KROMOSOMSKE ANOMALIJE

KROMOSOMSKE MUTACIJE
KROMOSOMSKE ABERACIJE

CITOGENETIKA
Grana genetike koja povezuje kromosomske promjene sa
odreenim osobinama organizma ukljuujui i razliite
bolesti ovjeka
Analiziranje broja i strukture kromosoma
Morfologija kromosoma: metacentrian; submetacentrian,
akrocentrian (13,14,15,21,22 u ovjeka) i telocentrian
(nema u kromosomskom komplementu ovjeka)

 Kromosomske anomalije predstavljaju veliku

promjenu u genomu: promjena broja kromosoma i
promjena strukture kromosoma
Pojam mutacija najee se odnosi na genske ili
tokaste mutacije
1/400 novoroenadi nosi neku kromosomsku
anomaliju
U zdravih plodnih mukaraca je 10% spermija
abnormalno zbog neke kromosomske anomalije
Od 20% spontano pobaenih plodova, nosi neku
kromosomsku anomaliju

PROMJENA BROJA KROMOSOMA

1.
2.

EUPLOIDIJA promjena broja kromosoma koja

zahvaa sve kromosome u setu
ANEUPLOIDIJA promjena broja kromosoma
koja zahvaa pojedine kromosome u setu

EUPLOIDIJA
MONOPLOIDI (HAPLOIDI) organizmi koji imaju
jedan set kromosoma
Nastaju iz neoploene jajne stanice (trutovi) ili iz
peluda (kultura antera, kultura peluda razvijaju
se haploidne biljke)

POLIPLOIDIJA
Poliploidi imaju tri ili vie setova kromosoma
Kod takvih organizama javlja se nekoliko problema:
1.

Genska neravnotea (primjerice humani triploidni

2.

Ako postoji spolno-determinirajui kromosomski

mehanizam bit e naruen poliploidijom
Mejozom poliploida nastaju nebalansirane gamete

3.

fetus ima ansu 1/106 da preivi do roenja kada obino

nastupa smrt zbog mnogobrojnih fiziolokih i anatomskih
defekata)

(u neparnim poliploidima npr. 3n, dva od tri kromosoma se

pare i nastaju bivalent i univalent; ponekad nastaju
trivalenti; neparni poliploidi su sterilni, a parni su fertilni
najee!)

OBILJEAVANJE:

x = osnovni broj razliitih kromosoma u setu

n = broj kromosoma u gameti
2n = broj kromosoma u zigoti
U diploida vrijedi n = x, pa stoga broj kromosoma
neke vrste piemo npr. 2n = 2x = 14

Poliploidni niz ako je x = 7

2n = 3x = 21 TRIPLOID
2n = 4x = 28 TETRAPLOID
2n = 5x = 35 PENTAPLOID
2n = 6x = 42 HEKSAPLOID ......

 Poliploidija je ograniena na biljno carstvo

30-80% svih cvjetnica su poliploidne: kultivirani
krumpir, Solanum tuberosum 2n = 4x = 48; u roda
Triticum osnovni broj kromosoma x = 7, a javljaju
se vrste koje su 2n, 4n i 6n; u krizantema s
osnovnim brojem x = 9 javljaju se vrste koje su
2n, 4n, 6n, 8n i 10n
95% mahovinaje poliploidno
U gljiva i golosjemenjaa poliploidija je rijetka
pojava
Poliplodija je vrlo rijetka u ivotinja, stoga se
broj kromosoma vrste oznaava npr. 2n = 46

S obzirom na porijeklo poliploide dijelimo na

autopoliploide i alopoliploide
AUTOPOLIPLOIDI poliploidi sa vie od dva seta
kromosoma koji se javljaju unutar iste vrste
Nastaju spontanim udvostruavanjem kromosoma,
najee zbog nefunkcije diobenog vretena u
mejozi zbog ega nastaju nereducirane gamete
Mogu nastati i somatskim udvostruavanjem
kromosoma nakon oplodnje; to se dogaa spontano
ili moe biti inducirano temperaturnim ili fizikim
okom, raznim kemikalijama (kolhicin!)

