KLINIKA FARMAKOLOGIJA I POLITIKA

PROMETA LIJEKOVA

Emina Kujundi

Sarajevo, decembar 2016.

 UVOD
Klinika farmakologija relativno je mlada
medicinska grana, koja se poela razvijati
sredinom prolog stoljea burnim pronalaskom
velikog broja lijekova. Klinika farmakologija je
jedna od grana farmakologije, koja se bavi
praktinom primjenom lijekova u lijeenju bolesti,
tj. to je nauna disciplina koja povezuje bazinu
nauku sa klinikom medicinom, odnosno
predstavlja medicinsku disciplinu koja na naunim
osnovama kombinira farmakoloku i kliniku sliku u
jedinstvenom cilju poboljavanja efikasnosti i
sigurnosti klinike primjene lijekova.
 UVOD
Zadaa klinike farmakologije u prvom su redu
istraivanja usmjerena na dokazivanje uinkovitosti
lijekova koji se primjenjuju u humanoj medicini,
ukljuujui i propisivanje i praenje lieenja,
ocjenjivanje sigurnosti primjene lijekova, na istraivanje
njihovih nuspojava, fizioloke i psiholoke imbenike
koji utjeu na ishod lijeenja (pridravanje terapije), te
racionalnu primjenu lijekova. Pod racionalnom
primjenom lijekova podrazumijeva se primjena lijeka u
prihvaenoj indikaciji, u pravo vrijeme, tijekom
odgovarajuega razdoblja, uz prihvatljiv odnos
uinkovitosti i tetnosti, kvalitetu i farmakoekonomske
aspekte.
Klinika farmakokinetika

