Temeljne znaajke tumora

Prof. dr. sc. Nada Oroli

Zavod za animalnu fiziologiju
 SADRAJ

Tumor
Osobitosti tumora
Uzroci nastanka tumora
Podjela tumora
TO JEST TUMOR?
 to jest tumor?
Tumor ili neoplazma jest nakupina promijenjenih stanica
odreenog tkiva u obliku izraslina ili oteklina

ovakve otekline se jo nazivaju neoplazije (lat.

novotvorina) ili blastomi (gr. novotvorina).

Osobitost tumora je:

autonomni, nenormalni, nesvrsishodni i neprestani
rast atipinih stanica koje postoje i nakon to je
prestao djelovati poetni imbenik koji je ovakav rast
prouzroio.
 Temeljne razlike izmeu
normalni i tumorskih stanica
NORMALNA STANICA TUMORSKA STANICA

ogranieni ivotni vijek Neogranieni rast

-kontrolirani rast
-kontaktna inhibicija
-rast u organiziranom
sloju
-diferencirane stanice
-nekontrolirani rast
neovisan o okolini
-nema kontaktne
inhibicije
-neorganizirani rast u
vie slojeva
-nediferencirane stanice
-abnormalne jezgre
-skraeni stanini ciklus
 Promjene nastale
transformacijom stanice u kulturi
1. Poremeaji povezani sa
staninom membranom
2. Poremeaji prihvaanja
stanica za podlogu
3.Poremeaji rasta i diobe
Razlike izmeu normalnih i
tumorskih stanica
Razlike izmeu normalnih i
tumorskih stanica
Razlike izmeu normalnih i
tumorskih stanica
Gubitak stanine interakcije
Desmosomi

ureeni
Citoskelet
Bazalna membrana
Stanini receptori
Disorganizacija
citoskeleta

Gubitak staninih
receptora
 Kako nastaje tumor?
tumorska masa posljedica Fenotipske
klonalnog bujanja jedne karakteristike
jedine stanice prethodnice maligno transformi
koja je pretrpjela genetsko ranih stanica
otecenje, tj. tumori su
monoklonalni. autonomija,
klonalnost,
Tumor sadrava stanice koje anaplazija i
su vrlo heterogene, rezultat sposobnost
brojnih mutacija koje se metastaziranja
gomilaju.
Tumorogeneza zapoinje imortalizacijom; sposobnou
stanica da se nekontrolirano dijeli.
Monoklonalno podrijetlo tumora
Dokazi:
Philadelphia kromosom u kroninoj mijeloidnoj
leukemiji-translokacija dijela kromosoma 9 na 22.

Mjesto translokacije u svakog bolesnika specifino

ali u svim tumorskim stanicama jednog bolesnika
jednako.

U enskom organizmu sve tumorske stanice imaju

inaktiviran isti x kromosom (organizam je mozaian; u
dijelu stanica inaktiviran je oev a u dijelu majin
kromosom).
Kako se tumor razvija?
Kako se tumorske stanice
razlikuju od normalnih?
Koje su promjene u rastu stanica?
Poveana proliferacije
stanica
vie stanica ulazi u
stanini ciklus
stanini ciklus "ubrzan
Promijena ivotnog
vijeka stanice
Promjena u staninoj
smrti-pad apoptoze
Izmjena staninog
metabolizma
angiogeneza
Poveani ili smanjeni
receptori za faktore
rasta ili promijenjeni
receptori
Sinteza faktora rasta -
autokrini ili parakrini
uinak
Viak / promjenih
proteina kontrole rasta
npr. onkoproteina
 Tumor gubi normalne regulacijske
mehanizme rasta i diobe stanica
novonastala tvorba (novotvorina) u organizmu koja je
nastala kao posljedica razliitih unutarnjih i vanjskih
imbenika koji djeluju na organizam .

U osnovi, tumori nastaju kad se izgubi normalna regulacija

kontrolnih mehanizama rasta i diobe stanice.

Tumori nastaju iz jedne ili nekoliko promijenjenih stanica

kod kojih doe do poremeaja normalnih mehanizama
rasta i diobe stanica

Proces nastanka tumora naziva se - kancerogeneza

 Rak je skup bolesti, karakteriziranih
abnormalnim i nekontroliranim rastom
Raka proizlazi iz gubitka normalne kontrole rasta

U normalnim tkivima, stope rasta novih stanica i starih

stanica koje umiru je u ravnotei

U raka, ta ravnotea poremeena

Ovaj poremeaj ravnotee moe biti posljedica

1) nekontroliran rast stanica ili
2) gubitak sposobnosti stanice da uu u apoptozu
 Rast tumora je nekontroliran!
Stanica raka ne rastu bre od
normalnih stanica

Umjestotoga, njihov rast je

samo nekontroliran!!!
Neka hrana bude tvoj lijek, a lijek
neka bude tvoja hrana*
Ljudsko tijelo sadri oko 13 triliona stanica ili 3-5x1013 ,
unutar 100 dan gotovo se sve ugase, 70 000 stanica podvrgnuto apoptozi
svake min.
Karcinogeneza je stupnjevit proces koji ukljuuje transformaciju,
preivljavanje, invaziju,angiogenezu i metastaziranje (za proces treba i do
30 godina)
Upala, kljuna vodi karcinogenezi
Polifenoli bar 700 inhibitora NF- B
90% svih smrti odnosi se na metastaziranje
90-95% svih tumora pridonosi stil ivota, 5-10% geni
35-90% tumora moe se sprijeiti prehranom
Tumor, 2 uzrok po smrtnosti
Ameriko druvo za tumor 569490 smrti u 2010, od ak 171000
prouzrokuje duhan

*Hipokrat (otac medicine)

1 oploeno jajace
35x1013

1016staninihdioba/ivotnivijek

Proliferacija Diferencijacija Smrt

23
 Staninaravnotea
Proliferacija Differencijacija Smrt

Prelazne(transit)
Obnavljajue
Proliferirajue

Izlazne 24
 Rak(Cancer):naruena
staninaravnotea

Proliferacija Diferencijacija Smrt 25

Matine stanice kao cilj
karcinogena Postmitotic
Matinastanica
Diferencirane Normalna
ostarjela
diferencirana
stanica
Benigni
tumor
Grade2
malignosti
Grade3ili4
malignosti
26
 to uzrokuje rak?
Rak uzrokuju promjene ili mutacija u
genetikom kodu
Moe se inducirati u somatskim stanicama
pomou:
kancerogenih kemikalija
Zraenja
Nekih virusa
Nasljee - 5%-10%
to je molekularna osnova raka?
Rak je genetska bolest.

