Cutaneous - Melanoma-Spanish Hasta 183

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
Melanoma cutáneo
Versión 4.2020 — 1 de septiembre de 2020
NCCN.org
NCCN Guidelines for Patients®
Continuar
Versión 4.2020, 01/09/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados.
Queda prohibida cualquier reproducción de las NCCN Guidelines® y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN.
Printed by LiZ Calloapaza on 5/29/2021 7:25:12 PM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2021 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.
NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

Índice de contenidos
Melanoma cutáneo Discusión
*Susan M. Swetter, MD/Presidente ϖ Martin D. Fleming, MD ¶ Ryan Lanning, MD, PhD §

Stanford Cancer Institute The University of Tennessee University of Colorado Cancer Center
*John A. Thompson, MD ‡ †/Vicepresidente Health Science Center Kim Margolin, MD †
Fred Hutchinson Cancer Research Anjela Galan, MD ≠ City of Hope
Center/Seattle Cancer Care Alliance Yale Cancer Center/ National Medical Center
Mark R. Albertini, MD † Smilow Cancer Hospital Anthony J. Olszanski, MD †
University of Wisconsin Brian Gastman, MD ¶ Fox Chase Cancer Center
Carbone Cancer Center Case Comprehensive Cancer Center/ Patrick A. Ott, MD, PhD † ‡ Þ
Christopher A. Barker, MD § University Hospitals Seidman Cancer Dana-Farber/Brigham and Women's
Memorial Sloan Kettering Cancer Center Center and Cleveland Clinic Taussig Cancer Center
Cancer Institute
Genevieve Boland, MD, PhD ¶ Merrick I. Ross, MD ¶
Massachusetts General Hospital Kenneth Grossmann, MD, PhD † The University of Texas
Cancer Center Huntsman Cancer Institute MD Anderson Cancer Center
at the University of Utah
William E. Carson, III, MD ¶ April K. Salama, MD †
The Ohio State University Samantha Guild ¥ Duke Cancer Institute
Comprehensive Cancer Center - AIM at Melanoma
Joseph Skitzki, MD ¶
James Cancer Hospital and Ashley Holder, MD ¶ Roswell Park Cancer Institute
Solove Research Institute O'Neal Comprehensive Cancer Center
at UAB Jeffrey Sosman, MD ‡
Bartosz Chmielowski, MD, PhD ‡ † Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Douglas Johnson, MD † Center of Northwestern University
Center Vanderbilt-Ingram Cancer Center
Evan Wuthrick, MD §
Gregory A. Daniels, MD, PhD Þ ‡ † Richard W. Joseph, MD ‡ † Moffitt Cancer Center
UC San Diego Moores Cancer Center Mayo Clinic Cancer Center
Dominick DiMaio, MD ≠ Giorgos Karakousis, MD ¶
Fred & Pamela Buffett Cancer Center Abramson Cancer Center at the NCCN
University of Pennsylvania Anita Engh, PhD
Alison Durham, MD ϖ Nicole McMillian, MS
University of Michigan Julie R. Lange, MD, ScM ¶
Rogel Cancer Center The Sidney Kimmel Comprehensive
Ryan C. Fields, MD ¶ Cancer Center at Johns Hopkins
Siteman Cancer Center at Barnes-
Jewish Hospital and Washington ϖ Dermatología § Radioterapia/
University School of Medicine ‡ Hematología/ radio-oncología
Continuar oncohematología ¶ Cirugía/Oncología
Þ Medicina interna quirúrgica
† Oncología médica * Miembro del comité
Declaraciones del Panel de las NCCN Guidelines ≠ Patología de redacción
¥ Defensa del paciente

Miembros del grupo de expertos en melanoma de la NCCN

Resumen de actualizaciones de las NCCN Guidelines Ensayos clínicos: la NCCN considera
que la mejor atención que puede
Presentación clínica y estudios de diagnóstico iniciales (ME-1) recibir cualquier paciente con cáncer
Estadio 0 (in situ), estadio IA, IB (ME-2) tiene lugar en el marco de un ensayo
Estadio IB, estadio II (ME-3) clínico. Se recomienda especialmente la
Estadio IIB, Satélites microscópicos (ME-4) participación en ensayos clínicos.
Estadio III (ganglio centinela positivo) (ME-5) Para buscar ensayos clínicos en línea en
Estadio III (ganglio/s clínicamente positivo/s) (ME-6) las instituciones miembro de la NCCN,
Estadio III (satélite clínico/en tránsito) (ME-7) pulse aquí: nccn.org/clinical_trials/
Estadio IV metastásico (ME-8) member_institutions.aspx.
Seguimiento (ME-9 y ME-10)
Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11) Categorías de evidencia y
Recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) (ME-12) consenso de la NCCN: Todas las
Recidiva local satélite/en tránsito (ME-13) recomendaciones son de categoría 2A,
Recidiva ganglionar (ME-14) salvo que se indique lo contrario.
Enfermedad metastásica distante (ME-16) Ver Categorías de evidencia y consenso
de la NCCN.
Factores de riesgo para el desarrollo de melanomas primarios simples o múltiples (ME-A)
Principios de la biopsia y la patología (ME-B) Categorías de preferencia de la
Principios de las pruebas moleculares (ME-C) NCCN: Todas las recomendaciones se
Principios de los estudios por imágenes (ME-D) consideran apropiadas.
Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de melanomas primarios (ME-E) Ver Categorías de preferencia de
Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F) la NCCN.
Principios de la linfadenectomía completa/terapéutica (ME-G)
Principios de la radioterapia para melanoma (ME-H)
Tratamiento sistémico para enfermedades metastásicas o no resecables (ME-I)
Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J)
Control de toxicidades asociadas con tratamientos dirigidos (ME-K)
Principios del tratamiento de las metástasis cerebrales (ME-L)
Estadificación (ST-1)
Las NCCN Guidelines® son una declaración de evidencia y consenso de los autores en cuanto a sus puntos de vista sobre los enfoques de tratamiento aceptados en
la actualidad. Se espera que cualquier médico que aplique o consulte las NCCN Guidelines utilice su juicio médico independiente en el contexto de las circunstancias
clínicas individuales para determinar la atención o el tratamiento de un paciente. La National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) no hace declaraciones ni da
garantías de ninguna clase acerca de su contenido, uso o aplicación, y de ninguna manera se hace responsable de su aplicación o uso. Las NCCN Guidelines con
Copyright de la National Comprehensive Cancer Network® están protegidas por las leyes de propiedad intelectual. Todos los derechos reservados. Queda prohibida
toda reproducción de estas NCCN Guidelines y las ilustraciones que contiene sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN. ©2020.

Las actualizaciones a la versión 4.2020 de las NCCN Guidelines para el Melanoma Cutáneo desde la versión 3.2020 incluyen lo siguiente:
ME-I Tratamiento sistémico para enfermedades metastásicas o no resecables
1 de 8
• Terapia de primera línea
Regímenes preferidos: Tercer punto corregido de la siguiente manera, "Combinación de tratamiento dirigido si hay mutaciones de activación del BRAF
V600; se prefiere si es clínicamente necesario para una respuesta temprana..."
Otras pautas terapéuticas recomendadas
◊ En función de la nueva aprobación del Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration – FDA), se incluyó
vemurafenib/cobimetinib + atezolizumab como una opción de tratamiento de primera línea y como preferencia estratificada de acuerdo con el punto
de Otros regímenes recomendados. Esta es una recomendación de categoría 2A, que se aclaró como "Combinación de tratamiento dirigido y terapia
anti-PD-L1 si hay una mutación de activación del BRAF V600".
2 de 8 Notas a pie de página

• También se agregó la nota al pie k para vemurafenib/cobimetinib + atezolizumab: En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de
fase 3, la incorporación del atezolizumab al vemurafenib/cobimetinib se asoció a una SLP mediana más larga y a una mayor duración de la respuesta;
sin embargo, el triplete causó más toxicidad que el doblete de vemurafenib/cobimetinib. Hasta que se publiquen los datos de SG ya avanzados, no está
claro si es preferible el régimen de triplete antes que la terapia secuencial con inhibidores del BRAF/MEK seguida por la inhibición del PD-L1 o PD-1.
• Se eliminó el siguiente pie de página: Como los inhibidores del BRAF/MEK tienen un tiempo más corto de respuesta en comparación con las
inmunoterapias con puntos de control, pueden ser preferibles en pacientes con una enfermedad o síntomas de rápida progresión.
6 de 8 Referencias
• Se agregaron las siguientes referencias para vemurafenib/cobimetinib + atezolizumab:
Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAF V600
mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1835–44.
Ascierto PA, Robert C, Lewis KD, et al. Time to central nervous system (CNS) metastases (mets) with atezolizumab (A) or placebo (P) combined with
cobimetinib (C) + vemurafenib (V) in the phase III IMspire150 study. J Clin Oncol. 2020;38:suppl;abstr 10023.
Las actualizaciones a la versión 3.2020 de las NCCN Guidelines para el Melanoma desde la versión 2.2020 incluyen:
Cambios generales
• Se agregó una nueva sección, "Principios del tratamiento de las metástasis cerebrales" (ME-L), que proporciona recomendaciones en las siguientes áreas:
Selección de la modalidad del tratamiento inicial (dirigido al cerebro en comparación con el sistémico)
Terapia dirigida al cerebro
Terapia sistémica
Integración de las terapias sistémicas y dirigidas al cerebro
ME-16
• Tratamiento de la enfermedad metastásica; vía diseminada (irresecable): La recomendación, "Considerar la RT primaria o la extirpación paliativa ± la
RT adyuvante para metástasis cerebrales (Ver las NCCN Guidelines para obtener más información sobre cánceres del sistema nervioso central [SNC])"
cambió a Consulta multidisciplinaria con la nota al pie correspondiente "hhh" Ver los Principios del tratamiento de las metástasis cerebrales (ME-L).
Continuación
ACTUALIZACIONES

Cambios generales
• Se agregó un nuevo algoritmo con recomendaciones para el tratamiento de la satelitosis microscópica. (ME-4 y ME-4A)
• Se agregó una nueva página con los principios de "Consideraciones de la terapia sistémica" (ME-J), que proporciona recomendaciones en las siguientes
áreas:
Consideraciones para la selección de la terapia sistémica para enfermedad metastásica o irresecable
Consideraciones para pacientes con enfermedad del sistema nervioso central (SNC)
Cuándo interrumpir o cambiar las terapias
Recomendaciones para pacientes que muestran avances con la terapia sistémica
Uso de los agentes citotóxicos para enfermedad irresecable o metastásica distante
Consideraciones para la selección de una terapia sistémica adyuvante
ME-1 ME-3
• Se corrigió la nota a pie de página g: "...N1c, N2c o N3c según la cantidad • Se corrigió la nota al pie t: "...con un GLC positivo que hace que un
de ganglios linfáticos regionales implicados en el tumor (0, 1 o ≥2, paciente pase al menos a N2c, estadio IIIC...."
respectivamente)". Considerar la BGLC en pacientes con satelitosis ME-5
microscópica para la evaluación de riesgos, en especial si alterará • La nota al pie x es nueva: Para los pacientes con un ganglio linfático
el tratamiento posterior. Su seguimiento debe ser más frecuente, centinela positivo, la presencia de microsatélites en la biopsia inicial del
proporcional al mayor riesgo de recidiva. (También para la nota al pie e tumor primario o la muestra de escisión amplia hará que el paciente pase
sobre ME-B) a, al menos, el estadio IIIC. El mayor riesgo de recidiva relacionada a la
• La nota al pie h es nueva: Para pacientes con microsatelitosis en la presencia de microsatelitosis se debe reconocer en cualquier discusión
muestra de la biopsia (y sin evidencia clínica de enfermedad nodal/ acerca de la terapia adyuvante, independiente de la carga tumoral
distante), ver ME-4 para más estudios iniciales de diagnóstico y del ganglio linfático centinela. El seguimiento de los pacientes con
tratamiento. microsatelitosis debe ser más frecuente, proporcional al mayor riesgo de
• La nota al pie i es nueva: A veces, puede resultar difícil distinguir si el recidiva.
melanoma invasivo está presente en un canal linfático o representa un • La nota al pie y es nueva: Para pacientes con ganglios linfáticos
microsatélite. En este caso, la inmunohistoquímica que utiliza un marcador clínicamente positivos, la presencia de microsatélites en la biopsia inicial
linfático específico como el D2-40 puede ayudar a hacer la distinción. del tumor primario o la muestra de escisión amplia hará que los pacientes
(También se agregó como nota al pie f sobre ME-B) pasen, al menos, al estadio IIIC. A pesar de que esto no cambia el estudio
inicial de diagnóstico y el tratamiento recomendados, se asocia con
ME-2 un mayor riesgo de recidiva cuando se compara con los pacientes sin
• La nota al pie q es nueva: Para pacientes con microsatelitosis en microsatelitosis. (También para ME-6)
la muestra de escisión amplia, ver ME-4 para estudios iniciales de • Se corrigió la nota al pie cc: "...debe considerar el riesgo del paciente
diagnóstico y tratamiento. (también para ME-3) de recidiva del melanoma y el riesgo de toxicidad del tratamiento Ver
Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J)." (También para ME-6, ME-7,
ME-13, ME-14, ME-15, ME-16)
Continuación
ACTUALIZACIONES

