Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Postdiplomski specijalistički studiji Javnozdravstvena medicina

Ak. god. 2019/2020

Predmet: Farmaceutska politika i zdravstveno tržište

Voditelj predmeta:

Ispitni zadatak: Seminar na temu nuspojave lijekova (naslov seminara:

„Farmakovigilancija: Pregled i uloga s fokusom na postmarketinško praćenje sigurnosti
lijekova“)

Polaznice:

Zagreb, 21. listopad 2020. godine

1
 Farmakovigilancija:

Pregled i uloga s fokusom na

postmarketinško praćenje sigurnosti lijekova

Sadržaj
Uvod......................................................................................................................................................3
Definicija i uloga farmakovigilancije, važnost postmarketinškog praćenja i vrste prijava
nuspojava..............................................................................................................................................3
Osvrt na povijest farmakovigilancije..................................................................................................4
Velike promjene u farmakovigilancijskoj legislativi 2012. godine....................................................5
Good Pharmacovigilance Practice (GVP) i hrvatska legislativa.......................................................6
Definicije i vrste nuspojava..................................................................................................................7
Tko prijavljuje nuspojave, kome i kako.............................................................................................9
Što HALMED radi s prijavama nuspojava......................................................................................11
Detekcija signala.................................................................................................................................12
Specifičnosti i trendovi prijava nuspojava u Hrvatskoj..................................................................12
Zaključak............................................................................................................................................14
Reference.............................................................................................................................................14

2
Uvod
Ovaj seminarski rad daje pregled uloge farmakovigilancije, osnovnih definicija na
području farmakovigilancije i farmaceutske industrije, načina prijava nuspojava na području
Europske Unije (EU), puta koji prijavljena nuspojava prolazi, osnovne farmakovigilancijsku
legislative u EU i Hrvatskoj te specifičnosti i statistiku prijava nuspojava u Hrvatskoj. Iako je
farmakovigilancija kliničkih studija izrazito bitna i zanimljiva tema, ovaj rad se fokusira na
postmarketinško praćenje sigurnosti lijeka.

Definicija i uloga farmakovigilancije, važnost postmarketinškog praćenja i vrste prijava

nuspojava
Prema Zakonu o lijekovima, farmakovigilancija je „skup aktivnosti vezanih uz
otkrivanje, procjenu, razumijevanje, prevenciju i postupanje u slučaju nuspojava lijekova kao
i novih saznanja o škodljivosti primjene lijekova „(Zakon o lijekovima). Ova definicija je u
suglasju s definicijom farmakovigilancije Europske Komisije (EK) (Fornasier et al. 2018).

Jednostavno rečeno, farmakovigilancija je djelatnost ili grana farmaceutske industrije

koja se bavi nuspojavama tj. sigurnošću lijekova. Svaki nositelj odobrenja za stavljanje lijeka
u promet (engl. Marketing Authorization Holder ili MAH), dužan je imati sustav
farmakovigilancije odnosno dužan je imati odjel koji se time bavi ili tu aktivnost outsource-ati
pružatelju takvih usluga (service provider).

Uloga farmakovigilancije je prikupljanje i obrada podataka o sigurnosti lijeka, obrada

pojedinačnih spontanih prijava nuspojava (engl. Individual Case Safety Report ili ICSR) sa
svrhom detekcije signala i proaktivnog upravljanje rizicima (risk management) kako bi se
minimizirali potencijalni rizici povezani s uporabom lijeka te komuniciranje tih rizika i
informiranje dionika. Sve nabrojane aktivnosti služe tome da bi regulatorne agencije, na bazi
novootkrivenih signala, mogle mijenjati informacije u Sažetku opisa svojstava lijeka (engl.
Summary of Product Characteristics ili SmPC), a sve sa svrhom zaštite
pacijenata/korisnika lijekova. (Fornasier et al. 2018)

