Biofarmasetika

apt. Dara Andini Putri, M.Farm.

KJ001 & KJ002

• Strategi Meningkatkan Absorpsi Obat

BCS III secara Oral
• Uji Permeabilitas

www.esaunggul.ac.id
 ✨Kemampuan Akhir yang Diharapkan✨

Para mahasiswa mampu

1. Memahami strategi pengembangan obat tipe BCS III
2. Memahami efek, mekanisme kerja, dan contoh
senyawa efflux inhibitors
3. Memahami efek, mekanisme kerja, dan contoh
senyawa tight junction opener
4. Memahami efek, mekanisme kerja, dan contoh
senyawa motiliy modifier
5. Memahami efek, mekanisme kerja, dan contoh
senyawa pro-drugs

www.esaunggul.ac.id
 REFERENSI
o Alqahtani, M., et al. (2021). Advances in oral drug delivery. Front. Pharmacol. 12:618411. DOI:
10.3389/fphar.2021.618411
o Amin, M. L. (2013). P-glycoprotein inhibition for optimal drug delivery. Drug Target Insights, 7, 27-34.
DOI: 10.4137/DTI.S12519
o Brunner, J., Ragupathy, S., Borchard, G. (2021). Target specific tight junction modulators. Advanced
Drug Delivery Reviews, 171, 266-288. https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.02.008
o Chung, J., Kesisoglou, F. (2018). Physiologically based oral absorption modelling to study gut-level drug
interactions. Journal of Pharmaceutical Sciences, 107, 18-23.
http://dx.doi.org/10.1016/j.xphs.2017.08.015
o Dahan, A., Zimmerman, E. M., Ben-Shabat, S. (2014). Modern prodrug design for targeted oral drug
delivery. Molecules, 19, 16489-16505. DOI: 10.3390/molecules191016489
o Karthika, C., Sureshkumar, R. (2019). P-glycoprotein efflux transporters and its resistance, its inhibitors,
and therapeutic aspects. Innovative Bioanalysis. DOI: 10.5772/intechopen.90430
o Hoosain, F. G., et al. (2015). Bypassing P-glycoprotein drug efflux mechanisms: possible applications in
pharmacoresistant schizophrenia therapy. BioMed Research International, ID 484963.
http://dx.doi.org/10.1155/2015/484963
o Jambhekar, S. S., Breen, P. J. (2009). Basic Pharmacokinetics. London: Pharmaceutical Press.
o Shargel, L., Yu, A. B. C. (2016). Applied Biopharmaceutics & Pharmakokinetics Seventh Edition. USA:
The McGraw-Hill Companies, Inc.
o Venkateswarlu, V. (2008). Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Hyderabad: PharmaMed Press.

www.esaunggul.ac.id
Strategi Pengembangan Obat Rute
Administrasi Oral (BCS Tipe III)

www.esaunggul.ac.id
 Strategi Pengembangan Obat Rute
Administrasi Oral (BCS Tipe III)

I. Metoprolol,
Diltiazem, Verapamil,
Propanolol
II. Glibenclamide,
Fenitoin, Danazol
III. Cimetidine, Asiklovir,
Captopril, Cetirizine
IV. Klorotiazid, Taksol,
Furosemide,
Mebendazole

www.esaunggul.ac.id
 Strategi Pengembangan Obat Rute
Administrasi Oral (BCS Tipe II)

1. Efflux inhibitors
2. Tight junction opener
3. Motility modifier
4. Pro-drugs

www.esaunggul.ac.id
 Efflux Inhibitors
• Transporter efflux → perlindungan uptake
senyawa toksik
• P-gp → sel epitel intestinum, kolon,
pancreas, empedu, ginjal, kel. adrenal, sel
endotel BBB
• Substrat P-gp: antikanker,
immunosuppressants, hormone steroid, Ca
channel blockers, B-adrenoreceptor
blockers, & cardia glycosides
• Menghambat absorpsi obat
• Menghambat bioavailabilitas oral
• Menurunkan waktu retensi obat
• Menghambat penghantaran obat menuju
BBB

www.esaunggul.ac.id
 Efflux Inhibitors

Efflux inhibitors
• Blok drug binding site
(kompetitif, non-
kompetitif, alosterik)
• Mengganggu hidrolisis
ATP
• Mengubah integritas lipid
membrane sel

www.esaunggul.ac.id
 Klasifikasi Efflux Inhibitors
Generasi Contoh Sifat
Verapamil, siklosporin A, reserpine, Non-selektif, afinitas rendah
Pertama kuinidin, yohimbine, tamoksifen, Aktif secara farmakologi
toremifena Risiko toksisitas