Farmakokinetika se bavi onim to organizam ini s

lijekom, prouava kretanje lijeka u, kroz i iz organizma;
analizira tijek apsorpcije, bioloku valjanost,
distribuciju, metabolizam i ekskreciju. Farmakokinetika
dakle utvruje poetak, trajanje i uinak lijeka u odnosu
na koncentraciju. Kinetika stanovitog lijeka ovisi o
njegovim hemijskim osobinama i o faktorima vezanim
uz pacijenta. Neki faktori pacijenta (npr. genetika, spol,
dob) pomau u predvianju farmakolokog odgovora
takve populacije. Tako se t nekih lijekova, posebno
onih koji se i metaboliziraju i izluuju nepromijenjeni,
moe bitno produiti kod starijih osoba Drugi su faktori
vezani uz individualnu fiziologiju.
Klinika farmakokinetika
Klinika farmakokinetika ima za cilj
da prilagodi doziranje lijeka
individualnim potrebama organizma.
Ovo se zasniva na hipotezi da postoji
odnos izmeu koncentracije lijeka u
krvi i odgovora na lijek, bilo da se
radi o terapijskom ili toksinom
efektu. Ovaj koncept je taan za
veinu lijekova.
 Apsorpcija
Apsorpcija lijeka ovisi o njegovim fiziko-
hemijskim osobinama, o formulaciji i o
putu primjene. Formulacije (npr. tablete,
kapsule, otopine) se sastoje od lijeka i
drugih sastojaka i prireene su za razliite
puteve primjene (npr. peroralni, bukalni,
sublingualni, rektalni, kutani, inhalacijski).
Da bi se apsorbirali, lijekovi moraju biti
otopljeni, pa se solidne formulacije (npr.
tablete) trebaju dobro rastvarati i otapati.
 Distribucija
Nakon ulaska u krvotok lijek se rasporeuje po organizmu. Ta
je raspodjela neujednaena zbog razlika u perfuziji pojedinih
organa, zbog razlika u vezanju o tkiva (npr. nejednak sadraj
lipida), zbog lokalnog pH ili zbog osobitosti u permeabilnosti
pojedinih membrana.
Stopa tkivnog ulaska odreenog lijeka ovisi o prokrvljenosti,
o masi tkiva i o particijskim odnosima izmeu krvi i tog tkiva.
Distribucijska ravnotea (kad je ulazak jednak izlasku) se
bre postie u dobro prokrvljenim tkivima, osim ako usko grlo
ne predstavlja transmembranska difuzija. Nakon
uspostavljanja ravnotee, razine lijeka u tkivima i u
vanstaninoj tekuini odraavaju se u plazmatskoj
koncentraciji. Metabolizam i ekskrecija idu simultano s
distribucijom, zbog ega je cijeli proces dinamian i sloen.
 Metabolizam
Glavno mjesto metabolizma lijekova je u jetri. Lijekovi se
metaboliziraju oksidacijom, redukcijom, hidrolizom,
hidracijom, konjugacijom, kondenzacijom ili izomerizacijom;
cilj svakog od ovih procesa je olakavanje njihovog
izluivanja. Odgovorni enzimi za te reakcije nalaze se u
mnogim tkivima, no najvie su izraeni u jetri. Stopa
biotransformacije pojedinih lijekova se interindividualno
razlikuje. Neke osobe tako brzo razgrauju odreeni lijek da
se ne dosiu terapijski uinkovite razine;kod drugih je
metabolizam toliko usporen da prosjene doze izazivaju
toksinost. Na te individualne osobitosti utjeu genetski
imbenici, pratee bolesti (posebno kronine hepatopatije i
zatajenje srca) te interakcije (navlastito one koje su
posljedica indukcije ili inhibicije metabolizma).
 Eliminacija
Metaboliziranjem u jetri lijekovi postaju
polarniji i hidrosolubilniji pa se nastali
metaboliti lake izluuju. Bubrezi, koji izluuju
vodotopive tvari, glavni su organi ekskrecije
lijekova. Bilijarni sistem pridonosi izluivanju
ako se lijek ne reapsorbira iz probavnog
trakta. Ekskrecijski doprinos crijeva, sline,
znoja, mlijeka i plua je drugorazredan.
Premda izluivanje mlijekom nije vano za
majku, ono moe utjecati na dojene.
 Farmakodinamika lijekova
Farmakodinamika se bavi onim to lijek ini organizmu, prouava
vezanje o receptore, ukljuujui njihovu osjetljivost,
postreceptorske uinke i hemijske interakcije. Farmakodinamika
skupa s farmakokinetikom pomae u razumijevanju djelovanja
lijekova.
Na farmakodinamiku utjeu fizioloke promjene zbog bolesti,
starosti ili nazonost drugih lijekova. U otklone koji utjeu na
uinke lijekova idu genetske mutacije, tireotoksikoza,
pothranjenost, mijastenija i neki oblici inzulinrezistentnog
dijabetesa. Ta stanja mijenjaju vezanje na receptore, mijenjaju
razine veznih bjelanevina ili smanjuju osjetljivost receptora.
Starosne promjene farmakodinamike posljedice su alteracija u
vezanju o receptore ili u postreceptorskim odgovorima. Takve
interakcije meu lijekovima posljedica su kompeticije za vezna
mjesta receptora ili promijenjenog postreceptorskog odgovora.
 Otkrie i razvoj novih
lijekova
Otkrivanje i razvoj lijeka dugotrajan je i
zahtjevan postupak, i veliki broj ispitivanih
molekula nikada ne dospije do pacijenta, a
zapoinje prouavanjem uzroka bolesti ili stanja.
Ako se dokae da novi molekul obeava, onda se
produava dalje ispitivanje, to traje godinama.
Prije nego to se lijek stavi na trite, mora se
dobiti odobrenje regulatornih tela. Vrlo mali broj
molekula koji se ponu prouavati preive
nemilosrdan proces istraivanja, razvoja i
ispitivanja da bi na kraju postali lijekovi.
 Otkrie i razvoj novih
lijekova
Idealno, se traga za komponentama koje:
Selektivno ciljaju metu za procese bolesti
Mogu bezbjedno da se apsorbuju u tijelu
Da dostignu odgovarajui nivo u tijelu kako bi
pronale metu
Ostaju u sistemu dovoljno dugo da bi imale
efekta
Mogu biti proizvedene za adekvatnu primjenu
Da imaju malo neeljenih dejstava
 Otkrie i razvoj novih
lijekova
Proces otkrivanja, dakle obuhvata:
Sinteza analoga ili antagonista
prirodnih supstanci
Modificiranje strukture poznatog
lijeka
Dobivanje sasvim nove molekule
Otkrivanje novih indikacija za ve
postojei lijek
Kliniko ispitivanje lijeka/klinika farmakologija

