Doc. dr. sc. Ana Beck, dr.med.vet.

CIJELJENJE RANA
 Rana /Vulnus/ je prekid anatomskog i
funkcionalnog kontinuiteta tkiva

Najčešće traumatske prirode

uslijed direktnog štetnog fizikalnog djelovanja
na tkiva

Rana može biti otvorena ili zatvorena ovisno o

prekidu kontinuiteta kože
 Otvorene RANE:

Vulnus morsum-ugrizna rana

Vulnus sclopetarium-rana od metka
Vulnus penetrans-probojna rana
Vulnus punctum-ubodna rana
Vulnus incisum-rezna rana, posjekotina
Vulnus laceratum-razderotina
 Zatvorene rane:

Luxatio-iščasenje
Distensio-uganuće-rastezanje
Prekoračenje tkiva
fizioloških granica tkiva u podnošenju
djelovanja sile udarca, pritiska, rastezanja, gnječenja,
Contusio-nagnječenje-gnječenje tkiva
potresanja, pada, sudaranja i penetracije
Commotio-potres
Fractura-prelom
Conquasatio-drobljenje tkiva
MORFOLOGIJA RANE S OBZIROM NA UZROK
Vulnus morsum canis
Vulnus morsum canis
Vulnus morsum canis
Vulnus morsum canis
Vulnus morsum canis
Vulnus morsum viperinum-ugriz zmije
Vulnus morsum viperinum-ugriz zmije
Vulnus morsum viperinum-ugriz zmije
Vulnus morsum viperinum-ugriz zmije
Vulnus morsum viperinum-ugriz zmije
Vulnus morsum viperinum-ugriz zmije
ustrel Vulnus sclopetarium
ustrel Vulnus sclopetarium
ustrel Vulnus sclopetarium
ustrel Vulnus sclopetarium
ustrel Vulnus sclopetarium
prostrel Vulnus sclopetarium
prostrel Vulnus sclopetarium
prostrel Vulnus sclopetarium
prostrel Vulnus sclopetarium
prostrel Vulnus sclopetarium
Vulnus punctum-ubodna rana
Vulnus punctum-ubodna rana
Vulnus punctum-ubodna rana
Contusio
 Rana može nastati i uslijed lokalnih i
simstemskih cirkulatornih poremetnij

Ishemijom uzrokovane rane posljedica su

insuficijencije venske i/ili arterijske cirkulacije:

1. metaboličkih bolesti
2. autoimunih bolesti
3. infektivnih bolesti
4. neoplazmi
5. Vulnus decubitalia-ishemične rane
6. Smrzavanja tkiva- Congelatio (smrzotina)
Dekubitalna rana
Dekubitalna rana
Ishemijom uzrokovana rana
Ishemijom uzrokovana rana
Ishemijom uzrokovana rana
Ishemijom uzrokovana rana

Tkanina-strano tijelo u želucu

http://www.ferarica.com/hr/5003/oprez-borov-prelac/
Borov prelac
Stanice koje sudjeluju u cijeljenju:
trombociti neutrofilni granulociti

miofibroblasti

makrofagi endotelne stanice i periciti

CIJELJENJE RANE ZAPOČINJE NEPOSREDNO PO NJENOM NASTANKU

I. HEMOSTAZA

II. AKUTNA UPALA

III. PROLIFERACIJA/GRANULACIJA

IV. REMODELACIJA
/maturacija-kontrakcija/
 Hemostaza

• Započinje odmah !!!

• Kratkotrajni spazam ozlijeđenih krvnih žila
->dilatacija
->krvarenje=izlazak trombocita u zonu
oštećenja
 Hemostaza

• Agregacija trombocita + lijepljenje za izloženi kolagen

bazalne membrane krvnih žila
• Trombocitni agregati izlučuju vazokonstriktivne tvari:

->održavaju vazokonstrikciju
->iniciraju trombogenezu
->iniciraju angiogenezu
 Akutna upala

• Započinje brzo nakon vaskularne ozljede

• Za 24 sata je potpuno razvijena-traje do 96 sati
• duže traje u slučajevima komplikacija
cijeljenja!!!
• Rana očituje :
 Akutna upala

• Neutrofini granulociti i makrofagi čiste

ranu
• Neutrofini granulociti i makrofagi
proizvode faktore rasta i kemoatraktante
 Proliferacija/granulacija