ME-7 con el placebo, ipi10 dio como resultado una mayor SLR y SG; sin embargo,
• Se corrigió la nota al pie oo: Considerar la biopsia de ganglio centinela para la se asoció con una alta incidencia de eventos adversos, incluido el 1 % de
enfermedad resecable de tumor satélite clínico/en tránsito si esto cambiara las mortalidad relacionada al fármaco. En un ensayo posterior aleatorizado e
opciones de tratamiento (categoría 2B). Ver Principios de la biopsia del ganglio intergrupal del ipilimumab adyuvante, 3 mg/kg (ipi3) en comparación con ipi10
linfático centinela (BGLC) (ME-F). Para pacientes con satelitosis microscópica, y en comparación con interferón en altas dosis, la incidencia de los eventos
ver la nota a pie de página g en la página ME-1. (También para ME-13) adversos relacionados con el tratamiento mayores o iguales al grado 3 fue del
37 % con ipi3 en comparación con el 58 % con ipi10. En el ensayo se notó una
ME-13 ventaja de SG de importancia estadística en el caso de ipi3 en comparación
• Se corrigió la nota al pie ccc: El ipilimumab adyuvante en altas dosis (10 mg/ con el interferón; sin embargo, una tendencia para la ventaja de SG de ipi10 por
kg) está asociado con una mejor supervivencia libre de recidivas (SLR) y sobre el interferón no tuvo importancia estadística. En situaciones en las que
supervivencia global (SG) en pacientes con enfermedad ganglionar extirpada, el ipilimumab adyuvante puede ser una opción (p. ej., pacientes que muestran
a expensas de una alta toxicidad. En un ensayo prospectivo aleatorizado de avances durante la terapia anti-PD-1 con enfermedad resecable), puede ser
la EORTC del ipilimumab adyuvante en altas dosis en 10 mg/kg (Ipi10) en conveniente administrar ipi3. (También para ME-15)
comparación con el placebo, ipi10 dio como resultado una mayor SLR y SG; sin • Se eliminó el siguiente pie de página: Si bien la eficacia de ipilimumab para el
embargo, se asoció con una alta incidencia de eventos adversos, incluido el tratamiento adyuvante se demostró con una dosis de 10 mg/kg, sería razonable
1 % de mortalidad relacionada al fármaco. Sin embargo, no hubo pacientes con utilizar una dosis de 3 mg/kg por la extrapolación de evidencias de enfermedades
enfermedad en tránsito extirpada en el ensayo adyuvante, y, por lo tanto, el uso avanzadas no resecables que muestran que esta dosis menor es más segura y en
de ipilimumab adyuvante en este contexto está basado en una extrapolación. función de datos preliminares que indican que puede ser igualmente efectiva en el
Si se usa en este contexto, puede ser razonable usar una dosis de 3 mg/kg contexto adyuvante. (También para ME-15)
en función de la extrapolación de evidencias de enfermedades avanzadas no
resecables que indican que esta dosis menor es más segura. En situaciones ME-16
en las que el ipilimumab adyuvante puede ser una opción (p. ej., pacientes que • Se corrigió la nota al pie iii: Ipilimumab está incluido como una opción de
muestran avances durante la terapia anti-PD-1 con enfermedad resecable), puede tratamiento adyuvante para pacientes con enfermedad extirpada en estadio
ser conveniente administrar 3 mg/kg de ipilimumab. IV con exposición previa a agentes anti-PD-1 por la extrapolación de datos
que demuestran su eficacia como tratamiento adyuvante para la enfermedad
ME-14 extirpada en estadio III y demostró su eficacia para la enfermedad no resecable
• Se corrigió la nota al pie fff: Si bien ipilimumab adyuvante en altas dosis (10 en estadio IV. En un ensayo prospectivo aleatorizado de la EORTC del ipilimumab
mg/kg) está asociado con una mejor supervivencia libre de recidivas (SLR) y adyuvante en altas dosis en 10 mg/kg (Ipi10) en comparación con el placebo,
supervivencia global (SG), este régimen estuvo asociado con una alta incidencia ipi10 dio como resultado una mayor SLR y SG; sin embargo, se asoció con una
de eventos adversos, que produjeron la suspensión del tratamiento en el 53 % alta incidencia de eventos adversos, incluido el 1 % de mortalidad relacionada
de los pacientes. Hubo un índice de mortalidad asociado al fármaco del 1 %. al fármaco. En un ensayo posterior aleatorizado e intergrupal del ipilimumab
Debido a la toxicidad, se garantiza una selección cuidadosa de los pacientes. adyuvante, 3 mg/kg (ipi3) en comparación con ipi10 y en comparación con
En este estudio, los análisis de subgrupo demostraron que algunos grupos interferón en altas dosis, la incidencia de los eventos adversos relacionados con
probablemente no se benefician de un tratamiento adyuvante con ipilimumab. el tratamiento mayores o iguales al grado 3 fue del 37 % con ipi3 en comparación
Para los pacientes con riesgo mínimo de desarrollar una enfermedad metastásica con el 58 % con ipi10. En el ensayo se notó una ventaja de SG de importancia
(estadio IIIA según la 7.a edición del AJCC), dado el cociente de riesgo de 0,98 estadística en el caso de ipi3 en comparación con el interferón; sin embargo,
combinado con la toxicidad, hay desacuerdos en el grupo de expertos con una tendencia para la ventaja de SG de ipi10 por sobre el interferón no tuvo
respecto a aconsejar el uso de ipilimumab adyuvante en este contexto. Para importancia estadística. En situaciones en las que el ipilimumab adyuvante
los pacientes con estadio IIIB o estadio IIIC con 1 a 3 ganglios positivos, puede puede ser una opción (p. ej., pacientes que muestran avances durante la terapia
considerarse el tratamiento adyuvante con ipilimumab pese a los cocientes de anti-PD-1 con enfermedad resecable), puede ser conveniente administrar ipi3.
riesgo que no son significativos a nivel estadístico. El beneficio del tratamiento
adyuvante con ipilimumab probablemente sea el máximo en pacientes con ME-I Tratamiento sistémico para enfermedades metastásicas o no resecables
≥4 ganglios positivos. En un ensayo prospectivo aleatorizado de la EORTC • La nota al pie b es nueva: Ver las Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J).
del ipilimumab adyuvante en altas dosis en 10 mg/kg (Ipi10) en comparación
Continuación
ACTUALIZACIONES

ME-1 ME-3
• Informe patológico: Se añadió la Invasión linfovascular y angiolinfática. • Estadio clínico: Se corrigió el "Estadio IB (T2a) o II (>1 mm de espesor,
• Se corrigió la nota a pie de página d: Si bien hay interés por las técnicas cualquier característica, N0)".
moleculares de pronóstico más recientes, como los perfiles de expresión • Luego del tratamiento primario, se añadieron Ensayo clínico u observación
genética para diferenciar los melanomas con bajo riesgo de metástasis de como opciones de tratamiento adyuvante si la biopsia de ganglio linfático
aquellos con alto riesgo, no se recomiendan las pruebas genéticas pronósticas centinela fue negativa o no se realizó.
de rutina (de referencia) de los melanomas cutáneos primarios (anterior o • Nota a pie de página q: La microsatelitosis, cuando se presenta en la biopsia
posterior a la biopsia de ganglio linfático centinela [BGLC]) por fuera de inicial o en la muestra de escisión amplia, define al menos N1c y al menos una
un estudio clínico (ensayo). Las técnicas moleculares pronósticas más enfermedad en estadio IIIB. Si bien se estudió menos que otras poblaciones
recientes no deben reemplazar los procedimientos de estadificación estándar. de pacientes en estadio III, el estado del ganglio linfático centinela (GLC) tiene
El perfil de expresión genética (PEG) de pronóstico para diferenciar entre una importancia pronóstica en estos pacientes con microsatelitosis, con un
melanomas de bajo riesgo y alto riesgo de metástasis puede proporcionar GLC positivo que hace que un paciente pase a, al menos, N2c, estadio IIIC.
información sobre el riesgo particular de recidiva, como un complemento a la
La BGLC debe considerarse en pacientes con microsatelitosis, en especial
estadificación estándar del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Sin
si alterará las decisiones de tratamiento. Sin embargo, no se ha definido
embargo, las técnicas moleculares de pronóstico actualmente disponibles no
claramente la importancia de la BGLC en el tratamiento y evolución de estos
deben reemplazar los procedimientos de estadificación patológica, y el uso
pacientes. Independientemente del estado del GLC, estos pacientes deben ser
de pruebas de perfiles de expresión genética según el estadio específico del
melanoma (anterior o posterior a la BGLC) requiere una mayor investigación tratados como pacientes en estadio III en las discusiones de los estudios de
prospectiva en grandes conjuntos de datos contemporáneos de pacientes no diagnóstico iniciales, la terapia adyuvante y el seguimiento.
seleccionados. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). (También • Se corrigió la nota a pie de página r: "La decisión de no realizar una BGLC
para ME-2, ME-3) se puede basar en comorbilidades significativas del paciente, la preferencia
• Se corrigió la nota a pie de página h: En pacientes con melanoma del paciente u otros factores (como la edad avanzada del paciente), donde se
desmoplásico puro, se desconoce la probabilidad de encontrar un ganglio debería considerar el seguimiento con ecografía del lecho regional..."
centinela positivo y no está clara la importancia pronóstica del estado del
ganglio centinela la positividad del ganglio linfático centinela es menos ME-4
frecuente que los subtipos de melanoma convencionales. La variabilidad • Estudios de diagnóstico iniciales
entre los estudios en la tasa de positividad del ganglio linfático centinela en el Estadio IIIA (ganglio centinela positivo): Se añadió Considerar la prueba de
melanoma desmoplásico puede deberse a la falta de criterios estandarizados mutación del BRAF.
para definir el melanoma desmoplásico puro. En el marco de estos informes Estadio IIIB/C/D (ganglio centinela positivo): Se añadió la prueba de mutación
contradictorios, el papel de la BGLC en pacientes con melanoma desmoplásico del BRAF.
puro sigue siendo polémico. (También para ME-2, ME-3 y la nota a pie de • Se corrigió el Tratamiento primario para el estadio III (ganglio centinela
página h sobre ME-B [2 de 3]) positivo)
ME-2 Seguimiento con ecografía de lecho ganglionar (preferido)
• Se corrigió la nota a pie de página k: Considerar la ecografía del lecho Completar Linfadenectomía completa
ganglionar antes de la BGLC para los pacientes con melanoma con una
exploración física regional equívoca del ganglio linfático. Las anomalías
o lesiones sospechosas en las ecografías de lecho ganglionar se deben
confirmar por histología, siempre que sea posible. La ecografía de lecho
ganglionar no reemplaza la BGLC. La ecografía de lecho ganglionar negativa
no reemplaza la biopsia de ganglios linfáticos clínicamente sospechosos. Las
anomalías o lesiones sospechosas en las ecografías de lecho ganglionar se
deben confirmar por histología. (También para ME-3)
Continuación
ACTUALIZACIONES

ME-4A ME-5 (continúa)