Spesifisitas lebih baik dari

generasi 1
Dexverapamil, dexniguldipine, valspoda,
Kedua Dapat berinteraksi dengan sistem
dofequidar fumarate
lain (enzim CYP3A4, transporter
ABC)

Spesifisitas paling baik, afinitas

Laniquidar, mitotane, biricodar,
Ketiga 10 kali lebih baik
elacridal, tariquidar
Toksisitas lebih minim
Curcumin, piperine, capsaicin, 6-
gingerol, carnosic acid, limonin,
Alami quercetin, b-carotene, leutiolin,
antosinin
www.esaunggul.ac.id
 Pendekatan Baru Efflux Inhibitors
• Polimer alami
• Gun anionic (xanthan, gellan gum, alginate)
• Xanthan dapat ↑absorpsi vinblastine & doksorubisin
• Polimer sintetik
• PEG 400, pluronic (poloxamer) P85, TPGS 1000, polysorbate (tween),
tiomer
• Pelarut dan surfaktan
• Mengubah fluidisasi membrane sel & inhibisi P-gp
• Tween, span, cremophol EEL, solutol HS15

www.esaunggul.ac.id
 Pendekatan Baru Efflux Inhibitors
MDR
• Interupsi RNA
• Nanoteknologi
• Liposom
• Misel
• Mesophorous silica nanopartikel
• Nanopartikel polimer

www.esaunggul.ac.id
 Tight Junction Opener

• Paraseluler → Umumnya hanya

dilewati air & elektrolit
• Berpotensi dapat dilewati obat
polar
• Kendala utama: tight junction
• Kurang diandalkan
dibandingkan via transeluler
karena masalah keamanan

www.esaunggul.ac.id
Klasifikasi Tight Junction Opener

www.esaunggul.ac.id
Skema Tight Junction Opener

www.esaunggul.ac.id
 Motility Modifier
• Motilitas lambung merupakan faktor penting yang menentukan absorpsi obat
• Semakin lama obat di dalam lambung, maka semakin berpotensi diabsorpsi di
saluran GI bagian atas
• Motilitas lambung dipengaruhi makanan,obat tertentu (metoclopramide &
antidepresan trisiklik), atau penyakit yang mempengaruhi motilitas (neuropati
perifer akibat diabetes)
• Metocloparamide menstimulasi pengosongan lambung dengan meningkatkan
gerakan peristaltik lambung dan relaksasi sfinter, mempersingkat waktu
pengosongan lambung.
• antikolinergik antagonis muskarinik propantheline dapat memperpanjang
waktu pengosongan lambung

www.esaunggul.ac.id
Motility Modifier

www.esaunggul.ac.id
 Prodrugs
• Derivat kimia dari zat aktif yang membutuhkan reaksi biotransformasi di dalam
tubuh untuk dikonversi menjadi zat akitf
• Utamanya, untuk meningkatkan absorpsi setelah administrasi oral
• Prinsip: gugus hidrofilik disubstitusi ke bentuk lain untuk ↑ lipofilisitas obat →
↑difusi pasif
• Fungsi lain: modifikasi profil farkin obat, memperpanjang durasi aktivitas obat,
↑ penetrasi obat lewat kulit, ↑ permeabilitas sawar darah otak
• Bentuk pro-drugs: ester, amida, karbonat, karbamat, azo, glukuronida, ik.
Glikosida
• Contoh: enalaprilat (bentuk aktif) → enalapril (bentuk ester); tingkat
lipofilisitas meningkat 100 kali lebih besar & absorpsi oral meningkat dari 53%
menjadi 74%

www.esaunggul.ac.id
Contoh Prodrugs

www.esaunggul.ac.id
 Pendekatan Modern Prodrugs
• Bioavailabilitas obat tergantung dari uptake prodrugs oleh transporter influks
& kemampuan biotransformasi prodrugs menjadi bentuk aktif oleh enzim
• Pendekatan modern prodrugs: mempertimbangkan modifikasi prodrugs yang
selektif terhadap transporter influks & berikatan dengan enzim secara selektif
untuk aktivasi
• Target: transporter influx atau/dan enzim (double targeted prodrugs)
• Contoh transporter influks: PEPT1
• Contoh enzim aktivasi: paraoksonase, karboksilesterase, asetilkolinesterase,
dan kolinesterase
• Bentuk ester dikonjugasikan dengan substrat transporter influks & enzim
• Contoh: Vasiklovir (bentuk ester 5’-valil dari asiklovir ) → uptake oleh PEPT1 >>
& berikatan dengan enzim valasiklovirase membentuk asiklovir

www.esaunggul.ac.id
Pendekatan Modern Prodrugs

www.esaunggul.ac.id