• Započinje 4 dana nakon ozljede

• Traje 3 do 4 tjedna i dulje ovisno o veličini rane

• Obilježena je popunjavanjem tkivnog defekta :

vezivno-tkivnom stromom
novim krvnim žilama
novim epitelnim pokrovom
 Proliferacija/granulacija

• Povratak normalne funkcije i strukture tkiva

ovisi o:
>sposobnosti ECM da podrži obnovu tkiva

>očuvanosti funkcije fibroblasta, miofibroblasta,

endotelnih stanica, pericita i epitelnih stanica u
zoni oko ozljede!!!
 Remodeliranje /maturacija-kontrakcija/

• Započinje 3 do 4 tjedna nakon

ozljede
• Započinje isključivo ako su faza
akutne upale i faza proliferacije
uspješno okončane
 Remodeliranje /maturacija-kontrakcija/

• Sastoji se od preobrazbe tkiva koje je ispunilo defekt:

granulacijsko tkivo -> nezrelo vezivno tkivo
nezrelo vezivno tkivo -> zrelo vezivno tkivo kroz
ekstracelularno formiranje i „zrenje” kolagena

• Može trajati 2 godine-ovisno o funkciji ozlijeđenog

tkiva!
 PRIMARNO CIJELJENJE RANA

• Moguće je kada su rubovi rane blizu, kada su

paralelni-jedan nasuprot drugome
• Ovako cijele kirurške rane spojene šavovima
/koža je najbolji primjer prikaza procesa
cijeljenja/
• Ostali organi i tkiva cijele na sličan način-
MOŽDANO TKIVO IZNIMKA!!!
• Cijeljenje započinje za 2 do 3 dana u
ozlijeđenoj koži
 PRIMARNO CIJELJENJE RANA
Na primjeru kože

1)Za 2-3 dana krvarvni ugrušak, proteini plazme i

stanični debris budu uklonjeni
2)Novi ECM je sintetiziran
3)Nove krvne žile su urasle

4)Za 4 tjedna granulacijsko tkivo prelazi u zrelo vezivo

5)Epitel prekriva defekt

Posljedice=idealno cijeljenje s minimalnom fibrozom

površinskog dermisa uz minimalni gubitak adneksi
Čvrstoća tkiva gotovo jednaka čvrstoći okolnog tkiva
24 sata Krasta PRIMARNO
Neutrofili CIJELJENJE
Ugrušak RANE
3-7 dana
Mitoze bazalnih epitelnih stanica
Granulacijsko tkivo
Fibroblasti
Nove kapilare
tjedni
epitelizacija
Fibrozno sjedinjenje
SEKUNDARNO CIJELJENJE RANA
 strano tijelo
infekcije SEKUNDARNO
24 sata
veći defekt CIJELJENJE
tkiva RANE

neorganiziran rast
3-7 dana granulacijsko tkiva ometa
pravovremenu
epitelizaciju i pravilnu
destrukciju i sintezu ECM
tjedni Dugotrajna upala –trombociti+makrofagi->TGFβ
= Veći broj miofibroblasta u granulacijskom tkivu

Značajna kontrakcija rane-

veći ožiljak
 Smetnje cijeljenju rana
Lokalni i opći čimbenici
1.Strana tijela u rani
2.Infekcije
3.Neoplazme
4.Osteogenesis imperfecta
5.Diabetes melitus
6.Citostatici-osobito blokatori neoangiogeneze
7.Nedostatak vitamina C (zamorčići)
8.Hipoproteinemia-inanicija, kaheksija,
 ECM-
ekstracelularni matriks
 EKSTRACELULARNI MATRIKS
SASTOJI SE OD OKRUŽUJE
PROTEINA I FIBROBLASTE,KRVNE POZITIVNO UTJEČE NA
HIDRATIZIRANOG LIMFNE ŽILE, DENDRITIČNE RAZVOJ STANICA,
PROTEOGLIKANSKOG ST, MASTOCITE, POLARITET ORGANIZACIJU I
PARENHIMSKE ST FUNKCIJU EPITELA
MATRIKSA

