba. Glavobolja i
kolebanje razine svijesti upozoravaju na tu komplikaciju u nekih bolesnika, dok je u drugih prvi znak respiratorni arest. Uzrok nije
jasan, ali može biti posljedica prenaglog obaranja osmolalnosti seruma ili ishemije mozga. Obično se javlja u djece <5 god. ako je
DKA prvi znak DM. Najvećem su riziku izložena djeca s ishodno najvišom azotemijom i najnižim Pa CO2. Dodatne čimbenike rizika
predstavlja odgođeno ispravljanje hiponatrijemije te davanje HCO3.

Dijagnoza
Klinički dojam DKA potvrđuje arterijski pH <7,30 s anionskim zjapom >12 i ketonemijom uz hiperglikemiju. Radna dijagnoza se
postavlja i na temelju jako pozitivnih nalaza glukoze i ketona u mokraći. Urinarne test–trake znadu podcijeniti stupanj ketoze jer
otkrivaju samo acetoctenu, a ne i β–oksimaslačnu kiselinu, koja obično prevladava.
Laboratorijski se dokazuje i hiponatrijemija, porast serumskih razina kreatinina i osmolarnosti. Usprkos ukupnom manjku K, serumski
je K obično čak povišen zbog izlaska iz stanica u odgovoru na acidozu. Kako se acidoza popravlja, K pada. Početna kalijemija <4,5
mmol/L govori za tešku depleciju i nalaže žurnu nadoknadu K. EKG pomaže u procjeni fiziološke značajnosti visokih, niskih ili
promjenjivih razina K. Često su povišene serumske amilaze i lipaze bez akutnog pankreatitisa (koji nije rijedak u DKA alkoholičara ili
hipertrigliceridemičara).