Somatsko udvostruavanje kromosoma

Parenje kromosoma u mejozi autopoliploida

Primjeri za autopoliploide:
abnjak, Ranunculus ficaria, 2n = 4x = 32
2n = 5x = 40
2n = 6x = 48
Zumbul, Hyacinthus orientalis, 2n = 3x = 24
2n = 4x = 32
Jabuka, Malus pumila, 2n = 3x =51

Ako je primjerice grana neke diploidne biljne vrste

tetraploidna, u njenim e cvjetovima nastati
nereducirane (2n) gamete; tetraploidno tkivo u
ovom
je
sluaju
nastalo
somatskim
udvostruavanjem kromosoma diploidnog tkiva

 ALOPOLIPLOIDI poliploidi porijeklom iz vie

vrsta
Najee
nastaju
hibridizacijom,
krianjem
srodnih diploidnih ili poliploidnih vrsta
duhan, Nicotiana tabacum, 2n = 4x = 48 nastao je
krianjem dviju vrsta: N. sylvestris i N.

tomentosiformis
Vrsta Primula kewensis, 2n = 4x = 36 nastala je
krianjem dviju vrsta: P. floribunda i P. verticillata
Penica, Triticum aestivum, 2n = 6x = 42 nastala je
krianjem triju vrsta

N. tabacum

P. kewensis

T. aestivum

Porijeklo kultivirane
aloheksaploidne penice

POSLJEDICE I ZNAENJE POLIPLOIDIJE

Poliploidni organizmi vrlo su vani u prirodi jer utjeu na
fiziologiju i razvoj, genetiku varijabilnost, mejozu i
razmnoavanje
Zbog svojih su svojstava u mogunosti da naseljavaju nova i
razliita stanita
Poliploidi imaju vei habitus: vee jezgre, stanice; sporije
rastu (due generacijsko vrijeme), drukije reagiraju na
faktore okolia

Poliploidija se koristi u poljoprivredi za proizvodnju

varijeteta bez sjemenki (npr. triploidne lubenice
nemaju sjemenke) i varijeteta s jumbo plodovima (npr.
jumbo Mcintosh jabuke su tetraploidne)

POLIPLOIDIJA U IVOTINJA
Iako se javlja u nekih vrsta gutera, riba pa i nekih
beskraljenjaka, ipak je poliploidija uspjena evolucijska
strategija samo u biljnom carstvu
Zato?
Veina
ivotinja
ima
spolno
determinirajue
kromosomske mehanizme koje poliploidija jako remeti
Biljke se mogu razmnoavati i vegetativno to im ostavlja
dovoljno vremena za spontano udvostruavanje
kromosoma u tjelesnim stanicama, te tako nastaju
fertilni amfidiploidi
Mnoge biljke oprauju kukci ili vjetar, pa stoga imaju
veu ansu za hibridizaciju to je kod ivotinja
ogranieno zbog razliitih mehanizama

 U ljudi je poliploidija letalna

Oko 4% spontano pobaenih plodova su triploidni
to kazuje da je triploidija najea kromosomska
anomalija (uz trisomiju) koja uzrokuje pobaaj
Tetraploidni embriji se najee ne mogu razviti
do fetusa
Nekoliko triploidnih fetusa ivjelo je nakon
roenja nekoliko sati, a poznato je i par sluajeva
koji su preivjeli nekoliko godina, no kasnije je
otkriveno da se radilo o mozaicizmu
Poliploidne ivotinjske vrste mogu se dobiti
eksperimentalno, npr. vinska muica, dudov svilac

ANEUPLOIDIJA
Promjena koja zahvaa pojedine kromosome u setu:
stanica moe imati viak ili manjak jednog i vie
kromosoma
2n = 2x + 1 TRISOMIK
2n = 2x + 2 TETRASOMIK
2n = 2x 1 MONOSOMIK
2n = 2x 2 NULISOMIK

PORIJEKLO ANEUPLOIDIJE
Aneuploidija
moe
nastati
nepravilnom
segregacijom kromosoma u mejozi poliploida,
posebno u vrsta s neparnim brojem kromosoma
Aneuploidija
nastaje
NERAZDVAJANJEM
(nondisjunction) kromosoma (AI) ili kromatida
(AII ili anafaza mitoze) zbog greke u funkciji
diobenog vretena
Nerazdvajanje je najei nain nastanka
aneuploidije u ljudi

POSLJEDICE ANEUPLOIDIJE
Aneuploidija
uzrokuje
neravnoteu
u
kromosomskom komplementu to najee rezultira
abnormalnim fenotipom
Stupanj abnormalnosti ovisi o tome koji je
kromosom u viku ili u manjku
Openito govorei manjak kromosoma je tetniji od
vika

ANEUPLOIDIJA U OVJEKA

1.

