GASTROINTESTINALNE KOMPLIKACIJE

PRIMJENE NSAR
I
ANTIKOAGULANTNE TERAPIJE

svakog dana vie od 30 milijuna ljudi uzima NSAR

Kronina sistemska terapija neselektivnim antireumatskim (NSAR) lijekovima
lijeenje boli, vruice i upale
lijeenje primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih
bolesti
o gastropatija

Rizini imbenici
visoka dob
istodobno uzimanje
o antikoagulansa
o kortikosteroida
o acetilsalicilne kiseline
prijanja anamneza peptikih ulceracija
Prevencija gastrointestinalnih komplikacija
povezanih s kroninom upotrebom NSAR-a
1. primjena COX-2-selektivnih inhibitora
2. terapija neselektivnim NSAR-om uz jedan od gastroprotektivnih lijekova
o misoprostol
o inhibitor protonske pumpe (IPP)
o visoke doze antagonista H2-receptora
Za cijeljenje ulkusa povezanih s upotrebom NSAR-a preporuuje se primjena IPP-a.
Akutno gastrointestinalno krvarenje komplikacija je kod bolesnika koji dugotrajno uzimaju
antikoagulantnu terapiju, a istodobna upotreba NSAR-a poveava rizik od krvarenja.
Acid Related Disorders
I
Nesteroidni Antireumatici

poremeaje gornjeg dijela probavnog sustava, jednjaka, eluca i dvanaesnika

o
o
o
o
o

gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)

eluani i duodenalni ulkusi
Zollinger-Ellisonov sindrom
ijatrogeni ulkusi
gastrointestinalno krvarenje

NSAR ukljuujui i acetilsalicilnu kiselinu (ASK)

u lijeenju razliitih stanja
o boli
o upale
o vruice
niske doze ASK u primarnoj i sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih i
cerebrovaskularnih bolesti

Mehanizam djelovanja NSAR

Protuupalni uinak
antipiretiki uinak
reverzibilna inhibicija ciklooksigenaze (COX)
o katalizira konverziju arahidonske kiseline u prostaglandine
odgovorne za nastanak boli, vruice i upale.

Mehanizam djelovanja ASK

djeluje na ciklooksigenazu ireverzibilno
NSAR su inhibitori obaju putova te ih nazivamo neselektivnim inhibitorima.
Tkivni prostaglandini proizvode
1. COX-1
2. COX-2.
Izoenzim COX-1
zatitna uloga u ouvanju integriteta eluane sluznice - gastroduodenalna
citoprotekcija
poboljanje bubrene perfuzije
aktivnost trombocita
Izoenzim COX-2
upala
tumorogeneza
bol
vruica
Inhibicija puta COX-1
blokada proizvodnje prostaglandina - protektivnu ulogu u elucu
o poveavaju prokrvljenost sluznice
o potiu proliferaciju epitela
inhibicija prostaglandina oteuje protektivne faktore
Izbjei neeljeni inhibitorni uinak na put COX-1
Lijekovi koji selektivno inhibiraju izoenzim COX-2

poveava rizik od razvoja kardiovaskularnih i tromboembolijskih incidenata

2

inhibicija obiju COX rizini imbenik za razvoj ulceracija gastroduodenuma

1.
2.
3.
4.
5.

Lumirakoksib
Rofekoksib
Valdekoksib
Etodolak
Celekoksib

Djelovanja NSAR i ASK

derivati karboksilne kiseline
sistemski preko ciklooksigenaza
lokalno
o u elucu, koji ima nizak pH, ne oksidiraju
o oteenje eluane sluznice
NSAR i gastrointestinalne komplikacije

dispepsija s normalnim endoskopskim nalazom

teke komplikacije ulkusne bolesti
perforacija ulkusa
opstrukcija
krvarenje
20-30% ulkusi koji dugotrajno uzimaju NSAR

Kronina upotreba NSAR-a

15-35% komplikacija ulkusne bolesti
1-2%
o Perforacija
o Opstrukcija
o krvarenje
40% Gastrointestinalni simptomi

munina
garavica
dispepsija
nadutost
bol u trbuhu

Bolesnici koji uzimaju NSAR

3-4 puta vei rizik od razvoja gastrointestinalnih komplikacija gornjeg dijela
probavnog sustava
2-3 puta rizik povean koji uzimaju selektivne COX-2-inhibitore
Visoki rizik
prijanja anamneza kompliciranog ulkusa
3

vie NSAR-a(2)