Prognoza i liječenje
Smrtnost DKA se kreće između 1 i 10%; šok ili koma na prijemu ukazuju na lošu prognozu. Glavni uzroci smrti su cirkulacijski
kolaps, hipokalijemija i infekcija. Od djece s edemom mozga 57% ostvaruje potpuni oporavak, 21% preživi s neurološkim ispadima, a
21% umire.
Prvi ciljevi liječenja su brza nadoknada volumena, ispravljanje hiperglikemije i acidoze te sprječavanje hipokalijemije. Važno je
utvrditi uzročni ili precipitirajući otklon. Liječenje treba provoditi u jedinici intenzivne skrbi jer su kliničke i laboratorijske provjere
potrebne svaki sat ili bar svaki drugi sat uz odgovarajuće podešavanje terapije.
U odraslih se nadoknada izgubljenog volumena u pravilu postiže brzom IV infuzijom 1–3 L fiziološke otopine, koja se potom
nastavlja ritmom od 1 L/h ili brže, koliko je potrebno za podizanje arterijskog tlaka, ispravljanje hiperglikemije i održavanje
prihvatljive diureze. Obično treba dati najmanje 3 L fiziološke otopine u prvih 5 h. Kad se tlak stabilizira uz dobru diurezu, umjesto
0,9% NaCl daje se 0,45% otopina, a kad glikemija padne <14 mmol/L (oko 250 mg%), daje se infuzija 5% glukoze u 0,45% NaCl.
Gubitak tekućine u djece procjenjuje se na 60–100 ml/kg, čemu treba pridodati i tekuće gubitke (str. 2291). Nadoknadu tekućine treba
dovršiti u 36 h. Spočetka se daje fiziološka otopina (20 ml/kg) u 1–2 h, potom, čim se postignu zadovoljavajući tlak i diureza, ide se
na 0,45% NaCl. Ostatak tekućina se daje brzinom 5– 10 ml/kg/h, ovisno o stupnju dehidracije.
Hiperglikemija se ispravlja davanjem regularnog inzulina u obliku početnog IV bolusa od 0,15 j/kg, poslije čega se nastavlja trajna
infuzija od 0,1 j/kg/min u fiziološkoj otopini. Inzulin se međutim usteže dok se K ne podigne na ≥3,3 mmol/L (str. 1292). Adsorpcija
inzulina na cjevčice infuzijskog sustava može poremetiti očekivane rezultate, što se suzbija prethodnim propiranjem sustava otopinom
inzulina. Ako glikemija ne padne prvog sata za 2,8–4,2 mmol/L (50–75 mg/dl), dozu inzulina valja podvostručiti. Djeci se daje trajna
infuzija 0,1 j/kg/h ili više, nakon ili bez udarne (bolus) doze.
Ketoni se počinju povlačiti u nekoliko sati ako je inzulin primijenjen u dovoljnoj dozi. Eliminiranje ketona prividno kasni zbog
konverzije β–hidroksibutirata u acetoacetat (to je “keton” koji većina laboratorija određuje) kako se popravlja acidoza. Serumski pH i
HCO3 se brzo mijenjaju, ali vraćanje HCO3 na uredne vrijednosti zna potrajati i 24 h. Brza korekcija pH davanjem HCO 3 dolazi u
obzir tek ako pH padne ispod 7; davanje HCO 3opterećeno je izazivanjem edema mozga (navlastito u djece) i ne smije se rutinski
primjenjivati.
Kad se glikemija spusti na 14–16,5 mmol/L (250–300 mg/dl), infuziji se dodaje 5% glukoza da se smanji opasnost hipoglikemije.
Tada se i doza inzulina može sniziti (minimum 1–2 j/h), ali njegovo infundiranje treba nastaviti sve dok se ne suzi anionski zjap, a krv
i mokraća ne postanu postojano negativne na ketone. Nakon toga se može prijeći na SC primjenu regularnog inzulina svakih 4–6 h.
Kad je bolesnik stabilan i može jesti prelazi se na program odvojeno–miješanih ili temeljnih i bolusnih doza. S infuzijom treba
međutim nastaviti još 1–4 h nakon prve SC doze inzulina. Djeci se nastavlja infundirati 0,05 j/kg/h do postizanja pH >7,3 i primjene
SC inzulina.
Hipokalijemija se suzbija davanjem 20–30 mmol K u svakih 1000 ml IV otopina, čime se K u plazmi treba održavati između 4 i 5
mmol/L. Ako je K <3,3 mmol/L davanje inzulina treba privremeno prekinuti i dodati K u dozi od 40 mmol/h sve dok kalijemija ne
bude ≥3,3 mmol/L; ako je K >5 mmol/L, njegova se nadoknada usteže. Početno uredne ili čak visoke vrijednosti K odraz su njegovog
pomaka iz staničnih u vanstanične prostore u odgovoru na acidemiju pa mogu maskirati duboke deficite K koji su skoro pravilo u
DKA. Nadoknada inzulina brzo vraća K u stanice pa mu razine u početku liječenja treba provjeravati svaki ili bar svaki drugi sat.
Pri sumnji na edem mozga provodi se hiperventilacija te daju kortikosteroidi i manitol, no sve su te mjere slabo djelotvorne nakon
nastupa respiratornog aresta.