Kliniko ispitivanje obavlja se ispitivanjem lijeka na zdravim i

bolesnim ljudima, koje ima za cilj da otkrije ili potvrdi klinike,
farmakoloke, farmakodinamike ili farmakokinetike efekte
lijeka koji se ispituje, otkrije neeljene efekte lijeka ili proui
njegovu apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izluivanje radi
dokazivanja sigurnosti i djelotvornosti lijeka. U kliniko
ispitivanje lijeka spadaju i ispitivanja bioekvivalencije, odnosno
bioraspoloivosti.
Postupak klinikog ispitivanja lijeka, opisan u dokumentaciji za
pribavljanje dozvole za stavljanje lijeka u promet, mora
odgovarati savremenim nauno-tehnikim dostignuima i
principima dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju i
medicinske etike. Rezultati klinikog ispitivanja moraju
obuhvatiti rezultate svih raspoloivih klinikih ispitivanja lijeka,
bilo pozitivnih ili negativnih.
 Kliniko ispitivanje
lijeka/klinika farmakologija
Mora da se na poetku razvije plan klinikih studija
koji mora da sadrava:
Cilj ispitivanja (glavni i sporedni)
Metode ispitivanja (otvorene ili slijepe)
Kriterijumi za ukljuivanje ili iskljuivanje ispitanika
Nain rasporeivanja u grupe (npr. randomizacija)
Izbor kontrolnog lijeka (placebo ili aktivna terapija)
Kriterijumi za praenje uspjeha terapije
Mjerenja za praenje podnoljivosti
Metode statistie obrade
Zakljuak
 Kliniko ispitivanje
lijeka/klinika farmakologija
Sve opisane podjele faza klinikih ispitivanja su
samo jedna od mogunosti razotkrivanja puta, koji
treba da proe jedan novi lijek. Osim ovog naina
postoji i druga klasifikacija, koja razdvaja klinika
ispitivanja. Vano je da se razumije da pojam
faza predstavlja opis cilja jednog ispitivanja i
esto jedna vrsta ispitivanja moe da sadri
elemente nekoliko faza. Vano je, da tokom
klinikog ispitivanja, sakupljanje podataka o lijeku
mora da bude usmjereno u odgovarajuem
pravcu, tj. da se dokae bezbjednost i efikasnost
lijeka.
 Faza I klinikog ispitivanja
Osnovni ciljevi klinikih studija faze I su:
Utvrditi da terapija novim lijekom ne predstavlja
znaajan rizik za pacijente
Ispitivanje da lijek moe biti distribuiran do
ciljnog mesta gde ispoljava dejstvo, kao i da e
ostati na tom mestu u tijelu dovoljno dugo da bi
obezbjedio eljenu kliniku korist
Dobijanje preliminarnih dokaza da ispitivani lek
obezbeuje znaajan doprinos u terapiji,
odnosno da omoguava prevenciju odreene
bolesti, ili stanja.
 Faza II klinikog ispitivanja
Cilj sprovoenja ove faze studija je:
Ispitivanje efikasnosti u ciljnoj
populaciji pacijenata
Procjena efikasnosti u obezbjeivanju
prevencije odreene bolesti (ukoliko
dobrovoljci ve nemaju dijagnozu te
bolesti)
Odreivanje optimalnog reima
doziranja
 Faze III klinikog ispitivanja
Osnovni ciljevi faze III klinikih studija su:
Dokazati efikasnost i bezbjednost novog lijeka ili
vakcine kod tipinih bolesnika koji e vjerovatno
koristiti lijek
Potvrditi optimalan reim doziranja lijeka
Identifikovati neeljena dejstva, kao i stanja u kojima
lijek ne smije da se primjenjuje pacijentima (ova
stanja su poznata kao kontraindikacije)
Jasno sagledati kliniku vrijednost i efikasnost lijeka ili
vakcine u odnosu na poznate/identifikovane rizike
Uporediti rezultate u odnosu na druge dostupne
terapijske pristupe.
 Faza IV klinikog ispitivanja