• Se trasladó la nota a pie de página t sobre la linfadenectomía completa al • Se corrigió la nota a pie de página dd: En pacientes con enfermedad
encabezado «Tratamiento primario». Se corrigió de la siguiente manera: ganglionar extensiva resecable límite con riesgo muy alto de recidiva
"...la linfadenectomía en comparación con los pacientes a quienes se les posterior a una extirpación o si la resecabilidad de la enfermedad
realizó un seguimiento con ecografía de lecho ganglionar, si bien solo un ganglionar es incierta con linfadenopatía o un riesgo muy alto de
estudio (MSLT-II) incluyó melanomas primarios en la cabeza y el cuello... recidiva después de una linfadenectomía, recomendar una revisión
Los factores que predicen la no positividad del GLC incluyen la carga del multidisciplinaria del tumor por parte de la junta para considerar un ensayo
tumor del ganglio centinela, la cantidad de ganglios positivos y el espesor clínico de un tratamiento sistémico neoadyuvante, preferentemente en
o la ulceración del tumor primario. No se debe preferir el seguimiento con el contexto de un ensayo clínico. Para los pacientes con enfermedad
ecografía de lecho ganglionar sobre la linfadenectomía terapéutica en ganglionar no resecable, considerar un tratamiento sistémico (las opciones
todos los casos (por ej., preferencia del paciente debido a la logística del que figuran en ME-I) seguidas de la extirpación, o tratar como enfermedad
seguimiento)...". en estadio IV (Ver ME-15). (También para ME-13A)
• Se corrigió la nota a pie de página w: En pacientes con enfermedad en • Se corrigió la nota a pie de página ee: "...Se debe considerar el impacto de
estadio IIIA de muy bajo riesgo (metástasis de GLC <1 mm primaria no estas posibles toxicidades en el contexto de otras opciones de tratamiento
ulcerada con ≤2 mm de espesor), la toxicidad de la terapia adyuvante adyuvante sistémico disponible". (También para ME-13A, ME-14A)
puede superar el beneficio.
• Se corrigió la nota a pie de página z: "Los ensayos clínicos aleatorizados ME-6
que prueban la terapia adyuvante anti-PD-1 incluyeron pacientes con • Es una página nueva que combina la vía anterior "Estadio III (satélite
enfermedad con ganglio centinela positivo con mayor riesgo de recidiva: clínico o microscópico/en tránsito)" y la vía "Estadio III (satélite clínico o
aquellos con...". microscópico/en tránsito) posterior al tratamiento primario". En la página
• Se corrigió la nota a pie de página bb: "...con enfermedad con ganglio nueva se revisaron extensamente las vías anteriores y las notas a pie de
centinela positivo con mayor riesgo de recidiva: aquellos con metástasis página correspondientes, y se incluyen algunos de los siguientes cambios:
de GLC >1 mm o tumor primario ulcerado". Estudios de diagnóstico iniciales: Se añadió la prueba de mutación del
• Se añadió la nota a pie de página cc: En el caso de que haya toxicidades BRAF.
inaceptables a dabrafenib/trametinib, se pueden considerar otras Vías separadas para "Enfermedad resecable limitada" y "Enfermedad no
combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK. (También para ME-5, ME-6A, resecable"
ME-12A, ME-13A, ME-14A) Tratamiento inicial
◊ Enfermedad no resecable:
ME-5 – El tratamiento sistémico figura como preferido.
• Estadio III (ganglio/s clínicamente positivo/s) – Se agregó una nueva subviñeta para "Paliación de enfermedad
Estudios de diagnóstico iniciales: Se añadió la prueba de mutación del sintomática", que incluye la escisión limitada como opción de
BRAF tratamiento.
Se corrigió el Tratamiento primario: Escisión amplia del tumor primario – Se eliminó la inyección intralesional con IFN como una opción.
(categoría 1) + linfadenectomía terapéutica completa. Para pacientes sin evidencia de enfermedad después de un tratamiento
Se corrigió el Tratamiento adyuvante (también se modificaron en ME-13): local o regional, se añadió "Considerar las opciones de tratamiento
◊ Opciones de tratamiento sistémico sistémico adyuvante anteriormente mencionadas (categoría 2B)"
◊ Opción de tratamiento locorregional Para pacientes sin evidencia de enfermedad después de un tratamiento
◊ Cambió el orden de las recomendaciones de opciones de tratamiento sistémico, se cambiaron las opciones de tratamiento adyuvante por:
sistémico y/o opción de tratamiento locorregional u observación. "Observación o continuar la misma clase de terapia sistémica"
Anteriormente, el tratamiento sistémico figuraba después del
tratamiento locorregional. Continuación
ACTUALIZACIONES

ME-6A ME-8 (Seguimiento)

• Se corrigió la nota a pie de página gg: "...El corte de 2 cm es coherente con • Estadio 0 in situ: Se agregaron nuevas viñetas
las definiciones de estadificación del American Joint Committee on Cancer Historia clínica y exploración física (con énfasis en la piel) al menos una
(AJCC). Las metástasis de tumores satélites o en tránsito son equivalentes vez al año
similares a nivel biológico y pronóstico sin que sea necesaria la medición No se recomiendan pruebas sanguíneas de rutina
de distancia desde el tumor primario para distinguir entre estas metástasis • Se añadió viñeta al Estadio IA–IIA, sin evidencia de enfermedad: No se
linfáticas intracutáneas o subcutáneas. recomiendan pruebas sanguíneas de rutina.
• Se corrigió la nota a pie de página hh: "Considerar la biopsia del ganglio • Nota a pie de página ss: "La recidiva de cicatriz real (enfermedad
linfático centinela para la satelitosis microscópica o enfermedad resecable persistente) en el sitio de escisión amplia del tumor primario se define
de satélite clínico/en tránsito si cambiaran las opciones de tratamiento por la presencia de la fase de crecimiento in situ y/o crecimiento radial".
(categoría 2B). Ver Principios de biopsia del ganglio linfático centinela (También para ME-9, ME-11)
(BGLC) (ME-F). Para pacientes con satelitosis microscópica, ver la nota • Nota a pie de página tt: "...Las metástasis de tumores satélites o en tránsito
a pie de página g en la página ME-1". (También para ME-12A) son equivalentes similares a nivel biológico y pronóstico, sin que sea
• Se añadió una nueva nota a pie de página jj: "Para pacientes que hayan necesaria la medición de distancia desde el tumor primario para distinguir
recibido anteriormente un tratamiento sistémico para un melanoma entre estas metástasis linfáticas intracutáneas o subcutáneas". (También
cutáneo (como tratamiento activo o bien como tratamiento coadyuvante), para ME-9, ME-12A y la nota al pie c en ME-D 3 de 5)
la elección del régimen de tratamiento sistémico se debe informar en
respuesta a los tratamientos sistémicos anteriores. Para los pacientes ME-9 (Seguimiento)
que hayan manifestado una progresión del melanoma durante un • Estadio IIB–IV, sin evidencia de enfermedad
tratamiento anterior o poco después de este, considerar los agentes de Se añadió la viñeta: No se recomiendan pruebas sanguíneas de rutina
clases diferentes. Para los pacientes que manifestaron un control de la Se modificó la viñeta: "Considerar estudios por imágenes cada 3 a
enfermedad (CR, PR o SD) en una terapia sistémica anterior y no tienen 12 meses durante 2 años, luego cada 6 a 12 meses durante otros 3 años
toxicidad residual, pero presentaron posteriormente una progresión/ (a menos que..."
recidiva de la enfermedad >3 meses después de la suspensión del Se modificó la viñeta: No se recomienda realizar estudios por imágenes
tratamiento, se puede considerar una terapia sistémica con el mismo de rutina para detectar la recidiva asintomática o la enfermedad
agente o la misma clase de agentes" y se eliminó la nota a pie de página: metastásica después de los 3 a 5 5 años
Para los pacientes que manifiestan una progresión del melanoma durante • Se corrigió la nota a pie de página uu: "...Las recomendaciones de
un tratamiento de primera línea o poco después de este, considerar seguimiento aquí mencionadas son para el seguimiento de la recidiva en
agentes de segunda línea si no se usaron de primera línea o si no son pacientes sin evidencia clínica de la enfermedad".
de la misma clase. Para los pacientes que manifestaron control de la
enfermedad (CR, PR o SD) y no tienen toxicidad residual, pero presentaron ME-10 Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los
posteriormente una progresión/recidiva de la enfermedad >3 meses pacientes
después de la suspensión del tratamiento, se puede considerar una • Esta página se revisó extensamente.
reinducción con el mismo agente o la misma clase de agentes.
(También para ME-12A, ME-13A, ME-14A, ME-15)
Continuación
ACTUALIZACIONES

ME-12 ME-13 (Recidiva ganglionar)

• Es una página nueva que combina la vía anterior "Recidiva local satélite/ • Estudios de diagnósticos iniciales; se añadió la viñeta: Realizar prueba de
en tránsito" y la vía "Recidivas locales satélite/en tránsito posteriores al mutación del BRAF, si no se realizó anteriormente.
tratamiento primario". En la página nueva se revisaron extensamente las • Tratamiento de la recidiva; sin linfadenectomía previa; recomendación
vías anteriores y las notas a pie de página correspondientes, y se incluyen corregida: Linfadenectomía completa Linfadenectomía terapéutica (TLND).
algunos de los siguientes cambios: • Tratamiento adyuvante; útil en determinadas circunstancias
Estudios de diagnóstico iniciales: Se añadió prueba de mutación del Se corrigió: Ipilimumab en alta dosis si hubo un tratamiento previo anti-
BRAF, si no se realizó anteriormente. PD-1 (categoría 1)
Vías separadas para "Enfermedad resecable limitada" y "Enfermedad no
resecable" ME-14 (Enfermedad limitada a la recidiva ganglionar)
Tratamiento inicial • Tratamiento de la recidiva
◊ Enfermedad no resecable: Vía resecable; se corrigió: Linfadenectomía completa Linfadenectomía
– El tratamiento sistémico figura como preferido. terapéutica
– Nueva subviñeta para "Paliación de enfermedad sintomática", que No resecable; corregida: Tratamiento sistémico (preferido) y/o
incluye la escisión limitada como opción de tratamiento. radioterapia (RT) paliativa y/o T-VEC intralesional y/o mejor tratamiento
– Se eliminó la inyección intralesional con IFN como una opción de soporte.
Tratamiento adyuvante • Tratamiento adyuvante; útil en determinadas circunstancias
◊ Enfermedad resecable limitada: Para pacientes sin evidencia de Se corrigió: Ipilimumab en alta dosis si hubo un tratamiento previo anti-
enfermedad después de una escisión completa, se agregó Ipilimumab PD-1 (categoría 1)
si hubo un tratamiento anterior anti-PD-1 como una opción debajo de
Útil en determinadas circunstancias. ME-15 (Enfermedad metastásica distante)
Para pacientes sin evidencia de enfermedad después de un tratamiento • Estudios de diagnósticos iniciales; se añadió la viñeta: Realizar prueba de
local o regional, se añadió "Considerar las opciones de tratamiento mutación del BRAF, si no se realizó anteriormente.
sistémico adyuvante anteriormente mencionadas (categoría 2B)". • Tratamiento para enfermedad (resecable) limitada: Para pacientes
Para pacientes sin evidencia de enfermedad después de un tratamiento extirpados sin evidencia de enfermedad, debajo de "Opciones"
sistémico, se cambiaron las opciones de tratamiento adyuvante por: Se cambió por opciones de tratamiento sistémico
"Observación o continuar la misma clase de tratamiento sistémico" ◊ Se añadió una sección nueva Otros regímenes (para pacientes con
Se añadió la nota a pie de página vv: El ipilimumab adyuvante en mutaciones de activación de BRAF V600) con los siguientes agentes
altas dosis (10 mg/kg) está asociado con una mejor supervivencia – Dabrafenib/trametinib (categoría 2B)
libre de recidivas (SLR) y supervivencia global (SG) en pacientes con – Vemurafenib/cobimetinib (categoría 2B)
enfermedad ganglionar extirpada, a expensas de una alta toxicidad. Sin – Encorafenib/binimetinib (categoría 2B)
embargo, no hubo pacientes con enfermedad en tránsito extirpada en Se revisó la viñeta debajo de "Útil en determinadas circunstancias":
el ensayo adyuvante, y, por lo tanto, el uso de ipilimumab adyuvante Ipilimumab en alta dosis si hubo exposición previa a agentes anti-PD-1
en este contexto está basado en una extrapolación. Si se usa en este (categoría 1)
contexto, puede ser razonable usar una dosis de 3 mg/kg en función de la • Tratamiento para enfermedad (no resecable) diseminada: El tratamiento
extrapolación de evidencias de enfermedades avanzadas no resecables sistémico figura como preferido.
que indican que esta dosis menor es más segura.
Continuación
ACTUALIZACIONES
Versión 4.2020, 01/09/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network (NCCN ). Todos los derechos reservados.
® ®