Najee zahvaa spolne kromosome; takva

neravnotea
rezultira
razliitim
abnormalnostima u razvoju koje u principu nisu
letalne
TURNEROV SINDROM, 45, XO jedina
monosomija koja u ovjeka preivljava; spolno
nezrele i sterilne enske osobe, normalne
inteligencije, nerazvijenih jajnika, niskog rasta.
Simptomi su pripisani jednostrukoj dozi gena
koji su u zdravih ena zastupljeni dvostruko (geni
na oba kromosoma X u pseudoautosomalnoj regiji
koji se ne inaktiviraju: ZFX i RPS4Y gen za
jedan od ribosomskih proteina)

1938. Endokrinolog Henry Turner

- jedini aneuploidni sindrom koji nije
povezan sa starou majke

 Klinefelterov sindrom, 47, XXY

Sindrom 47, XYY (1965. Jacobsov sindrom prema
znanstvenici Patricia Jacobs) fertilni mukarci
normalnog fenotipa koji pokazuju devijantnost u
ponaanju i asocijalni su
48, XXXY trisomija X kromosoma
49, XXXXY tetrasomija X kromosoma oba
kariotipa imaju iste abnormalnosti kao i
Klinefelterov sindrom; mogunost toleriranja vika
X kromosoma vjerojatno je posljedica inaktivacije
X kromosoma

Klinefelterov sindrom

ANEUPLOIDIJA AUTOSOMA
Najea je trisomija 21. kromosoma ili Down-ov
sindrom (mongoloidi; 1/700 ivih poroda)
To su mentalno retardirane osobe s odreenim
fizikim osobinama (niski rast, iroka i kratka
lubanja, mongoloidno postavljene oi, nabor koe u
stranjem dijelu vrata); imaju kongenitalnu bolest
srca i visoki rizik od akutne leukemije
1866. Dr. John Langdon Down prvi opisao taj
sindrom
To je prvi humani sindrom povezan s kromosomskim
poremeajem (dr. Jerome Lejeunne, 1959., Pariz)

 93% Downovog sindroma nastaje zbog nerazdvajanja u

mejozi
Kromosom 21 zapravo je najmanji kromosom ovjeka (1,5%
ukupnog genetikog materijala humanog kromosomskog
komplementa) to objanjava zato je upravo trisomija tog
kromosoma najea u novoroenadi
Novija molekularna istraivanja dovela su do otkria regije
na kromosomu 21 koja je odgovorna za D.s. to daje nadu da
bi se u budunosi ovaj sindrom mogao lijeiti ili izbjei
Sindrom najee nastaje zbog nerazdvajanja u oogenezi na
to utjee starost majke
Oocite enkog novoroeneta su po porodu u profazi I; to
su oocite due u profazi I podlonije su nerazdvajanju
Budui da prva mejotska dioba ne zavrava dok folikul ne
sazrije, to znai da neka oocita moe ekati godinama prije
nego to krene u mejozu

 S druge strane, spermatogonije su stalni izvor spermatocita

koje ulaze u mejozu
Novija istraivanja pokazuju da do nerazdvajanja moe doi i
tijekom spermatogeneze
Nerazdvajanje 21. kromosoma moe se dogoditi i u mitozi;
ako se dogodi tijekom prve mitotske diobe zigote nastat e
dvije aneuploidne stanice: jedna e biti trisomik, a druga
monosomik za 21. kromosom; budui da stanica bez jednog
kromosoma ne moe preivjeti, sve se stanice i organizam
razvijaju iz stanice koja je trisomik pa nastaje Downov
sindrom
Ako do nerazdvajanja doe kasnije, u organizmu e biti i
diploidnih stanica i trisominih stanica to daje mozaik
Oko 1-2% D.s. su mozaici kod kojih jaina simptoma ovisi o
tome kada je tijekom razvoja dolo do nerazdvajanja, te koje
je tkivo zahvaeno
Trisomija 21. se javlja i u impanzi, a simptomi su isti kao u
ljudi

Starost majke i uestalost poroda s D.s.