Lijek od faze kliničkih istraživanja pa preko izlaska na tržište, bivanja na tržištu te sve
do povlačenja s tržišta (bilo zato što je opsolentan, nije više financijski isplativ firmi, ili zato
što je povučen zbog problema), podliježe farmakovigilanciji i praćenju. U grubo možemo

3
farmakovigilancijsku legislativu podijeliti na onu koja se bavi lijekom prije izlaska na tržište i
na onu koja se bavi lijekom dok je na tržištu (postmarketinško praćenje lijeka). Pretkliničke i
kliničke studije ne mogu otkriti sve nuspojave koje neki lijek može uzrokovati jer ne traju
toliko dugo te ne obuhvaćaju tako veliki broj ispitanika da bi otkrile rijetke nuspojave, zato je
postmarketinško praćenje izrazito bitno za sigurnost pacijenata/korisnika lijekova. (Feagins et
al. 2019)

Temelj postmarketinškog praćenja lijeka su prijava nuspojava koje mogu biti:

 spontane prijave (engl. spontaneous ili unsolicited report), a to je svaka prijava

nuspojave dobivena nepoticanom komunikacijom prijavitelja s nadležnim tijelom,
nositeljem odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili drugom organizacijom u kojoj se
opisuje nuspojava kod pacijenta koji prima jedan ili više lijekova i koja ne proizlazi iz
ispitivanja ili bilo kojeg drugog oblika organiziranog prikupljanja podataka. (Zakon o
lijekovima)
 ili poticane prijave (engl. solicited report) je svaka prijava nuspojave dobivena
organiziranim prikupljanjem podataka (klinička ispitivanja, ispitivanje lijeka nakon
stavljanja lijeka u promet, registri, ankete bolesnika i zdravstvenih radnika i sl.).
(Pravilnik o farmakovigilanciji)

Osvrt na povijest farmakovigilancije

Farmakovigilancija započinje 1848. godine kada mlada žena u Ujedinjenom
Kraljevstvu (UK-u) umire tokom anestezije kloroformom. Mehanizam njene smrti ostao je
nepoznat (vjerojatno aritmija ili aspiracija), no ova i druge smrti povezane s kloroformom,
dovele su do osnivanja komisije od strane časopisa The Lancet kako bi se utvrdio uzrok smrti.
Komisija je poticala liječnike da prijavljuju slične događaje i 1890-ih objavila svoje
zaključke. Dalje kroz vrijeme je bilo još događaja vezanih uz druge lijekove u Sjedinjenim
Američkim Državama (SAD-u) koji su potaknuli daljnji razvoj farmakovigilancije. (Fornasier
et al. 2018)

Početak moderne farmakovigilancije trigerirala je talidomidska tragedija u Europi

1960-ih godina. Talidomidska tragedija ukazala je na brojne probleme koji postoje vezano za
sigurnost lijekova, napose vezano za ispitivanja lijekova na životinjama tj. njihovu

4
pouzdanost, ponašanje proizvođača lijekova te važnost praćenja lijekova nakon što izađu na
tržište. (Fornasier et al. 2018)

Nakon talidomidske tragedije, postmarketinško praćenje nuspojava postaje

sistematično, organizirano i regulirano. Dolazi do promjena europske legislative (poznato kao
EK Direktiva 65/65). 1970-ih započinju epidemiološke studije vezane za sigurnost lijekova
diljem Europe potaknute Svetskom zdravstvenom organizacijom (SZO-om), a osniva se i
International Society of Pharmacovigilance (IsoP). 1995. godine osnovana je Europska
agencija za lijekove (engl. European Medicines Agency ili EMA), a 2001. godine baza
nuspojava EudraVigilance u koju se slijevaju sve individualne prijave nuspojava članica
Europske Unije (EU). (Fornasier et al. 2018)

