UNIVERZITET U TRAVNIKU

FARMACEUTSKO ZDRAVSTVENI FAKULTET

ODSJEK/SMJER: Farmacija

Tema :Klinika farmakologija: Kliniko ispitivanje lijeka: Placebo u klinikom ispitivanju i

medicinskoj praksi, etika klinikog ispitivanja

Kandidat: Kuki Albina

Mentor: Prof. dr. Nedzad Mulabegovi

Broj indexa: 745/13

Travnik, decembar 2014

SADRAJ:
1.

UVOD .................................................................................................................................... 3

2.

KLINIKO ISPITIVANJE LIJEKA ................................................................................ 4

3.

PLACEBO U KLINIKOM ISPITIVANJU I MEDICINSKOJ PRAKSI .................... 7

LITERATURA : ........................................................................................................................ 15

1. UVOD
Klinika farmakologija je znanstvena disciplina koja ukljuuje sve aspekte odnosa izmeu
lijekova i njihove primjene u ljudi. Povezuje bazinu nauku sa klinikom medicinom,
odnosno predstavlja medicinsku disciplinu koja na znanstvenim osnovama kombinira
farmakoloku i kliniku ekspertizu u jedinstvenom cilju poboljanja efikasnosti i sigurnosti
klinike

primjene

lijekova.

adaa klinike farmakologije u prvom su redu istraivanja usmjerena na dokazivanje

uinkovitosti lijekova koji se primjenjuju u humanoj medicini, ocjenjivanje sigurnosti
primjene lijekova, na istraivanje njihovih nuspojava te racionalnu primjenu lijekova. Pod
racionalnom primjenom lijekova podrazumijeva se primjena lijeka u prihvaenoj indikaciji, u
pravo vrijeme, tijekom odgovarajueg razdoblja, uz prihvatljiv odnos uinkovitosti i tetnosti,
kvalitetu i farmakoekonomske aspekte.

Osnovne funkcije klinike farmakologije su:

1) poboljanje zdravstvene brige o pacijentu kroz promociju sigurnije i efikasnije primjene

lijekova;
2)poveanje

postojeeg

znanja

lijekovima

kroz

istraivanja;

3)prijenos znanja kroz edukaciju;

4) obezbjeenje usluga kao to su analize, informacije o lijekovima, savjeti o dizajnu studija i
slino.

OJ Klinika farmakologija Klinikoga centra Univerziteta u Sarajevu je osnovana kao avod

za kliniku farmakologiju 1991. godine i u to vrijeme je predstavljala jedinu instituciju ove
vrste u Bosni i Hercegovini. Klinika farmakologija prua usluge tercijarnog nivoa
zdravstvene zatite u oblasti svih aspekata primjene lijekova. Svoj rad zasniva na
najrelevantnijim informacijama i saznanjima iz oblasti primjene lijekova kao i
internacionalnih pravila koja se odnose na provoenje klinikih ispitivanja lijekova, praenje
potronje i neeljenih efekata lijekova kao i humane toksikologije, te racionalizacije potronje
lijekova.
3

2. KLINIKO ISPITIVANJE LIJEKA

RAZVOJ LIJEKA I FAZE KLINIKIH ISPITIVANJA

OTKRIVANJE LIJEKA

U laboratorijima irom svijeta svakodnevno se otkrivaju spojevi koji mogu postati novi,
korisni lijekovi. Vrlo esto se, za sastavljanje jednog spoja za koji se smatra da sadrava
potrebna svojstva (molekula ili lijek kandidat), odabire od 15.000 do 20.000 molekula. U
nekim sluajevima molekule kandidati trae se ciljano kada se, znajui mehanizam nastanka
bolesti, trai spoj koji e, djelovanjem na tano odreenom mjestu u organizmu, sprijeiti
njezin nastanak ili razvoj. S druge strane, novi lijekovi kandidati mogu se otkriti i sluajno
kada se primjenom spojeva na razliite pokusne modele primijete pozitivni uinci.