Srednji rizik
dob>65 god.
Visoke doze NSAR
Prijanja anamneza nekompliciranog ulkusa
Istodobno uzimanje ASK(niske doze),kortikosteroida ili antikoagulansa
Niski rizik
Bez rizinih imbenika
Rizici od razvoja gastrointestinalnih komplikacija u RH
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

ibuprofen
diklofenak
meloksikam
nimesulid
ketoprofen
naproksen
indometacin
piroksikam

Citokrom P450-sustav

hemoproteini koji kataliziraju prvu fazu metabolizma veine lijekova

Polimorfizmi CYP2C8 i CYP2C9

smanjenu enzimsku razgradnju NSAR-a.

Gastroprotekcija

ASK u obliku eluanootporne tablete

o smanjuje endoskopski vidljive eluano--duodenalne ozljede
o ne smanjuje incidenciju gastrointestinalnog krvarenja
ASK nema samo topiki uinak
ASK sistemskim djelovanjem moe inducirati krvarenje

Prevencija razvoja oteenja gastrointestinalne sluznice NSAR

1.
2.
3.
4.

zajednika terapija visokim dozama H2antagonista

IPP-a
sintetiki analog prostaglandina, misoprostolom
zamjena neselektivnog NSAR-a COX--2-inhibitorom s IPP-om ili bez njega

Misoprostol
sintetski analog prostaglandina
smanjuje rizik od razvoja peptikih ulkusa i gastrointestinalnih komplikacija
4

o perforacija
o opstrukcija
o krvarenje
nuspojava proljev

Antacidi i sukralfat
smanjuje dispeptike simptome u bolesnika koji uzimaju NSAR
endoskopski dokazane lezije eluca
ne i kod bolesnika s dokazanim ulceracijama
Antagonisti histamin-2-receptora
uinkoviti u smanjenju incidencije duodenalnih ulkusa
nisu uinkoviti u prevenciji eluanih ulkusa
Famotidin
u dozi od 20 mg dva puta na dan
o smanjiti razvoj ezofagitisa, eluanih i duodenalnih ulkusa za 80%
o u bolesnika koji uzimaju ASK i uz to nemaju povean gastrointestinalni rizik
u dozi od 40 mg dva puta na dan
o manje uinkovit u odnosu na pantoprazol (20 mg na dan) u prevenciji
gastroduodenalnih ulkusa u bolesnika koji imaju visok rizik od razvoja ulkusa
povezanog s uzimanjem ASK-a.
Ponavljani simptomatski ili krvarei ulkusi (20% prema 0%)
gastrointestinalno krvarenje (7,7% prema 0%)
Inhibitori protonske pumpe
najee upotrebljavani lijekovi u prevenciji ulkusa induciranih NSAR-om
omeprazol 20 ili 40 mg na dan u odnosu na ranitidin 150 mg dva puta na dan
manje ulkusa izazvanih NSAR-om.
omeprazol uinkovitiji u prevenciji duodenalnih ulkusa i jednako uinkovit kao i
misoprostol u smanjenju broja eluanih ulkusa.
diklofenak s omeprazolom vea incidencija gastrointestinalnog oteenja (3,8
prema 0,9%).
IPP i diklofenak vie simptomatskih ulkusa nego koji su uzimali celekoksib (11
prema 5%)
incidencija eluanih ulkusa znaajno nia uzimali celekoksib nego u onih koji su
uzimali diklofenak (0,5 prema 3,6%)
bolesnici koji uzimaju COX-2-inhibitore u kombinaciji s IPP-om imaju najniu
incidenciju gastrointestinalnih komplikacija
Uloga infekcije Helicobacterom pylori

NSAR i infekcija H. pylori nezavisni i sinergistiki rizini imbenici za razvoj

nekomplicirane i komplicirane ulkusne bolesti.
rizik od razvoja nekomplicirane ulkusne bolesti i ulkusa znaajno vii kod H. pyloripozitivnih koji uzimaju NSAR ili ne

Svi bolesnici, bez obzira na rizik, poinju uzimati dugotrajnu terapiju NSAR-om,
testirani na H. pylori i lijeeni, infekcija dokae.