Mutacije u genima rezultiraju izmijenjenim proteinima

Tijekom diobe stanica
Vanjski imbenici
sluajni dogaaj

Veina karcinoma rezultat su mutacija u somatskim

stanicama
Neke vrste raka su uzrokovane mutacija u stanicama
zametne linije
Teorije o genezi raka
Rak: bolest genoma
Znakovi genomskih promjena
u raku
Promjene u broju kromosoma
- Aneuploidija
kromosomske promjene
Povean broj DNA kopija -15 drugaijih regija
- Gubitak u kromosomskim regijama -200.000
regija
Mikro promjene
- Mikrosatelitne promjene mikrosatelita - 100.000

- Promjene nukleotida
 Kromosomske promjene u genomu
stanice raka
Reciprocal Ring
Deletion Duplication
translocation Chromosome

Terminal Insertion Inversion Robertsonian Isochromosomes

Deletion Translocation

32
http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/cai-e.htm
Nukleotidne promjene u genomu
stanice raka
Nucleotide Nucleotide Nucleotide
Deletions Insertions Substitutions

33
http://www.tokyomed.ac.jp/genet/caie.htm
Uzroci genomskih promjena u tumoru
UV
Karcinogene Replikacijske greke
kemikalije
Zraenje

Normalna stanica Virusi

Oteena DNA

Rearanmani(translokacija,
tokaste mutacije delecija, amplifikacija

promjene DNA gena koji kontroliraju proliferaciju

stanice. (Proliferacija postaje abnormalna)

Stanice raka

Otprilike 90-95 % svih tumora-sporadini; 5-10% nasljedni

34
KARCINOGENEZA
 Kancerogenost
Kancerogenost predstavlja potencijal neke
tvari da izazove genetska oteenja u
stanici koja e dovesti do nekontroliranog
rasta stanice tj. raka.
Oteenje gena moe nastati na dva naina:
a) kao posljedica vanjskih kancerogenih faktora
(kemijski, fizikalni, mehaniki, virusni agensi)
b) kao posljedica spontanih mutacija u organizmu.
 Viestupanjski proces
karcinogeneze
Popravak DNA
INICIJACIJA:
-Trajno oteenje DNA Normalna stanica
-Brza
-Ireverzibilna

Inicirana stanica Smrt stanice

PROMOCIJA:
-ne zahtjeva oteenje DNA
-kronina
-Reverzibilna

arina preneoplastina lezija

PROGRESIJA:
-Genetska nestabilnost
-Uspjeniji rast
-Invazivnost
-Metastatski potencijal
-Aktivnost telomeraza
-Angiogenetska aktivnost
-Smanjena imunogenost Rak
Karcinogeneza
 Stabilan genom
somatske stanice
FIZIKE NOKSE:
ionizacijska zraenja,
ultraljubiasta zraenja
KEMIJSKE NOKSE:
ksenobiotici, citostatici,
imunosupresivi
BIOLOKE NOKSE:
neke virusne infekcije,
neki mikotoksini
ENDOGENE NOKSE:
nasljedni poremeaji, prevelik
oksidativni stres, itd
Uzroci

Izravne
nozogene Hipofunkcija gena popravka DNA Nestabilan genom stanice
mutacije XP(A_F),hMLS
kritinog
gena
Smanjen popravak DNA Poveana uestalost mutacija
Ishodi:
Mutacije dioboupravljakih gena: Smrt promjenjene stanice
1.Pretvorba protoonkogena u onkogen
2.Inaktivacija tumorsupresor gena
3.Otkoenje staninoga ciklusa
Nekontrolirana dioba stanice
Sekundarna disdiferencijacija genoma:
1.Zakoena apoptoza
2.Pojaani izraaj telomeraza Prilagodba tumorske stanice na uvjete u
3.Pojaan izraaj proangiogenetskih imbenika domainu
4. Izraaj proteaza,FASL-a, receptora peptidnih
hormona, citokina, itd. Razvoj tumorske bolesti
5.Snien izraaj HLA
Patogenetska disdiferencijacija genoma
Stanina adaptacija, oteenje i
smrt
Normalna
stanica Adaptirana stanica

s
Oteenje S tre
+

Reversibilna tr es
-S
oteena stanica

Apoptoza
Ireversibilna Stanina smrt
oteena stanica
Nekroza
 Adaptacija
Adaptacija: u odgovoru na stimulanse
stanica razvija novo promjenjeno stanje
ali ostaje funkcionalna (sposobnost
odravanja apoptoze)
Hiperplazija - staninog #
Hipertrofija - stanine mase
Atrofija - stanine mase
Metaplazija - promjena od jedne odrasle
forme do druge
Elektrofili i oksidansi mogu aktivirati transkripcijski
faktor Nrf2 koji potie ekspresiju gena koji
sudjeluju u detoksikaciji i eliminaciji toksinih tvari
 Kancerogeni imbenici
imbenici u nastanku tumora

Bioloki
Genski
Tumorski virusi (primjerice, virus hepatitisa B, HPV, HTLV, HIV
Kemijski
Karcinogeni (izravni ili neizravni uinak zbog metabolike
konverzije)
-anorganski spojevi, aromatski ugljikovodici, olfini, N-nitrozni
spojevi, organske prirodne tvari (aflatoksini), dijeta
Fizikalni
-Radijacija:, UV, gama zrake i RDG--uv djeluje na genski materijal
stvarajui dimere timina, hidrataciju pirimidina, adiranjem molekule
vode na dvostruku vezu i svaranja kovaletnih veza izmeu lanaca
DNA i proteina, a ionizirajue zrake uzrokuju stvaranje mostova i
kovaletnih veza, a time i do promjene u DNA molekuli,) mehaniki
nadraaj, opekline
Povezani s dobi- sve vee pogreke u transkripciji i translaciji
Poremeaji imunosnog sustava
Psiholoki
Tumor posljedica
meudjelovanja
 Kancerogeni imbenici
Potpuni kancerogeni imbenici mogu
dovesti do razvoja sva 3 stadija malignog
tumora (inicijacija, promocija progresija)

Nepotpuni kancerogeni imbenici

uzrokuju samo jedan od navedenih
stadija, primjerice inicijaciju, to ovisi o
koncentraciji kancerogenog imbenika
Tipovi karcinogena
 1. Genotoksini karcinogeni
Genotoksini reagiraju s nukleinskim kiselinama
direktnog djelovanja (primarni): alkilatni agensi
prokarcinogeni: policikliki hidrokarboni, mikotoksini
anorganski spojevi
anorganski spojevi (npr. nikal, krom, kadmij, arsen)

- direktna karcinogeneza, aktivna bez metabolike

aktivacije: u kem. industriji, terapiji, kao dezinficijenski,
insekticidi
- indirektna karcinogeneza, aktivna nakon metabolike
aktivacije: izaziva veina genotoksinih tvari specifinih
za vrste, za individue i za pojedine organe
 2. Epigenetski karcinogeni
2. Epigentski - definiraju se kao karcinogene tvari
za koje ne postoji DNA reakcija ali pokazuju
druge bioloke uinke koji mogu biti baza za
njihovo karcinogeno djelovanje:
citotoksini promotori,
hormoni,
Imunosupresanti,
kokarcinogeni (npr.: nitriltrioctena kiselina, natrij
saharin, sintetski estrogeni, azatioprin)
- karcinogeneza induciranu stranim tijelima i krutim
tvarima: uinci ploica plastinih materijala
(organski polimeri) - induciraju rast sarkoma na
mjestu aplikacije, azbestna praina - mezoteliom
 3. Neklasificirani karcinogeni
3. Neklasificirani-peroksisomna proliferacija
- poveavaju broj peroksizoma u jetri takora i induciraju
rast jetrenih tumora

- znaenje lei u katabolizmu dugo lananih masnih

kiselina, u metabolizmu kolesterola i mogue kemijskoj
termogenezi

- nema epidemiolokih dokaza da peroksizomna

proliferacija inducira pojavu jetrenih tumora u ljudi
Veina tumora nastaje zbog
promjena DNA!!!