SINTEZA I ODABIR OBLIKA

Nakon identifikacije molekule kandidata potrebno je utvrditi oblik u kojemu ona najbolje
djeluje (otopina, tableta, kapsula itd.) i nain primjene buduega lijeka (na usta, u venu, preko
koe itd.). Treba osigurati oblik lijeka koji e u ciljani dio tijela stii u potrebnoj dozi te da je
primjena lijeka prikladna i jednostavna.
NEKLINIKA ISPITIVANJA
Najprije se, s pomou razliitih hemijskih i biohemijskih proba, kultura stanica i ivotinjskih
modela, laboratorijski ispituju molekule kandidata. Pozorno se prikupljaju podaci o sigurnosti,
djelotvornosti, mehanizmu djelovanja i farmakolokoj aktivnosti lijeka. Ta faza obino traje
nekoliko godina.
KLINIKA ISPITIVANJA
Nakon to se u neklinikim ispitivanjima prikupi dovoljno podataka koji upuuju na
djelotvornost i sigurnost primjene lijeka, lijek je spreman za prvu primjenu kod ljudi u sklopu
4

klinikih ispitivanja. Samo otprilike jedna od 10.000 molekula ispitivanih u neklinikim

uvjetima

dospije

fazu

klinikog

ispitivanja.

Klinika ispitivanja provode se u etiri faze, a prve tri moraju se provesti prije dobivanja
odobrenja za stavljanje lijeka u promet (registracije lijeka). Ukupni kliniki razvoj lijeka moe
trajati deset i vie godina.
1.Faza :
ispitivanja poinje prvom primjenom lijeka u ljudi. Provodi se na malom broju ispitanika (20
100) koji su najee zdravi dobrovoljci. Samo se lijekovi za koje se oekuje vei stupanj
toksinosti, poput hemoterapije, ispituju na bolesnicima. U ovoj se fazi ispituje ponaanje
lijeka u organizmu, njegova raspoloivost te mogui neeljeni dogaaji primjene lijeka.
Budui da je najee rije o zdravim ispitanicima, cilj nije lijeenje bolesti, ve utvrditi
raspon doze koju je potrebno primijeniti da bi lijek u djelotvornoj dozi stigao do ciljnog
mjesta u organizmu. Taj raspon doze koristit e se u buduim ispitivanjima. Vani su i podaci
o podnoljivosti lijeka, odnosno priroda tetnih dogaaja/nuspojava. Ispitivanja I. faze
provode se u samo jednom ispitnom centru ili nekoliko njih te je obino potreban boravak u
bolnici radi pomnoga praenja reakcija. To je jedina faza klinikog ispitivanja u kojoj se
ispitanicima daje novana naknada za sudjelovanje u ispitivanju. Nakon to se ispitivanjima i
faze utvrdi dinamika lijeka u organizmu i razumna sigurnost primjene lijeka, kree se s
ispitivanjima II. faze.

2.Faza :
ispitivanja (esto se naziva i terapijskom istraivakom fazom) poinje ispitivati
djelotvornost lijeka kod veeg broja ispitanika (obino do nekoliko stotina) koji boluju od
odreene bolesti. Poblie se odreuju optimalno djelotvorne doze lijeka, a djelotvornost lijeka
usporeuje se sa standardno dostupnim lijeenjem ili placebom. Takoer se prikupljaju vani
podaci o sigurnosti primjene lijeka i nainu ponaanja lijeka u tijelu ljudi koji boluju od neke
bolesti, to se moe razlikovati u odnosu na zdrave osobe. Cilj ove faze je ispitivanjima
utvrditi ima li lijek eljeni terapijski uinak uz prihvatljive tetne dogaaje.

3.Faza :
ispitivanja (esto se naziva i terapijskom potvrdnom fazom) poinje nakon to se u II. fazi
pokae jednakost ili prednost lijeenja ispitivanim lijekom u odnosu na postojee standardno
lijeenje. Ta faza slui za potvrdu podataka dobivenih u II. fazi i obino ukljuuje vei broj
(od nekoliko stotina do nekoliko tisua) ispitanika u brojnim centrima i zemljama irom
svijeta. Najee se u dvjema skupinama ili vie njih ponovno ispituje djelotvornost i
sigurnost primjene lijeka u usporedbi s trenutanim standardom lijeenja (i/ili placebom). U
toj fazi ispitivanja, za razliku od II. faze, lijek se obino primjenjuje u duljem razdoblju, kod
bolesnika koji imaju razvijen razliit stupanj teine bolesti, u kombinaciji s drugim lijekovima
itd.
Nakon dovretka ispitivanja, obrade i analize podataka te objave rezultata ispitivanja, za
lijekove za koje se utvrdilo da su djelotvorni (kod kojih oekivana korist nadilazi oekivanu
kodljivost lijeenja), podaci se u obliku registracijskih dosjea predaju na pregled
regulatornim tijelima razliitih zemalja. U sluaju povoljne ocjene, dobiva se odobrenje za
stavljanje lijeka u promet (ili registracija lijeka) te lijek postaje dostupan za lijeenje
bolesnika irom svijeta.
4.Faza :
ispitivanja provodi se na veem broju ljudi (nekoliko hiljada) nakon to je lijek odobren za
primjenu i slui prikupljanju to detaljnijih podataka o sigurnosti primjene lijeka, osobito
ozbiljnih nuspojava koje se javljaju u rijetkim sluajevima. Ta vrsta ispitivanja esto se zove i
postmarketinko

