UNIVERZITET U SARAJEVU

FARMACEUTSKI FAKULTET

SEMINARSKI RAD IZ PREDMETA FARMAKOLOGIJA

PRIMJENA LIJEKOVA U DJEJOJ

DOBI

Mentor: prof.dr. Fahir Bei

Student:

Sarajevo, 2016.

Sadraj

1. Uvod

2. Farmakokinetika primjene lijekova u pedijatriji

3. Farmakodinamika primjene lijekova u pedijatriji

4. Klinika ispitivanja lijekova i potreba za dodatnim nezavisnim studijama u 9

pedijatrijskoj populaciji
5. Doziranje lijekova u pedijatrijskoj populaciji

10

6. Zakljuak

14

7. Literatura

15

1. Uvod
Praenje sigurnosti upotrebe lijekova kod djece je od velike vanosti budui da su podaci o
sigurnosti lijekova tokom njihovog klinikog razvoja ogranieni. Problemi koji se javljaju kod
lijeenja djece su esti, a najei su propisivanje nelicensiranih lijekova, propisivanje OTC,
tradicionalnih i biljnih lijekova ija upotreba se ne temelji na dokazima i esto je
neprimjerena, propisivanje nekvalitetnih i krivotvorenih lijekova te pojava novih i inovativnih
lijekova koji su dostupni za pedijatrisjke indikacije ali bez dokaza o dugoronoj dobrobiti i
riziku. U nerazvijenim zemljama lijekovi za djecu se nabavljaju od strane poznanika, rodbine
ili neregistriranih dobavljaa te se veina lijekova moe nabaviti i bez recepta to ima veliki
uticaj na djecu. Kao posljedica toga mogu se javiti ozbiljne nus pojave kao rezultat
samostalne primjene lijekova (1).
Posljedice neadekvatne primjene lijekova kod djece:

Pogreno doziranje uzrokuje kratkotrajnu toksinost ili neuspjeh u lijeenju

2

Nedostupnost

odgovarajue

pedijatrijske

formulacije

zahtjeva

primjenu

zdrobljenih tableta za djecu odnosno otapanje tablete u odgovarajuem otapalu ili

administracija praha koji se nalazi unutar kapsule te se ovakvi preparati daju bez

podataka o njihovoj biodostupnosti, uinkovitosti i toksinosti

Formulacije razliitih jaina najee nisu dostupne za neonatuse, dojenad i malu
djecu te se u tom sluaju trebaju razrijediti formulacije za odrasle to dovodi do
greaka u doziranju kao to su greke u raunanju doze i razrijeivanju posebno u

okolnostima koje zahtjevaju hitno djelovanje

Neprikladna pakovanja i nedostatak svijesti meu roditeljima i skrbnicima o
metodama koje se koriste za prevenciju ozlijeda, nesrea i trovanja moe dovesti

do sluajnoh trovanja kod dojenadi i male djece

Adolescenti mogu uzeti lijekove iz suicidalnih namjera te mogu doivjeti

zdravstvene probleme usljed zloupotrebe lijekova

Lijekovi koje uzimaju djeca mogu stupati u interakcije sa biljnim lijekovima
Kulturoloke razlike mogu dovesti do nesporazuma kada su u pitanju odreena
upustva o primjeni lijekova i njihovoj racionalnoj upotrebi (2)

2. Farmakokinetika primjene lijekova u pedijatriji

Pedijatrijska populacija obuhvata irok spektar populacije ukljuujui malu nedonoad,
novoroenad, dojead djecu kao i adoloscente. Prema meunarodnom dogovoru,
pedijatrijska populacija je klasificirana na:
Tabela 1. Kategorije u pedijatrijskoj populaciji u zavisnosti od starosti (2)
Kategorija

