Biofarmasetika

apt. Dara Andini Putri, M.Farm.

KJ001 & KJ002

• Membran Sel
• Absorpsi
• Strategi Meningkatkan Absorpsi

www.esaunggul.ac.id
 ✨Kemampuan Akhir yang Diharapkan✨

Para mahasiswa mampu

1. Memahami proses dan mekanisme absorpsi obat di
saluran gastrointestinum
2. Memahami aspek biofarmasetika pengembangan
obat rute administrasi oral
3. Memahami strategi pengembangan obat tipe BCS II

www.esaunggul.ac.id
 REFERENSI
o Allawadi, D., et al. (2013). Solid dispersions: a review on drug delivery system and solubility enhancement.
International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 4(6), 20-94-2105.
http://dx.doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.4(6).2094-05
o Cooper, G. M. (2000). Structure of plasma membrane. The Cell: A Molecular Approach. 2nd Edition.
Sunderland (MA): Sinauer Associates. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9898/
o Gursoy, R. N., Benita, S. (2004). Self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) for improved oral delivery
of lipophilic drugs. Biomedicine & Pharmacotherapy, 58, 173-182. DOI: 10.1016/j.biopha.2004.02.001
o Huang, Y., Dai W. (2013). Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs. Acta
Pharmaceutica Sinica B, http://dx.doi.org/10.1016/j.apsb.2013.11.001
o Jambhekar, S. S., Breen, P. J. (2009). Basic Pharmacokinetics. London: Pharmaceutical Press.
o Nikghalb, L., et al. (2012). Solid Dispersion: Methods and Polymers to increase the solubility of poorly
soluble drugs. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2(10), 170-175. DOI: 10.7324/JAPS.2012.21031
o Rajpoot, K., et al. (2020). Chapter 9: self-microemulsifying drug-delivery system: ongoing challenges and
future ahead. , 393-454. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814487-9.00009-0
o Shargel, L., Yu, A. B. C. (2016). Applied Biopharmaceutics & Pharmakokinetics Seventh Edition. USA: The
McGraw-Hill Companies, Inc.
o Sheth, P., Sandhu H. (2014). Chapter 19: amorphous solid dispersion using supercritical fluid technology.
Advances in Delivery Science and Technology, 579-591. DOI: 10.1007/978-1-4939-1598-9_19
o Vasconcelos, T., Sarmento, B., Costa, P. (2007). Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability
of poor water soluble drugs. Drug Discovery Today, 12(23-24), 1068-1075. DOI:
10.1016/j.drudis.2007.09.005
o Venkateswarlu, V. (2008). Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Hyderabad: PharmaMed Press.
www.esaunggul.ac.id
 Membran Sel
• Membran / barrier bersifat semipermiabel yang membatasi membran
plasma dan cairan interstisial
• Disebut sebagai lipid bilayer
• Tebal 5-10 nm
• Setiap fosfolipid terdiri dari kepala gugus fosfat hidrofilik yang
tersambung dengan dengan gugus polar (ex: gliserol, etc.), diikuti
dengan 2 rantai as. lemak
• Kolesterol (20%) → mengatur tingkat fluiditas membrane
• Protein integral → kanal/pompa pemindahan senyawa nutrisi / mokelul
lainnya secara spesifik & selektif
• Protein perifer → messenger intraseluler
• Karbohidrat (glycoprotein/glycolipid)

www.esaunggul.ac.id
 Kolesterol

www.esaunggul.ac.id
 Absorpsi

• Penetrasi obat melewati membrane intestinal dalam

bentuk tidak berubah (unchanged form) di dalam darah

• Faktor:
ü Sifat fisikokimia obat (solubilitas, lipofilisitas, pKa,
ukuran partikel, bentuk kristal/amorf, etc.)
ü Komponen cairan gastrointestinum (pH, enzim,
makanan, cairan, obat lain)
ü Absorption site (ketebalan, permeabilitas, kondisi
fisiologi/patologi)

www.esaunggul.ac.id
 Mekanisme Absorpsi

• Jalur Paraseluler
ü Melewati ruang antar sel
ü Hanya bisa dilewati obat dengan BM < 500
ü Dihalangi oleh tight junctions
ü Proses berjalan lambat

www.esaunggul.ac.id
 Difusi Pasif

• Molekul obat secara spontan berdifusi dari daerah konsentrasi tinggi

menuju konsentrasi rendah
• Tidak membutuhkan energi eksternal tambahan (ATP)
• Gradien konsentrasi sebagai driving force
• 90% obat diabsorpsi secara difusi pasif
• Hukum Ficks:

• dQ/dt = laju difusi

• D = koef. Difusi
• A = luas permukaan membrane
• K = koef. Partisi
• h = tebal membrane
• (CGI-Cp)= △konsentrasi GI & plasma

www.esaunggul.ac.id
 Difusi Pasif

• Untuk obat elektrolit lemah (asam/basa lemah) →

dipengaruhi oleh tingkat ionisasi obat (pKa dan pH)
• Henderson & Hasselbalch:

www.esaunggul.ac.id
 Carrier-Mediated Transport

1. Transpor aktif
• Melawan gradien konsentrasi (uphill transport)
• Menggunakan carrier yang bersifat spesifik terhadap senyawa tertentu
• Membutuhkan energi tambahan (ATP)
• Substrat alami dan molekul obat dapat berkompetisi untuk >< dengan
carrier

www.esaunggul.ac.id
 Carrier-Mediated Transport

2. Difusi Terfasilitasi
• Mengikuti gradien konsentrasi (Downhill transport)
• Menggunakan carrier yang bersifat spesifik terhadap senyawa tertentu
• Tidak membutuhkan energi tambahan (ATP)

www.esaunggul.ac.id
 Carrier-Mediated Transport

Transporter
• Influks, efluks, bidirectional
• Influks → absorpsi nutrisi (as.
Amino, peptide, heksosa, etc)
Ex: PepT1
• Efluks → mencegah influks
senyawa yang tidak diinginkan
Ex: P-gp / MDR1 (banyak
diekspresikan di ileum & kolon)
• Jumlah transporter P-gp >> →
resistensi obat lipofilik dan
sitotoksik

www.esaunggul.ac.id
www.esaunggul.ac.id
 Transpor Vesikuler

• Proses engulfing partikel atau senyawa terlarut oleh sel

• Pinositosis, fagositosis, endositosis, eksositosis

www.esaunggul.ac.id
 Transpor Pori
• Kanal pori-pori dengan ukuran
estimasi 0,4 nm
• Untuk molekul kecil (BM < 100)
(air, urea, senyawa gula)
• Driving force: perbedaan
tekanan hidrostatik/osmotik

dc/dt : laju absorpsi

N : jumlah pori-pori
R : radius pori-pori
DC : gradien konsentrasi
h = viskositas cairan di dalam pori

www.esaunggul.ac.id
 Transpor Pasangan Ion

• Untuk obat-obat dengan

nilai pKa esktrim (ex:
ammonium kuartener)
• Berpasangan dengan ion
endogen yang berlawanan
(ex: musin GIT) → pasangan
yang cenderung bersifat
netral → memiliki solubilitas
& lipofilisitas yang cukup

www.esaunggul.ac.id
Strategi Pengembangan Obat Rute
Administrasi Oral (BCS Tipe II)

www.esaunggul.ac.id
 Strategi Pengembangan Obat Rute
Administrasi Oral (BCS Tipe II)

I. Metoprolol,
Diltiazem, Verapamil,
Propanolol
II. Glibenclamide,
Fenitoin, Danazol
III. Cimetidine, Asiklovir,
Captopril, Cetirizine
IV. Klorotiazid, Taksol,
Furosemide,
Mebendazole

www.esaunggul.ac.id
 Strategi Pengembangan Obat Rute
Administrasi Oral (BCS Tipe II)