ispitivanje

ili

ispitivanje

promatranjem.

Cjelokupni razvoj lijeka, dakle, nerijetko traje 10 15 godina i zahtijeva znatna financijska
sredstva. Smatra se da se, tijekom proteklog desetljea, troak razvoja jednoga novog lijeka
popeo

na

vie

od

milijarde

amerikih

dolara.

* Posljednjih godina uvodi se i koncept klinikog ispitivanja 0. faze u kojem se ispitanicima

(obino njih 10 15) daju male doze ispitivanog lijeka kako bi se provjerilo hoe li se lijek u
ljudskom organizmu ponaati onako kako se predvia na temelju neklinikih ispitivanja. Ta
vrsta ispitivanja, zbog malih koritenih doza, ne daje podatke o djelotvornosti i sigurnosti
lijeka, ve ima za cilj ubrzanje razvoja lijeka.

Slika 1. Kliniko ispitivanje lijeka

3. PLACEBO U KLINIKOM ISPITIVANJU I MEDICINSKOJ PRAKSI

Placebo (iz latinskog placere = svidjeti se) je u strogom smislu lani proizvod, koji ne
sadri ljekovite tvari s farmakolokim uinkom.

a razliku od placeba lijekovi koji sadre

ljekovite tvari nazivaju se verum-i.

Placebo uinak opisuje situaciju kada je pacijent uvjeren da lijek kojega koristi ima
blagotvoran uinak iako lijek koji moe biti i u obliku tableta sadri samo eer (npr. laktozu),
a lijek za ubrizgavanje samo fizioloke otopine itd...
Placebo je stoga lijek koji se koristi za sugestivan uinak na lijeenje.
Placebo efekat je efekat koji se postie kada se, prilikom ispitivanja nekog novog
farmakolokog preparata u eksperimentalnoj grupi, istovremeno drugoj, kontrolnoj grupi, daje
neki medikament sa potpuno neutralnim dejstvom. Efekat poboljanja zdravstvenog stanja
kod kontrolne grupe (placebo efekat), koji je esto bolji od efekta primjene pravog
7

medikamenta, rezultat je autosugestije i zavisi od linosti uesnika u proceduri.

Historijat
Potrebu za istraivanjem uticaja svijesti na oboljenje (placebo efekat) pokrenula su
zapaanja, eng. Henrya Beechera amerikog ljekara i uticajne linosti za razvoj medicinske
etike , koji je tokom 2. svjetskog rata otkrio da se bolovi povrijeenih vojnika mogu kupirati
davanjem injekcija fiziolokog rastvora (placeba) umjesto morfina, ali samo pod uslovom da
oni ne znaju za ovu prevaru. Henri, koji je taj efekat nazvao placebo efekat.
Kasnijim ispitivanjem eng. Henry Beecher je utvrdio je da su u 35% sluajeva terapijski
efekti, bilo kog lijeka, povezani sa vjerovanjem pacijenta da upotrebljena supstanca ima
predoeno dejstvo.