Starost

Novoroenad

0-28 dana

Dojenad i mala djeca

(> 28 dana do 23 mjeseci

Djeca

2 do 11 godina

Adolescenti

od 12 do 18 godina

Prilikom rasta i razvoja deavaju se znaajne promjene u tjelesnim proporcijama. To je

dinamian proces sazrijevanja izmeu djeije i odrasle populacije. Promjene koje se deavaju
3

su fizioloke te posljedino imaju uticaj na farmakologiju, uinkovitost, toksinost kao i reim

doziranja lijekova kod djece (2).
Tokom rasta i razvoja kod djece i adolescenata deavaju se promjene kada su u pitanju
proporcije tjelesne masnoe, proteina kao i sadraja izvanstanine vode. Pored promjena u
sastavu tijela i proporcija postoje i druge promjene u funkciji organa za vrijeme rasta i
sazrijevanja to utie na promjenu farmakokinetikih svojstava pojedinih lijekova (2).
Gastrointestinalni trakt i oralna apsorpcija: Kliniki vane razvojne promjene koje se
deavaju u gastrointesinalnom traktu mogu uticati na oralnu apsotpciju javljaju se kod
novoroeneta kao i ranom djetinjstvu. Ove promjene utiu na eluanu kiselost, brzinu
pranjenja eluca, pokretljivost eluca, povrinu gutanja kao i enzime koje metaboliziraju
lijekove, enterohepatalnu recirkulaciju i bakterijsku kolonizaciju crijeva. Tako naprimjer se
javlja prolongirano gastrino pranjenje kod neonatusa. Kod neonatalnog perioda, kiselolabilni lijekovi poput benzilpenicilina i amicilina se dobro resorbiraju, dok je apsorpcija
lijekova kao to su fenitoin, fenobarbital i rifampicin niska. Refluks eluanog sadraja u
jednjaku je veoma est tokom prve godine ivota. Prekomjerni gastroezofagealni refluks
uzrokuje povraanje sadraja lijekova posebno ukoliko je povezano sa odgoenim
pranjenjem eluca to uzrokuje promjenjivom i nepredvidivom gubitku oralno primijenjenih
lijekova. Razine eluane kiseline dostiu vrijednosti nivoa eluane kiseline kod odraslih do
druge godine ivota (3,4).
Distribucija lijekova: Novoroenad ima vei volumen izvanstanine tekuine od bilo koje
pedijatrijske populacije ili odraslih. Nedonoad ima vei volumen ektrastanine tekui u
odnosu na na vrijeme roenu djecu, stariju dojenad ili odrasle osobe. Ukupni volumen vode
je mnogo vei kod novoroenadi u odnosu na druge dok je sadraj masti nii kod
novoroenadi u odnosu na dojenad i druge kategorije pedijatrijske populacije. Raspodjela
lijekova izmeu izvanstanine tekuine i depoa masti izvrena je na osnovu njihovog lipidnog
koeficijenta. Promjene u sastavu tijela mogu uticati na raspodjelu lijekova u raznim
dijelovima tijela. Prilikom doziranja lijekova koji su topivi u vodi kao to su aminoglikozidni
antibiotici i cefalosporini potrebno je administrirati vee poetne doze po mg/kg tjelesne
teine kako bi se postigle koncentracije u plazmi koje su sline onim kod odraslih. Lipofilni
lijekovi kao to su inhalatorni agensi, anestetici te lipofilni sedativi odnosno hipnotici kao to
je fenobarbital pokazuju relativno vei volumen distribucije kod dojenadi (5).

Metabolizam i eliminacija: Klirens lijekova zavisi prvenstveno od metabolizma koji je

povezan sa jetrenom i bubrenom funkcijom. Nepolarni, lipidni lijekovi se obino
metaboliziraju prije izluivanja u vodi topive spojeve (paracetamol, diazepam i paracetamol)
dok se u vodi topivi lijekovi esto izluuju nepromijenjeno (aminoglikozidni antibiotici,
penicilini i diuretici). Prva faza metabolizma ujljuuje oksidativne, reduktivne odnosno
hidrolitike reakcije. Druga faza metabolizma ukljuuje konjugaciju supstrata u polarni spoj
kao to je glukuronska kiselina, sulfat ili glicin te se na taj nain stvaraju polarni spojevi koji
su topivi u vodi. Ovi spojevi se lako izluuju. Postoje znaajne razlike u sposobnosti
eliminacije novoroenadi, dojenadi i djece. Ukoliko je dijete prerano roeno smanjena je
sposobnost jetrenih enzima u metaboliziranju lijekova te je slino i sa bubrezima. Za lijekove
koji se u potpunosti elimiraju bubrezima, smanjena je sposobnost eliminacije takvih lijekova
te se produuje njihov poluivot. Ovakvi pacijenti zahtjevaju nie doze odravanja kako bi se
izbjegla toksinost. Primjeri za ovakav reim doziranja su doziranje metilksantina,
fenobarbitala, indometacina, aminoglikozidnih antibiotika i furosemida. Sazrijevanje
bubrene i jetrene funkcije deava se tokom prve godine ivota. Sposobnost jetre i bubrega u
eliminaciji lijekova je ak i vea kod male djece u odnosu na odrasle budui da se funkcija
bubrega smanjuje starenjem te je potrebno odravanje odgovarajue doze lijeka (5).