Način ozljede ECM: MEHANIČKO TRGANJE, RAZRJEĐENJE PROTEINIMA PLAZME,

INFILTRACIJA UPALNIM STANICAMA, RAZGRADNJA MMP-azama
 EKSTRACELULARNI MATRIKS

• Matriks metaloproteinaze-> enzimi specifični za

određeni supstrat matriksa; omogućavaju
uklanjanje oštećenog ECM i sintezu novog:
kolagena, želatine,elastina,
laminina,fibronektina,proteoglikana
• MMPs (20 enzima):MMP1-
kolagenaza, MMP2-gelatinaza....
Sastav
rane
ECM
fibrin

albumini,proteini akutne faze

komplement

citokini,eikosanoidi,kemokini

neutrofili, trombociti,limfociti,
mastociti,makrofagi

degenerirane i nekrotične stanice

Sastav
rane
ECM
Prije fibrin
početka cijeljenja
neophodno uklanjanje
albumini,proteini akutne faze
navedenih
komplement komponenti

citokini,eikosanoidi,kemokini

neutrofili, trombociti,limfociti,
mastociti,makrofagi

degenerirane i nekrotične stanice

Sastav
rane
ECM
Čistači:
Prije početka
fibrin cijeljenja
Za stanični debris=neutrofilni
neophodno uklanjanje
granulociti
albumini,proteini akutne faze
navedenih + makrofgi
komplement komponenti
citokini,eikosanoidi,kemokini

neutrofili, trombociti,limfociti,
mastociti,makrofagi

degenerirane i nekrotične stanice

Sastav
rane
ECM neutrofili, fibroblasti
Makrofagi, Čistači:
Prije početka
...izlučuju
fibrin cijeljenja
matriksalnu
Za stanični debris=neutrofilni
metaloproteinazu
neophodno koja razgrađuje
uklanjanje
granulociti
albumini,proteini akutne
ECM faze
navedenih + makrofgi
komplement komponenti
citokini,eikosanoidi,kemokini

neutrofili, trombociti,limfociti,
mastociti,makrofagi

degenerirane i nekrotične stanice

Sastav
rane
ECM neutrofili, fibroblasti
Makrofagi, Čistači:drenira limfa i
Prije početka
Razgradne produkte
...izlučuju
fibrin
Zafagocitiraju
cijeljenja
matriksalnu
staničnimakrofagi
debris=neutrofilni
i neutrofilni
metaloproteinazu
neophodno koja razgrađuje
uklanjanje
granulociti
granulociti
albumini,proteini akutne
ECM faze
navedenih + makrofgi
komplement komponenti
citokini,eikosanoidi,kemokini

neutrofili, trombociti,limfociti,
mastociti,makrofagi

degenerirane i nekrotične stanice

 Stanice ključne za proces cijeljenja

Makrofagi>čiste ECM Endotelne st>

Fibroblasti> faktori > faktori rasta: EPC -endotelne
rasta: endotelnih st. endotelnih st. prekurskorske stanice
Proizvodnja ECM fibroblasta koštane srži +
mioepitelnih endotelne stanice iz
parenhim. st. očuvanih krvnih žila
Parenhimske stanice/očuvane stanice ozljeđenog tkiva/->dioba->povratak normalne funkcije i
strukture tkiva
 Stanice ključne za proces cijeljenja

Tkivna hipoksija ključna za ekspresiju

gena stanične proliferacije
Makrofagi>čiste ECM makrofaga,
Endotelne st>
Fibroblasti> faktori > faktori rasta: EPC -endotelne
fibroblastaendotelnih
rasta: endotelnih st.
i endotelnih
st.
stanica
prekurskorske stanice
Proizvodnja ECM fibroblasta koštane srži +
mioepitelnih endotelne stanice iz
parenhim. st. očuvanih krvnih žila
Parenhimske stanice/očuvane stanice ozljeđenog tkiva/->dioba->povratak normalne funkcije i
strukture tkiva
Uloga fibroblasta u sintezi kolagena

• Pod utjecajem transforming growth factor TGF-β +

drugi citokini
• Ribosomi fibroblasta sintetiziraju oko 30
vrsta kolagenih α lanaca
• U endoplazmatskom retikulumu trebaju
vitamin C za hidroksilaciju amino kiselina
pralina i lizina u kolagenim lancima
• Izlučuju prokolagen u ekstracelularni
prostor
• Enzimatskom obradom nastaje
tropokolagen -FIBRILI
• Unakrsnim spajanjem fibrila nastaju zrela
vlakna=ČVRSTOĆA!!!
Uloga fibroblasta u sintezi proteoglikana

PROTEOGLIKANI
• Zadržavaju vodu
• Ključni za hidraciju ECM
• Sastoje se od proteinskog
„kostura” koji je okružen
mrežom negativno nabijenih
polisaharidnih lanaca ključnih
za retenciju vode
 Fibroblasti
auto stimulacija sinteza stimulacija proliferacije
migracija makromolekula
proliferacije drugih stanica