Prevencija gastrointestinalnih komplikacija

vanost rane identifikacije bolesnika koji imaju rizik od razvoja gastrointestinalnih

komplikacija NSAR-a

Visok rizik
u anamnezi imaju krvarenje iz ulkusa ili uzimaju antikoagulantnu terapiju
COX-2-inhibitor uz IPP ili misoprostol osigurava najsigurniju zatitu eluane
sluznice
Srednji rizik
COX-2-inhibitorom ili NSAR-om u kombinaciji s IPP-om ili misoprostolom
Niski rizik
nije potrebno poduzimati nikakve protektivne mjere

Bolesnici koji imaju visok kardiovaskularni rizik, a nizak gastrointestinalni rizik,

preporuuje se uzimanje naproksena s IPP-om/misoprostolom.

Lijeenje gastrointestinalnih simptoma i ulkusa

Dispepsija
bol u trbuhu
garavica
s urednim endoskopskim nalazom.

Terapija IPP-om
prednost u primarnom lijeenju endoskopski dokazane ulkusne bolesti
o u cijeljenju sluznice i prevenciji ponovne pojave ulkusa u odnosu na
antagoniste H2-receptora i misoprostol
poboljanja kod bolesnika koji uzimaju neselektivne NSAR, i selektivne COX-2inhibitore

primarno lijeenje ulkusne bolesti izazvane NASAR-om ukljuuje iskljuivanje

uzronog imbenika iz terapije.
o nije mogue zbog rizika da e se kronina bolest pogorati
o posebice kada je rije o vaskularnim bolestima, koronarnoj bolesti

ASK mogao imati protektivni kardiovaskularni uinak i nekoliko dana nakon prekida
uzimanja

Antikoagulantna terapija i NSAR

prevencija i lijeenje kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti

povean rizik od krvarenja, posebice iz probavnog trakta.
6

Rizini imbenici za krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava

najee se radi o krvarenju iz peptikih ulkusa (duodenalnih i eluanih)
Dob bolesnika (> 65 godina)
anamneza ranijeg gastrointestinalnog krvarenja
komorbiditeti
o akutni infarkt miokarda
o bubrena insuficijencija
o teka anemija
istodobna upotreba ASK-a
NSAR i ASK inhibicija COX-1-izoenzima
agregacija trombocita
primjena s peroralnim antikoagulansima poveava rizik od krvarenja.
NSAR utjeu na varfarin
o povienja serumske koncentracije
o upletanjem u mehanizme citokroma P450
o vezanja za proteine
Ako uvoenje NSAR-a u terapiju dovede do porasta INR-a (international
normalized ratio), potrebno je iz terapije izostaviti NSAR ili korigirati dozu varfarina
Zakljuak

Testiranje na H. pylori koji imaju prijanju anamnezu ulkusne bolesti te lijeenje

Lijeenje inhibitorom protonske pumpe

o u anamnezi imaju ulkusnu bolest s komplikacijama ili bez njih
o krvarenje iz probavnog sustava
o bolesnika koji uzimaju dvojnu antitrombocitnu terapiju
o konkomitantnu antikoagulantnu terapiju
o s rizinim imbenicima od razvoja gastrointestinalnih komplikacija
dob via od 60 g.
kortikosteroidna terapija
dispepsija
simptomi GERB-a

Izbjegavanje NSAR-a, ukljuujui i COX-2-inhibitore kod bolesnika s visokim

gastrointestinalnim i kardiovaskularnim rizikom

COX-2-inhibitora u kombinaciji s IPP-om kod bolesnika s visokim

gastrointestinalnim rizikom i niskim kardiovaskularnim rizikom

COX-2-inhibitora ili konvencionalna terapija NSAR-om u kombinaciji s IPPom s umjerenim gastrointestinalnim i niskim kardiovaskularnim rizikom

naproksena i IPP-a s umjerenim ili niskim gastrointestinalnim i visokim

kardiovaskularnim rizikom
7

NSAR-a s najmanjim ulcerogenim djelovanjem u najnioj uinkovitoj dozi u s

niskim gastrointestinalnim i kardiovaskularnim rizikom;

H2-antagonista ili IPP-a uzimaju NSAR i dobiju dispeptike tegobe bez

endoskopski dokazanih promjena.
o zamjena NSAR-a drugim ili primjena COX-2-inhibitora

IPP Kod endoskopski dokazane ulkusne bolesti