3. Farmakodinamika lijekova kod djece

Kada se razmatraju ukupni efekti pojedinih lijekova, potrebno je pored farmakokinetikih
faktora uzeti u obzir i farmakodinamske faktore.
U nekim sluajevima, u toku razvoja djeteta mogua je situacija u kojoj je promijenjen
odgovor na lijek to uzrokuje godinama-ovisna razlika u farmakodinamici. Tokom fetalnog
ivota i djetinjstvaa lijekovi mogu uzrokovati privremene ili trajne posljedice na osobu.
Primjeri neeljenih efekata uzrokovanih razlikama u farmakodinamici lijekova kod djece:

primjena valproata kod male djece uzrokuje hepatotoksinost to se manifestuje

potekoava u uenju
primjena talidomida u prolosti uzrokovala je fokomeliju sa poremeajem u

formiranju udova
primjena hloramfenikola kod male djece uzrokuje ''sindrom sive bebe'' (povraanje,
cijanoza, problemi sa disanjem i cirkulatorni kolaps)
5

primjena tetraciklina kod beba uzrokuje pojavu mrlja na zubima (6).

Slika 1. Talidomidska kriza, poremeaj u formiranju udova kod djece

Slika 2. Sindrom sive bebe uzrokovan primjenom hloramfenikola

Slika 3. Pojava mrlji na zubima kod djece nakon primjene tetraciklina

Provedena je in vivo studija u kojoj je praeno djelovanje varfarina kod pedijatrijske
populacije pri emu je stavljen akcenat na farmakodinamske razlike. Izmjerene su plazma
koncentracije varfarina, vitamina K1 te vitamin-K ovisnih proteina kod 38 djece, 15
pubertetske djece te 81 odraslom pacijentu. Navedenim kategorijama je davana dugorona
terapija varfarina. Utvreno je da je kod pubertetske djece kao i odraslih pacijenata postignuta
slina koncentracija varfarina koja se mogla porediti. Meutim, kod djece su utvrene
znaajno nie koncentrantracije proteina C, fragmenata protrombina te vee vrijednosti INR
(protrombinsko vrijeme) u odnosu na odrasle te je potrebno ovo uzeti u obzir prilikom
odreivanja doze kod djece (7).

In vitro studija vezane za primjenu ciklosporina kod djece provedena je tako da je ispitano 56
osoba uzrasta izmeu 3 mjeseca i 39 godina. Periferni monociti krvi su izdvojeni nakon ega
je promjena njihovih osobina ispitana dodatkom ciklosporina. Ciklosporin je imunosupresivni
lijek koji se primijenjuje nakon trasplatacije organa kako bi se umanjila aktivnost ovjekovog
imunog sistema i na taj nain sprijeila mogunost odbacivanja transplantiranih organa.
Rezultati studije su pokazali da su perifern krvni monociti novoroeneta pokazali dva puta
manju proliferaciju te sedam puta manju ekspresiuju interleukina-2 (signalna molekula
imunog sistema) u odnosu na periferne krvne monocite odraslih te je utvreno da
farmakodinamika ciklosporina zavisi od starosti pacijenta (8).
Primjena kortikosteroida kod djece moe uzrokovati linearnu supresiju rasta ukoliko se
hronino primjenuju kortikosteroidi u manjim dozama. Jedan od primjera razlika u
farmakodinamici kod djece jeste i primjena digoksina kod neonatusa. Utvreno je da
novnoroenad ima veu toleranciju na vee doze digoskina u odnosu na odrasle (9).