Neketotični hiperosmolarni sindrom

Neketotični hiperosmolarni sindrom (NKHS) je metabolička komplikacija DM obilježena hiperglikemijom, teškom dehidracijom,
hiperosmolarnošću plazme i suženjem svijesti. Većinom se javlja u tipu 2 DM, narijetko u sklopu stresa. Komplicira se konvulzijama,
komom i smrću. Dijagnoza se temelji na dokazu visoke hiperglikemije i hiperosmolarnosti bez značajne ketoze. Liječi se IV davanjem
fiziološke otopine i inzulina.
NKHS ili hiperosmolarno hiperglikemijsko stanje je komplikacija DM tipa 2 sa smrtnošću do 40%. Obično nastupa nakon razdoblja
simptomatske hiperglikemije s nedovoljnim unosom tekućine koji bi spriječio ekstremnu dehidraciju zbog obilne osmotske diureze
uvjetovane teškom hiperglikemijom. Izazovni čimbenik zna biti akutna infekcija, lijekovi koji remete toleranciju glukoze (npr.
glukokortikoidi) ili povećavaju gubitak tekućine (npr. diuretici), odnosno nesuradljivost bolesnika. Nema ketonemije, a glikemija (>33
mmol/L) i osmolarnost (>320 mOsm/L) su tipično mnogo viši nego u DKA.
Klinička slika i dijagnoza Vodeći simptomi NKHS su promjene stanja svijesti, od zbunjenosti do kome, a posljedica su ekstremne
dehidracije, koju prate prerenalna azotemija, hiperglikemija i hiperosmolarnost. Javljaju se i fokalne ili generalizirane konvulzije te
prolazne hemiplegije, čega nema u DKA. Kalijemija je obično uredna, a Na može biti snižen ili povišen, što ovisi o opsegu i strukturi
hipovolemije. Kreatinin i urea su znatno povišeni. Arterijski pH je većinom >7,3, premda se ponekad javlja i metabolička acidoza
zbog nakupljanja laktata.
Prosječni manjak tekućine kreće se oko 10 L pa je akutno zatajenje krvotoka čest uzrok smrti. Na obdukciji se obično nalaze proširene
trombotske promjene, a ponekad i krvarenja u sklopu DIK–a. Javljaju se i aspiracijska pneumonija, akutno zatajenje bubrega te
ARDS.

Liječenje
Odmah se, kroz 30 min, daje 1000 ml 0,9% otopine NaCl i nastavlja brzinom od 1000 ml/h dok se ne podigne arterijski tlak i postigne
diureza. Kad se tlak normalizira, a glikemija spusti na nekih 17 mmol/L (300 mg/dl), počne se infundirati 0,45% NaCl, a brzina se
podešava prema stanju srca, tlaku i odnosu između unosa i izlučivanja tekućine.
Inzulin se daje kao IV bolus od 0,15 j/kg, nakon čega se nastavlja s 0,1 j/kg/h nakon što je istekla prva litra infuzije. Već samo
hidriranje zna ponekad strmoglaviti hiperglikemiju, pa se ide na manje doze inzulina. U slučaju rezistencije na inzulin potrebne su
dakako više doze. Prebrzo obaranje hiperosmolarnosti zna s druge strane izazvati edem mozga (zato se spočetka daje izotonična
otopina NaCl, koja je tu razmjerno hipotonična—op. prev.). Kad se glikemija spusti na 11–14 mmol/L (200–250 mg/dl), infuzije
inzulina se smanjuju na bazalne (1– 2 j/h), sve dok se ne postigne puna rehidracija i bolesnik ne može uzimati na usta. Kako bi se
izbjegla hipoglikemija, ponekad treba infuziji dodati 5% glukozu. Nakon oporavka se bolesnici većinom prebacuju na prikladne doze
SC inzulina, a nakon potpune stabilizacije obično mogu prijeći na peroralne antidijabetike.
Nadoknada K slična je onoj u DKA: 40 mmol/h za serumski K <3,3 mmol/L, 20–30 mmol/h za razine 3,3–4,9 te ništa za K ≥5
mmol/L.