1. pH adjustment
2. Reduksi ukuran partikel
3. Pembentukan senyawa garam
4. Kosolven
5. Sistem miselar (micellar solutions)
6. Emulsi
7. Dispersi padat
8. SEDDS / S(M)EDDS

www.esaunggul.ac.id
 pH adjustment

• pKa obat dan pH lingkungan

• Sebagian besar zat aktif berupa senyawa asam
lemah (75%) dan basa lemah (20%)
• Bentuk molekul → absorpsi >>
• Mengatur pH lingkungan dengan menggunakan
eksipien-eksipien yang cenderung bersifat asam /
basa

www.esaunggul.ac.id
 Reduksi Ukuran Partikel

• Ukuran partikel << c luas permukaan >>

• Pastikan luas permukaan bersifat efektif (dapat
dibasahi dan terdisolusi)
• Metode: grinding-mixing, milling (ball, fluid,
hammer, cutting), micronization

www.esaunggul.ac.id
 Pembentukan Senyawa Garam
• Senyawa asam lemah & basa lemah memiliki solubilitas
rendah
• Strategy: dibuat garam dengan menggunakan penukar ion
• Asam lemah >< garam natrium atau kalium
• Basa lemah >< HCl
• Stabilitas, higroskopisitas, kristalinitas, polimorfisme,
kemudahan dalam sintesis, toksisitas
• Perhatian: informasi dosis pada label

www.esaunggul.ac.id
Pembentukan Senyawa Garam

www.esaunggul.ac.id
 Dispersi Padat
• Teknik di mana obat lipofilik dilarutkan / didispersikan
di dalam matriks inert (carrier) hidrofilik pada kondisi
padat

• Urea
• Mannitol

www.esaunggul.ac.id
 Dispersi Padat
• Gen 1: senyawa kristalin (urea, mannitol)
• Gen 2: polimer yang bersifat amorf
ü Sintetik : PVP, PEG, polimetakrilat
ü Alami : derivate selulosa (HPMC, etil,
selulosa, HPC), derivate starch (siklodekstrin)
• Gen 3, kombinasi:
ü Surfaktan : inulin, inutec, poloxamer,
polysorbate
ü Polimer amorf

www.esaunggul.ac.id
 Keuntungan & Keterbatasan
Dispersi Padat

• Ukuran partikel yang • Bentuk amorf terkonversi

lebih kecil menjadi bentuk kristal
• Pembasahan yang • Polimer yang digunakan
lebih baik umumnya bersifat higros
• Porositas yang lebih → pemisahan fase,
banyak pertumbuhan kristal,
konversi ke bentuk kristal
• Kondisi amorf
• Poor scale-up

www.esaunggul.ac.id
 Metode Dispersi Padat

Melting Method
• Obat & carrier dicampur → dilelehkan → didinginkan
→ massa beku → dihancurkan → diayak
• Keterbatasan: menggunakan suhu yang tinggi →
tidak bisa diaplikasikan pada obat & carrier yang
tidak stabil pada suhu tinggi
• Modifikasi: melt agglomeration method, hot melt
extrusion method

www.esaunggul.ac.id
 Metode Dispersi Padat

Melt Agglomeration Method

Mencampurkan campuran obat-binder yang sudah
dicetak dimasukkan ke dalam eksipien yang dipanaskan,
atau mencampurkan binder yang sudah dicetak ke
dalam campuran obat-eksipien yang dipanaskan, atau
memanaskan campuran obat, binder, dan eksipien pada
suhu di dalam atau di atas rentang suhu leleh binder.

www.esaunggul.ac.id
 Metode Dispersi Padat

Hot Melt Extrusion Method

• Alat extruder khusus digunakan
• Obat dan carrier dimasukkan ke dalam hopper dan diteruskan melewati
screw di mana campuran dilelehkan dan dihomogenkan, lalu diekstrusi
dari die
• Keuntungan dari metode ini adalah diperolehnya campuran obat-matriks
dengan berbagai bentuk dan desain (tablet, ganul, pellet).

www.esaunggul.ac.id
 Metode Dispersi Padat

Solvent Evaporation Method

• Solubilisasi obat dan carrier menggunakan pelarut
yang mudah menguap (etanol, kloroform, campuran
etanol dan diklorometana), kemudian dievaporasi.
• Film yang terbentuk kemudian dihancurkan dan
digiling.
• Modifikasi: spray-drying, SFC, freeze-drying, co-
precipitation, dropping

www.esaunggul.ac.id
 Metode Dispersi Padat

Spray-drying
Obat dilarutkan/disuspensikan di dalam pelarut yang sesuai & carrier
dilarutkan di dalam air c dicampur dengan sonikasi atau metode
lainnya → spray dryiing di mana campuran yang disemprot akan
dilewatkan aliran udara yang panas untuk menghilangkan pelarut.