Karcinogeneza - izazivanje i stvaranje tumora

Mutageneza - promjene u slijedu DNA

Kemijski karcinogeni - promjena nukleotida

Ionizirajue zraenje - kromosomski lomovi i translokacije
Virusi - ubacivanje strane DNA u stanicu

Jedna mutacija ne izaziva tumor - potreban vei broj

nezavisnih promjena
spontana mutacija u jednom genu = 10-6/diobi
tijekom ivota ovjeka 1016 dioba
tijekom ivota jedan gen mutiran 1010 puta
Rana onkogeneza-6 karakteristika:

1) tumorske stanice proizvode vlastite signale rasta

2) ignoriraju postojee inhibitore rasta
3) izbjegavaju staninu smrt
4) neogranieno se repliciraju
5) odravaju angiogenezu
6) prodiru u tkiva putem staninih membrana i
kapilarnih zidova

7) izbjegavanje imunosne obrane?!

 pre-maligna imunosna
lezija obrana

napredna
imunoselekcija
onkogeneza

imunosubverzija
rast tumora
Kemijski karcinogenici i mjesto natanka tumora
koji prouzrokuju
Tvar Mjesto nastanka tumora
Profesionalni dodir
-aromatski amini Mokrani mjehur
-arsen Koa i bronhi
-azbest Bronhi pleura i peritoneum
-benzen Kotana sr
-bis(kloretil) eter Bronhi
-bis(kloretil) sulfid Dini sustav
-aa, katrani, ulja Koa i plua
-drvena praina Nosni sinusi
-kadmij Prostata
-krom Bronhi
-isparavanje pri kuhanju Bronhi
Niklove rude Bronhi i nosni sinusi
Vinil klorid Jetra
Kemijski karcinogenici i mjesto natanka tumora
koji prouzrokuju-nastavak
Tvar Mjesto nastanka tumora
Lijekovi
-alkilirajui spojevi (melfalani, Mokrani mjehur,krvotvorno tkivo
ciklofosfamid)
-anaboliki steroidi jetra
-arsen Koa
-dietil-stilbestrol Vagina
-fanacetin Nakapnice
-imunosupresivne tvari Limfno tkivo
-oralni kontraceptivi Jetra
Ostalo
-aflatoksin Jetra
-puenje duhana Bronhi, usna upljina, drijelo, jednjak,
grkljan, guteraa i mokrani mjehur
imbenici rizika razvoja raka a

imbenici Tip tumora

masti u prehrani adenokarcinom dojke

visokokalorina hrana porast svih tipova raka
puenje rak plua, mjehura, porast svih tipova
raka
azbest rak plua
halogenirani ugljikohidrati rak jetre
saharin rak mjehura
sintetski estrogeni adenom jetre
alkohol rak grla
prolaktini adenokarcinom dojke

Preuzeto od Pitot (1982).

a
 Redosljed imbenika rizika za
smrtnost prouzroenu rakom
imbenik Postotak od ukupne smrtnosti od
raka
Hrana 35%
Puenje 30%
Infekcije 10%
Reprodukcija 7%
(rodilje-rak genitalnih organa)
Nerotkinje-rak dojke)
Genotoksinost na radnom mjestu 4%
Ostali imbenici 14%

- nastaju preradom hrane:

-klorpropanoli, policikliki aromatski ugljikovodici, akrilamid, heterociklini amidi
 2008 statistics

Stopa uestalosti = broj osoba oboljelih od Specifina smrtnost = broj umrlih od pojedine
raka u odreenom razdoblju / ukupna vrste raka x 100 / broj oboljelih od te vrste
populacija ivih osoba u tom razdoblju raka
 KRITINA MJESTA U STUPNJEVITOM
PROCESU TUMORIGENEZE

GUBITAK TSG

IZBJEGAVANJE
AKTIVACIJA APOPTOZE I
ONKOGENA TELOMERAZNE
KONTROLE
TUMORIGENEZA

STIMULACIJA
TKIVNA INVAZIJA
ANGIOGENEZE
 Molekularna zbivanja u
nastanku tumora
Tumori nastaju kao posljedica brojnih uzroka koji
mijenjaju molekularna zbivanja ukljuena u normalnu
regulaciju proliferacije i diferencijacije stanica.

Tumor je nakupina stanica odreenog tkiva, koje su

genetski, morfoloki te funkcionalno izmjenjene, u obliku
oteklina ili izraslina nad ijim rastom organizam nema
kontrolu.

Takva nakupina stanica je nesvrsishodna i prividno

samostalna, a domain je njen hranitelj i njena rtva.
 Temeljne znaajke tumora
Bolest gena
Promjena DNA
Poremeaj kontrole staninog ciklusa: stanice se
dijele bez kontrole i besmrtne su
Poremeaj kontrole rasta i diobe (izmiu kontroli
organizma)
Poremeaj diferencijacije
Poremeaj programirane stanine smrti
Koloniziraju prostor namjenjen drugim
stanicama
OBILJEJA
KARCINOMA
1. Podravanje proliferativnog
signaliziranja
2. Izbjegavanje supresora
rasta
3. Odupiranje staninoj smrti
4. Omoguavanje
replikativne besmrtnosti
5. Indukcija aberatne
angiogeneze
6. Aktiviranje invazije &
metastaza

Nastajua obiljeja
Reprogramiranje
energetskog metabolizma
Izbjegavanje imunosne
obrane
Obiljeja
Hanahankoja
andomoguavaju
Weinberg 2011 (C
nastanak tumora
Rak
 Epigenetski imbenici

Tumor supresor geni

Hipermetilacija
DNA repair geni

Utiani

Aktivirani
Protoonkogeni
Geni odgovorni za Hipometilacija
metastaziranje

Epigenetske faktori mijenjaju prvenstveno metilaciju DNA. Previe metilirani geni se ne

pripisuju, dok nedostatno metilirani geni se prepisuju prekomjerno. Osim metilacije DNA,
djelovanje epigenetski imbenika mijenja strukturu kromatina - acetilacija, fosforilacija,
metilacija histona. Hipometilacije ini kromosome vie osjetljivima na lomove, uzrokujui
Epigenetiki sustav
Epigenetske promjene
 Epigenetiki i genetiki pristup
lijeenju onkolokih bolesti

Cilj djelovanja DNA demetilacijskih lijekova (crveni marker), cilj djelovanja konvencionalne
protutumorske terapije (crni marker), neeljeni efekt tumorske inicijacije DNA demetilacijskih
lijekova (uta munja), neeljeni efekt konvencionalne protutumorske terapije (crna munja).
 Genetsko i epigenetsko
utiavanje tumor supresor gena

gubitak heterozigotnosti (engl. Loss of heterozygosity, LOH)

Geni ukljueni u razvoj tumora
 Koji su geni odgovorni za
tumorogeni rast stanica?
Normalna
Proto-onkogeni +
Stanini rasti proliferacija
Tumor supresor geni
-
Cancer
Mutirani ili aktivirani ++
onkogeni Maligna transformacija
Gubitak ili mutacija
Tumor supresor gena
 Onkogeni
Onkogeni su mutirani oblici staninih
proto-onkogena.