ME-A Factores de riesgo para el desarrollo de melanomas primarios simples o 2 de 3 Principios de la patología de un melanoma primario (continúa)
múltiples Se corrigió la nota a pie de página f: Para los márgenes positivos a nivel
• Quinta viñeta; se corrigió la primera subviñeta: "... (incluidos CDKN2a, CDK4, histológico, describir la extensión (es decir, melanoma in situ o invasivo) y
MC1R, BRCA2, BAP1 [en especial para el melanoma uveal], y potencialmente la ubicación de la transección (es decir, periférica o de margen profundo).
otros genes". Para los márgenes negativos a nivel histológico, la Guía del College of
• Se actualizó la referencia 1. American Pathologists (CAP) específica la International Collaboration on
Cancer Reporting (ICCR) guidelines no exige informes sobre las distancias
ME-B Principios de la biopsia de una lesión pigmentada sospechosa medidas a nivel microscópico entre el tumor y los márgenes profundos o
1 de 3 laterales clasificados, Sin embargo, y esta medición no debe influir sobre la
• Tercera viñeta: "La biopsia por punción o la biopsia incisional de espesor toma de decisiones clínicas.
total de la parte de la lesión de mayor espesor o más atípica a nivel clínico 3 de 3
es una práctica aceptable en determinadas áreas anatómicas (palma/planta • Se agregaron nuevas referencias
del pie, dedos, rostro, oreja) o para lesiones muy grandes. Varias biopsias Scolyer R, Balamurgan T, Busam K, et al. Invasive Melanoma,
de "exploración" pueden ayudar a guiar el tratamiento para lesiones muy Histopathology Reporting Guide, 2nd Edition. Sydney, Australia:
grandes. Las biopsias superficiales por raspado pueden comprometer el International Collaboration on Cancer Reporting; 2019. Disponible en:
diagnóstico patológico y la evaluación completa del espesor de Breslow, http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/skin/invasive-
pero es aceptable cuando el índice de sospecha es bajo. Sin embargo, una melanoma.
biopsia amplia por raspado puede ser óptima para la evaluación histológica Amin MB, Edge S, Greene F, et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual (ed
del melanoma in situ, del tipo lentigo maligno". 8th). New York: Springer International Publishing; 2017.
Shon W, Frishberg DP, Gershenwald J, et al. Protocol for the examination of
2 de 3 Principios de la patología de un melanoma primario biopsy specimens from patients with melanoma of the skin, version 4.1.0.0.
• Esta sección fue revisada extensamente e incluye la incorporación de College of American Pathologists (CAP) 2019.
cambios en las siguientes notas a pie de página: Shon W, Frishberg DP, Gershenwald J, et al. Protocol for the examination
La nota a pie de página c es nueva: "El perfil de expresión genética (PEG) of excision specimens from patients with melanoma of the skin, version
de pronóstico para diferenciar entre melanomas de bajo riesgo y alto 4.1.0.0. College of American Pathologists (CAP) 2019.
riesgo de metástasis puede proporcionar información sobre el riesgo
particular de recidiva, como un complemento a la estadificación estándar ME-C Principios de las pruebas moleculares
del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Sin embargo, las técnicas • Esta sección se revisó extensamente.
moleculares de pronóstico actualmente disponibles no deben reemplazar
los procedimientos de estadificación patológica, y el uso de pruebas de ME-D Principios de los estudios por imágenes
perfiles de expresión genética según el estadio específico del melanoma • Esta sección se revisó extensamente.
(anterior o posterior a la BGLC) requiere una mayor investigación
prospectiva en grandes conjuntos de datos contemporáneos de pacientes ME-E Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de
no seleccionados. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C)". melanomas primarios
Reemplazó esta nota a pie de página: Si bien hay interés por las técnicas • Se agregó una nueva viñeta: Considerar la evaluación histológica de
moleculares de pronóstico más recientes, como los perfiles de expresión márgenes antes de la reconstrucción y el cierre.
genética para diferenciar los melanomas con bajo riesgo de metástasis • Se corrigió la nota a pie de página a: "Para las cirugías mínimamente
de aquellos con alto riesgo, no se recomiendan las pruebas genéticas invasivas grandes y/o no bien definidas, del tipo lentigo maligno, pueden
pronósticas de rutina (de referencia) de los melanomas cutáneos primarios necesitarse márgenes quirúrgicos >0,5 cm para alcanzar márgenes
(anterior o posterior a la biopsia de ganglio linfático centinela [BGLC]) por negativos a nivel histológico; se deben considerar técnicas para una
fuera de un estudio clínico (ensayo). Las técnicas moleculares pronósticas evaluación histológica más exhaustiva de los márgenes, especialmente
más recientes no deben reemplazar los procedimientos de estadificación antes de cirugías reconstructivas complejas. Para..."
estándar. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
Continuación
ACTUALIZACIONES

ME-F Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) 5 de 7

• Principios generales • Administración de un tratamiento sistémico durante la radiación, se corrigió
Se corrigió la segunda viñeta: En pacientes con melanoma clínico en la tercera viñeta: Varios estudios examinaron la posible interacción entre la
estadio I/II, el estado del GLC es el indicador más contundente pero no inmunoterapia y la radioterapia. Estos estudios sugieren que un alto grado
influye sobre la de supervivencia. El rendimiento de la BGLC no influye de toxicidades son poco frecuentes con la terapia combinada, pero se deben
sobre la supervivencia. realizar otros estudios para evaluar las posibles interacciones terapéuticas
Sexta viñeta; se corrigió la tercera subviñeta de flecha: "Para pacientes y adversas de estas modalidades. Estos estudios no encontraron evidencias
con estadio IB (T2a) o II (>1 mm de espesor, cualquier característica, claras de que existan interacciones adversas consistentes.
N0), la probabilidad de un GLC positivo por lo general es mayor que el
10 %. Sin embargo, hay subconjuntos de pacientes (no mitogénicos o ME-I Tratamiento sistémico para enfermedades metastásicas o no resecables
pacientes mayores) para quienes la probabilidad de un GLC positivo es 2 de 7
considerablemente inferior. NCCN recomienda..." • Se corrigió la nota a pie de página 11: Para los pacientes que manifiestan una
• Se agregaron nuevas referencias progresión del melanoma durante un tratamiento de primera línea o poco
Hanna AN, Sinnamon AJ, Roses RE, et al. Relationship between age después de este, considerar agentes de segunda línea si no se usaron de
and likelihood of lymph node metastases in patients with intermediate primera línea y si no son de la misma si son de una clase diferente.
thickness melanoma (1.01-4.00 mm): A National Cancer Database study. J
Am Acad Dermatol 2019;80:433-440. 3 de 7 Otros tratamientos sistémicos
Sinnamon AJ, Neuwirth MG, Yalamanchi P, et al. Association between • Se corrigió el encabezado de la sección: Tratamiento Regímenes citotóxico
patient age and lymph node positivity in thin melanoma. JAMA Dermatol para enfermedades metastásicas (útil en determinadas circunstancias)
2017;153:866-873. • Se agregaron nuevas viñetas
Scolyer R, Balamurgan T, Busam K, et al. Invasive Melanoma, Por lo general, se prefieren la inmunoterapia y el tratamiento dirigido para
Histopathology Reporting Guide, 2nd Edition. Sydney, Australia: el tratamiento de enfermedades metastásicas no resecables o distantes.
International Collaboration on Cancer Reporting; 2019. Disponible en: Para los pacientes que no son elegibles para ninguna de las opciones
http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/skin/invasive- recomendadas de inmunoterapia o de terapia dirigida (debido a
melanoma. la progresión de una terapia anterior, una toxicidad inaceptable o
comorbilidades), se puede considerar realizar un tratamiento citotóxico
ME-G Principios de linfadenectomía completa/terapéutica según cada caso y, por lo tanto, se lo considera útil en determinadas
• Esta página antes se titulaba Principios de la linfadenectomía completa. circunstancias.
• Adecuación de la linfadenectomía regional La literatura no es determinante con respecto a los agentes de
Se corrigió la tercera viñeta: Linfadenectomía iliaca y de obturador está quimioterapia específicos que ofrecen mejores resultados, y ninguno de
indicada debe ser considerada si la TC de la pelvis es positiva (categoría estos regímenes ha demostrado que mejore la supervivencia global en
2A) o si el ganglio de Cloquet es positivo (categoría 2B). ensayos aleatorizados de fase III. Sin embargo, la literatura sí proporciona
evidencias de que algunos pacientes responden a tratamientos citotóxicos.
ME-H Principios de la radiación Los agentes citotóxicos que se usaron solos o combinados con cierto éxito
1 de 7 incluyen (entre otros)...:
• Se corrigió la nota a pie de página b: Los factores de riesgo para la recidiva ◊ Cisplatino/vinblastina/dacarbacina (CVD) (categoría 2B) se agregó como
local incluyen la ubicación en la cabeza o el cuello, un neurotropismo una opción.
extenso, un subtipo histológico de melanoma desmoplásico puro, márgenes • Se eliminó la nota a pie de página: En general, las opciones de tratamientos
cercanos donde no es viable una segunda extirpación, con recidiva local. de primera línea para el melanoma metastásico incluyen la inmunoterapia o
el tratamiento dirigido.
4 de 7 Referencias
• Se actualizaron las referencias.
ACTUALIZACIONES

PRESENTACIÓN INFORME ESTUDIOS DE ESTADIO CLÍNICO

CLÍNICA PATOLÓGICOb,d,e DIAGNÓSTICO
INICIALES
• Lesión Repetición Estadio 0 in situ

Inadecuadac • Espesor de Breslow (ME-2)
sospechosa en de biopsia
• Estado de ulceración
la piel (presente o ausente)
• Evaluación de • HC y EF con Estadio IA, estadio IB
Biopsiab • Tasa mitótica cutánea (ME-2)
los factores (cant./mm2)f atención al área
de riesgo • Evaluar el estado de márgenes locorregional,
asociados al Melanoma profundos y periféricos drenaje de Estadio IB, estadio II
melanomaa confirmadoc • Microsatelitosisg,h,i (presente ganglios (ME-3)
o ausente) linfáticos
• Demoplasia puraj si está • Examen Estadio III
presente completo de piel (ME-5) y (ME-7)
• Invasión linfovascular
y angiolinfáticai Estadio IV Metastásico
(ME-8)
aVer Factores de riesgos para el desarrollo del melanoma (ME-A).
bVer Principios de la biopsia y la patología (ME-B).
cSi la biopsia diagnóstica es inadecuada para tomar decisiones de tratamiento, puede ser apropiado repetirla.
dEl perfil de expresión genética (PEG) de pronóstico para diferenciar entre melanomas de bajo riesgo y alto riesgo de metástasis puede proporcionar información sobre el riesgo particular de recidiva,
como un complemento a la estadificación estándar del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Sin embargo, las técnicas moleculares de pronóstico actualmente disponibles no deben
reemplazar los procedimientos de estadificación patológica, y el uso de pruebas de perfiles de expresión genética según el estadio específico del melanoma (anterior o posterior a la biopsia del ganglio
linfático centinela [BGLC]) requiere una mayor investigación prospectiva en grandes conjuntos de datos contemporáneos de pacientes no seleccionados. Ver Principios de las pruebas moleculares
(ME-C).
eEl análisis de la mutación del BRAF o las pruebas multigénicas de la lesión primaria no se recomiendan para pacientes con melanoma cutáneo que no tienen evidencia de enfermedad, a menos que se
requieran para guiar un tratamiento adyuvante u otro tratamiento sistémico o consideración de ensayos clínicos. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
fSi bien la tasa mitótica cutánea ya no está incluida en la determinación de la estadificación T1 del Manual de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017), sigue siendo un importante factor
pronóstico en todas las categorías de espesor y debe incluirse en la evaluación patológica de las biopsias de melanoma y escisiones quirúrgicas.
gLa microsatelitosis está definida en el protocolo de melanoma 2016 del College of American Pathologists (CAP) (versión 3.4.0.0) como "la presencia de nidos tumorales de más de 0,05 mm de
diámetro, en la dermis reticular, el panículo o vasos debajo del principal tumor invasivo, pero separados de este al menos 0,3 mm del tejido normal en la sección en la que se tomó la medida de
Breslow". La presencia de microsatelitosis está asociada con un mayor riesgo de recidiva. El Manual de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017) ya no define la microsatelitosis
según la dimensión del nido tumoral o la distancia al tumor primario. Clasifica casos con microsatelitosis, satélites clínicos o metástasis en tránsito como N1c, N2c o N3c según la cantidad de ganglios
linfáticos regionales implicados en el tumor (0, 1 o ≥2, respectivamente).
hPara pacientes con microsatelitosis en la muestra de la biopsia (y sin evidencia clínica de enfermedad nodal/distante), ver ME-4 para más estudios iniciales de diagnóstico y tratamiento.
iA veces, puede resultar difícil distinguir si el melanoma invasivo está presente en un canal linfático o representa un microsatélite. En este caso, la inmunohistoquímica que utiliza un marcador linfático
específico como el D2-40 puede ayudar a hacer la distinción.
jEn pacientes con melanoma desmoplásico puro, la positividad del ganglio linfático centinela es menos frecuente en relación con los subtipos de melanoma convencionales. La variabilidad entre los
estudios en la tasa de positividad del ganglio linfático centinela en el melanoma desmoplásico puede deberse a la falta de criterios estandarizados para definir el melanoma desmoplásico puro. En el
marco de estos informes contradictorios, el papel de la BGLC en pacientes con melanoma desmoplásico puro sigue siendo polémico.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: La NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
ME-1

ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALESd,e TRATAMIENTO PRIMARIO
Estadio 0 in situ • HC y EF
• No se recomiendan estudios de
Estadio IA Escisión ampliap,q
(<0,8 mm de laboratorio y por imágenes de rutina
(categoría 1 para el estadio IA)
espesor, • Estudios por imágenesl solamente para
sin ulceración)k evaluar signos o síntomas específicosm Ver
Seguimiento
Escisión ampliap,q (ME-9)
• HC y EF
(categoría 1)
Estadio IB (T1b) • No se recomiendan
(<0,8 mm de espesor estudios de laboratorio y Analizar y
considerar Ganglio
con ulceración o por imágenes de rutina
la biopsia centinela
0,8 mm–1,0 mm • Estudios por imágenesl
del ganglio negativo
de espesor ± solamente para evaluar Escisión ampliap,q
ulceración)k signos o síntomas centinelaj, n, o
(categoría 1)
específicosm con biopsia del
ganglio centinelar, s Ganglio
Ver Seguimiento y tratamiento
centinela
primario del estadio III (ME-5)
positivo
kSiel riesgo de un paciente de tener ganglio linfático centinela (GLC) positivo es <5 %, NCCN no recomienda la BGLC. Esto incluiría el melanoma T1a en estadio clínico IA, con
profundidad de Breslow <0,8 mm sin ulceración u otras características adversas, a menos que haya una incertidumbre considerable sobre la adecuación de la microestadificación
(márgenes profundos positivos). Si el riesgo de un paciente de tener GLC positivo se encuentra entre 5 % y 10 %, NCCN recomienda analizar y considerar la BGLC. Esto incluiría el
melanoma T1b en estadio clínico IB (profundidad de Breslow <0,8 mm con ulceración o de 0,8 a 1 mm con o sin ulceración) o lesiones T1a con profundidad de Breslow <0,8 mm y con
otras características adversas (por ej., índice mitótico muy elevado ≥2/mm2 [en particular en el contexto de edades jóvenes], invasión linfovascular, combinación de estos factores).
d lVer Principios de los estudios por imágenes-Seguimiento (ME-D).
El PEG de pronóstico para diferenciar entre melanomas de bajo riesgo y alto riesgo de
metástasis puede proporcionar información sobre el riesgo particular de recidiva, como un mConsiderar la ecografía del lecho ganglionar antes de la BGLC para los pacientes con melanoma
complemento a la estadificación estándar del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Sin con una exploración física regional equívoca del ganglio linfático. Las anomalías o lesiones
embargo, las técnicas moleculares de pronóstico actualmente disponibles no deben reemplazar sospechosas en las ecografías de lecho ganglionar se deben confirmar por histología, siempre
los procedimientos de estadificación patológica, y el uso de pruebas de perfiles de expresión que sea posible. La ecografía de lecho ganglionar no reemplaza la BGLC. La ecografía de lecho
genética según el estadio específico del melanoma (anterior o posterior a la BGLC) requiere ganglionar negativa no reemplaza la biopsia de ganglios linfáticos clínicamente sospechosos.
una mayor investigación prospectiva en grandes conjuntos de datos contemporáneos de nLa decisión de no realizar una BGLC se puede basar en comorbilidades significativas del paciente,
pacientes no seleccionados. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). la preferencia del paciente u otros factores.
eEl análisis de la mutación del BRAF o las pruebas multigénicas de la lesión primaria no se oLa BGLC es una herramienta de estadificación importante. Si bien la BGLC en sí no ha
recomiendan para pacientes con melanoma cutáneo que no tienen evidencia de enfermedad, demostrado mejorar la supervivencia específica a la enfermedad (SEE), una BGLC positiva hace
a menos que se requieran para guiar un tratamiento adyuvante u otro tratamiento sistémico o que el paciente pase a ser considerado en estadio III. El tratamiento adyuvante he demostrado
consideración de ensayos clínicos. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). mejorar la supervivencia libre de recidivas (SLR) y la supervivencia global (SG) en pacientes
jEn pacientes con melanoma desmoplásico puro, la positividad del ganglio linfático centinela es seleccionados en estadio III con alto riesgo.
menos frecuente en relación con los subtipos de melanoma convencionales. La variabilidad pVer Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de melanomas primarios (ME-E).
entre los estudios en la tasa de positividad del ganglio linfático centinela en el melanoma qPara pacientes con microsatelitosis en la muestra de escisión amplia, ver ME-4 para estudios
desmoplásico puede deberse a la falta de criterios estandarizados para definir el melanoma iniciales de diagnóstico y tratamiento.
desmoplásico puro. En el marco de estos informes contradictorios, el papel de la BGLC en rLos GLC se deben evaluar con seccionamiento en serie e inmunohistoquímica.
pacientes con melanoma desmoplásico puro sigue siendo polémico. sVer Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F).
ME-2

ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO

INICIALESd,e ADYUVANTE
Escisión ampliap,q
• HC y EF (categoría 1)
• No se recomiendan Ensayo clínico Ver
estudios de laboratorio y Analizar y u Seguimiento
Estadio IB (T2a) o II
por imágenes de rutina ofrecer biopsia Observación (ME-9 y ME-10)
(>1 mm de espesor, Ganglio
N0)t • Estudios por imágenesl de ganglio
centinela
solamente para evaluar centinelaj,o,t,u
negativo
signos o síntomas Escisión ampliap, q
específicosm (categoría 1)
con biopsia del
ganglio centinelar, s Ganglio
Ver Seguimiento y tratamiento
centinela
primario del estadio III (ME-5)
positivo
tLa microsatelitosis, cuando se presenta en la biopsia inicial o en la muestra de escisión amplia, define al menos N1c y al menos una enfermedad en estadio IIIB. Si
bien se estudió menos que otras poblaciones de pacientes en estadio III, el estado del GLC tiene una importancia pronóstica en pacientes con microsatelitosis, con un
GLC positivo que hace que un paciente pase, al menos, a N2c, estadio IIIC. La BGLC debe considerarse en pacientes con microsatelitosis, en especial si alterará las
decisiones de tratamiento.
dEl PEG de pronóstico para diferenciar entre melanomas de bajo riesgo y alto riesgo de lVer Principios de los estudios por imágenes–Seguimiento (ME-D).
metástasis puede proporcionar información sobre el riesgo particular de recidiva, como un mConsiderar la ecografía del lecho ganglionar antes de la BGLC para los pacientes con melanoma
complemento a la estadificación estándar del American Joint Committee on Cancer (AJCC). con una exploración física regional equívoca del ganglio linfático. Las anomalías o lesiones
Sin embargo, las técnicas moleculares de pronóstico actualmente disponibles no deben sospechosas en las ecografías de lecho ganglionar se deben confirmar por histología, siempre
reemplazar los procedimientos de estadificación patológica, y el uso de pruebas de perfiles de que sea posible. La ecografía de lecho ganglionar no reemplaza la BGLC. La ecografía de lecho
expresión genética según el estadio específico del melanoma (anterior o posterior a la BGLC) ganglionar negativa no reemplaza la biopsia de ganglios linfáticos clínicamente sospechosos.
requiere una mayor investigación prospectiva en grandes conjuntos de datos contemporáneos oLa BGLC es una herramienta de estadificación importante. Si bien la BGLC en sí no ha
de pacientes no seleccionados. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). demostrado mejorar la supervivencia específica a la enfermedad, una BGLC positiva hace que el
eEl análisis de la mutación del BRAF o las pruebas multigénicas de la lesión primaria no se paciente pase a ser considerado en estadio III. El tratamiento adyuvante he demostrado mejorar
recomiendan para pacientes con melanoma cutáneo que no tienen evidencia de enfermedad, la SLR y la SG en pacientes seleccionados en estadio III con alto riesgo.
a menos que se requieran para guiar un tratamiento adyuvante u otro tratamiento sistémico o pVer Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de melanomas primarios (ME-E).
consideración de ensayos clínicos. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). qPara pacientes con microsatelitosis en la muestra de escisión amplia, ver ME-4 para estudios
jEn pacientes con melanoma desmoplásico puro, la positividad del ganglio linfático centinela es iniciales de diagnóstico y tratamiento.
menos frecuente en relación con los subtipos de melanoma convencionales. La variabilidad rLos GLC se deben evaluar con seccionamiento en serie e inmunohistoquímica.
entre los estudios en la tasa de positividad del ganglio linfático centinela en el melanoma sVer Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F).
desmoplásico puede deberse a la falta de criterios estandarizados para definir el melanoma uLa decisión de no realizar una BGLC se puede basar en comorbilidades significativas del
desmoplásico puro. En el marco de estos informes contradictorios, el papel de la BGLC en paciente, la preferencia del paciente u otros factores (como la edad avanzada del paciente). Ver
pacientes con melanoma desmoplásico puro sigue siendo polémico. Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11).
ME-3

ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO ADYUVANTE

(Al menos, Estadio IIIB) INICIALES
• HC y EF Escisión ampliap Ensayo clínico Ver Seguimiento de

• No se recomiendan estudios (categoría 1) u la enfermedad en
de laboratorio de rutina. Observación estadio III (ME-10)
• Considerar estudios
Satélites microscópicos por imágenesl para la
en la muestra de la biopsia estadificación de referencia Analizar y
de la lesión primariag,i,t,v • Estudios por imágenesl para ofrecer la
(informe posterior a la evaluar signos o síntomas BGLCt,u
Ganglio
patología en ME-1) específicos.m centinela
• Prueba de mutación del negativow
BRAF si se considera una
terapia adyuvante o un Escisión ampliap
ensayo clínico. (categoría 1) con
BGLCr,s
Ver Estadio IIIB/C/D
Ganglio (ganglio centinela positivo)
centinela estudios iniciales de
Satélites microscópicos positivo diagnóstico y tratamiento
en la muestra de escisión primario (ME-5)
ampliag,i,t,v y:
• Ganglio centinela negativow
(posterior a la escisión Ensayo clínico Ver Seguimiento de
amplia y BGLC sobre ME-2 Prueba de mutación del BRAF si u la enfermedad en
o ME-3) se considera un ensayo clínico Observación estadio III (ME-10)
o
• BGLC no realizada
(posterior a la escisión
amplia sobre ME-2 o ME-3)
Satélites microscópicos
en la muestra de escisión
ampliag,i,t y el ganglio Ver Estadio IIIB/C/D (ganglio centinela
linfático centinela positivo positivo) estudios iniciales de
(posterior a la escisión diagnóstico y tratamiento primario (ME-5)
amplia y a la BGLC sobre
ME-2 o ME-3)
Ver Notas a pie de página en ME-4A
ME-4

NOTAS AL PIE SOBRE LOS SATÉLITES MICROSCÓPICOS

gLa microsatelitosis está definida en el protocolo de melanoma 2016 del College of American Pathologists (CAP) (versión 3.4.0.0) como "la presencia de nidos tumorales de más de 0,05
mm de diámetro, en la dermis reticular, el panículo o vasos debajo del principal tumor invasivo, pero separados de este al menos 0,3 mm del tejido normal en la sección en la que se
tomó la medida de Breslow". La presencia de microsatelitosis está asociada con un mayor riesgo de recidiva. El Manual de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017)
ya no define la microsatelitosis según la dimensión del nido tumoral o la distancia al tumor primario. Clasifica casos con microsatelitosis, satélites clínicos o metástasis en tránsito como
N1c, N2c o N3c según la cantidad de ganglios linfáticos regionales implicados en el tumor (0, 1 o ≥2, respectivamente).
iA veces, puede resultar difícil distinguir si el melanoma invasivo está presente en un canal linfático o representa un microsatélite. En este caso, la inmunohistoquímica que utiliza un
marcador linfático específico como el D2-40 puede ayudar a hacer la distinción.
lVer Principios de los estudios por imágenes–Seguimiento (ME-D).
mConsiderar la ecografía del lecho ganglionar antes de la BGLC para los pacientes con melanoma con una exploración física regional equívoca del ganglio linfático. Las anomalías o
lesiones sospechosas en las ecografías de lecho ganglionar se deben confirmar por histología, siempre que sea posible. La ecografía de lecho ganglionar no reemplaza la BGLC. La
ecografía de lecho ganglionar negativa no reemplaza la biopsia de ganglios linfáticos clínicamente sospechosos.
pVer Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de melanomas primarios (ME-E).
rLos GLC se deben evaluar con seccionamiento en serie e inmunohistoquímica.
sVer Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F).
tLa microsatelitosis, cuando se presenta en la biopsia inicial o en la muestra de escisión amplia, define al menos N1c y al menos una enfermedad en estadio IIIB. Si bien se estudió
menos que otras poblaciones de pacientes en estadio III, el estado del GLC tiene una importancia pronóstica en pacientes con microsatelitosis, con un GLC positivo que hace que un
paciente pase, al menos, a N2c, estadio IIIC. La BGLC debe considerarse en pacientes con microsatelitosis, en especial si alterará las decisiones de tratamiento.
uLa decisión de no realizar una BGLC se puede basar en comorbilidades significativas del paciente, la preferencia del paciente u otros factores (como la edad avanzada del paciente). Ver
Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11).
vMicrosatelitosis de la lesión primaria sin una enfermedad clínica satélite, en tránsito o ganglionar.
wLos pacientes con melanoma en estadio IIIB solamente en función de los microsatélites demuestran una supervivencia más favorable en comparación con aquellos con una BGLC
positiva. Ya que no se estudió a los pacientes con microsatélites positivos y GLC negativo en ensayos de terapias adyuvantes, los resultados de estos ensayos probablemente no sean
aplicables a este grupo secundario.
ME-4A