Hipoglikemija
Hipoglikemija nevezana uz primjenu egzogenog inzulina je rijetko stanje karakterizirano niskim razinama glukoze u plazmi,
podražajem simpatičkog sustava i disfunkcijom CNS–a. Uzrokuje je niz lijekova i patoloških stanja. Dijagnoza se postavlja analizom
krvi u vrijeme simptoma ili prigodom gladovanja tijekom 72 h. Liječenje se sastoji iz nadoknade glukoze i suzbijanja uzročnog
otklona.
Simptomatska hipoglikemija nevezana uz liječenje DM je dosta rijetka, dijelom i zato jer organizam raspolaže moćnim mehanizmima
kontraregulacije. U odgovoru na akutnu hipoglikemiju kao prva crta obrane podižu se razine glukagona i adrenalina. Akutno rastu i
koncentracije kortizola i HR, važnih za oporavak od produžene hipoglikemije. Prag otpuštanja ovih hormona većinom je iznad praga
simptoma hipoglikemije.
Uzroke fiziološke hipoglikemije može se podijeliti na reaktivne (postprandijalne) i na one zbog gladovanja, na izazvane inzulinom ili
nevezane uz inzulin, odnosno na izazvane lijekovima i one iz drugih razloga. Inzulinske hipoglikemije su posljedice primjene
egzogenog inzulina, inzulinskih sekretagoga ili novotvorina koje luče inzulin (inzulinomi). Klinička podjela temelji se na
okolnostima: izgleda li hipoglikemični bolesnik zdravo ili bolesno? Unutar tih razreda se uzroci hipoglikemije mogu podijeliti na one
zbog lijekova i ostale. Pseudohipoglikemija se javlja prigodom odgađanja obrade uzoraka krvi pa stanice poput E i L (osobito ako im
je broj uvećan, npr. u leukemiji ili policitemiji) troše glukozu. Umjetna ili patvorena hipoglikemija je posljedica neterapijske primjene
SU ili inzulina.

Klinička slika
Autonomni odgovor na hipoglikemiju uzrokuje znojenje, mučninu, razdražljivost, drhtanje, palpitacije, osjećaj gladi i parestezije.
Moždani nedostatak glukoze prokazuje se glavoboljom, dvoslikama, smetenošću, otežanim govorom, konvulzijama i komom. U
kontroliranim uvjetima opći simptomi se počinju javljati pri razinama glukoze oko 3,3 mmol/L (60 mg/dl), dok je prag moždanih
simptoma oko 2,8 mmol/L (50 mg/dl). Međutim, simptomi koji ukazuju na hipoglikemiju daleko su češći od samog otklona. Osim
toga, većina ljudi s navedenim razinama glikemije nema nikakvih simptoma, a većina ljudi s navedenim simptomima ima uredne
koncentracije glukoze u plazmi.

Dijagnoza
Za dijagnozu je potreban dokaz niske glikemije [<2,78 mmol/L (<50 mg/dl)] uz odgovarajuće simptome, koji se povlače na davanje
glukoze. Ako liječnik nazoči pojavi simptoma, odmah šalje uzorak krvi na laboratorijsku obradu. Ako je glukoza tada uredna,
hipoglikemija se isključuje i daljnja obrada u tom smislu nije opravdana. Ako se dokaže hipoglikemija, u istom uzroku treba odrediti
razine inzulina, C– peptida i proinzulina, kako bi se razlikovao inzulinski od neinzulinskog oblika i patvorena od fiziološke
hipoglikemije, čime se može otkloniti potreba za daljnjim pretragama. Koncentracije inzulinskog faktora rasta 2 (IGF–2) mogu
ukazati na neinzularne tumore, rijedak uzrok ovog stanja.
U praksi se međutim liječnik rijetko nalazi uz bolesnika u vrijeme karakterističnih simptoma. Kućni glukometri su nepouzdani u
kvantificiranju hipoglikemije i nema jasnih granica HbA 1c koje bi mogle razlikovati dugotrajnu hipoglikemiju od euglikemije. Zato se
složena dijagnostička obrada zasniva na kliničkom dojmu da bi hipoglikemija mogla biti posljedica stanovitog specifičnog otklona.
U kontroliranim uvjetima provodi se gladovanje kroz 72 h, što predstavlja dijagnostički standard. Ispitanici smiju tada piti samo
nekalorijske napitke bez kofeina, a glikemija se određuje pri svakom javljanju simptoma i redovito svakih 4–6 h ili svakih 1–2 h ako
glikemija padne <3,3 mmol/L. U vrijeme hipoglikemije treba odrediti serumski inzulin, C–peptid i proinzulin, kako bi se razlikovala
endogena od egzogene (patvorene) hipoglikemije. Nakon 72 h gladovanje se prekida ako ispitanik nije imao simptoma a glikemija nije
padala, odnosno ranije ako se uz simptome dokaže glikemija ≤2,5 mmol/L (45 mg/dl). Na kraju gladovanja određuju se
koncentracije β–hidroksibutirata (niske uz inzulinom), SU (otkrivanje lijekovima izazvane hipoglikemije) i glukoze nakon IV injekcije
glukagona (karakterističan porast uz inzulinom). Osjetljivost, specifičnost ni prediktivna vrijednost ovakvog ispitivanja nisu
objavljene. Nema ni definitivne donje granice koja bi jasno izdvojila patološku hipoglikemiju tijekom 72–h gladovanja. Žene imaju
natašte nižu glikemiju od muškaraca, a ponekad nemaju simptoma ni uz glikemije od 1,7 mmol/L (30 mg/ dl). Ako se u 72 h ne javi
simptomatska hipoglikemija, ispitanik se još podvrgava napornoj tjelovježbi kroz nekih 30 min. Ukoliko se ni tada ne javi
hipoglikemija, inzulinom se može isključiti i daljnja obrada u pravilu nije indicirana.