Protoonkogena kodiraju za stanine

proteine koji reguliraju normalni stanini
rast i diferencijaciju.
 Kako proto-onkogeni postaju
onkogeni?

Proto-onkogeni postaju onkogeni: translokacijom ili transpozicijom (1);

amplifikacijom (2); tokastom mutacijom (3).
 gag pol env
LTR LTR retrovirus bez onkogena

integracija
viralna RNK viralnog
genoma u DNK
domaina

pakovanje
retrovirusa

protoonkogen pokupljen
iz genoma domaina

gag pol env gag pol v-onc

LTR LTR LTR
NE-VIRALNA AKTIVACIJA PROTOONKOGENA

AB
A B
kimerini gen

amplifikacija
normalna
stanica tumor
point-mutacija

Tri naina na koji se proto-onkogen moe pretvoriti u onkogen

Primjeri
 Mutacije koje vode da proto-
onkogeni postanu tumorski
onkogeni
Proto-onkogeni

Translokacija ili Genska

Tokasta mutacija
transpozicija amplifikacija

Unutar kontrolnog
Unutar gena
elementa
Nastali produkti

Normalani rast- Normalani rast- Hiperaktivni ili

stimulirajui stimulirajui degradacijski
protein u suviku protein u suviku -rezistentni produkt

Normalani rast-
stimulirajui
protein u suviku
Pet vrsta proteina kodiranih protoonkogenima
sudjeluje u kontroli rasta stanica:
 Funkcija staninih proto-onkogena

1. Lue faktore rasta

2. Receptori faktora
rasta

4. Nuklearni
proteini:
Transkripcijski
3. Citoplazmatski faktori
signal prijenosni
proteini
5. Geni
Za stanini rast
77
Signalni put

78
GRAA, ZNAAJKE I
PODJELA TUMORA
Tumori se sastoje se od 2 osnovna dije la:

parenhima graenog od pretvorenih ili

neoplastinih stanica po kojem tumor
dobiva svoje ime i odreuje se njegovo
bioloko ponaanje te

potporne strome graene od vezivnog

tkiva, krvnih ila i vjerojatno limfnih ila
koja je presudna za rast i razvoj tumora.
Osnovne komponente tumora

Potporna stroma

Parenhim
 Tumori se po svom biolokom
ponaanju dijele u tri glavne skupine:
dobroudni (benigni) tumori - u pravilu otro
ogranieni na tkiva u kojima se razvijaju, rastu
ekspanzivno i ne stvaraju metastaze.

zloudni (maligni) tumori - u pravilu neotro

ogranieni, rastu infiltrativno i metastaziraju u okolna
tkiva i organe. Drugi naziv im je rak (gr. karkinos,-u, m.;
lat. cancer,-cri,-ceris, m. - rak).

graniini (semimaligni/atipino proliferirajui) tumori

- imaju niski zloudni potencijal i teko je koji puta
razlikovati granini tumor od zloudnog tumora niskog
histolokog gradusa (diferencijacija)
 Osnovna podjela tumora prema
tkivu iz kojeg nastaju i vrsti stanica

zloudni (maligni)
Karcinomi (epitelne stanice)
Sarkomi (vezivno i miino tkivo, 90%)
Leukemije i limfomi (hematopoetske stanice, nervno tkivo, 7%)

Prema tkivu iz kojeg nastaju (karcinom plua ili dojke)

Vrsti zahvaenih stanica (fibrosarkomi fibroblasti,
eritroblastina leukemija-eritroblast)
 Osnovne razlike izmeu benignih
i malignih tumoraa
Obiljeje benigni maligni
brzina rasta sporo brzo

histoloka zrelost tkiva visoka diferencijacija niska diferencijacija

anaplazija anaplazija
oblik jezgre esto nepromijenjena hiperkromatina, nepravilnih
rubova, vie jezgica

lokalna invazivnost nije prisutna prisutna

Metastaze ne esto
Rubovi dobro ogranien, nepravilni, slabo ogranien
inkapsuliran od okoline
tumorske nekroze rijetke este
Anaplazija je gubitak diferencijacije tumorskih stanica. Znaajke su stanini pleomorfizam (razliiti oblik i
veliina stanica i jezgara), poveane i hiperkromatske jezgre, jasni i veliki nukleoli, atipine mitoze, bizarne
stanice ukljuujui i divovske stanice (aPreuzeto od Franks 1986).
 Razlika izmeu benignog i malignog
tumora lijezdanog tkiva
Adenom (benigni) Adenokarcinom (maligni)
1 2 3 1 4

1. Normalne lijezde
2. Maligne lijezde 4. Invazivne stanice ljezde
3. Kapsula fibroznog vezivnog tkiva
 Metastaze i invazija u okolno
tkivo-obiljeje malignosti

Rak plua- irenje du bronhija u

okolni dio plua. Maligni tumori
imaju tedenciju da se ire Metastaze jetre- metastaze najbolji
(invadiraju) na okolno tkivo indikator malignih tumora
Podrijetlo tumora
 Vrste tumora s obzirom na
podrijetlo
TKIVO BENIGNI TUMOR MALIGNI TUMOR
Vezivno tkivo
Zrelo vezivo Fibrom Fibrosarkom
Embrionalno vezivo Miksom Miksosarkom
Hrskavica Hondrom Hondrosarkom
Kost Osteom Osteosarkom
Masno tkivo Lipom Liposarkom
Histociti Histiocitom Maligni histiocitom
Mastociti Mastocitom Maligni mastocitom
Endotel
Krvne ile Hemangiom Hemangiomsarkom
Limfne ile Limfangiom Limfangiosarkom
Miii
Glatki Lejomiom Lejomiosarkom
Poprenoprugasti Rabdomiom Rabdomiosarkom
 Vrste tumora s obzirom na
podrijetlo
TKIVO BENIGNI TUMOR MALIGNI TUMOR
Hematopoetski sustav
Eritroblasti Ne postoji Eritroidna leukemija
Mijeloblasti Ne postoji Mijeloidna leukemija
Limfatino tkivo
Limfni vorovi, slezena, Ne postoji Limfosarkom ili limfom
timus
Limfoblasti Ne postoji Limfocitna leukemija
ivano tkivo
Glija stanice Gliom Glioblastom
Neuroni Ganglioneuron Neuroblastom
Omotai ivaca Neurofibrom Neurofibrosarkom
Melanociti Melanocitom Maligni melanom
 Vrste tumora s obzirom na
podrijetlo
TKIVO BENIGNI TUMOR MALIGNI TUMOR
Epitelno tkivo
Vieslojni ploasti Papilom Planocelularni karcinom
Prijelazni epitel Papilom Karcinom prijelaznog
epitela
lijezdani epitel Adenom
Mjeoviti tumori
Bubreg Embrionalni nefrom
Mlijena lijezda Benigni mjeoviti tumor Maligni mjeoviti tumor
lijezde slinovnice Sloeni adenom Sloeni adenosarkom
lijezde znojnice Sloeni adenom Mjeoviti tumor znojnica
Teratomi
Gonade Teratom Maligni teratom
 Benigni tumori dijele se na:
tumore epitelnog podrijetla koji se nazivaju
prema vrsti epitela od kojeg su nastali s
dodatkom nastavka oma (npr. adenoma,
papiloma, cistadenoma, itd.)
tumore mezenhimalnog podrijetla koji se
nazivaju prema vrsti potpornog tkiva od
kojeg su nastali s nastavkom -oma (npr.
fibroma, lipoma, hemangioma, osteoma,
hondroma, leiomioma).
 Benigni tumori epitelnog
podrijetla

Adenomi- su tumori koji potjeu iz

ljezdanog tkiva, ili svojim rastom
stvaraju sliku ljezdanog tkiva. Papilomi su dobroudne epitelni tumori
koji stvaraju resiaste tvorbe
Epitelni tumori sluznice crijeva

Polipi su tumori koje izbouje iznad povrine sluznice, kao vidljiva, solitarna masa.