ESTADIO CLÍNICO/ ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTE

ESTADIO PATOLÓGICOx INICIALES PRIMARIOaa
• Considerar estudios por imágenesl

para la estadificación de referencia
Estadio IIIA • Estudios por imágenesl para Opcionescc
(ganglio centinela evaluar signos o síntomas Seguimiento con • Tratamiento sistémico
positivo) específicos ecografía de lecho Regímenes preferidos
• Considerar la prueba de mutación ganglionarbb ◊ Nivolumabdd,ee,ff,gg,hh Ver
del BRAFz (preferido) ◊ Pembrolizumabdd,ee,ff,gg,hh Seguimiento
o ◊ Dabrafenib/trametinibdd,ff,hh,ii,jj (ME-10)
Linfadenectomía para pacientes con mutación
• Estudios por imágenesl para la
Estadio IIIB/C/D completa activadora del BRAF V600
estadificación de referencia y para
(ganglio centinela • Observacióncc,dd
evaluar signos o síntomas específicos
positivo)x • Prueba de mutación del BRAFz
Estadio III
(ganglio/s clínicamente Ver ME-6
positivo/s)y
ME-5

NOTAS A PIE DE PÁGINA PARA ESTADIO III (GANGLIO CENTINELA POSITIVO)
lVer Principios de los estudios por imágenes–Seguimiento (ME-D). ccLa elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe
xPara los pacientes con un ganglio linfático centinela positivo, la presencia de considerar el riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la
microsatélites en la biopsia inicial del tumor primario o la muestra de escisión toxicidad del tratamiento. Consultar Tratamiento sistémico (ME-J)
amplia harán que el paciente pase a, al menos, el estadio IIIC. El mayor riesgo ddEn pacientes con enfermedad en estadio IIIA de muy bajo riesgo (metástasis
de recidiva relacionada a la presencia de microsatelitosis se debe reconocer en de GLC <1 mm primaria no ulcerada con ≤2 mm de espesor), la toxicidad de la
cualquier discusión acerca de la terapia adyuvante, independiente de la carga terapia adyuvante puede superar el beneficio.
tumoral del ganglio linfático centinela. El seguimiento de los pacientes con eeNivolumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SCR
microsatelitosis debe ser más frecuente, proporcional al mayor riesgo de recidiva. en comparación con ipilimumab en dosis altas, pero todavía no se ha informado
yPara los pacientes con ganglios linfáticos clínicamente positivos, la presencia de su impacto en la SG. Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable
microsatélites en la biopsia inicial del tumor primario o la muestra de escisión a nivel clínico en la SCR en comparación con el placebo, pero todavía no se ha
amplia hará que los pacientes pasen, al menos, al estadio IIIC. A pesar de que informado su impacto en la SG.
esto no cambia el estudio inicial de diagnóstico y el tratamiento recomendados, ffEl tratamiento adyuvante con dabrafenib/trametinib y pembrolizumab son
se asocia con un mayor riesgo de recidiva cuando se compara con los pacientes opciones de categoría 1 para pacientes con metástasis de GLC >1 mm en
sin microsatelitosis. estadio IIIA o con enfermedad en estadio IIIB/C según la 7.a edición del AJCC.
zSe recomienda la prueba de mutación del BRAF para pacientes en estadio III con El tratamiento adyuvante con nivolumab es una opción de categoría 1 para
alto riesgo de recidiva para quienes el tratamiento dirigido al BRAF puede ser pacientes con enfermedad en estadio IIIB/C según la 7.a edición del AJCC.
una opción. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). ggLos ensayos clínicos aleatorizados que prueban la terapia adyuvante anti-
aaPara pacientes con ganglio centinela positivo, dos estudios prospectivos PD-1 incluyó pacientes con enfermedad con ganglio centinela positivo con
aleatorizados de fase III demostraron que no hay mejoras en la supervivencia mayor riesgo de recidiva: aquellos con tumor primario ulcerado (nivolumab,
específica al melanoma y la SG en pacientes con linfadenectomía en pembrolizumab) o con metástasis de GLC >1 mm (pembrolizumab).
comparación con los pacientes a quienes se les realizó un seguimiento hhEn todos los pacientes de los ensayos clínicos que estudiaron el tratamiento
con ecografía de lecho ganglionar, si bien solo un estudio (MSLT-II) incluyó adyuvante anti-PD-1 o el tratamiento adyuvante con dabrafenib/trametinib se les
melanomas primarios en la cabeza y el cuello. La linfadenectomía sí proporcionó debió practicar una linfadenectomía antes de la aleatorización. En el contexto
información adicional pronóstica y mejoró el control regional o recidiva a de dos ensayos prospectivos que demuestran que la linfadenectomía no influye
expensas de una mayor morbilidad, incluidas complicaciones en la herida y sobre la SEE ni la SG, se desconoce si la linfadenectomía debe ser un factor
linfedema a largo plazo. Los factores que predicen la no positividad del GLC en la decisión de usar un tratamiento adyuvante en los pacientes con ganglio
incluyen la carga del tumor del ganglio centinela, la cantidad de ganglios centinela positivo.
positivos y el espesor o la ulceración del tumor primario. No se debe preferir iiEl ensayo clínico aleatorizado que probó el tratamiento adyuvante con
el seguimiento con ecografía de lecho ganglionar sobre la linfadenectomía combinación de dabrafenib/trametinib para pacientes con la mutación BRAF
terapéutica en todos los casos (por ej., preferencia del paciente debido a la V600E/K incluyó pacientes con enfermedad de ganglio centinela positivo
logística del seguimiento). Ver Principios de la linfadenectomía completa/ con mayor riesgo de recidiva: aquellos con tumor primario ulcerado y/o con
terapéutica (ME-G). metástasis de GLC >1 mm.
bbPara los pacientes con una BGLC positiva a los que no se les haya practicado jjEn el caso de que haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib, se
una linfadenectomía, podría resultar apropiado para la frecuencia de los pueden considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK.
exámenes clínicos y el seguimiento con ecografías ser consistente con los dos
ensayos prospectivos aleatorizados (MSLT-II y DeCOG): al menos cada 4 meses
durante los primeros 2 años y luego cada 6 meses durante los años 3 hasta el 5.
ME-5A

ESTADIO CLÍNICO/ ESTUDIOS DE TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO ADYUVANTE

PATOLÓGICO DIAGNÓSTICO INICIALES
Opciones de tratamiento sistémico:cc
• Regímenes preferidos
Nivolumabee (categoría 1)
Pembrolizumabee (categoría 1)
• Se prefiere biopsia central o Dabrafenib/trametinibjj para pacientes
AAF, si es factible. Si no se con mutación activadora del BRAF V600
puede realizar la biopsia con (categoría 1)
Estadio III aguja, se admite la biopsia Escisión amplia del tumorp y/o Ver
(ganglio/s incisional o escisional (categoría 1)y
Opción de tratamiento locorregional: Seguimiento
clínicamente • Estudios por imágenesl para + linfadenectomía
(ME-10)y
terapéutica (TLND)kk • Considerar la RT en el lecho ganglionar
positivo/s)y la estadificación de referencia
en pacientes seleccionados con alto
y para evaluar signos o
riesgo en función de la ubicación,
síntomas específicos
el tamaño y la cantidad de ganglios
• Prueba de mutación del BRAFz
involucrados, la extensión extracapsular
histológica o totalll,mm (categoría 2B)
u
Observacióncc
pVer Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de melanomas primarios (ME-E).
yEn el caso de los pacientes con ganglio/s clínicamente positivo/s, la presencia de los microsatélites en la biopsia inicial del tumor primario o en la muestra de escisión amplia hace que
los pacientes pasen, al menos, al estadio IIIC. A pesar de que esto no cambia el estudio inicial de diagnóstico y el tratamiento recomendados, se asocia con un mayor riesgo de recidiva
cuando se compara con los pacientes sin microsatelitosis.
zSe recomienda la prueba de mutación del BRAF para pacientes en estadio III con alto riesgo de recidiva para quienes el tratamiento dirigido al BRAF puede ser una opción.
Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
ccLa elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe considerar el riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del tratamiento.
Consultar Tratamiento sistémico (ME-J).
eeNivolumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SCR en comparación con ipilimumab en dosis altas, pero todavía no se ha informado su impacto en la SG.
Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SCR en comparación con el placebo, pero todavía no se ha informado su impacto en la SG.
jjEn el caso de que haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib, se pueden considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK.
kkEn pacientes con enfermedad ganglionar extensiva resecable, con riesgo muy alto de recidiva posterior a una extirpación o si la resecabilidad de la enfermedad ganglionar es incierta,
recomendar una revisión multidisciplinaria del tumor por parte de la junta para considerar un tratamiento sistémico neoadyuvante, preferentemente en el contexto de un ensayo
clínico. Para los pacientes con enfermedad ganglionar no resecable, considerar un tratamiento sistémico (las opciones que figuran en ME-I) seguidas de la extirpación o tratar como
enfermedad en estadio IV (ME-16).
llLa RT adyuvante del lecho ganglionar está asociada con una menor recidiva en el sitio del ganglio linfático, pero no mostró ninguna mejora en la SCR o la SG. Sus beneficios se deben
sopesar con las posibles toxicidades como linfedema (extremidad) o complicaciones orofaríngeas. Se debe considerar el impacto de estas posibles toxicidades en el contexto de las
opciones de tratamiento adyuvante sistémico disponible.
mmVer Principios de la radioterapia para melanoma (ME-H).
ME-6

CLÍNICO ESTUDIOS DE TRATAMIENTO EVALUACIÓN DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO

ESTADIO DIAGNÓSTICO INICIAL LA RESPUESTA POSTERIOR ADYUVANTE
INICIALESz Opcionescc
• Opciones de terapia sistémicaqq
Enfermedad resecable Sin evidencia Regímenes preferidos
limitada de enfermedad ◊ Nivolumabvv
• Escisión completa ◊ Pembrolizumabvv
• Se prefiere biopsia para limpiar los ◊ Dabrafenib/trametinibjj
central o AAF, si márgenesoo Menos que Ver Tratamiento para pacientes con
es factible. Si no una extirpación inicial para la mutación activadora del
se puede realizar completa enfermedad BRAF V600
la biopsia con • T-VEC intralesional irresecable (ME-7) • Observación
aguja, se admite la • Terapia sistémicapp
Estadio III biopsia incisional o
(satélite escisional
clínico/ • Estudios por
en tránsito)nn imágenesl para la
estadificación de Enfermedad no resecable
referencia y para • Terapia sistémicapp, qq (preferido)
Enfermedad
evaluar signos o • Opciones de tratamiento local:
no resecable
síntomas específicos Opciones de inyección
residual/
• Prueba de mutación intralesional:
progresiva
del BRAFz ◊ Talimogene laherparepvec
(T-VEC)rr, ss (categoría 1) Evaluación
◊ BCG o IL-2tt clínica Enfermedad Ver Tratamiento inicial
(todos en categoría 2B) ± estudios por resecable para la enfermedad no
Imiquimod tópico para lesiones imágenesuu residual resecable limitada (ME-7)
cutáneas superficiales (categoría para determinar
2B)tt la respuesta
Considerar RTmm (categoría 2B) o la progresión Considerar las opciones
Sin evidencia
Paliación de la enfermedad del tratamiento de tratamiento sistémico
de enfermedad
sintomática: adyuvante anteriormente
después de
◊ Escisión limitada mencionadas (categoría 2B)
un tratamiento
◊ Tratamiento de ablación local u
local o regional
(categoría 2B) Observación
• Opciones de tratamiento regional:
Infusión/perfusión aislada de la Sin evidencia
extremidad (ILI/ILP) con melfalán de enfermedad Observación o continuar la
después de misma clase de tratamiento
un tratamiento sistémico
sistémico
ME-7

NOTAS A PIE DE PÁGINA PARA ESTADIO III (SATÉLITE CLÍNICO/EN TRÁNSITO)

lVer Principios de los estudios por imágenes–Seguimiento (ME-D). qqPara pacientes que hayan recibido anteriormente un tratamiento sistémico
zSe recomienda la prueba de mutación del BRAF para pacientes en estadio III con para un melanoma cutáneo (como tratamiento activo o bien como tratamiento
alto riesgo de recidiva para quienes el tratamiento dirigido al BRAF puede ser coadyuvante), la elección del régimen de tratamiento sistémico se debe informar
una opción. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). en respuesta a los tratamientos sistémicos anteriores. Para los pacientes que
ccLa elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe hayan manifestado una progresión del melanoma durante un tratamiento anterior
considerar el riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la o poco después de este, considerar los agentes de clases diferentes. Para
toxicidad del tratamiento. Consultar Tratamiento sistémico (ME-J) los pacientes que manifestaron un control de la enfermedad (CR, PR o SD)
jjEn el caso de que haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib, se sobre un tratamiento sistémico anterior y no tienen toxicidad residual, pero que
podrían considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK. presentaron posteriormente una progresión/recidiva de la enfermedad >3 meses
mmVer Principios de la radioterapia para melanoma (ME-H). después de la suspensión del tratamiento, se puede considerar una terapia
nnLas metástasis intralinfáticas se pueden caracterizar como metástasis de tumor sistémica con el mismo agente o la misma clase de agentes.
satélite detectable a nivel clínico o patológico (metástasis cutánea visible o rrT-VEC estaba asociada con un índice de respuesta (duración ≥6 meses)
microscópico y/o subcutánea presente en un rango de hasta 2 cm del melanoma del 16 % en pacientes altamente seleccionados con melanoma metastásico
primario) o metástasis en tránsito (metástasis cutáneas y/o subcutáneas irresecable. La eficacia se registró en la enfermedad en estadio IIIB y IIIC según
regionales identificadas a más de 2 cm del melanoma primario). El corte de 2 cm el AJCC, 7.a edición, y se evidenciaba con más frecuencia en pacientes que
es coherente con las definiciones de estadificación del American Joint Committee nunca recibieron tratamiento.
on Cancer (AJCC). Las metástasis satélites y en tránsito son similares a nivel ssEstas opciones se estadificaron según preferencia como "Regímenes
biológico y pronóstico. preferidos".
ooConsiderar la biopsia de ganglio centinela para la enfermedad resecable de ttEstas opciones fueron estadificadas según preferencia como "Útiles en
tumor satélite clínico/en tránsito si esto cambiara las opciones de tratamiento determinadas circunstancias".
(categoría 2B). Ver Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) uuVer Principios de los estudios por imágenes–Evaluación de la respuesta al
(ME-F). tratamiento (ME-D).
ppVer Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o irresecables (ME-I). vvNivolumab ha demostrado una mejora clínica significativa en la SCR en
comparación con ipilimumab en dosis altas, pero todavía no se ha informado
su impacto en la SG. Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable
a nivel clínico en la SCR en comparación con el placebo, pero todavía no
se ha informado su impacto en la SG. Si bien ambos ensayos se centraron
principalmente en los pacientes con enfermedad de ganglios en estadio III,
el grupo de expertos de la NCCN considera que es apropiado indicar un
tratamiento adyuvante anti-PD-1 para pacientes con enfermedad con tumor
satélite clínico o macroscópico/en tránsito y que tienen un riesgo considerable de
recidiva.
ME-7A