Mehanizam djelovanja
Placebo efekat utie na percepciju i oekivanje pacijenta; ukoliko se smatra da e supstanca
pomoi, ona e lijeiti, ali ako se smatra da e tetiti, ona moe prouzrokovati negativne
efekte, to je poznato kao nocebo efekat.
Efekat oekivanja moe se pojaati faktorima kao to je entuzijazam doktora, razlika u boji i
veliini placebo pilula ili korienjem drugih intervencija poput injekcija. U jednom
istraivanju, krajnji rezultati placebo efekta poveali su se sa 44% na 62% nakon to je doktor
pristupao pacijentima prijatno, paljivo i samouvjereno".
Sutina placebo efekta je u tome da se pacijentu ulije vjera koja e dalje raditi svoje. To
ujedno znai da su osobe koje su sklone uticaju religije ili kultova prijemivije na placebo
efekat nego naunici i intelektualci. Racionalnije i informisanije osobe imunije su na puku
sugestiju jer su sumnjiave, pa vjeruju iskljuivo u ono to mogu vidjeti i opipati. Riard Aer
naglaava: Ukoliko vrsto vjerujete u terapiju koju prepisujete, makar znali da se
kontrolisanim testovima pokazuje kako nije djelotvorna, rezultati su vam mnogo bolji,
pacijenti su vam zdraviji, a i prihod vam je mnogo vei. Vjerujem da je to objanjenje
upadljivog uspjeha nekih manje nadarenih ali lakovjernijih lanova nae profesije kao i
tvrdoglavog otpora prema statistici i kontrolisanim testovima koje pomodni i uspjeni doktori
rado istiu.
Iako je placebo efektom mogue postii da se pacijent osjea bolje, sam efekat ne utie na tok

bolesti, pa je stoga poboljanje privremeno, i moe se koristiti za ublaavanje posljedica, ali

ne i za otklanjanje uzroka bolesti. Matine elije raka, bakterije ili virusi nastavie da se
razmnoavaju bez obzira da li osoba vjeruje da joj terapija pomae. ato je ljeenje placebom
idealno za umiljene bolesnike - hipohondre.

Zloupotreba i komercijalizacija

Placebo efekat se veoma esto upotrebljava u alternativnoj i tradicionalnoj medicini.

Neki izvori navode da kad se eksperimentalni i kliniki podaci o dejstvu placebo efekta na bol
i druge subjektivne simptome sumiraju, rezultati pokazuju da su efekti u placebo i
psihoterapiji

potpuno

identini.

Ljekovi

koje

koriste

alternativni

terapeuti, homeopate, naturopate i terapeuti koji pokuavaju da normalizuju bakterijsku

floru se u stvari potpuno ili djelimino svode na placebo efekat.
Tokom nekoliko godina doktor Edzard Ernst je sa svojom grupom vrio klinika ispitivanja i
objavio vie od 160 metaanaliza ili drugih istraivanja (metaanaliza je statistika tehnika za
dobijanje informacija iz velikog broja malih pokuaja, koji sami po sebi nisu statistiki
znaajni). Sudei po njegovoj knjizi Vodi kroz komplementarnu i alternativnu medicinu,
oko 95% tretmana koje su on i njegove kolege istraivale u oblastima kao to
su akupunktura, fitoterapija, homeopatija irefleksologija statistiki se ne razlikuju od placebo
tretmana. U samo 5% sluajeva terapija je imala veu efikasnost (na primjer, kod fitoterapije),
i nije ak ni pruala utisak da bi se daljim istraivanjem moglo otkriti neto interesantno .
Zagovornici medicine zasnovane na dokazima poprijeko gledaju na eksperimente kontrolisane
placebom, jer znaju da je to lak nain da se preprave rezultati i lak put do pozitivnih rezultata
iz istraivanja, kojima e se poduprijeti velika nova ulaganja odreene kompanije. U realnosti,
u klinikoj praksi, pacijent i ljekar ne mare mnogo za to da li novi lijek djeluje bolje nego
nita, nego ih zanima djeluje li bolje od onih koji su na raspolaganju.
Placebo u klinikom ispitivanju koristi se s ciljem utvrivanja placebo uinka koji moe
biti i posljedica psiholoke reakcije na uspijeh ljeenja .

U ocjeni klinikih ispitivanja u kojima se koristi placebo nuna je vrlo paljiva etika i
znantsvena prosudba regulatornih tijela , ali sa druge strane takva su ispitivanja nuna za
procjenu apsolutne djelotvornosti novog lijeenja.