SFC
metode yang dapat digunakan untuk membentuk amorphous solid
dispersion (ASD). Dalam metode ini, karbon dioksida dapat digunakan
sebagai anti-solvent atau solvent, tergantung penggunaannya.

www.esaunggul.ac.id
 Metode Dispersi Padat
Freeze-drying/liofilisasi
Obat dan carrier dilarutkan di dalam pelarut lalu dicampur dalam nitrogen cair hingga
membeku. Larutan yang membeku kemudian diliofilisasi. Metode ini dapat
meminimalisir pemisahan fase.

Co-precipitation method
Non-solvent diteteskan secara bertahap ke larutan obat dan carrier dalam kondisi
pengadukan yang konstan. Obat dan carriers kemudian mengalami co-precipitated
membentuk partikel berukuran mikro. Suspensi mikropartikel ini disaring dan
dikeringkan. Pengeringan dilakukan dalam kondisi vakum pada suhu ruang dan
disimpan di dalam inkubator (37°C)

Dropping Method
Dispersi padat campuran obat dan carrier yang dilelehkan dipipet ke dalam plat, di
mana tetesan akan memadat menjadi partikel yang sferis. Ukuran dan bentuk partikel
dipengaruhi oleh viskositas lelehan dan ukuran pipet. Metode dropping tidak
menggunakan pelarut organik dan menghindari kesulitan dalam penghancuran dan
pengayakan.

www.esaunggul.ac.id
Contoh Obat yang Sudah Disetujui FDA

www.esaunggul.ac.id
 SEDDS /SMEDDS
• Campuran isotropik minyak alami atau sintetik dengan
surfaktan padat atau cair.
• Sistem ini dapat membentuk emulsi m/a di GIT
• Faktor: sifat fisikokimia pasangan minyak/surfaktan, rasio
konsentrasi surfaktan dan minyak/surfaktan, dan suhu di
mana self-emulsification terbentuk.
• Self-emulsification dapat saja terbentuk dalam ukuran mikro
(SMEDDS) dan nano (SNEDDS) dengan penambahan co-
surfactant atau kosolven dan jumlah lipid yang lebih sedikit
dibandingkan dengan SEDDS

www.esaunggul.ac.id
SEDDS /SMEDDS

www.esaunggul.ac.id
 Eksipien yang Digunakan

• Lipid → aman untuk oral (minyak sayur)

• Surfaktan → aman, non-ionik, nilai HLB tinggi
ü Tween 80
ü Biasanya dibutuhkan konsentrasi >25% tapi
tidak melebihi 50-60%
• Kosolven (EtOH, PG, PEG)
ü Juga berfungsi sebagai co-surfactant
ü Etanol dapat bermigrasi ke gelatin cangkang
kapsul

www.esaunggul.ac.id
Eksipien yang Digunakan

www.esaunggul.ac.id
 Keuntungan & Keterbatasan SEDDS

• Bisa menimalisi efek • Presipitasi di saluran

iritasi obat pada GIT cerna
• Mengatasi masalah
rate-limiting step laju
disolusi
• SMEDDS tertentu
dapat menginhibisi
transporter efflux
• Terlindungi dari
degradasi di GIT
www.esaunggul.ac.id
 S-SEDDS

• Liquid SEDDS dibuat padat dengan tambahan ssolid

carriers (silikon dioksida, fumed silica, ca silikat)
• Keuntungan S-SEDDS
ü Keseragaman yang bagus
ü High drug loading efficiency
ü Tidak menggunakan pelarut organic
ü Free-flow powder yang bisa dimasukkan ke dalam
kapsul/dikompresi menjadi tablet

www.esaunggul.ac.id
www.esaunggul.ac.id
Contoh S-SEDDS

www.esaunggul.ac.id