Velike promjene u farmakovigilancijskoj legislativi 2012. godine

2012. godina je jako bitna za farmakovigilanciju jer dolazi do velikih promjena u
farmakovigilancijskoj regulativi (poznato kao Direktiva EK 2010/84/EU). (Fornasier et al.
2018) Promjene uključuju:

 Promjenu definicije nuspojave – hrvatski Pravilnik o farmakovigilanciji definira

nuspojavu kao „…svaka štetna i neželjena reakcija na lijek. Nuspojavom se smatraju i
štetni i neželjeni učinci koji su posljedica i medikacijskih pogrešaka te primjene lijeka
izvan uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet uključujući pogrešnu uporabu i
zlouporabu lijeka.“ Tek od 2012. godine se nuspojavom smatraju i reakcije koje su
nastale nepravilnom uporabom lijeka što dovodi do promjena u prijavama nuspojava i
do ključnih promjena u farmakovigilanciji.
 Veću uključenost pacijenata i građana
 Jačanje baze EudraVigilance
 Povećanje transparentnosti te definiranje timeline-a za prijave nuspojava
 Obaveza dodatnog praćenja određenih lijekova
 Mogućnost regulatornih agencija da zahtijevaju postmarketinške studije (engl. Post-
Authorization Safety Study ili PASS) tj. ispitivanja koja se provode radi
identificiranja, karakteriziranja i određivanja opasnosti za sigurnost primjene lijeka,
potvrde sigurnosnog profila lijeka ili mjerenja učinkovitosti mjera upravljanja rizikom
(Pravilnik o farmakovigilanciji)

5
  Uspostavljanje Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)
(Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije), a to je EMA-ino
povjerenstvo sastavljeno od predstavnika država članica Europske unije te drugih
imenovanih stručnjaka zaduženo za donošenje obvezujućih odluka, preporuka i savjeta
u vezi sa svim aspektima upravljanja rizikom primjene lijekova u skladu s Uredbom
(EU) broj 1235/2010 i Direktivom 2010/84/EZ, (Zakon o lijekovima)
 Uspostavu nove legislative zvana Good Pharmacovigilance Practice (GVP)
(Fornasier et al. 2018)

Od 2017. godine svi MAH-ovi imaju pristup Eudravigilance-u i obavezu monitoriranja te

baze i javljanja signala EMA-i. (Fornasier et al. 2018)

Good Pharmacovigilance Practice (GVP) i hrvatska legislativa

Dobra farmakovigilancijska praksa (GVP) je set smjernica izdanih od strane EMA-e, a
koji facilitiraju provođenje farmakovigilancijskih aktivnosti u EU. GVP se sastoji od 16
modula koji reguliraju svaki određeno područja farmakovigilancije i osnovno su sredstvo za
rad (knjiga pravila) za regulatorne agencije i MAH-ove. (EMA GVP)

 Modul I – definira pravila uspostave i održavanja sustav farmakovigilancije u MAH-u

 Modul II – opisuje Pharmacovigilance System Master File (PMSF) što je glavni
spis o farmakovigilancijskom sustavu, a to je detaljan opis farmakovigilancijskog
sustava MAH-a (Zakon o lijekovima),
 Modul III – opisuje inspekcije regulatornih agencija (u farmakovigilanciji su takve
inspekcije obavezne, redovite i rutinske)
 Modul IV – opisuje audite samih MAH-ova i service provider-a (u farmakovigilanciji
je MAH dužan kontrolirati sam sebe ili svog service provider-a redovito i rutinski, to
se zove audit)
 Modul V – opis Risk Management sustava tj. sustava upravljanja rizikom
 Modul VI – opisuje prikupljanje, obrada i submisija ICSR-ova (Sigurnosno izvješće o
pojedinačnom slučaju) tj. dokumenta koji sadrži najviše mogućih podataka o
pojedinačnom slučaju dobivenih iz primarnog izvora prijave, a sadrži opis
nuspojave/nuspojava ili sumnju na nuspojavu(e) povezane(ih) s primjenom jednog ili
više lijekova kod pacijenta u određenom trenutku. (Pravilnik o farmakovigilanciji)

