EPIGENETIKA I RAK

GENETIKA ČESTIH
VRSTA RAKA
 EPIGENETIKA I RAK
• Epigenetika – nasljedne promjene ekspresije gena koje nisu
uzrokovane razlikama u genetičkom kodu

• Kao takva se može prenositi stabilno kroz stanične diobe

• Metilacija DNA – epigenetički fenomen odgovoran za

inaktivaciju X kromosoma i genomski utisak

• Uloga – utišavaje genskog izražaja i održavanje stabilnosti

genoma

• 1983. –uloga metilacije u kancerogenezi – gen tumorskih

stanica je hipometiliran u usporedbi sa normalnim
 GUBITAK GENOMSKOG
UTISKIVANJA
(ENGL. LOSS OF IMPRINTING-LOI)

• Gubitak genomskog utiskivanja – aktivacija inače utišani

alela ptiče stanični rast
• Kromosomska nestabilnost,sindromi lomova kromosoma –
povezani su sa nastankom tumora

• Primjer: lokusa IGF2/H19 na kromosomu 11p15,5

• IGF2 i H19 normalno su jednakomjerno izraženi i sa majčina
i sa očeva alela
• Oslabljen utisak/utišavanje majčinog alela dovodi do
pojačanog izražaja IGF2 (Wilmsov tumor)
 DULJINA TELOMERA I
RAK
• Telomere – krajevi kromosoma koji imaju zaštitnu ulogu
(TTAGGG DNA sljedovi)
• Telomeraza – prepoznaje 3’ kraj repa telomere i omogućuje
njegovo produživanje
• Problem umnožavanja kraja – gubitak TTAGGG slijeda zbog
DNA-polimeraze jer one ne mogu umnožiti linearni kromosom
• Posljedica – gubitak zaštite kromosoma, destabilizacija cijelog
genoma
• Kratke telomere su znak sindroma preranog starenja, te
mogu biti pokazatelj prerane pojave različitih karcinoma.
• Aktivnost telomeraze u karcinomu spašava kratke telomere i
održava genetički nestabilne stanice.
GENETIKA ČESTIH
VRSTA RAKA
KOLOREKATALNI
KARCINOM
• Zemljama zapadne
Europe i Sj. Amerike
približno 1 od 40 osoba
razvit će rak crijeva ili
kolona
• Vjeruje se da razvijaju iz
benignih adenoma
• Adenomatozni polip od 2
cm – pokazuje
karcinomatozne
promjene
• Tranzicija iz malog
adnematoznog polipa u
invazivni karcinom traje
5-10 godina
 OBITELJSKA ADENOMATOZNA
POLIPOZA
(ENGL. FAP, FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS)

• Nasljedni autosomno dominantni poremećaj

• Posljedica : razvitak brojnih polipa u debelom crijevu
• Uzrok : intersticijske delecije 5q21 – veza sa DNA
biljezima u toj regiji
• Analiza biljega za gena APC u osoba koje su naslijedile
gen za ovu bolest pokazala je gubitak genomskog
utiskivanja
• Više od 90% osoba sa FAP-om će s vremenom razviti
rak crijeva
 DELETIRAN U
KOLOREKTALNOM RAKU
• Gubitak alela na
kromosomu 18q
• Gen DCC je izražen u
zdravoj mukozi kolona, ali je
reduciran ili odsutan u
kolorektalnom karcinomu.
• Poznata homologija sugerira
da gubitak DCC gena ima
ulogu u interakcijama
između stanica
• SMAD4 I SMAD2 – također
nedostaju u prisutnosti
kolerektalnog raka
 NASLJEDNI NEPOLIPOZNI
KOLOREKTALNI KARCINOM
(LYNCHOV SINDROM,HNPCC)

• Mjesto pojavljivanja polipa –

proksimalna ili desna strana kolona

• Prosječna životna dob nastanka –

sredina četrdesetih

• Nasljeđuje se autosomno
dominantno

• U sklopu sindroma postoji rizik za

male karcinome probavnog
sustava ili za karcinome
endometrija i dr.
 GENI ZA POPRAVAK KRIVO
SPARENIH BAZA DNA
• Analize za pretragu za LOH-a koriste polimorfne
mikrosatelitne biljege i uspoređuju ih sa konstutivnom DNA
stanica sa HNPCC-om, te mogu otkriti nove dodatne
mikrosatelitne alele u DNA iz tkiva tumora.

• Mikrosatelitna nestabilnost (MSI) – može se dogoditi svim

analiziranim mikrosatelitnim biljezima bez obzira na
kromosomsku lokalizaciju

• Fenomen slican fenomenima uz mutacije u tzv. mutator-

genima
 GENI ZA POPRAVAK KRIVO
SPARENIH BAZA DNA
• Mutator-geni kodiraju proteine sustava korektorskih enzima(eng.
proof-reading) za ispravljanje grješaka unesenih tijekom
replikacije DNA poznatiji kao geni za popravak krivo sparenih
baza.

• Osobe koje su naslijedile mutaciju u jednom od gena za

mismatch popravak su konstitucinonalni heterozigoti za mutaciju
gubitka funkcije.

• Takav gubitak funkcije druge kopije dovest ce do krivo sparenih

baza DNA što dovodi do povećane mutacije.

• Specifično točkaste mutacije imaju dominantno-negativne učinke

 GENI ZA POPRAVAK KRIVO
SPARENIH BAZA DNA
• Približno 15% kolorektalnih karcinoma pokazat će MSI
• Žene s konstitucijskom mutacijom u genima za popravak krivo
sparenih baza – 50% rizik za nastanak karcinoma endometrija

• Analiza DNA izolirane iz tumora na prisutnost MSI – postala je

rutinska dijagnostička pretraga kada se sumnja na HNPCC
• Tehnika imunohistokemije – koristi se tumorskim tkivom u
parafinskim kockama,te gubitak ekspresije specifičnih gena za
popravak krivo sparenih baza testira se uprobom protutijela
• Gubitak ekspresije proteina – tamo gdje se tumorske stanice
nisu obojile
HVALA NA PAŽNJI