Zloudni tumori dijele se na:
tumore epitelnog podrijetla (90%) tzv. karcinomi, i to prema tipu epitela od kojeg su
nastali (planocelularni karcinom od ploastog epitel, adenokarcinom od ljezdanog
epitela, tranziciocelularni karcinom od prijelaznog epitela, hepatocelularni karcinom iz
jetrenih stanica, anaplastini karcinom od nediferenciranih epitelnih stanica),

tumore mezenhimalnog podrijetla (miii, kosti, hrskavice; rijetki u ljudi) tzv. sarkomi
(gr. sarx,-os, f. meso), a nazivaju se prema vrsti potpornog tkiva s dodatkom rijei
sarkoma (npr. liposarkoma, fibrosarkoma, hemangiosarkoma, osteosarkoma,
hodrosarkoma, leiomiosarkoma, rabdomiosarkoma itd.),
leukemije (gr. leukos, -u, m. bijel + gr. haima, -atos, n. krv; lat. leukaemiae) i
limfomi (lat. lympha, -ae f. bistra, ista voda, lat. lymphoma) (zloudne bolesti
hematopoetskih sustava i stanica imunosna sustava, ine oko 7%),

tumore mozga nastale iz potpornih stanica u mozgu tzv. gliomi (ne potjeu iz
ivanih stanica),
tumore podrijetlom iz primitivnih embrionalnih "blastinih" tkiva karakteristinih za
ranu djeju dob tzv. embrionalni tumori (npr. nefroblastoma bubrega, neuroblastoma
nadbubrene lijezde),
tumore podrijetlom iz neuroendokrinih stanica, koje imaju sposobnost luenja
polipeptidnih hormona ili aktivnih amina tzv. neuroendokrini tumori (npr. medularni
karcinom titne lijezde)
 Zloudni tumori epitelnih
stanica

Adenocarcinoma- epitelni tumor Carcinoma planocelullare epitelni

lijezdanog porijekla- tumor porijekla ploastog epitela
 Tumori prema podrijetlu
Adenomi su tumori koji potjeu iz ljezdanog tkiva, ili svojim rastom stvaraju
sliku ljezdanog tkiva.

Karcinomi su novotvorine porijekla epitelnih stanica.

Adenokarcinom bi stoga oznaavao tumor u kojem tumorske stanice epitelnog

porijekla rastu stvarajui ljezdane tvorbe.

Carcinoma in situ (CIS)-tumorska tvorba mikroskopske debljine, koja se nalazi

samo u epitelnom sloju tkiva, i ne probija bazalnu membranu epitela. Ima
potencijal probijanja membrane i invazivnog rasta.

Sarkomi su tumori koji potjeu iz mezenhima ili njegovih derivata (mezenhim je

prvobitno vezivno tkivo koje se javlja jo u embrionalnom stadiju).

Papilomi su dobroudne epitelni tumori koji stvaraju resiaste tvorbe.

Polipi su tumori koje izbouje iznad povrine sluznice, kao vidljiva, solitarna
masa.

MOLEKULARNA I STANINA
BIOLOGIJA TUMORA
 Osnovne osobitosti tumora
Samodovoljnost signala rasta
Neosjetljivost na signale inhibicije rasta i diobe
stanice
Izbjegavanje stanine smrti
Neogranieni replikativni potencijal
Promjene metabolizma
Podrana angiogeneza i izluivanje proteaza
Invazivnost i metastaziranmje
Genomska i kromosomska nestabilnost
Poremeaj diferencijacije
Osobitost - nekontrolirana dioba
Autokrina stimulacija stanine diobe
Gubitak kontaktne inhibicije
Izbjegavanje smrti (apoptoze)
Gubitak veze i komunikacije izmeu susjednih stanica
 Osobitost genetika nestabilnost
Smanjena vjernost replikacije i popravka
nesparenih i krivosparenih baza

Smanjena uinkovitost popravka oteenja u

DNA

Poveana uestalost genskih mutacija i

kromosomskih aberacija (translokacije, inverzije)
i aneuploidija
 Osobitost-besmrtnost
Neogranien broj dioba (normalne stanice (25-40)

Aktiviranje telomeraze

Lako se uzgajaju u kulturi stanica

 Osobitost-invazivnost
Mogunost stvaranja metastaza

Angiogeneza-induciranje rasta krvnih ila i

omoguavanje rasta i metastaziranja tumorskih stanica

Smanjena ekspresija adhezivni molekula (E- kadherin)

Izluivanje proteaza razgrauju sastojke izvanstaninog

matriksa-omoguen prodor kroz bazalnu membranu i
irenje tumora

Nadvladavanje imunosnog odgovora

 Gubitak stanine interakcije
Interakcije stanica-stanica

Stanica-stromalne interakcije s bazalnom

membranom

Vano za stanica i diferencijaciju tkiva,

embriogenezu, regulaciju rasta
Gubitak stanine interakcije
Desmosomi

ureeni
Citoskelet
Bazalna membrana
Stanini receptori
Disorganizacija
citoskeleta

Gubitak staninih
receptora
 Proces nastanka tumora poinje na molekularnoj razini
promjenama gena povezanih s tumorima

Promjene u genima se javljaju kao posljedica dugotrajne

izloenosti kancerogenim imbenicima (kemijskim,
mehanikim, fizikalnim) te kao posljedica spontanih
mutacija

Mutacije odgovorne za nastanak tumora se javljaju na

tri skupine gena:
- onkogenima (mutirani oblici normalnih gena
(protoonkogena) iji proizvodi potiu stanini rast

- tumor supresijskim genima (antionkogeni

obuzdavaju rast

- genima za provjeru i popravak DNA

Molekularna i stanina biologija tumora
Tijekom zloudnu preobrazbu u ljudskim stanicama dolazi u
prosjeku do poremeaja 7-10 gena
Rana leukemija-mutacija samo 2 ciljana gena
Zloudni tumor prostate mutacije 30-tak razliitih gena
Agresivni metastatski tumori imaju vie od 100 mutiranih gena

Aktivacija onkogena i inaktivacija tumor-supresor gena Zloudna preobrazba

Aktivacija onkogena: Inaktivacija gena koji

-Tokastom mutacijom Inaktivacija tumor-supresor
gena:
-Translokacijom
-Amplifikacijom -Tokastom mutacijom
-Delecijom
-Epigenetskim imbenicima
spreavaju pogreke u
genomu:
-Vodi genomskoj
nestabilnosti i poveanju
uestalosti mutacija svih gena
 Molekularna osnova raka
Normalna stanica