6
  Modul VII – opisuje kako mora izgledati Periodic Safety Update Report (PSUR) ili
Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka, a to je izvješće o sigurnosti lijeka koje
sadrži sveobuhvatnu i kritičku analizu omjera rizika i koristi primjene lijeka uzimajući
u obzir sve dostupne podatke, a predaje ga MAH u određenim vremenskim razmacima
nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet,(Pravilnik o
farmakovigilanciji)
 Modul VIII – opisuje PASS tj. ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja
odobrenja za stavljanje lijeka u promet
 Modul IX – opisuje detekciju i management signala (o signalima više u zasebnom
poglavlju ovog seminara)
 Modul X – opisuje dodatni monitoring
 Moduli XI-XIV – nisu još napisani
 Modul XV – opisuje komunikaciju rizika
 Modul XVI – opisuje mjere minimizacije rizika (EMA GVP).

Hrvatska legislativa bazirana je na europskoj legislativi i GVP-u. Osnovni dokumenti u

Hrvatskoj su Zakon o lijekovima te Pravilnik o farmakovigilanciji.

U Hrvatskoj, sve farmakovigilancijske aktivnosti nadzire Agencija za lijekove i

medicinske proizvode (HALMED) koja je, prema naslovnoj stranici web stranice
HALMED-a „pravna osoba s javnim ovlastima, obavlja poslove vezane uz lijekove,
medicinske proizvode i homeopatske lijekove te veterinarsko-medicinske proizvode sukladno
zakonskim i podzakonskim propisima Republike Hrvatske“.

Definicije i vrste nuspojava

Nuspojava (engl. Adverse Drug Reaction) je svaka štetna i neželjena reakcija na
lijek (Zakon o lijekovima). Nuspojavom se smatraju i štetni i neželjeni učinci koji su
posljedica i medikacijskih pogrešaka te primjene lijeka izvan uvjeta odobrenja za stavljanje
lijeka u promet uključujući pogrešnu uporabu i zlouporabu lijeka (Pravilnik o
farmakovigilanciji).

Nuspojavu (adverse reaction) treba razlikovati od štetnog događaja (adverse eventa).

7
 Štetan događaj (engl. Adverse Drug Event ili Adverse Drug Effect ili Side Effect)
je svaki štetan i neželjen znak, simptom ili bolest (uključujući i odstupanja u laboratorijskim
nalazima) vremenski povezan s primjenom lijeka, a koji uzročno-posljedično ne mora biti
povezan s primjenom lijeka. (Zakon o lijekovima)

Jednostavnije rečeno, nuspojava (reaction) je događaj za koji je netko posumnjao da je

uzrokovan lijekom, a štetni događaj (event) je događaj za koji nitko (još) nije posumnjao da je
uzrokovan lijekom, ali se dogodio tokom ili nakon primjene lijeka.

Nuspojava u kliničkim ispitivanjima je svaka štetna i neželjena reakcija (event) na

lijek bez obzira na primijenjenu dozu (Zakon o lijekovima), a koji se javio tijekom kliničkog
ispitivanja koji može nakon ocjene uzročno-posljedične povezanosti s primijenjenim lijekom
biti klasificiran kao štetni događaj koji nije povezan s lijekom ili kao nuspojava (Pravilnik o
farmakovigilanciji).

Neočekivana nuspojava (engl. unlisted) je svaka nuspojava čija priroda, težina ili
ishod nisu u skladu s navedenim u odobrenom sažetku opisa svojstava lijeka, odnosno u uputi
za ispitivača za lijekove koji su u kliničkim ispitivanjima. (Pravilnik o farmakovigilanciji).

Listedness se određuje prema tome je li ili nije prijavljena nuspojava prisutna u

SmPC-u, točnije u dijelovima 4.4 i 4.8 SmPC-a, ili dijelu 4.9 ako se radi o predoziranju.