ESTADIO CLÍNICO/ ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALES

PATOLÓGICO
• Biopsia para confirmarww

Ver Tratamiento para la enfermedad
Estadio IV • LDH
(resecable) limitada o (no resecable)
Metastásico • Estudios por imágenesl para la estadificación de
diseminada (ME-16)
referencia y para evaluar signos y síntomas específicos

wwLa presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por motivos clínicos. Las
técnicas de biopsia pueden incluir la AAF, biopsia central, incisional o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis de mutación. Obtener tejido para
comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material de archivo si el paciente puede ser derivado a un
tratamiento dirigido. Considerar un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar decisiones futuras sobre el tratamiento o la elegibilidad para participar de
un ensayo clínico. Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
ME-8

CLÍNICO/ SEGUIMIENTO RECIDIVAzz

PATOLÓGICO
ESTADIO
Recidiva de cicatriz
• Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientesxx real (enfermedad Ver ME-12
• Historia clínica y exploración física (con énfasis en la piel) al menos una vez al año persistente)zz
Estadio 0 in situ • No se recomiendan pruebas sanguíneas de rutina
• No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar la recidiva
asintomática o la enfermedad metastásica
Recidiva
• Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientesxx satélite local/en Ver ME-13
• HC y EF (con énfasis en los ganglios y la piel) tránsitoww, aaa
cada 6 a 12 meses durante 5 años, luego
Estadio IA–IIA, una vez por año, según indicaciones clínicas
sin evidencia de • No se recomiendan pruebas sanguíneas de rutina
enfermedad • No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar la recidiva Recidiva Ver ME-14
asintomática o la enfermedad metastásica ganglionarww
• Estudios por imágenesyy, según indicaciones, para investigar signos o síntomas
específicos
Recidiva Ver ME-16

ganglionarww
xxVer Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11).
yyVer Principios de estudios por imágenes-Seguimiento (ME-D).
zzLa recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) en el sitio de escisión amplia del tumor primario se define por la presencia de la fase de crecimiento in situ o crecimiento radial.
aaaLa recidiva satélite local/en tránsito sin fase de crecimiento radial o in situ, con recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la cicatriz del melanoma o de la
metástasis satélite adyacente a la cicatriz del melanoma. Las metástasis satélites y en tránsito son similares a nivel biológico y pronóstico.
ME-9

CLÍNICO/ SEGUIMIENTO RECIDIVAzz

PATOLÓGICO
ESTADIO
Recidiva de
cicatriz real Ver ME-12
(enfermedad
• Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientesxx
persistente)zz
• HC y EF (con énfasis en los ganglios y la piel)
cada 3 a 6 meses durante 2 años, luego
cada 3 a 12 meses durante 3 años, luego Recidiva
una vez por año, según indicaciones clínicas satélite local/en Ver ME-13
Estadio IIB–IV, • No se recomiendan pruebas sanguíneas de rutina tránsitoww, aaa
sin evidencia de • Estudios por imágenesyy, según indicaciones, para investigar signos o
enfermedad síntomas específicos
• Considerar realizar estudios por imágenesyy cada 3 a 12 meses durante 2 años,
luego cada 6 a 12 meses durante otros 3 añosbbb (a menos que se indique otra Recidiva
frecuencia por la participación en un ensayo clínico) para detectar la recidiva o Ver ME-14
ganglionarww
la enfermedad metastásica (categoría 2B)
• No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar la
recidiva asintomática o la enfermedad metastásica después de los 5 años
Recidiva
Ver ME-16
ganglionarww
wwLa presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe

confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por motivos
clínicos. Las técnicas de biopsia pueden incluir la AAF, biopsia central, incisional
o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis de zzLa recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) en el sitio de escisión amplia del tumor
mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto primario se define por la presencia de la fase de crecimiento in situ o crecimiento radial.
clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material aaaLa recidiva satélite local/en tránsito sin fase de crecimiento radial o in situ, con recidiva en
de archivo si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la cicatriz del melanoma o de la
un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar metástasis satélite adyacente a la cicatriz del melanoma. Las metástasis satélites y en tránsito
decisiones futuras sobre el tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo son similares a nivel biológico y pronóstico.
clínico. Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las bbbLa duración y frecuencia del seguimiento y la intensidad de los estudios por imágenes
pruebas moleculares (ME-C). trasversales se deben basar en la probabilidad condicional de recidiva en cualquier momento
xxVer Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11). después del tratamiento inicial. Las recomendaciones de seguimiento aquí mencionadas son
yyVer Principios de estudios por imágenes-Seguimiento (ME-D). para el seguimiento de la recidiva en pacientes sin evidencia clínica de la enfermedad.
ME-10

RECOMENDACIONES FRECUENTES DE SEGUIMIENTO PARA TODOS LOS PACIENTES
• Historia clínica y exploración física (con énfasis en los ganglios y en la piel) al menos una vez al año.
• Las modalidades clínicas previas al diagnóstico, incluidas fotografías de cuerpo entero, dermoscopía digital secuencial y otras tecnologías de imágenes
(por ej., microscopía confocal de reflectancia, espectroscopía de impedancia eléctrica), pueden mejorar la detección temprana de nuevos melanomas
primarios en pacientes con recuento elevado de lunares y/o presencia de nevus atípicos a nivel clínico. La utilidad clínica de los estudios de diagnóstico
por imágenes y de las tecnologías moleculares (por ej., pruebas genómicas no invasivas con parches) nuevas o emergentes requiere más investigación.
• Educación del paciente sobre la autoexaminación periódica de ganglios linfáticos y de la piel.
• Educación del paciente en principio de protección ante el sol, incluido evitar el sol en horas críticas, el uso de vestimenta/sombreros/gafas de protección
solar y la aplicación regular de pantalla solar de amplio espectro cuando la piel queda expuesta al aire libre, en particular en personas con sensibilidad al
sol y de tez clara.
• En pacientes con un examen de ganglios linfáticos equívoco, se debe considerar realizar un seguimiento a corto plazo u otros estudios por imágenes
(ecografías, TC, exploración con FDG PET/TC).
• Se debe considerar realizar ecografías de ganglios linfáticos regionales en pacientes con una BGLC positiva a quienes no se les practicó una
linfadenectomía, cuando haya profesionales disponibles. Sería apropiado para la frecuencia de los exámenes clínicos y el seguimiento con ecografías ser
coherente con los dos ensayos prospectivos aleatorizados (MSLT-II y DeCOG):
cada 4 meses durante los primeros 2 años,
luego cada 6 meses durante los años 3 hasta el 5.
• El programa de seguimiento dependerá del riesgo de recidiva, antes del melanoma primario, y de la historia clínica familiar de melanomas, e incluye otros
factores como el recuento de lunares, la presencia de lunares atípicos/nevus displásicos y la inquietud del paciente/médico.
• La historia clínica y familiar puede identificar pacientes cuyas pruebas multigénicas pueden indicar un mayor riesgo genético de melanomas cutáneos
y uveales, astrocitomas, mesoteliomas y cáncer de mama, páncreas y riñón. Esta información puede orientar las recomendaciones de seguimiento y la
detección temprana en el paciente y en sus familiares.
Considerar la derivación para asesoría genética para pruebas de mutación del p16/CDKN2A en presencia de 3 o más melanomas cutáneos invasivos o
una combinación de diagnóstico de melanoma invasivo, cáncer pancréatico y/o astrocitoma en una persona o una familia.
Se puede justificar realizar pruebas para otros genes que pueden albergar mutaciones con predisposición a desarrollar melanomas (por ej., MC1R,
CDK4, TERT, MITF, BRCA2, BAP1 [en especial del melanoma uveal]).
ME-11

ESTUDIOS DE TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA TRATAMIENTO

DIAGNÓSTICO INICIALES ADYUVANTE
Las recomendaciones
• Volver a extirpar el sitio del tumor con
Recidiva • Biopsia para confirmarww se deben basar en el
los márgenes apropiados (Ver ME-E)
de cicatriz real • Seguimiento adecuado a las estadio patológico de
• Considerar realizar un mapeo linfático/
(enfermedad características del tumor la recidiva; seguir las
BGLCs según las características de la
persistente)zz primario (Ver ME-2 o ME-3) pautas como en
recidiva de la cicatriz
(Ver ME-2 o ME-3)
sVer Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F).

zzLa recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) en el sitio de escisión amplia del tumor primario se define por la presencia de la fase de crecimiento in situ o crecimiento radial.
ME-12

CLÍNICO ESTUDIOS DE TRATAMIENTO EVALUACIÓN DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO

ESTADIO DIAGNÓSTICO INICIAL LA RESPUESTA POSTERIOR ADYUVANTE
INICIALES
Opcionescc
Sin evidencia • Opciones de terapia sistémicaqq
de enfermedad Regímenes preferidos
Enfermedad resecable
◊ Nivolumabvv
limitada
◊ Pembrolizumabvv
• Escisión completa
Menos que ◊ Dabrafenib/trametinibjj
• Biopsia para para limpiar los Ver Tratamiento inicial
para pacientes con
confirmarww márgenesoo una extirpación para la enfermedad no
completa mutación activadora del
• Estudios por resecable (ME-13)
BRAF V600
imágenesl para • T-VEC intralesional
Útil en determinadas
evaluar el alcance • Terapia sistémicapp
circunstancias
Recidiva de la enfermedad
◊ Ipilimumabccc si hubo una
satélite local/ y para evaluar
terapia previa anti-PD-1
en tránsitoaaa signos o síntomas
• Observación
específicos Enfermedad no resecable
• Realizar prueba de • Terapia sistémicapp, qq
mutación del BRAF, (preferido) Enfermedad
si no se realizó • Opciones de tratamiento local: no resecable
anteriormenteww Opciones de inyección residual/
intralesional: progresiva
◊ T-VECrr, ss (categoría 1)
◊ BCG o IL-2tt (todos en Evaluación
categoría 2B) Enfermedad Ver Tratamiento inicial para
clínica
Imiquimod tópico para resecable la enfermedad irresecable
± estudios por
residual limitada (ME-13)
lesiones cutáneas imágenesuu
superficiales (categoría 2B)tt para determinar Considerar las opciones
Considerar RTmm (categoría la respuesta o Sin evidencia de de tratamiento sistémico
2B) la progresión enfermedad después adyuvante anteriormente
Paliación de la enfermedad del tratamiento de un tratamiento mencionadas (categoría 2B)
sintomática local o regional u
◊ Escisión limitada Observación
◊ Tratamiento de ablación
Sin evidencia de
local (categoría 2B) Observación o continuar
enfermedad después
• Opciones de tratamiento la misma clase de
de un tratamiento
regional: tratamiento sistémico
sistémico
ILI/ILP con melfalán
Ver notas a pie de página de ME-13A
ME-13