Uinak placeba (placebo uinak), tj. promjena simptoma nakon primjene terapije bez
dokazanih uinaka, opaa se pri svakom lijeenju, radilo se o farmakoterapiji, psihoterapiji ili
kirurkom zahvatu. Opaene promjene mogu biti poeljne, ali i nepoeljne. Dva imbenika
imaju presudan utjecaj na placebo efekt. Jedan je anticipacija rezultata (obino optimistina),
to se ponekad naziva i sugestibilnou, vjerom, nadom ili optimizmom. Drugi je spontana
promjena, to je nerijetko jo vanije. Naime, spontana poboljanja se esto opaaju bez
ikakva lijeenja. Ako se takvo spontano poboljanje javi nakon primjene placeba, razumljivo
je da e se placebu, premda neprimjereno, pripisati zasluga za boljitak. I obratno, ako se
nakon primjene placeba spontano jave osip ili glavobolja, neutemeljeno e se optuiti za
nuspojavu.
Istraivanja kojima se pokuavalo utvrditi jesu li odreene strukture linosti sklonije placebo
reakcijama pruila su proturjene rezultate. Rije je zapravo o stupnjevanju odgovora; pod
odreenim je uvjetima svatko podloan sugestiji. Ipak, ini se da su neki ljudi skloniji takvim
reakcijama. Osobe koje izdano reagiraju na placebo pokazuju vie karakteristika ovisnosti:
sklonost poveavanju doze, prinudnu potrebu za uzimanjem lijeka i javljanje simptoma
ustezanja po prekidu davanja.

Primjena u istraivanjima
Kao to je spomenuto, svaki lijek ima i placebo efekat, tj. dobre ili loe uinke koji su
neovisni o aktivnim hemijskim sastojcima. Kako bi razluili pravi efekat lijeka od placebo
efekta, istraivai usporeuju lijekove s placebom. U takvim ispitivanjima polovica ispitanika
prima lijek u ispitivanju, a druga polovica prima placebo identina izgleda. Idealno, ni
ispitanici niti istraivai ne bi trebali znati tko prima pravi lijek, a tko placebo (takvi se pokusi
onda nazivaju dvostruko slijepim).
Nakon zavretka studije, sve promjene opaene uz ispitivani lijek usporeuju se s onima uz

10

placebo. Radi prosuivanja pravog, hemijskog uinka, od efekata ispitivanog lijeka odbiju se
efekti placeba: ispitivani lijek se oito mora pokazati znaajno boljim od placeba da bi mu
rezultati opravdali terapijsku primjenu. Na primjer, u ispitivanju novog lijeka za suzbijanje
angine pektoris (prsna bol zbog neprimjerene opskrbe sranog miia krvlju) poboljanje uz
placebo esto premauje 50%, pa dokazivanje djelotvornosti novog lijeka u toj indikaciji
predstavlja ne mali izazov.
Terapijska primjena
Budui da je svako lijeenje praeno i placebo efektom, uinci koji se pripisuju lijekovima
variraju kako meu bolesnicima, tako i meu lijenicima. Pacijent s povoljnim miljenjem o
lijenicima, sestrama i bolnicama skloniji je povoljnom odgovoru na placebo pa i na aktivni
lijek nego osoba s negativnim stavom, koja e zanijekati dobrobit ili razviti nuspojave.
Pozitivan je uinak vjerojatniji kad i bolesnik i lijenik vjeruju da e intervencija biti korisna.
Tada je djelotvoran i aktivni lijek bez dokazanog uinka na lijeeno stanje (npr. vitamin
B12 za artritis), a blago djelotvoran lijek (npr. blagi analgetik za jake bolove) moe postati
neobino uinkovit.
Lijenici se u pravilu libe namjernog i potajnog davanja placeba (za razliku od primjene u
klinikim pokusima) jer takvo varanje potkopava odnos uzajamnog povjerenja s bolesnicima.
Osim toga, povoljan odgovor moe navesti na krivi zakljuak da simptomi nisu posljedica
organske bolesti ili da pacijent pretjeruje. Kad su u proces ukljueni i drugi lijenici i
medicinske sestre (npr. u bolnici ili u grupnoj praksi), placebo reakcija moe nepovoljno
utjecati na njihove stavove i odnos prema bolesniku, pa se vjerojatnost otkrivanja prevare
poveava.
Postoji meutim izravan i jednostavan nain propisivanja placeba. Primjerice, ako bolesnik s
hroninim bolovima postaje previe vezan za analgetik koji moe dovesti do ovisnosti (ima
adiktivni potencijal), lijenik moe predloiti pokuaj uzimanja placeba. Tada lijenik i
bolesnik suglasno provjeravaju je li rizian lijek zaista potreban.