Ozbiljna nuspojava/ozbiljan štetni događaj (engl. serious)je svaka nuspojava/štetni

događaj koji uključuje sljedeće:

 smrt osobe,
 za život opasno stanje,
 potrebu za bolničkim liječenjem ili produljenje već postojećega bolničkog liječenja,
 trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost,
 prirođenu anomaliju/manu od rođenja i
 ostala medicinski značajna stanja. (Zakon o lijekovima)

Težina (engl. severity) nuspojave nije isto što i ozbiljnost nuspojave (seriousness).
Tako recimo mučnina može biti teška nuspojava, ali neozbiljna ako nije završila
hospitalizacijom, produženjem hospitalizacije ili ne spada prema procjeni liječnika u „ostala
medicinski značajna stanja“. Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE) kategorizira nuspojave u 5 kategorija prema težini:

8
  Kategorija 1 Blaga nuspojava
 Kategorija 2 Umjerena nuspojava
 Kategorija 3 Teška ili medicinski značajna, može biti potrebna hospitalizacija, ali nije
direktno životno ugrožavajuća
 Kategorija 4 Životno ugrožavajuća
 Kategorija 5 Smrt vezana uz primjenu lijeka (CTCAE)

CTCAE se koristi samo za karakterizaciju nuspojava u kliničkim studijama.

Većina ovih razlika (serious vs non-serious, listed vs unlisted) nisu bitne klinički već
su bitne radi regulatornih razloga (timeline prijave i obrade nuspojave se razlikuje – npr.
nuspojavu koja ozbiljna i unlisted, agencija mora obraditi u roku 15 dana).

Tipovi nuspojava:

 Tip A: povezani s dozom lijeka, vezani su za mehanizam djelovanja lijeka, predvidivi

su i najčešće iskrsnu već u kliničkoj studiji, npr. krvarenje kao nuspojava
antikoagulansa
 Tip B: nevezani uz dozu lijeka, vezani uz karakteristike samog pacijenta,
idiosinkrazije, npr. aplastična anemija nakon indometacina.
 Tip C: uzrokovan kumulativnim učinkom nakon kronične uporabe lijeka, npr.
tromboembolija uslijed primjene oralnih kontrceptiva
 Tib D: pojavljuju se nakon prekida korištenja lijeka, teško ih je povezati s lijekom,
npr. teratogenost.
 Tip E: simptomi ustezanja ili rebound simptomi, npr. hipertenzivna kriza nakon
naglog prekida uzimanja antihipertenziva
 Tip F: neočekivani neuspjeh terapije, npr. trudnoća za vrijeme uzimanja kontraceptiva
ili razvoj rezistencije na antibiotik. (Baldo et al.2018)

Tko prijavljuje nuspojave, kome i kako

Prema čl. 145 Zakona o lijekovima, zdravstveni radnik koji dolazi u doticaj s
pacijentom/korisnikom lijeka, proizvođač lijeka, MAH, nositelj odobrenja za paralelni uvoz,
uvoznik te veleprodaja obvezni su o sumnjama na nuspojave lijeka, osobito o ozbiljnim i
neočekivanim, pisano izvijestiti HALMED, a u slučaju cjepiva i Hrvatski zavod za javno
zdravstvo. (Zakon o lijekovima)
9
 Ozbiljne nuspojave HALMED-u zdravstveni radnik obvezan je prijaviti najkasnije 30
dana od dana saznanja te kasnije po potrebi i prijavom nastavnih izvješća. Ozbiljne nuspojave
koje za posljedicu imaju smrt osobe treba prijaviti bez odgode pisanim putem ili telefonski uz
naknadnu pisanu obavijest. (Zakon o lijekovima)

Bitno je naglasiti da je za prijavu nuspojave dovoljna i samo sumnja na moguću

uzročno-posljedičnu povezanost između primjene lijeka i nuspojave.(Pravilnik o
farmakovigilanciji)