Liječenje
Prva pomoć se sastoji iz davanja glukoze. Bolesnici koji mogu uzimati na usta piju sokove, slatke napitke, dobivaju bombone i drugu
hranu ili žvaču tablete glukoze. Dojenčadi i maloj djeci se daje 10% otopina glukoze, 2–5 ml/kg kao IV bolus. Odraslima i većoj djeci,
ako ne mogu uzimati na usta, daje se glukagon 0,5 (za osobe <20 kg) ili 1 mg (za osobe ≥20 kg) SC ili IM, odnosno 50–100 ml 50%
glukoze kao IV bolus, na što se po potrebi nastavlja infuzija 5– 10% glukoze do povlačenja simptoma. Učinkovitost glukagona ovisi o
jetrenim rezervama glikogena pa je od male koristi bolesnicima koji gladuju ili su dugo u hipoglikemiji.
Treba dakako liječiti uzročnu promjenu. Inzulinome i druge tumore treba prvo lokalizirati, a potom odstraniti (npr. enukleacija,
parcijalna pankreatektomija); u 10 god. ih međutim oko 6% recidivira. Diazoksid ili oktreotid mogu kontrolirati simptome do
kirurškog zahvata ili stalno ako pacijent odbija ili ne može pristupiti operaciji. Ako se ne nađe odgovorni tumor, govori se o
hipertrofiji inzularnog aparata. Treba izostaviti sve lijekove koji uzrokuju hipoglikemiju, uključujući i alkohol. Liječenje nasljednih i
endokrinih uzroka, zatajenja unutarnjih organa, sepse i šoka opisano je na odgovarajućim mjestima.