In vivo klinika primjena lijekova kod djece je pokazala neoekivane efekte pojedinih
lijekova iako su primijenjeni u odgovarajuoj dozi. Ovi efekte ne mogu objasniti ni
razlike u farmakinetici ili farmakodinamici kod ove skupine pacijenata. Poveana
osjetljivost specifinih receptora na lijek kod pedijatrijske populacije moe uzrokovati
razlike u efektu lijekova na novoroenad, djecu kao i odrasle.
Naprimjer, antagonisti dopamina (metoklopramid, klorpromazin) mogu uzrokovati distonine
reakcije kod djece i malih beba ee nego kod odraslih pacijenata. Kao razlog toga
navodi se poveana koncentracija receptora dopamina kod novoroenadi i djece.
Nedavno je utvreno da lansoprazol pokazuje vei antisekretorni efekat kod
novoroenadi nego kod starije djece i odraslih. Smatra se da uzrok poveane sekrecije
eluane kiseline moe biti razvoj gastrointesinalnih organa kod manje djece (9).

Pregled ostalih razlika i potecijalnih neeljenih efekata primjene pojedinih lijekova

uzrokovanih razliitom farmakodinamikom lijeva dat je tabeli broj 2 (9).
Tabela 2. Posljedice primjene lijekova kod djece izazvane razlikom u farmakodinamici (9)
Lijek

Posljedica primjene kod djece

Furosemid

Nefrokalcinoza

Indometacin

Zastoj u radu bubrega, perforacija crijeva

Adrenokortikoidi

Smanjen intrakranialni pritisak, supresija rasta

Tetraciklini

Diskoloracija zuba

Fenobarbital

Hiperaktivnost, smanjenja intelektualna sposobnost

Fenitoin

Zadebljana lobanja, grube karakteristike

Hloramfenikol

Sindrom sive bebe

Aspirin

Reyev sindrom

Valproatna kiselina

Fetalna hepatotoksinost

Fluorokinoloni

Juvenilna artropatija

Sulfonamidi

Kernikterus

4. Klinika ispitivanja lijekova i potreba za dodatnim nezavisnim

studijama u pedijatrijskoj populaciji
Neznanje ili nedostatak znanja o razlikama u pedijatrijskoj populaciji doveo je do razliitih
traginih sluajeva u prolosti. Veina njih se desila u ranom ivotu odnosno tokom
neonatalnog razdoblja. Potrebno je bolje ispitati lijekove kako bi se ispitala uinkovitost i
sigurnost, meutim postoji nis prepreka koje treba savladati u ovom podruju medicine:
-

etike prepreke ukljuujui dobivanje dozvle za pristanak za ispitivanje

potreba za neinvaznosti
raslojavanje populacije u namjanje pet kategorija: prijevremeno roena novoroenad,
novoroenad, dojenad, mala djeca, starija djeca i adolescenti

potekoe u predvianju dugoronih uinaka tokom procesa sazrijevanja

rijetke bolesti (malo trite i nii povrat ulaganja)
potreba za obukom pedijatara za procjenu protokola za istraivanje

Osnovni problem nedostatka provedenih klinikih ispitivanja je smanjen interes proizvoaa

lijeka za istraivanje i razvoj oblika za primjenu kod djece, nakon to je lijek ve dobio
dozvolu za stavljanje u promet za odrasle. To se deava iz vie razloga, kao to su :
ograniena finansijska sredstva za istraivanje, malobrojna ciljana populacija, te njena
stratifikacija, i naravno velika odgovornost i sloenost tih ispitivanja. Nedostatak
odgovorajuih klinikih ispitivanja je posljedica smanjenog interasa farmaceutskih kompanija
za proizvodnju novih lijekova za djecu.