Pacijent/korisnik lijeka također može izravno o svim sumnjama na nuspojave lijekova

i cjepiva izvijestiti HALMED ili MAH-a. (Zakon o lijekovima)

Kod prijave, ICSR mora imati slijedeći minimum podataka tj. informacija o:

 prijavitelju kojeg je moguće identificirati,

 pacijentu/korisniku lijeka kojeg je moguće identificirati (inicijali i/ili dob i/ili spol),
 nazivu lijeka koji je pod sumnjom (tvorničko ime i/ili INN),
 nuspojavi. (Pravilnik o farmakovigilanciji)

U postmarketinškom settingu, prijavljuju se nuspojave (reactions), a u settingu kliničkih

studija, prijavljuju se i neželjeni događaji (eventi). Tako npr. ukoliko je pacijent koji uzima
neki već marketirani lijek, poginuo u prometnoj nesreći, to s ne prijavljuje kao nuspojava
(osim ako netko sumnja da je lijek posredno doveo do nesreće npr. utječući na stanje svijesti).
No, ukoliko pacijent pogine u nesreći dok je bio sudionik kliničke studije i dok je uzimao
ispitivani lijek, investigator je dužan prijaviti taj event (i može se izjasniti da event nije vezan
za lijek i označiti causality unrelated).

Kako se prijavljuju nuspojave HALMED-u? Sumnju na nuspojavu lijeka moguće je

prijaviti putem:

 On-line prijave (dostupno na linku

https://primaryreporting.who-umc.org/Reporting/Reporter?OrganizationID=HR
 Mobilne aplikacije (aplikacija dostupna u App Store-u i Google Play-u)
 Obrasca za prijavu sumnje na nuspojavu (dostupan na linku https://www.halmed.hr/O-
HALMED-u/Obrasci/2/#Obrasci-za-prijavu-sumnje-na-nuspojave-lijekova-i-cjepiva,
razlikuje se za zdravstvene djelatnike i pacijente/korisnike lijeka)(Halmed stranica)

10
Što HALMED radi s prijavama nuspojava
U HALMED-u, sve prijave nuspojava unose se u nacionalnu bazu nuspojava
(Vigifow). Kada se podaci o nuspojavi unose u baze podataka, nuspojave se kodiraju u neki
od MedDRA kodova (Baldo et al. 2018). Medicinski rječnik za regulatorne poslove (Medical
Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) je rječnik sa sistematičnom, medicinski
valjanom terminologijom s naglaskom na jednostavan unos podataka, pretraživanje, analizu i
prikaz, kao i s odgovarajućom ravnotežom između osjetljivosti i specifičnosti unutar
regulatornog okružja. (Pravilnik o farmakovigilanciji)

Agencija obavlja tzv. causality assessment tj. ocjenjuje je li nuspojava uzrokovana lijekom
ili nije. Prema SZO, moguće kategorije causality-ja su:

 sigurna,
 vjerojatna,
 moguća,
 nije vjerojatna,
 uvjetna,
 nije moguće ocijeniti). (WHO UMC)

Ocjena causlity-ja radi se tako da se u obzir uzimaju:

 vremenska povezanost,
 dechallenge (prestanak nuspojave nakon prestanka uzimanja lijeka) i rechallenge
(ponovna pojava nuspojave ponovnim uvođenjem lijeka),
 farmakološki mehanizam djelovanja lijeka,
 confounderi tj. varijable koje potencijalno smetaju (npr. drugi lijekovi koji isto mogu
izazvati prijavljenu nuspojavu ili sama bolest pacijenta). (CIOMS V)

Sve nacionalne regulatorne agencije pa tako i HALMED su povezane na EudraVigilance

te šalju prijavu EudraVigilance-u. EudraVigilance šalje izvješće MAH-ovima. MAH-ovi
također mogu direktno slati prijave EudraVigilance-u. U tom slučaju, EudraVigilance šalje
izvješće regulatornoj agenciji (tzv. re-routing) (Baldo et al 2018).