Unato nesklonosti propisivanju placeba, lijenici ponekad susreu pacijente koji su potpuno
uvjereni da uzimanjem odreene tvari mogu preduhitriti ili suzbiti stanovite bolesti, premda u

11

tom smislu nema nikakvih znanstvenih dokaza. Tako pojedinci smatraju da im davanja B 12ili
nekih drugih vitamina kao tonika puno koristi, pa se na ustezanje takve medikacije mogu
ne samo naljutiti, ve i razboljeti.
Drugima je reeno da su njihovi blagi analgetici neobino jaki, pa im izvanredno suzbijaju
bolove; oni su vrsto uvjereni da su ba ti lijekovi jai i djelotvorniji od svih ostalih, koje su
do tada primali. bog kulturolokih i psiholokih razloga neki ljudi zahtijevaju znanstveno
nedokazana sredstva ili posebna doziranja (npr. injekciju premda je tableta jednako
djelotvorna) jer im puno pomau. U takvim se okolnostima lijenici nerijetko osjeaju
zbunjeni jer takve stavove i efekte smatraju neznanstvenima, a u svijetu potencijalno
nepovoljnih reperkusija na odnos lijenikbolesnik takve lijekove nerado preporuuju ili
propisuju. Veina lijenika ipak uspije procijeniti koji su bolesnici toliko ovisni o placebu da
bi im ustezanje nanijelo vie tete nego koristi (dakako uz pretpostavku da je primijenjeni
placebo zaista bezopasan).

Slika 2. Placebo ,nocebo

12

4.ETIKA KLINIKOG ISPITIVANJA

Kliniko ispitivanje je biomedicinsko

ili zdravstveno istraivanje koje koristi ljudske

subjekte.

Historijski

gledano , biomedicinska istraivanja su napravila znatan doprinos drutvu .

Nrnberg Code 1949 bio je prvi propisao ureaje kojima lijenici i znanstvenici mogu
eksperimentirati na ljudima .
Protokol klinikih istraivanja podupire tri osnovna etika naela u predmetnom istraivanju
Pojedinci trebaju biti tretirani kao autonomni agenti sa sposobnou da odlue to se dogaa s
njihovim tijelima . Za populacije koji nisu sposobni za stvaranje autonomne odluke, kao to
su mala djeca , mentalno hendikepirane osobe i oni koji su u komi , zatita mora biti na mjestu
da podri njihova prava. Naelo dobroinstva obvezuje lijenike i istraivae da ne uine
nikakvu tetu , kako bi se poveale mogue koristi , a umanjili rizici i princip pravde. .
Potvrena etika
Klinika ispitivanja se pridravaju etikih naela smjernica i ogranienja institucionalnog
nadzornog odbora , ili IRB . IRB nadgleda istraivanja protokol i provjere kako bi bili sigurni
da

nema krenja etikih standarda . Proces informiranog pristanka je sredinje etiko

osiguranje u klinikim ispitivanjima. Informirani pristanak odvija se za vrijeme trajanja

studija,

sudionici

se

mogu

povui

bilo

koje

vrijeme.

Meunarodna Etika
Klinika ispitivanja u SAD-u duna

su odravati stroge etike standarde. U lanku

objavljenom u asopisu "British Medical Journalu" u 2000 , istraivai opisuju etike

probleme provode se klinika istraivanja u zemljama u kojima postoji manji standard brige i
manje sredstava

kako bi se zatitila prava pacijenata . Oni dodatno skrenu pozornost na

probleme isprobavajue populacije koji nee nuno dobiti izravne koristi od nalaza .

13

ZAKLJUAK
Farmakoloko klinika ispitivanja su sloeni postupci koji su nuni u procesu istraivanja
novih , ali i postojeih naina lijeenja. atita svih sudionika u ispitivanju osnovni je cilj , a
za svako ispitivanje ocjenjuje korist i mogui rizik za ispitanika . a ispitanika i njegovu
obitelj izuzetno je vano upoznati se sa svim detaljima o pojedinom klinikom ispitivanju.
To znai da postupak informiranog pristanka treba koristiti od prvog susreta sa ispitivanjem,
cijelo vrijeme trajanja ispitivanja pa i nakon toga.

14

LITERATURA
1.Franceti I. , Vitezi D. 2007 Zagreb : Medicinska naklada , Osnove klinike
farmakologije .
2. http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-za-pacijente/lijekovi/cimbenici-odgovora-nalijek/placebo
3. http://www.almp.hr/upl/publikacije/Prirucnik_klinicko_ispitivanje.pdf
4. http://www.klinickaispitivanja.hr/link/razvoj-lijeka-i-faze-klinickih-ispitivanja
5. http://hr.265health.com/public-health-safety/medicalresearch/1016023619.html#.VIEJ4NLF__Y
6. http://sh.wikipedia.org/wiki/Placebo_efekat

15