 Trisomija 22. - uzrokuje mentalnu retardaciju,

zastoj u rastu, rascijepljeno nepce; stupanj
preivljavanja je relativno visok
Trisomije 8., 9., 13. i 18. kromosoma
prate
razliite abnormalnosti kostura i mozga te drugi
poremeaji; mortalitet je visok u ranom
djetinjstvu; veina trisomija je letalna za embrij ili
fetus
Trisomija 18. ili Edward-ov sindrom (1/1000)
veinom zahvaa enski spol, mortalitet 80-90% do
druge godine ivota, izgledaju poput patuljaka s
malim nosom i ustima te abnormalnim ukama,
mentalno su retardirani
Trisomija 13. ili Patau-ov sindrom (1/20000)
visoki mortalitet u prvoj godini ivota, rascjep
usne i nepca, kongenitalna bolest srca, polidaktilija
i jaka mentalna retardacija

Parcijalna trisomija 22.

cat eye syndrome

Edwardov sindrom trisomija 18.

Patau-ov sindrom
trisomija 13.

SAETAK
Kromosomske anomalije obuhvaaju promjene
broja i strukture kromosoma
Promjene broja kromosoma zahvaaju sve
kromosome u setu (POLIPLOIDIJA) ili pojedine
kromosome u setu (ANEUPLOIDIJA)
Poliploidija je vrlo esta u biljnom carstvu, a
letalna je za ivotinje
Poliploidi su ovisno o porijeklu auto- ili alopoliploidi
Aneuploidija je esta u ljudi, naroito trisomija

KROMOSOMSKE ABERACIJE

 Strukturne promjene kromosoma posljedica su loma

kromosoma ili greaka prilikom krosing-overa
Nakon loma moe doi do ponovnog spajanja, no budui da su
to sluajne promjene, malo je vjerojatno da e oba lana
homolognog para kromosoma biti zahvaena lomom na isti
nain i u isto vrijeme
Posljedica toga je da se strukturne promjene javljaju u
heterozigotnom obliku
lom moe biti kromosomskog ili kromatidnog tipa to ovisi o
tome kada se tijekom staninog ciklusa dogodio
Ako se lom dogodi prije S faze, onda se prilikom replikacije
replicira i lom, to nazivamo kromosomskim lomom jer su obje
sestrinske kromatide zahvaene na istom mjestu
Ako se lom dogodi nakon replikacije, onda je to kromatidni
lom

DELECIJA
Gubitak kromosomskog segmenta kao posljedica
loma
Delecije su obino letalne, ak i u heterozigotnom
obliku
U ovjeka je poznata delecija kraeg kraka 5.
kromosoma zvana Cru-du-chat sindrom (kri di a)
sindrom majeg plaa
Sindrom karakterizira mentalna retardacija,
abnormalnosti lica i glave te karakteristian pla
poput majeg

Cru-du-chat sindrom

 Delecije su prve identificirane strukturne

promjene kromosoma (1915. u vinske muice)
Letalne su za gamete ivotinja i ovjeka
Haploidna generacija (gametofit) u biljaka posebno
je osjetljiva na delecije
Poznate delecije u ovjeka:
Duchenne miina distrofija delecija segmenta
kromosoma X
Retinoblastoma tumor oka u djece, delecija
kromosoma 13
Wilmsov tumor tumor bubrega u djece, delecija
kromosoma 11

 Delecije su prve identificirane strukturne

promjene kromosoma (1915. u vinske muice)
Letalne su za gamete ivotinja i ovjeka
Haploidna generacija (gametofit) u biljaka posebno
je osjetljiva na delecije
Poznate delecije u ovjeka:
Duchenne miina distrofija delecija segmenta
kromosoma X
Retinoblastoma tumor oka u djece, delecija
kromosoma 13
Wilmsov tumor tumor bubrega u djece, delecija
kromosoma 11