EudraVigilance u konačnici šalje izvješće WHO-Uppsala Monitoring Centru, a to je

nezavisni centar, suradna ustanova SZO-a posvećena monitoriranju lijekova. Uppsala centar
vodi bazu nuspojava zvanu Wigibase (Baldo et al 2018).

11
Detekcija signala
Prijave nuspojava su važne jer mogu trigerirati signale (Baldo et al 2018). Detekcija
signala su sve aktivnosti u vezi s utvrđivanjem novih rizika ili promjenom poznatih rizika
primjene lijeka(Pravilnik o farmakovigilanciji).

EMA definira signal kao informacija koja dolazi iz jednog ili više izvora koji
sugeriraju novu potencijalnu vezu (causal association) ili novi aspekt poznate veze, između
intervencije i događaja, bilo neželjenog ili poželjnog, a za koji postoji dovoljno velika sumnja
koja opravdava djelovanje. (Baldo et al 2018)

Detekcija signala ne mora dovesti do saznanja o novoj nuspojavi, može dovesti do

spoznaje da se promijenila učestalost pojavljivanja već poznate nuspojave koja je već upisana
u SmPC (Summary of Product Characteristics). (Baldo et al 2018)

Detekciju signala kontinuirano obavljaju MAH-ovi te PRAC. Koraci detekcije signala su:

 detekcija,
 validacija,
 analiza i
 prioritizacija te na kraju
 potvrda od strane EMA-e i MAH-ova (Baldo et al 2018).

Svaki signal koji je prošao fazu detekcije i validacije u MAH-u, analizira, prioritizira i
potvrđuje PRAC.

PRAC može donijeti preporuke obvezujuće za MAH-ove (npr. ažuriranje SmPC-a

novim informacijama, slanje Pisma zdravstvenim djelatnicima ili čak micanje lijeka s tržišta
EU) (Baldo et al 2018).

Specifičnosti i trendovi prijava nuspojava u Hrvatskoj

Kako je već naglašeno, u Hrvatskoj, centralna ustanova za farmakovigilanciju ili
nacionalna regulatorna agencija je HALMED.

U Hrvatskoj postoje također 2 suradna centra za farmakovigilanciju, a to su Institut za

medicinska istraživanja i medicinu rada te Hrvatski zavod za javno zdravstvo (HZJZ). HZJZ s

12
HALMED-om razmjenjuje informacije o zaprimljenim nuspojavama na cjepiva, a Institut
informacije o trovanjima i predoziranjima, suicidima predoziranjima, zlouporabi te slučajnoj
izloženosti lijeku (npr. malo dijete slučajno uzme bakin lijek s poda i stavi ga u usta).
(Referenca=informacije dobivene u sklopu obilaska HALMED-a u sklopu specijalizacije)

Zanimljiva informacije je da HALMED osim nacionalne baze nuspojava Vigiflow,

ima i bazu OPEN koja će od 2021. biti otvorena za zdravstvene djelatnike za prijavu
nuspojava i komunikaciju s HALMED-om. (Referenca=informacije dobivene u sklopu
obilaska HALMED-a u sklopu specijalizacije)

Što se trendova prijava nuspojava tiče, od 2013. godine, u RH se primjećuje

kontinuirani porast prijava nuspojava sve do 2018. godine. Od 2018. na 2019. godinu
primjećuje se blagi pad od 2.8%. (Izvješće o nuspojavama 2019)

Preuzeto sa: https://www.halmed.hr/Novosti-i-edukacije/Publikacije-i-izvjesca/Izvjesca-o-

nuspojavama/Izvjesce-o-nuspojavama-u-2019/

Što se izvora nuspojava tiče, HALMED najviše nuspojava zaprima od

EudraVigilance-a (u 2019. godini 1486/3904) te direktno od prijavitelja preko online
aplikacije (1073/3904). U 2019. godini, najviše nuspojava prijavili su liječnici (2115/3904), a
najviše nuspojava je zaprimljeno na citostatike (1242/4991) (Izvješće o nuspojavama 2019).