Aktivacija onkogena

Reparacija DNA
Inaktivacija gena
supresije tumora

Promjena u genima Smrt stanice

povezanim s apoptozom

Inaktivacija gena zaduenih Neoplastina

za reparaciju DNA stanica
 Onkogeni putevi

Onkogeni putevi

Omoguuje Inhibiraju Omoguuje Omoguuje Omoguuje

stanino apoptozu besmrtnost angiogenezu metastaze
djeljenje

Omoguuju rast i malignost tumora

 Tumor supresorski putevi

Tumor supresorski putevi

Inhibira
Omoguuje Inhibira Inhibira Inhibira
stanino
apoptozu besmrtnost angiogenezu metastaze
djeljenje

Inhibira progresiju malignog tumora

 Proizvodi protoonkogena koji
reguliraju diobu stanica i apoptozu
Aktivatori diobe stanica Primjer
Faktori rasta, PDF, FGF, itd
Receptori faktora rasta, GFR, EGFR, itd
Tirozin kinaze (u citoplazmi) Src
Adapter proteini
Grb-2
Ras-GTP vezni proteini
K-ras, H-ras, N-ras
ciklini, CDK, CAK, MAPK
Kinaze i kinazni kofaktori
CDC25
Fosfataze
Myc, Yan, Fos, E2F
Faktori transkripcije
Aktivatori apoptotike rezistencije
(preivljavanje) Akt i Raf (MAPKKK),
Bcl-2, Bcl-XL, NFkB (faktor transkripcije)
MDM2,
XIAP,
 Genomska nestabilnost
Genomska nestabilnost
-poveanje uestalosti oteenja, gubitka ili
preureenja DNA
geni za provjeru i popravak DNA
-sudjeluju u popravku sitnih pogrekih DNA;
nadziru procese rekombinacije veih djelova
kromosoma, kao i razdvajanje sestrinskih
kromatida
Potrebna inaktivacija oba alela
Nestabilnost genoma i disdeferencijacija genskog
izraaja sudjeluju u kritikim tokamanastanka i
rasta zloudnih tumora
Genomska nestabilnost
 Stabilan genom
somatske stanice
FIZIKE NOKSE:
ionizacijska zraenja,
ultraljubiasta zraenja
KEMIJSKE NOKSE:
ksenobiotici, citostatici,
imunosupresivi
BIOLOKE NOKSE:
neke virusne infekcije,
neki mikotoksini
ENDOGENE NOKSE:
nasljedni poremeaji, prevelik
oksidativni stres, itd
Uzroci

Izravne
nozogene Hipofunkcija gena popravka DNA Nestabilan genom stanice
mutacije XP(A_F),hMLS
kritinog
gena
Smanjen popravak DNA Poveana uestalost mutacija
Ishodi:
Mutacije dioboupravljakih gena: Smrt promjenjene stanice
1.Pretvorba protoonkogena u onkogen
2.Inaktivacija tumorsupresor gena
3.Otkoenje staninoga ciklusa
Nekontrolirana dioba stanice
Sekundarna disdiferencijacija genoma:
1.Zakoena apoptoza
2.Pojaani izraaj telomeraza Prilagodba tumorske stanice na uvjete u
3.Pojaan izraaj proangiogenetskih imbenika domainu
4. Izraaj proteaza,FASL-a, receptora peptidnih
hormona, citokina, itd. Razvoj tumorske bolesti
5.Snien izraaj HLA
Patogenetska disdiferencijacija genoma
Smanjen kapacitet popravka u
stanici
Poremeaj regulacije staninog
ciklusa
 Pojedini etiopatogenetski molekularni mehanizmi
djeluju u razliitim
Poremeaj
fazama staninog ciklusa
nadzora G1/S
Poremeaj popravka Poremeaj metafaznog
Etiopatogenetski krivog sparivanja razdvajanja kromosoma
mehanizam Poremeaj malog
izreznog popravka

G0 G1 S M G1
Faze i vrijeme
Tijek staninog
jednog staninog
ciklusa
ciklusa

Genomske -poveana -nastanak dinamikih mutacija -aneuploidije

patogenetske uestalost -promjene restricijskog -poremeaji
posljedica mutacija polimorfizma razdvajanja u
metafazi

Ishodi na 1. tumorski preobraaj stanice

staninoj razini 2. smrt stanice
Preobrazba normalne stanice u
tumorsku
Preobrazbanormalne fenotipske stanice u
zloudnu zahtjeva mnoge:
genetske i
epigenetske promjene
NASTANAK I RAZVOJ
TUMORA
 I. NASTANAK I RAZVOJ
TUMORA
1. Nastanak tumorske stanice
onkogeni
tumorski supresijski geni
geni za provjeru i popravak DNA

2. Rast tumorskog vora

tumorska angiogeneza
metastaziranje
 Uzroci nastanka tumora
Izlaganje mutagenima (vrijeme i doza)
Kemijski-modifikacija
baza
UV i X zrake-oteenje DNA

Infekcija
Virusi(hepatitisom B, papiloma (HPV)
Bakterije Helicobacter pylori

Spontane mutacije
ovjek oko 1014 stanica; 1016 dioba, genom 3,2x109;
vjernost replikacije 10-9 do 10-10 mut/baza (uestalost
se naglo poveava starenjem)
Uzroci nastanka tumora-nastavak
Promotori tumora - pridonose nastanku tumora
stimulirajui proliferaciju mutiranih stanica
Ne uzrokuju mutacije,
Uzrokuju povean broj dioba (forbol esteri stimuliraju
proliferaciju stanica aktivirajui protein kinazu C)
Model-kemijski inducirani koni tumori u mieva
Hormoni (estrogeni) vani promotori nastanka tumora
u ljudi
Stimuliraju proliferaciju stanica endometrija,
prekomjerno izlaganje poveava vjerojatnost raka
maternice
Nadomjesna hormonska terapija u menopauzi-
OPREZ!
 Karcinomi povezani sa
hormonima
Karcinom dojke
Endometrijalni karcinom
Karcinom jajnika
Karcinom prostate
Genitalni karcinomi adolescenata i mlaih
odraslih
Karcinom grlia materice
Karcinom titne lijezde
Osteosarkom
 Stres kao uzrok nastanka tumora
Regulacija biologije
Ishod bolesti
tumora stresom

Pojava
Neuroendokrin Smrtnost
Depresija a funkcija Proliferacija & Preivljavanje
Socijalna Metastaze
izolacija Adhezija
Socijalni status Migracija &
Invazija Tok bolesti &
Stanino Odgovor na
Katekolamini preivljavanje tretman
Mikrookoli Angiogeneza
Glukokortikoidi Mikrookoli Rast tumora
jedinke
tumora Progresija
Rezistencija na
tretman
Stres potie rast tumora poveanjem
sposobnosti stanice raka da izbjegnu
apoptozu
Medijatori mastocita naruavaju
krvno-modanu barijeru (BBB)
Medijatori mastocita naruavaju BBB
Bradikinin
Kortikotropin-otputajui hormon (CRH)
Endorfin
Endotelin
histamin (proliferacija tumorskih st., H1
receptor, H2R supresija imunosnih st.)
interleukin 8
Neurotenzin
Duikov oksid (NO)
Prostaglandin D2 (PGD2)
Tvar P (SP)
Triptaza
Tumor necrosis factor (TNF)
Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)
Vazoaktivni intestinalni peptid (VIP)
Urokortin
 Viestupanjski proces
karcinogeneze
Popravak DNA
INICIJACIJA:
-Trajno oteenje DNA Normalna stanica
-Brza
-Ireverzibilna