etvrta faza klinikog ispitivanja je

praenje efikasnosti lijeka i njegove
sigurnosti poslije registracije.
U ovoj fazi se organizuju ira
ispitivanja lijeka, kako bi se jo bolje
upoznala efikasnost i neeljene
reakcije lijeka. Takoer organizovan
je sistem farmakovigilance.
 Dobra klinika praksa
Dobra klinika praksa (GCP) je
meunarodno priznati etiki i nauni
sistem smjernica za osiguravanje
kvaliteta planiranja i izvoenja,
zapisivanja, nadziranja i izvjetavanja
o klinikom ispitivanju na ljudima,
koji osigurava vjerodostojnost
podataka dobivenih u ispitivanju te
zatitu prava, sigurnosti i blagostanja
ispitanika.
 12 ZLATNIH PRAVILA ZA
ISTRAIVAE
Poznavanje i dosljedno pridravanje protokola
Izbor, obuavanje i praenje izvrilaca studije
Tano upisivanje podataka
Adekvatnost opreme za studiju
Dobijanje saglasnosti Etikog komiteta prije zapoinjanja studije i
informisanog pristanka od svakog ispitanika pre ukljuivanja u studiju
Precizno predvianje ukljuivanja u studiju i redovno praenje ukljuivanja
Paljivo dokumentovanje potronje ispitivanog leka (agensa)
Prijavljivanje ozbiljnih neeljenih efekata bez odlaganja
Uzorci za laboratorijske analize: provjeravanje kvaliteta uzorka i analiza
rezultata
Uredno odravanje dokumentacije projekta
Nepristrasno sakupljanje i uvanje odgovarajuih podataka i svih izvornih
dokumenata
Potpuno informisanje svih uesnika
 Zakon o lijekovima i medicinskim
sredstvima
Zakonom o lijekovima i medicinskim sredstvima
Bosne i Hercegovine ureuju se: definicija lijekova
i medicinskih sredstava za upotrebu u humanoj
medicini, proizvodnja, ispitivanje i promet lijekova
i medicinskih sredstava, uslovi i mjere za
osiguranje kvaliteta, sigurnosti i djelotvornosti
lijekova i medicinskih sredstava, nadzor nad
lijekovima, medicinskim sredstvima i pravnim
licima koja proizvode, ispituju ili obavljaju promet
na veliko lijekova i medicinskih sredstava, i druga
pitanja znaajna za oblast lijekova i medicinskih
sredstava.
 Zakon o lijekovima i medicinskim
sredstvima
Ovaj Zakon odnosi se i na lijekove koji sadre
opojne droge i psihotropne supstance, kao i na
sirovine koje slue za njihovu proizvodnju, ako
to nije regulirano posebnim zakonom, u skladu
s meunarodnim konvencijama koje se odnose
na ovu vrstu lijekova.
Ovim Zakonom osniva se Agencija za lijekove i
medicinska sredstva Bosne i Hercegovine kao
ovlateno tijelo za oblast lijekova i medicinskih
sredstava koji se koriste u medicini u Bosni i
Hercegovini.
 Promet lijekova
Promet lijekova na veliko znaajna je aktivnost
u integriranom upravljanju lancem opskrbe.
Dananja mrea za promet lijekova sve je
sloenija i ukljuuje mnogobrojne sudionike.
Ovim se smjernicama utvruju odgovarajui
alati koji e veleprodajama pomoi u obavljanju
njihovih djelatnosti i spreavanju unosa
krivotvorenih lijekova u legalni lanac opskrbe.
Postupanjem u skladu s ovim smjernicama
omoguiti e se kontrola lanca opskrbe te stoga
odravanje kvalitete i integriteta lijekova.
Hvala na
panji !