Hipotireoza
(Miksedem)
Stanje je posljedica manjka tireoidnih hormona. Dijagnosticira se na temelju kliničke slike tipične konfiguracije lica, promuklog i
usporenog govora te suhe kože uz niske vrijednosti hormona štitnjače. Liječi se osnovna bolest uz davanje tiroksina.
Hipotireoza se javlja u svakom uzrastu, ali je posebno česta u starijih. Javlja se u gotovo 10% žena i 6% muškaraca >65 god. Premda
se u mlađih obično lako prepoznaje, u starijih bude atipična i suptilna.
Primarna hipotireoza: Primarna hipotireoza je posljedica promjena u štitnjači, a TSH je visok. Glavni je uzrok izgleda autoimune
prirode. Obično je posljedica Hashimotova tireoiditisa i često je prati čvrsta struma, koja se kasnije pretvara u skvrčenu, fibroznu
žlijezdu minimalne ili nikakve funkcionalnosti. Drugi je vodeći uzrok terapijska intervencija, posebno davanje radiojoda ili kirurški
zahvat. Hipotireoza zbog pretjeranog davanja tireostatika regredira nakon podešavanja ili prekida terapije.
Većina bolesnika s gušom koja nije posljedica Hashimotove bolesti su eutireoidni ili hipertireoidni, no hipotireoza se javlja kod
endemske gušavosti. Manjak joda smanjuje hormonogenezu u štitnjači pa se pojačano luči TSH; štitnjača raste i pohlepno hvata jod.
Ako je nedostatak joda izrazit, bolesnik upada u hipotireozu, što je danas rijetkost u razvijenim zemljama zahvaljujući jodiranju
kuhinjske soli.
Manjak joda u djece uzrokuje endemski kretenizam, vodeći uzrok urođene hipotireoze u regijama s izrazitim nedostatkom joda i
glavni uzrok mentalne retardacije diljem svijeta.
Rijetki nasljedni enzimski defekti mogu remetiti hormonogenezu i uzrokovati gušavu hipotireozu (str. 2363).
Hipotireoza može biti posljedica uzimanja litija koji koči otpuštanje tireoidnih hormona. Javlja se i uz amiodaron i druge lijekove koji
sadrže jod, kao i uz interferon–α. Nadalje, često se razvija nakon radioterapije raka grkljana ili Hodgkinove bolesti. Učestalost trajne
hipotireoze nakon radioterapije je visoka pa funkciju štitnjače valja provjeravati svako 6–12 mjeseci mjerenjem TSH u serumu.
Sekundarna hipotireoza: Javlja se kad hipotalamus luči premalo TRH ili kad hipofiza luči premalo TSH. Ponekad se insuficijencija
TSH zbog manjka TRH naziva tercijarnom hipotireozom.

Klinička slika
Znaci primarne hipotireoze su često suptilni, podmukli i nespecifični. Javljaju se zimljivost, zaboravljivost, zatvor i promjene ličnosti.
Manji porast težine je posljedica zadržavanja tekućine i usporenog metabolizma. Česte su parestezije ruku i nogu, nerijetko zbog
odlaganja osnovne bjelančevinske tvari veziva u ligamente oko zapešća i gležnjeva (sindrom karpalnog tunela). Žene s hipotireozom
imaju menoragije ili sekundarnu amenoreju.
Lice postaje bezizražajno, glas promukao, a govor usporen; podbuhlo lice i otok periorbitalnog tkiva posljedice su odlaganja
mukopolisaharida, hijaluronske kiseline i kondroitin sulfata; očni kapci su spušteni zbog smanjenja adrenergičkog tonusa; kosa je
rijetka, kruta i suha, a koža zadebljana, gruba, suha i perutava. Usporena je relaksacijska faza dubokih tetivnih refleksa. Česta je
hipotermija. Javlja se intelektualno popuštanje ili jasna psihoza (miksedemsko ludilo). U starijih bolesnika hipotireoza naliči
parkinsonizmu ili demenciji.
Česta je karotinemija zbog odlaganja karotina u lipidne slojeve epidermisa, najizrazitija bude na dlanovima i tabanima. Taloženje
osnovne tvari veziva u jezik zna izazvati makroglosiju. Manjak tireoidnih hormona i pad adrenergičkog tonusa uzrokuju bradikardiju.
Srce je uvećano, manjim dijelom zbog dilatacije, većim zbog perikardnog izljeva. Nalaze se i pleuralni te abdominalni izljevi.
Transudati u perikard i pleuru nakupljaju se polako pa rijetko uzrokuju smetnje disanja ili hemodinamike.
Iako je sekundarna hipotireoza rijetka, njeni uzroci pogađaju i druge endokrine žlijezde pod nadzorom hipotalamo– hipofizne osovine.
Na sekundarnu hipotireozu u žena ukazuje prije anamneza amenoreje nego menoragije, kao i indikativni nalazi fizikalnog pregleda.
Sekundarna hipotireoza ima isto suhu kožu i kosu, ali nisu grube, nalaze se područja depigmentiranja, makroglosija je tek naznačena,
dojke atrofične, a arterijski tlak nizak. Srce bude maleno, a perikardni se izljev ne stvara. Česta je hipoglikemija zbog prateće
insuficijencije HR ili ACTH.
Miksedemska koma je opasna po život, a obično se javlja nakon oduže anamneze hipotireoze. Komatozno stanje prati ekstremna
hipotermija (24– 32,2 °C), arefleksija, konvulzije i depresija disanja s porastom CO 2. Teška se hipotermija ne prepoznaje ako se ne
rabe odgovarajući toplomjeri. Brza dijagnoza se zasniva na kliničkom prosuđivanju, anamnezi i fizikalnom pregledu jer je bez žurnog,
djelotvornog liječenja smrt vrlo blizu. U precipitirajuće čimbenike idu druge bolesti, infekcije, ozljede, lijekovi koji suprimiraju CNS
te izlaganje hladnoći.
Dijagnoza
Najosjetljivija analiza je mjerenje serumskog TSH. Kod primarne hipotireoze nema kočenja hipofize putem povratne sprege pa je TSH
uvijek povišen, dok je slobodni T4 nizak. U sekundarnoj hipotireozi oba su niska (TSH je ponekad radioimunološki uredan, ali niske
biološke aktivnosti).
Mnogi bolesnici imaju uredan T3, vjerojatno zbog trajnog TSH poticanja insuficijentne štitnjače, koje skreće sintezu na biološki
djelotvorniji hormon. Stoga T3 nije dovoljno osjetljiv u dijagnostici hipotireoze.
Nerijetko postoji anemija, većinom normocitna i normokromna, ali zna biti i mikrocitna (hipokromna) zbog menoragija ili makrocitna
zbog prateće perniciozne anemije ili lošije apsorpcije folne kiseline. Rijetko je teška (Hb mahom >90 g/L). Čim se hipometabolizam
ispravi, anemija se povlači, što zna potrajati i 6–9 mjeseci.
Kolesterol u serumu je obično povišen, više u primarnoj, a manje u sekundarnoj hipotireozi.
Pored primarne i sekundarne hipotireoze još neka stanja mogu izazvati sniženje ukupnog T 4, poput manjka TBG, nekih lijekova (str.
1201) ili eutireoidne bolesti (str. 1194).