13
Zaključak
Farmakovigilancija je djelatnost koja se bavi sigurnošću lijekova i izrazito je strogo
regulirana. Osnova regulative su GVP moduli na kojima počiva i hrvatska legislativa.

Vrlo važne spoznaje o sigurnosti lijeka dobivaju se kad je lijek već na tržištu i to
velikim dijelom iz spontanih prijava nuspojava.

U Hrvatskoj se sve spontane prijave šalju HALMED-u, koji ih obrađuje i prosljeđuje u

EU bazu nuspojava EudraVigilance.

Iz tih baza detektiraju se signali te na temelju signala PRAC donosi preporuke i npr.
mijenja SmPC ili poduzima druge važne aktivnosti (npr. slanje pisma zdravstvenim
djelatnicima ili u ekstremnom slučaju povlačenje lijeka s tržišta).

Reference
Baldo, P., Francescon, S. & Fornasier, G. Pharmacovigilance workflow in Europe and Italy
and pharmacovigilance terminology. Int J Clin Pharm 40, 748–753 (2018).
https://doi.org/10.1007/s11096-018-0711-z

CIOMS V. Report of CIOMS Working Group V Current Challengesin

Pharmacovigilance:Pragmatic Approaches. 2001
https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/01/Group5_Pharmacovigilance.pdf [pristupljeno
20. listopad 2020.]

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0Published: November
27, 2017 https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/
CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf [pristupljeno 20. listopad 2020.]

EMA GVP Good pharmacovigilance practices https://www.ema.europa.eu/en/human-

regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/good-pharmacovigilance-
practices#introduction-section [pristupljeno 20. listopad 2020.]

Feagins LA, Abdelsayed GG, Schairer J; FDA-Related Matters Committee of the American
College of Gastroenterology. Reporting Adverse Drug Events. Am J Gastroenterol. 2019
Sep;114(9):1411-1413. doi: 10.14309/ajg.0000000000000374. PMID: 31464745.

14
Fornasier G et al. An historical overview over Pharmacovigilance Int J Clin Pharm. 2018;
40(4): 744–747.doi: 10.1007/s11096-018-0657-1

HALMED farmakovigilancija kako prijaviti nuspojavu postupak,

https://www.halmed.hr/Farmakovigilancija/Kako-prijaviti-nuspojavu/Postupak/ [pristupljeno
20. listopad 2020.]

HALMED naslovnica O HALMEDu https://www.halmed.hr/O-HALMED-u/Osnovni-podaci-

i-dokumenti/Profil/ [pristupljeno 20. listopad 2020.]

Izvješće o nuspojavama HALMED. 2019.

https://www.halmed.hr/Novosti-i-edukacije/Publikacije-i-izvjesca/Izvjesca-o-nuspojavama/
Izvjesce-o-nuspojavama-u-2019/

PRAC Recommendations https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-

authorisation/pharmacovigilance/signal-management/prac-recommendations-safety-signals
[pristupljeno 20. listopad 2020.]

Pravilnik o farmakovigilanciji NN 83/2013

https://narodne-novine.nn.hr/clanci/sluzbeni/2013_07_83_1797.html [pristupljeno 20. listopad
2020.]

WHO UMC. The use of the WHO-UMC system for standardised casecausality assessment
https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/
WHOcausality_assessment.pdf [pristupljeno 20. listopad 2020.]

Zakon o lijekovima 2013. NN 76/2013

https://narodne-novine.nn.hr/clanci/sluzbeni/2013_06_76_1522.html [pristupljeno 20. listopad
2020.]

15