To je objanjeno i ogranienim sredstvima za

istraivanje, malobrojnom ciljanoj populaciji kao i odgovornou i sloenou ispitivanja

(4,9,7).
5. Doziranje lijekova u pedijatrijskoj populaciji
Djeca su osjetljivija od odraslih na lijekove zbog svoje teine, visine, fizikog stanja,
nezrelosti sistema te metabolizma stoga je veoma bitno da medicinske sestre kao i kliniki
farmaceuti koji upravljaju doziranjem lijekova za dojenad i djecu budu veoma oprezni.
9

Ispravna doza lijeka obuhvata vie faktora kao to su ispravan lijek, vrijeme, doza kao i
pratea dokumentacija. Osoba koja administrira lijek djetetu je odgovorna za otkrivanje
greke u raunu doze kao i za pripremu lijeka. Budui da su pedijatrijske doze esto manje od
1mL mora se voditi rauna o preciznom doziranju lijekova. Postoje razliite formule za
izraunavanje doze lijeka za dijete kao i doze koje su ve izraunate od strane proizvoaa
lijeka. Dijete ija je teina vea od 50 kg moe dobiti dozu odrasle osobe. Ako je izraunata
doza vea od preporuene doze za odrasle djetetu se ne administrira ta doze jer dijete ne bi
trebalo da primi dozu veu od one preporuene za odraslu osobu. Pored tjelesne teine, ljekar
ili farmaceut moe koristiti povrinu tijela djeteta kako bi izraunao dozu lijeka za
administraciju. Povrina tijela se moe koristiti za izraunavanje doze ukoliko farmaceutska
kompanije nije odredila osnovnu dozu kao i kod izraunavanja doze lijeka za neke
antitumorske ili specijalizirane lijekove (10,11).
Dakle ovakvo izraunavanje doze lijeka vri se primjenom jednostavnih formula ili
normograma. Izraunate doze lijeka najepe izraavaju koliinu lijeka po kilogramu tjelesne
mase djeteta (10).
Za odreivanje djejih doza prema dozi odraslog ovjeka postoje razliite formule i pravila
to omoguava priblino odreivanje djeije doze jer se djeiji organizam ne moe smatrati
umanjenim organizmom odrasle osobe (11).
1. Doziranje prema godinama djeteta najjednostavniji je nain odreivanja doza. Prema
Dillingovom pravilu djetetu se daje toliko dvadesetinki od doze odraslog ovjeka koliko dijete
ima godina.

Djeja doza = (godine djeteta/20) doza za odraslog

Prema Youngovoj formuli dobivene vrijednosti zadovoljavaju u dobi izmeu 3 i 12
godina ivota; kod starije su djece neto premalene (10, 11, 12).

Djeja doza = (godine djeteta/godine djeteta + 12) doza za odraslog

2. Doziranje prema tjelesnoj masi djeteta uzima u obzir razvijenost organa djeijeg tijela.
Prema Thiemich-Feer-u djetetu se daje dio doze odraslog ovjeka, koja odgovara dijelu mase
djeteta s obzirom na prosjenu masu odraslog ovjeka od 60-70 kg (10, 11, 12).

Djeja doza = (masa djeteta/70) doza za odraslog

10

3. Doziranje prema povrini tijela djeteta najbolje odgovara biologiji djeteta ali mora se uzeti
u obzir da je odreivanje povrine tijela djeteta veoma sloeno te podrazumijeva koritenje
nomogramoma pri emu se odreuje povrina tijela djeteta na osnovu njegove visine i mase
(10, 11, 12).

Djeja doza = (povrina djeteta/povrina odraslog) doza za odraslog

Slika 5. Normogram koji se primjenjuje za izraunavanje povrine tijela kod djeteta. Prava
linija je nacrtana izmeu visine i teine, taka u kojoj se linije sijeku predstavlja procijenjenu
povrinu tijela (12)
4. Augsbergerove formule odgovaraju poslije prve godine ivota priblino dozi izraunatoj
prema povrini tijela djeteta.
11

Odnose se na godine, odnosno na masu djeteta, a izraavaju djeju dozu kao postotak doze
odraslog.
Prema godinama djeteta:

Djeja doza = 4 x dob djeteta (godine) + 20 = % doze odraslog

Npr. 3-godinje dijete dobiva 32% doze odraslog, to odgovara 1/3 doze odraslog.
Prema tjelesnoj masi djeteta:

Djeja doza = 1,5 x tjelesna masa djeteta (kg) + 10 = % doze odraslog.