• Fibroblasti su posloženi linearno uzduž

tkivnih ploča za vrijeme embrionalnog
razvoja-Langerove linije
• U četveronožaca ove linije leže dorzo-
ventralno preko trbuha i prsnog koša
• Ako se poštuju Langerove linije u kirurškim
zahvatima rane brže i kvalitetnije zacjeljuju
 Fibroblasti
auto stimulacija sinteza stimulacija proliferacije
migracija
proliferacije makromolekula drugih stanica

• U akutnoj upali zaraštanja rane nastaje rahla

proteinska masa/gel koja omogućava fibroblastima i
endotelnim stanicama da migriraju u ranu

• Migracija kao i proliferacija je pod utjecajem brojnih

faktora FGF-1-2, PDGF, EGF, TGF-β-1,2i 3, IL-13 koji
stimuliraju produkcija kolagena i proteina ECM

• Za vrijeme cijeljenja rana fibroblasti koji se

umnožavaju u zoni nastanka vezivnog tkiva nastoje
zauzeti položaj paralelan sa Langerovim linijama
Veličina i udaljenost rubova rane uvjetuje zaraštanje
granulacijskim tkivom

Granulacijsko tkivo:
• Poseban način povezivanja vlakana, fibroblasta
i krvnih žila u vezivu
• Fibroblasti i vezivno tkivo paralelni su sa
smjerom rane, a okomito rastu u odnosu na
krvne žile
 Morfologija granulacijskog tkiva

• Granulacijsko tkivo izloženo u rani koja

cijeli je crveno, lako krvari-zbog prhkih
novonastalih kapilara

• Zrnate je površine

• Nekontrolirano nastaje zbog pogreške

epitelizacije
„Divlje meso” –hipertrofični ožiljak
Postvakcinalni fibrosarkom mačaka
 Angiogeneza-stvaranje
Bazalna
novih krvnih žila
membrana ECM Regrutacija novih pericita i
stanica glatke muskulature

Kapilarni
pupoljak

Endotelna
stanica
1-Proteoliza ECM 4-formiranje lumena, sazrijevanje,
inhibicija rasta endotelnih stanica
2-migracija i kemotaksija
endotelnih stanica 5-povećanje permabilnosti i
3-proliferacija transcitoze između endotelnih
Endotelnih stanica
stanica
Angiogeneza je obilježje organizama koji imaju
kardiovaskularni sustav.

Nezamjenjiva je u procesu cijeljenja rana jer

novonastale krvne žile omogućavaju opskrbu
kisikom ozlijeđenog tkiva te odvode ugljični
dioksid i druge štetne produkte.

Novonastale krve žile dreniraju višak tekućine,

omogućavaju ulaz matičnim i upalnim stanicama
u zonu oštećenja tkiva.
Angiogneza se sastoji od 6 koraka:

1. Proteoliza ECM i bazalne membrane krvne žile na

rubnim dijelovima rane iz kojih nastaje kapilarni
pupoljak

2. Migracija nezrelih endotelnih stanica u zonu

oštećenja tkiva / rane

3. Proliferacije endotelnih stanica i formiranje cjevčice

• Zrenje endotelnih cjevčica u nove kapilare sa
stvaranjem centralne šupljine –lumena

• Uspostava međuprostora između endotelnih stanica

sa pripadajućim receptorima/ligandima
potrebnim za adheziju i migraciju upalnih stanica

• Regrutacija pericita i glatkih mišićnih stanica oko

endotelnih stanica-potpuno formiranje krvne žile
 Klijanje

zrela
mreža

Ekspresija gena odgovornih za cijeljenje rana/hipoksija/

Makrofagi,endotelne stanice, fibroblasti u zoni rane

Proizvode endotelne faktore rasta

Proliferacija endotelnih stanica iz krvnih žila na rubnim

dijelovima rane
 Kapilarni
pleksus
Usmjereno
gibanje

Postojeća
Koštana srž mreža

Angiogeneza preko mobiliziranih endotelnih prekursorskih stanica (EPC)

koštane srži

Stvaranje novih kapilarnih pleksusa iz prekursorskih epitelnih stanica

koštane srži koji se povezuju sa postojećom kapilarnom mrežom u tkivu

Nije razjašnjen mehanizam „udomljavanja”

www.youtube.com/watch?v=zZpMQ_7qiRg
‎