Inicirana stanica Smrt stanice

PROMOCIJA:
-ne zahtjeva oteenje DNA
-kronina
-Reverzibilna

arina preneoplastina lezija

PROGRESIJA:
-Genetska nestabilnost
-Uspjeniji rast
-Invazivnost
-Metastatski potencijal
-Aktivnost telomeraza
-Angiogenetska aktivnost
-Smanjena imunogenost Rak
 promotori

raspored obrade tumori

--------------------------------------------------------- +

------------------------------------------------------------------ -
---------------------------------------------- +
----------------------------------------------- +
------------------------------------------------ -
------------------------------------------------- -

: karcinogen : promotor
Tumorski inicijator - karcinogen koji izaziva latentno genetsko oteenje
Tumorski promotor - sam nije mutagen, ali potie mutageni izraaj

npr. benzopiren npr. forbol ester

 1. Nastanak tumorske stanice
Tumorski vor potjee od jedne jedine stanice
-monoklonalno porijeklo
U njoj se godinama nagomilalo vie mutacija gena
odgovornih za reprodukciju ili regulaciju rasta.
Skupine odgovornih gena za regulaciju rasta
onkogeni
tumorski supresijski geni
geni za provjeravanje i popravak DNA

Tumorski vor je dinamina vrlo heterogena populacija

stanica zbog neprestanog dijeljenja, nastabilnosti
genoma tumorskih stanica i selekcijskog tlaka okolia.
 normalno stem
stanica
erka stanice sa ogranienim
kapacitetom proliferacije

stem stanica nije erke stanice nisu

usjpela da stvori se diferencirale
ne-stem erku terminalna diferencijacija
stanica

Tumorski rast je najee

rezultat poremeenog
nadzora nad staninom
diferencijacijom ili
umiranjem stanica
 Karcinogeneza je stupnjevit
proces nastanka tumora PROGRAMMED DEATH
OF ALTERED CELLS
(APOPTOSIS)

Processes that can lead to

Genetic mutations that excessive proliferation of
can lead to cancer damaged cells

HEALTHY CELL DAMAGED CELL CANCER CELLS

(PRECANCEROUS)

DIFFERENTIATION OF
CELLS
Tumor nastaje sukcesivnim mutacijama
klona stanice koja se dijeli
Nastanak novotvorine je postupni i
dugotrajni proces do kojeg doe
nagomilavanjem niza genetikih
promjena.

Te genetike promjene
obuhvaaju.
mutacije gena povezanih s
tumorima,
tokaste mutacije drugih gena,
aktivaciju onkogena mutacijama
netipino ispoljavanje inae
normalnih gena i promjene
supresijskih tumorskih gena.

Osobitost tumora je i njegova

bioloka heterogenost; tumor
sadri razliite populacije stanica s
nejednakim osobitostima.
Tumorska progresija i hetetogenost
 Mehanizma odgovorni za
heterogenost tumora
Tijekom
rasta tumora najmanje su 3 mehanizma
odgovorna za heterogenost, a to su:

razliita mogunost prehrane zbog ogranienog rasta

krvnih ila u rastuem tumoru, a oituje se smru
stanica i nekrozom,

nastanak novih klonova tijekom progresije tumora i

diferencijacija tumorskih stanica unutar jednog klona.

 NEOPLAZME
BENIGNE
MALIGNE

Heterogenost tumora
Razlike su izraene u:
imunogenosti,
rastu in vivo,
kariotipu,
proizvodnji pigmenata i
hormona,
kakvoi i broju receptora
na povrini stanine opne,
osjetljivosti na citotoksine lijekove,
sklonosti invaziji i metastaziranju.
Heterogenost stanica u tumoru
Prehrana
Koliina kisika,
Otpadne tvari
Nastanak novih
klonova (genetska
nestabilnost)
Diferencijacija unutar
klona
 Modeli hterogenosti stanica u solidnim tumorima. (A) klonski model navodi da svaka
stanica u tumoru u mogunosti pokrenuti novi tumor, kroz stjecanje novih mutacija koje
stjeu prednosti za rast i preivljavanje. Te stanice (crvena) e dominirati nad drugim
stanicama u tumoru (ljubiasta), koje karakterizira nii proliferativni potencijal. (B) model
matinih stanica raka pretpostavlja da odreeni tip stanica s osobinama slinim matinim
stanicama je odgovoran za tumorsku inicijaciju, napredovanje i metastaziranje. Te stanice,
poznate kao matine stanica raka (CSCs) (naranasta), su u mogunosti da se samostalno
obnove i diferenciraju u ostatak tipova stanica koje ine veinu tumora (zeleno).
Heterogenost stanica tumora
Eksperiment koji pokazuje da postoje klonske razlike
meu stanicama jednog te istog tumora s obzirom na
mogunost metastaziranja
 Optimalna genetka
stabilnost/nestabilnost-selekcija
tumora
 Razvoj tumora
Genetiki promijenjena stanica, koja se bre
dijeli
Hiperplazija, nakupina stanica nalik normalnim,
od kojih 1 od milijun dobiva, nakon vie godina,
jo jednu mutaciju
Displazija nakupina promijenjenih stanica, koje
su rijetko pogoene dodatnim mutacijama.
Displazija odnosi na prepoznatljivih morfoloke
promjene u stanicama koje ukazuju na prisutnost
genetskih mutacija poetka razvoja novotvorine
Karcinom in situ su nakupina pravih tumorskih
stanica koje jo nisu probile bazalnu membranu.
Invazivni karcinom raste infiltrativno,
destruktivno i metastazira
 Displazija - u epitelnim
stanicama
Znaajke displazije Znaajke displazije
Gubitak uniformnosti predmaligno stanje
pojedinanih stanica i Povean rast stanica
njihove orjentiranosti Stanina atipinost
prisutan pleomorfizam,
Izmijenjena diferencijacija
mitoze, hiperhromazija moe varirati od blage do
Gradius: dobro, umjereno teke
i slabo diferencirani, Mjesta-cerviks
nediferencirani -mjehur
-eludac
 In situ tumor
Epitelnih novotvorina s obiljejima
malignosti
Promjenjen rast stanica
citoloka atipinost
izmijenjena diferencijacija
nema invazije kroz bazalne membrane
 Mogui dogaaji
Benigni Benigni
Benigni Displazia
Benigni Displazia In-situ
Benigni Displazia In-situ Invazivni
Displazia In-situ Invasivni
In-situ Invasivni
Invasivni Invasivni
Tumori se razvijaju postupno u vie stadija
(primjer progresije karcinoma uterinog cerviksa)

Diferencirane stanice

gubitak diferencijacije
stanice koje se dijele
nalaze se daleko od
bazalnog sloja
Tumori se razvijaju postupno u vie stadija
(primjer progresije karcinoma uterinog cerviksa)