Liječenje
Dostupno je više nadomjesnih hormona, poput pripravaka T4 (L–tiroksin), T 3(liotironin), kombinacije dvaju sintetskih hormona i
sasušenih iscrpina životinjskih štitnjača. Prednost se daje L–tiroksinu; prosječna doza održavanja iznosi 75– 100 μg PO 1×/dan
(pedijatrijske doze na str. 2364). Liječenje se započinje s niskim dozama, osobito u starijih bolesnika, obično s 25 μg 1×/dan. Doza se
podešava svako 6 tjedana dok se ne utvrdi ona optimalna. Dozu održavanja se kod starijih obično nešto snižava, a kod trudnica
povisuje. Povišenje je potrebno i uz primjenu lijekova koji smanjuju apsorpciju T 4ili mu povećavaju izlučivanje putem žuči. Svakako,
primijenjena doza treba biti ona najniža koja TSH vraća u sredinu referentnih vrijednosti (taj kriterij dakako ne vrijedi za sekundarnu
hipotireozu).
Liotironin ne treba davati u dugotrajnoj monoterapiji zbog kratkog t½ i velikih skokova u serumskoj koncentraciji T 3. Davanjem
standardnih nadoknadnih doza (25–37,5 μg 2×/dan) serumske razine T3 se zbog skoro potpune apsorpcije brzo, kroz 4 h, podižu na
4,6–15,5 nmol/L (300–1000 ng/dl) da bi se kroz 24 h vratile u referentne okvire. Osim toga, bolesnici koji primaju liotironin su bar
kemijski hipertireotični nekoliko sati na dan, što im povećava srčanožilni rizik.
Slična kretanja T3 se postižu i PO smjesama T3 i T4, iako vršna vrijednost T3 bude niža jer ga se manje unosi. Davanjem sintetskog
T4 postižu se drugačije vrijednosti T3 u serumu. Porast T3 je postupan, a primjerene doze T4 podržavaju mu razine u referentnim
okvirima. Osušeni pripravci životinjskih štitnjača sadrže promjenjive količine T 4 i T3 pa ih ne treba davati osim ako je bolesnik već
ustaljen na takvom proizvodu.
U sekundarnoj hipotireozi se L–tiroksin ne daje prije dokaza o primjerenom lučenju kortizola (ili odgovarajućoj nadoknadi) jer
tiroksin može izazvati adrenalnu krizu.
Miksedemska koma se liječi visokim početnim dozama T 4 (300–500 μg IV) ili T3 (25–50 μg IV). Doze održavanja su za T 4 75–
100 μg IV 1×/dan, a za T3 10–20 μg IV 2×/dan, sve dok se T4 ne može davati PO. Daju se i kortikosteroidi jer se centralna hipotireoza
ne može odmah pouzdano isključiti. Bolesnika treba brzo ugrijati, što može izazvati hipotenziju i aritmije. Česta je i hipoksemija pa
valja pratiti PaO2. Ako je disanje kompromitirano, odmah se pristupa mehaničkoj ventilaciji. Osnovnu bolest i precipitirajuće
čimbenike mora se žurno i prikladno suzbijati, a tekućine davati oprezno jer hipotireotične osobe slabije izlučuju vodu. Konačno, sve
lijekove treba davati pažljivo jer se sporije metaboliziraju nego u zdravih.