Npr. dijete od 10 kg dobiva 25% doze odraslog, to odgovara 1/4 doze odraslog. Sve
navedene formule za doziranje lijekova u pedijatriji nisu idealne ni matematiki tane, jer
djeji organizam nikako ne predstavlja jednostavnu brojanu cjelinu. Stoga se i u pedijatriji
mora primijeniti individualno doziranje lijekova s obzirom na razvoj i stanje djeteta (10).
Kada je u pitanju intravenozna administracija lijekova pedijatrijski pacijenti se ne razlikuju
puno u odnosu na odrasle. Razlika u administraciji intravenoznih lijekova razlikuje se u
volumenu rastvora koji se koristi. Pedijatrijski pacijenti zahtjevaju manji volumen
intravenoznog rastvora. Ukoliko se koristi koncetracija rastvora koja je vea u odnosu na
preporuenu to moe dovesti do iritacije vena i venskog flebitisa. Postoje vodii koji navode
ogovarajue koncentracije intravenoznih rastvora za djecu (10, 11, 12).

Slika 6. Priprema intravenozne otopine lijeka za djecu (12)

12

6. Zakljuak
Procesi koji se deavaju za vrijeme rasta i razvoja od samog roenja do odraslog doba
utiu na djelovanje samog lijeka. Doziranje i administracija lijekova u pedijatrijskoj
populaciji razlikuje se od doziranja u odnosu na odrasle pacijente. Ove razlike su
uzrokovane razliitom farmakokinetikom lijeka odnosno razlikom u apsorpciji,
distribuciji, metaoblizmu i eliminaciji lijeka. Pored ovih razlika znaajne su i razlike u
farmakodinamici lijeka to moe dovesti do razliitih neeljenih efekata. Neznanje ili
nedostatak znanja o razlikama u djelovanju lijeka kod djece doveo je do nastanka velikog
broja neeljenih efekata. Ovi neeljeni efekti se javljaju kao posljedica neadekvatnih
klinikih ispitivanja lijekova to je uzrokovano ogranienim sredstvima za istraivanje,
smanjenom interesu proizvoaa za istraivanje i razvoj oblika za primjenu kod djece.

13

7. Literatura
1. Klein-Schwartz W. Abuse and toxicity of methylphenidate. Current Opinion in
Pediatrics. 14:219-223, 2002.
2. Cohen HA, et al. Fixed drug eruption of the scrotum due to methylphenidate. Annals
of pharmacotherapy. 26:1378-1379, 1992.
3. Holtkamp K, et al. Methylphenidate-related growth impairment. Journal of Child and
Adolescent Psychopharmacology. 12:55-61, 2002.
4. Stowe CD, et al. 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in male children
receiving stimulant therapy. Annals of Pharmacotherapy. 36:1142-1149, 2002.
5. Safer DJ, Zito JM, Gardner JE. Pemoline hepatotoxicity and postmarketing
surveillance. Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry,
40:622-629, 2001.
6. Terence Stephenson, How children's responses to drugs differ from adults. Br J Clin
Pharmacol. 59(6): 670673, 2005.
7. Takahashi H, Ishikawa S, Nomoto S, Nishigaki Y, Ando F, Kashima T, Kimura S,
Kanamori M, Echizen H. Developmental changes in pharmacokinetics and
pharmacodynamics of warfarin enantiomers in Japanese children. Clin Pharmacol
Ther. 68:54155, 2000.
8. Marshall JD, Kearns GL. Developmental pharmacodynamics of cyclosporine. Clin
Pharmacol Ther. 66:6675, 1999.
9. Burton M., Applied pharmacokinetics and pharmacodynamics : principles of
therapeutic drug monitoring. Philadelphia [u.a.] : Lippincott Williams & Wilkins,
2006.
10. Milica Bajeti, Teodora Vidonja Uzelac, STRUNI RAD Raspoloivost, efikasnost
i kvalitet lekova u pedijatriji, Univerzitet u Beogradu - Medicinski fakultet, Institut za
farmakologiju, kliniku farmakologiju i toksikologiju, Arh. Farm. 62: 279-287, 2012.
11. Cella M., et al. What is the right dose for children? Br J Clin Pharmacol. 597603,
2010.
12. From Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, editors: Nelson textbook
of pediatrics, ed 18, Philadelphia, Saunders, 2007.
14

15