Sve stanice
proliferiraju i nisu
diferencirane
Tumori se razvijaju postupno u vie stadija
(primjer progresije karcinoma uterinog cerviksa)
 Normalan Displazija Karcinom
Normalan Displazija Karcinom

Papa-razmaz stanica uterinog cerviksa

 Histoloko stupnjevanje-razlika izmeu
tumorskih i normalnih stanica-stupanj
sazrijevanja ili diferencijacije

Histoloko stupnjevanje Histoloko stupnjevanje obuhvaa:

Dobro diferencirani- Veliina, oblik jezgre,
stupanj I mitotika aktivnost,
stupanj staninosti,
Srednje diferencirani stanini pleomorfizam,
stupanj II nain rasta,
opsenost nekroze
Loe diferencirani stupanj
III
 Stupnjevanje tumora-grade
GX- ne moe se procijeniti (nije odreen stupnj)
G1- Dobro diferencirani (niski stupanj)
G2 Umjereno diferencirani (srednji stupanj)
G3 slabo diferencirani (visoki stupanj)
G4 Nediferencirani (visoki stupanj)
Niskistupanj (engl. low grade) -bolja
prognoza
Visoki stupanj (engl. High grade) loa
prognoza
 Rak je viestupanjska bolest

Stupanj 0
Stvaranje stanice raka

Stupanj I
Ogranieni na jedan dio
tijela

Stupanj II
lokalno napredne Uzastopne mutacije
Ukljuene i potrebne
Stupanj III
lokalno napredne

Stupanj IV
esto metastazirao, ili se iri na druge
organe ili u cijelom tijelu.
Karcinogeneza
 Klasifikacija tumora
Nema jedinstvene klasifikacije
Zajedniki elementi:
- Mjesto primarnog tumora
- Veliina tumora i broj tumora
- Ukljuenost limfnih vorova (irenja raka
u limfne vorove)
- Tip stanica i stupnj (grade) tumora
(koliko stanice raka nalikuju normalnom tkivu)
- Prisutnost ili odsutnost metastaza
 TNM klasifikacija
Jedan od naina odreivanja teine stadija raka
zasniva se na:
1. odreivanju veliine primarnog tumora (T),
2. opsegu irenja u regionalne limfne vorove (N) i
3. prisutnosti ili odsutnosti metastaza (M).

4. Osim ovog oblika procjene teine bolesti postoje jo i

histoloke i citoloke (npr. Papanicolaou-test ili Papa-
test) metode procjene i dijagnostike, kao i biokemijske
pretrage na karakteristine tumorske markere.
TNM klasifikacija zloudnih tumora
 TNM klasifikacija
Primarnog tumora (T)
TX primarni tumor ne moe vrednovati
T0 Nema dokaza o primarnog tumora
Tis karcinom in situ (nije proirio)
T1 (~ 2 cm ili manje), T2 (2,1-4 cm), T3 (4,1-6 cm), T4 (6,1 ili
vie) Veliina i / ili opseg primarnog tumora

Regionalni limfni vorovi (N)

NX Regionalni limfni vorovi se ne moe vrednovati
N0 Ne regionalni zahvaeni limfni vorovi
N1, N2, N3 ukljuenost regionalnih limfnih vorova (broj i / ili
opseg irenja)

Udaljene metastaze (M)

MX udaljene metastaze ne moe vrednovati
M0 Ne udaljene metastaze
M1 udaljene metastaze (rak proirio na udaljene dijelove tijela
 Maligni tumori
Dobro-do slabo
diferencirani/nediferencirani

Anaplazija - nedostatak diferencijacije,

osnovna karateristika malignog tumora

stanice nastaju proliferacijom bez

sazrijevanja transformirane stanice
 Anaplaziju karakteriziraju funkcionalne i
morfoloke promjene - pleomorfizam
promjena veliine i oblika stanica
viak DNA u jezgri - hiperhromazija
izgled hromatina (grub, sitan, so i biber)
odnos jezgre i citoplazme (N-1:4 ili 1:6/1:1)
mitoze (broj i izgled)
Nazonost jezgrice
dinovske stanice
Anaplazija i hiperhramoazija
 Stupanj displazije skvamoznog
epitela grlia materice

Displazija je reverzibilna samo u sluajevima lakog i srednjeg stupnja CIN

I i CIN II; CIN III nije reverzibilan.
Displazije vrata maternice (engl. cervical intraepithelial neoplasia, CIN).
 Razlike izmeu benignih i
malignih stanica tumora
Benigni
Nuklearna varijacije u veliini i
obliku minimalne
Diploidne
nizak mitotiki broj, normalna
mitoza
Zadravanje specijalizacije
Maligni
Nuklearna varijacije u veliini i
obliku, od minimalnih do jako
velikih, esto varijabilne
Raspon ploidije
Niski do visoki mitotiki indeks,
nenormalne mitoze
Gubitak specijalizacije
 Znaajke malignih tumorskih
stanica

Ovdje su tri abnormalne mitoze. Mitoze same po sebi nisu pokazatelji

malignosti. Meutim, nenormalne mitoze su vrlo indikativni znak
malignosti.Oznaeni pleomorfizam i hiperkromatizam okolnih stanica takoer
pogoduje malignosti.
 Procesi karcinogene
Transformacija
Transformation
to tumor tumora
stanice cells

Normalna stanica
Normal cell Promjenjena
Immortal cell Stanica
Tumor cell Maligna stanica
Malignant cell
stanica tumora
(besmrtna)

Procesi
Processes Potpuni
Full
Inicijacij
Intiation
a
Promotion
Promocija Progresija
Progression
(proliferation)
(proliferacija) maligni
malignant
phenotype
fenotip

Design by dr. Zoran Tadi

 Stupnjevi razvoja tumora
proces razvoja tumora nastaninoj
razini- proces koji se sastoji od
vie koraka i ukljuuje mutaciju i
selekciju stanica sa sve veom
mogunou proliferacije,
preivljavanja, irenja i
metastaziranja
Inicijacija-genetika promjena koja
vodi do proliferacije jedne stanice
(poetna mutacija)
Promocija (poticanje diobe)
Progresija (nakupljanje dodatnih
mutacija u populaciji tumorskih
stanica
Selektivna prednost stanica s
veim potencijalom proliferacije
-klonska selekcija
 Tumorske stanice nastaju
akumuliranjem mutacuja (6-10)
 Razvitak tumora
Faza indukcije
-moe trajatiu vie godina
-utjecak karcinogena
Invazivna faza
-maligna stanica se umnaa
-prodire u okona tkiva
putem limfe iliu krvi
In situ faza
-stanica postaje tumorska
-nalazi se na istom mjestu
-ne prodire u okolna tkiva
Faza irenja u
drugom tkivu
-moe trajati od 1-5 godina
-maligna stanica prodire u
tkiva udaljena od mjesta
 Metastaziranje tumora:
dio stanica primarnog tumora otkine se i nastavi
rasti u drugom tkivu gdje se stvaraju nova arita
rasta

razvoj metastaza ovisan je procesu angiogeneze,

odnosno stvaranju novih krvnih ila iz ve
postojeih kapilara koje osiguravaju dotok kisika i
hranjivih tvari tumorskim stanicama

glavnaznaajka malignih tumora jest sposobnost

metastaziranja
Metastaziranje tumora