Hashimotov tireoiditis
(Autoimumi tireoiditis, kronični limfocitni tireoiditis, Hashimotova struma)
Hashimotov tireoiditis je kronična, autoimuna upala štitnjače s limfocitnim prožimanjem. Nalazi se bezbolno uvećanje štitnjače uz
simptome hipotireoze. Dijagnoza se temelji na dokazu visokog tira protutijela na tireoidnu peroksidazu. U pravilu je potrebna trajna
nadoknada tiroksina.
Hashimotov tireoiditis je vjerojatno glavni uzrok primarne hipotireoze. Dva puta je češći u žena. Incidencija raste s dobi i u osoba s
kromosomskim poremećajima, poput Turnerova, Downova i Klinefelterova sindroma. Česta je pozitivna obiteljska anamneza na
bolesti štitnjače.
Hashimotov tireoiditis je, poput Gravesove bolesti, ponekad praćen drugim autoimunim bolestima, kao što su Addisonova bolest, DM
tipa 1, hipoparatireoza, vitiligo, rana pojava sjedina, perniciozna anemija, kolagenoze (npr. RA, SLE, Sjögrenov sindrom) i Schmidtov
sindrom (Addisonova bolest i hipotireoza uz Hashimotov tireoiditis). Povećana je učestalost tumora štitnjače, osobito limfoma.
Histološki se nalazi opsežno prožimanje limfocitima s limfoidnim folikulima i ožiljavanjem.

Klinička slika i dijagnoza

Pacijenti navode bezbolno uvećanje štitnjače ili punoću ždrijela. Pregledom se utvrđuje bezbolna, čvrsta, glatka ili čvorasta guša,
izrazitije tvrdo–elastične, gumene konzistencije od normalne štitnjače. Mnogi se bolesnici javljaju sa simptomima hipotireoze, premda
se ponekad nalazi i hipertireoza.
Traže se nalazi T4, TSH i tireoidnih autoprotutijela; u ranoj fazi bolesti razine T 4 i TSH su uredne, uz visoke vrijednosti protutijela na
peroksidazu, a rjeđe i na tireoglobulin. Akumulacija radioaktivnog joda bude uvećana, možda zbog manjkave organifikacije uz
održano preuzimanje. Kasnije se razvija hipotireoza s niskim T 4, smanjenim nakupljanjem radioaktivnog joda i visokim TSH. Obrada
u smislu autoimunih bolesti opravdana je samo na osnovi kliničkih znakova.

Liječenje
Ponekad je hipotireoza prolazna, ali većina bolesnika treba doživotnu supstituciju, obično L–tiroksinom, 75–150 μg PO 1×/dan.