INVERZIJE
Inverzija je promjena u redoslijedu gena koja
nastaje nakon 2 loma, rotacije segmenta za 180,
te ponovnog spajanja
Kod inverzije nema gubitka niti duplikacije gena, ali
zbog inverznog redoslijeda gena u mejozi
heterozigota nastaju problemi pri sparivanju
homolognih kromosoma
Da bi se homologni kromosomi mogli pariti moraju
napraviti inverzijsku omu
Ako u omi doe do krosing-overa nastat e
problemi pri odvajanju kromosoma, tako da e 50%
gameta biti nefunkcionalno

 Strukturni heterozigot je genetiki balansiran

(uravnoteen), jer iako je dolo do promjene u
redoslijedu gena, broj gena je ostao isti
U ljudi su nosioci heterozigotne inverzije potpuno
zdrave osobe, no zbog problema u mejozi smanjeno
su fertilni i imaju manji broj potomaka
Znaenje inverzija: sprijeavanje rekombinacije
izmeu prilagodljivih (adaptivnih) kombinacija
vezanih gena unutar inverzijske ome; reguliranje
genetike raznolikosti u prirodnim populacijama
Prirodna selekcija nastoji izbaciti inverzije;
inverzije manjih segmenata imaju veu ansu da se
zadre jer je vjerojatnost krosing-overa u omi
manja

VRSTE INVERZIJE
Paracentrina inverzija inverzija koja ne
ukljuuje centromer
Pericentrina inverzija inverzija koja ukljuuje
centromer

Paracentrina inverzija
Inverzijski heterozigot mejoza

Pericentrina inverzija inverzijski

heterozigot - mejoza

Stvaranje mosta kao posljedica paracentrine

inverzije, parenja i c.o. u omi

Pericentrina inverzija: parenje kromosoma i

c.o. u omi (A, B); u evoluciji kromosoma (C)

TRANSLOKACIJA
Premjetanje segmenta jednog kromosoma na drugi
nehomologni kromosom jednosmjerna translokacija
Reciprona translokacija izmjenjivanje segmenata dva
nehomologna kromosoma

Multivalenti
kao
posljedica
recipronih translokacija u vrste

Rhoeo discolor

TRANSLOKACIJE U LJUDI
Mogu zahvaati sve kromosome
Osobe koje su nosioci reciprone translokacije (balansirane
translokacije) su zdrave, ali smanjeno fertilne
Vrlo su este reciprone translokacije kromosoma grupe D i
G (D/G)
Nebalansirane translokacije (npr. trisomije) su esto
povezane s mentalnom retardacijom i brojnim fenotipskim
promjenama, a odgovorne su za veliki broj spontanih
pobaaja
Zanimljive su translokacije u ena u kojih se dio kromosoma
X premjeta na jedan od autosoma to izgleda kao delecija;
kada npr. nedostaje dio kraeg kraka X kromosoma, ena e
oboliti od Duschennove distrofije koja se puno ee javlja u
mukaraca

Mejoza u nosioca reciprone translokacije 14/21:

mogunost dobivanja potomaka s Downovim
sindromom

 Translokacije u ljudi najee su povezane s razliitim

tumorima
Kod kronine mijeloidne leukemije (CML) leukociti imaju
kromosom 22 kojemu nedostaje vie od duljeg kraka to je
tzv. Philadelphia kromosom
Isprva se mislilo da se radi o deleciji, meutim tehnika
kromosomskog pruganja pokazala je da se radi o recipronoj
translokaciji kromosoma 9 i 22
Translokaciju karakteristinu za CML nalazimo i u ostalim
vrstama leukemije
Burkittov limfom reciprona translokacija 8/14
Robertsonova translokacija ako dva akrocentrina
kromosoma izmjene svoje dulje krakove

Philadelphia kromosom

Burkitt-ov limfom; reciprona translokacija 8/14

SAETAK
Strukturne promjene ili kromosomske aberacije
ukljuuju delecije, duplikacije, inverzije i
translokacije
Delecija je posljedica loma i gubitka kromosomskog
segmenta
Duplikacija kromosomskog segmenta nastaje
nepravilnim c.o. ili pomakom kromosomskog
segmenta na novo mjesto, te sparivanjem i c.o.
Inverzije ukljuuju dva loma, rotaciju za 180, te
ponovno spajanje (problem sparivanja homolognih
kromosoma)
Translokacije nastaju izmjenom kromosomskih
segmenata nehomolognih kromosoma