NOTAS A PIE DE PÁGINA PARA RECIDIVA SATÉLITE LOCAL/EN TRÁNSITO

lVer Principios de los estudios por imágenes–Seguimiento (ME-D). vvNivolumab ha demostrado una mejora clínica significativa en la SCR en
ccLa elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe comparación con ipilimumab en dosis altas, pero todavía no se ha informado su
considerar el riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad impacto en la SG. Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable a nivel
del tratamiento. Consultar Tratamiento sistémico (ME-J) clínico en la SCR en comparación con el placebo, pero todavía no se ha informado
jjEn el caso de que haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib, se podrían su impacto en la SG. Si bien ambos ensayos se centraron principalmente en los
considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK. pacientes con enfermedad de ganglios en estadio III, el grupo de expertos de la
mmVer Principios de la radioterapia para melanoma (ME-H). NCCN considera que es apropiado indicar un tratamiento adyuvante anti-PD-1 para
ooConsiderar la biopsia de ganglio centinela para la enfermedad resecable de pacientes con enfermedad con tumor satélite clínico o macroscópico/en tránsito y
tumor satélite clínico/en tránsito si esto cambiara las opciones de tratamiento que tienen un riesgo considerable de recidiva.
(categoría 2B). Ver Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) wwLa presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se
(ME-F). debe confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por
ppVer Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o irresecables (ME-I). motivos clínicos. Las técnicas de biopsia pueden incluir la AAF, biopsia central,
qqPara pacientes que hayan recibido anteriormente un tratamiento sistémico para un incisional o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis
melanoma cutáneo (como tratamiento activo o bien como tratamiento coadyuvante), de mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto
la elección del régimen de tratamiento sistémico se debe informar en respuesta a los clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material
tratamientos sistémicos anteriores. Para los pacientes que hayan manifestado una de archivo si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar
progresión del melanoma durante un tratamiento anterior o poco después de este, un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar
considerar los agentes de clases diferentes. Para los pacientes que manifestaron decisiones futuras sobre el tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo
un control de la enfermedad (CR, PR o SD) sobre un tratamiento sistémico anterior clínico. Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las
y no tienen toxicidad residual, pero que presentaron posteriormente una progresión/ pruebas moleculares (ME-C).
recidiva de la enfermedad >3 meses después de la suspensión del tratamiento, se aaaLa recidiva satélite local/en tránsito sin fase de crecimiento radial o in situ, con
puede considerar una terapia sistémica con el mismo agente o la misma clase de recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la cicatriz
agentes. del melanoma o de la metástasis satélite adyacente a la cicatriz del melanoma. Las
rrT-VEC estaba asociada con un índice de respuesta (duración ≥6 meses) del 16 % metástasis satélites y en tránsito son similares a nivel biológico y pronóstico.
en pacientes altamente seleccionados con melanoma metastásico irresecable. cccEn un ensayo prospectivo, aleatorizado de la EORTC del ipilimumab adyuvante
La eficacia se registró en la enfermedad en estadio IIIB y IIIC según el AJCC, en altas dosis en 10 mg/kg (Ipi10) en comparación con el placebo, ipi10 dio como
7.a edición, y se evidenciaba con más frecuencia en pacientes que nunca recibieron resultado una mayor SLR y SG; sin embargo, se asoció con una alta incidencia
tratamiento. de eventos adversos, incluido el 1 % de mortalidad relacionada al fármaco. Sin
ssEstas opciones se estadificaron según preferencia como "Regímenes preferidos." embargo, no hubo pacientes con enfermedad en tránsito extirpada en el ensayo
ttEstas opciones fueron estadificadas según preferencia como "Útiles en adyuvante, y, por lo tanto, el uso de ipilimumab adyuvante en este contexto está
determinadas circunstancias". basado en una extrapolación. En situaciones en las que el ipilimumab adyuvante
uuVer Principios de los estudios por imágenes–Evaluación de la respuesta al puede ser una opción (p. ej., pacientes que muestran avances durante la terapia
tratamiento (ME-D). anti-PD-1 con enfermedad resecable), puede ser conveniente administrar 3 mg/kg
de ipilimumab.
ME-13A

ESTUDIOS DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTE

DIAGNÓSTICO INICIALES DE RECIDIVAuu
Opciones de terapia sistémicacc,eee:
Nivolumab (categoría 1)ee
Pembrolizumab (categoría 1)ee
Dabrafenib/trametinibjj para
pacientes con mutación
Sin activadora del BRAF V600
Linfadenectomía
linfadenectomía (categoría 1)
terapéuticakk,ddd
previa • Útil en determinadas circunstancias
Ipilimumabfff si hubo una
Enfermedad exposición previa a una terapia
limitada a anti-PD-1
Seguimiento
la recidiva y/o (Ver ME-10)
ganglionar
Opción de tratamiento locorregional:
• Biopsia para • Considerar la RT en el lecho
confirmarww ganglionar en pacientes
Linfadenectomía Ver Tratamiento de
• Estudios por seleccionados con alto riesgo
previa la recidiva (ME-15)
imágenesl para en función de la ubicación, el
evaluar el alcance tamaño y la cantidad de ganglios
de la enfermedad involucrados, la extensión
Recidiva y para evaluar extracapsular histológica o
ganglionar signos o síntomas totalll, mm (categoría 2B)
específicos u
• Realizar prueba Observacióncc
de mutación
del BRAF, si
no se realizó
anteriormenteww
Enfermedad
Enfermedad metastásica distante (Ver ME-16)
sistémica
Ver Notas a pie de página en 14A
ME-14

NOTAS A PIE DE PÁGINA PARA LA RECIDIVA GANGLIONAR

ccLa elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe considerar el riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del
tratamiento. Consultar Tratamiento sistémico (ME-J)
eeNivolumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SCR en comparación con ipilimumab en dosis altas, pero todavía no se ha informado su
impacto en la SG. Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SCR en comparación con el placebo, pero todavía no se ha informado
su impacto en la SG.
kkEn pacientes con enfermedad ganglionar extensiva resecable, con riesgo muy alto de recidiva posterior a una extirpación o si la resecabilidad de la enfermedad
ganglionar es incierta, recomendar una revisión multidisciplinaria del tumor por parte de la junta para considerar un tratamiento sistémico neoadyuvante,
preferentemente en el contexto de un ensayo clínico. Para los pacientes con enfermedad ganglionar no resecable, considerar un tratamiento sistémico (las opciones
que figuran en ME-I) seguidas de la extirpación o tratar como enfermedad en estadio IV (ME-16).
llLa RT adyuvante del lecho ganglionar está asociada con una menor recidiva en el sitio del ganglio linfático, pero no mostró ninguna mejora en la SCR o la SG. Sus
beneficios se deben sopesar con las posibles toxicidades como linfedema (extremidad) o complicaciones orofaríngeas. Se debe considerar el impacto de estas
posibles toxicidades en el contexto de las opciones de tratamiento adyuvante sistémico disponible.
uuVer Principios de los estudios por imágenes-Evaluación de la respuesta al tratamiento (ME-D).
wwLa presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por
motivos clínicos. Las técnicas de biopsia pueden incluir la AAF, biopsia central, incisional o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis
de mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material
de archivo si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar
decisiones futuras sobre el tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico. Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las
pruebas moleculares (ME-C).
dddVer Principios de la linfadenectomía completa/terapéutica (ME-G).
eeePara los pacientes que hayan recibido anteriormente una terapia sistémica para un melanoma cutáneo (como tratamiento activo o bien como una terapia
coadyuvante), la elección del régimen de tratamiento adyuvante se debe informar en respuesta a las terapias sistémicas anteriores. Para los pacientes que hayan
manifestado una progresión del melanoma durante un tratamiento anterior o poco después de este, considerar los agentes adyuvantes de clases diferentes. Para
los pacientes que manifestaron control de la enfermedad (CR, PR o SD) sobre un tratamiento sistémico anterior y no tienen toxicidad residual, pero que presentaron
posteriormente una progresión/recidiva de la enfermedad >3 meses después de la suspensión del tratamiento, se puede considerar un tratamiento adyuvante con el
mismo agente o la misma clase de agentes.
fffEn un ensayo prospectivo aleatorizado de la EORTC del ipilimumab adyuvante en altas dosis en 10 mg/kg (Ipi10) en comparación con el placebo, ipi10 dio como
resultado una mayor SLR y SG; sin embargo, se asoció con una alta incidencia de eventos adversos, incluido el 1 % de mortalidad relacionada al fármaco. En un
ensayo posterior aleatorizado e intergrupal del ipilimumab adyuvante, 3 mg/kg (ipi3) en comparación con ipi10 y en comparación con interferón en altas dosis, la
incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento mayores o iguales al grado 3 fue del 37 % con ipi3 en comparación con el 58 % con ipi10. En
el ensayo se notó una ventaja de SG de importancia estadística en el caso de ipi3 en comparación con el interferón; sin embargo, una tendencia para la ventaja de
SG de ipi10 por sobre el interferón no tuvo importancia estadística. En situaciones en las que el ipilimumab adyuvante puede ser una opción (p. ej., pacientes que
muestran avances durante la terapia anti-PD-1 con enfermedad resecable), puede ser conveniente administrar ipi3.
ME-14A

TRATAMIENTO DE RECIDIVAuu TRATAMIENTO ADYUVANTE
Opciones de terapia sistémicacc, eee:

Nivolumab (categoría 1)ee
Extirpación Pembrolizumab (categoría 1)ee
Extirpar recidiva completa Dabrafenib/trametinibjj para pacientes
ganglionar y con mutación activadora del BRAF
si hubo una V600 (categoría 1)
Resecable
linfadenectomía • Útil en determinadas circunstancias
previa incompleta, Ipilimumabfff si hubo una exposición
TLNDddd Extirpación previa a una terapia anti-PD-1
Enfermedad Seguimiento
Linfade- incompleta
limitada a y/o (Ver ME-10)
nectomía
la recidiva opción de tratamiento locorregional:
previa
ganglionar Terapia sistémica • Considerar la RT en el lecho ganglionar
(preferida)pp en pacientes seleccionados con alto
y/o riesgo en función de la ubicación,
Irresecableggg RT paliativamm el tamaño y la cantidad de ganglios
y/o involucrados, la extensión extracapsular
T-VEC intralesionalrr, tt histológica o totalll,mm (categoría 2B)
y/o u
Mejores cuidados de apoyo (Ver NCCN
Observacióncc
Guidelines para cuidados paliativos)
Ver notas a pie de página en ME-15A
ME-15

NOTAS A PIE DE PÁGINA DE LA ENFERMEDAD LIMITADA A LA RECIDIVA GANGLIONAR
eeNivolumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SCR en comparación con ipilimumab en dosis altas, pero todavía no se ha informado su
impacto en la SG. Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SCR en comparación con el placebo, pero todavía no se ha informado
su impacto en la SG.
llLa RT adyuvante del lecho ganglionar está asociada con una menor recidiva en el sitio del ganglio linfático, pero no mostró ninguna mejora en la SCR o la SG. Sus
beneficios se deben sopesar con las posibles toxicidades como linfedema (extremidad) o complicaciones orofaríngeas. Se debe considerar el impacto de estas
posibles toxicidades en el contexto de las opciones de tratamiento adyuvante sistémico disponible.
ppVer Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o irresecables (ME-I).
rrT-VEC estaba asociada con un índice de respuesta (duración ≥6 meses) del 16 % en pacientes altamente seleccionados con melanoma metastásico irresecable.
La eficacia se registró en la enfermedad en estadio IIIB y IIIC según el AJCC, 7.a edición, y se evidenciaba con más frecuencia en pacientes que nunca recibieron
tratamiento.
ttEstas opciones fueron estadificadas según preferencia como "Útiles en determinadas circunstancias".
uuVer Principios de los estudios por imágenes--Evaluación de la respuesta al tratamiento (ME-D).
dddVer Principios de la linfadenectomía completa/terapéutica (ME-G).
fffEn un ensayo prospectivo aleatorizado de la EORTC del ipilimumab adyuvante en altas dosis en 10 mg/kg (Ipi10) en comparación con el placebo, ipi10 dio como
resultado una mayor SLR y SG; sin embargo, se asoció con una alta incidencia de eventos adversos, incluido el 1 % de mortalidad relacionada al fármaco. En un
ensayo posterior aleatorizado e intergrupal del ipilimumab adyuvante, 3 mg/kg (ipi3) en comparación con ipi10 y en comparación con interferón en altas dosis, la
incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento mayores o iguales al grado 3 fue del 37 % con ipi3 en comparación con el 58 % con ipi10. En
el ensayo se notó una ventaja de SG de importancia estadística en el caso de ipi3 en comparación con el interferón; sin embargo, una tendencia para la ventaja de
SG de ipi10 por sobre el interferón no tuvo importancia estadística. En situaciones en las que el ipilimumab adyuvante puede ser una opción (p. ej., pacientes que
muestran avances durante la terapia anti-PD-1 con enfermedad resecable), puede ser conveniente administrar ipi3.
gggLa enfermedad se define como irresecable por medios técnicos (es decir, afectación de una estructura neurovascular importante) o irresecable por medios clínicos
(es decir, una enfermedad ganglionar remota), para la que una cirugía sola tendría un beneficio clínico mínimo.
ME-15A

ESTUDIOS DE TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA

DIAGNÓSTICO INICIALES
Opcionescc
• Opciones de terapia sistémicaeee
Regímenes preferidos
Sin evidencia ◊ Nivolumab (categoría 1)
de enfermedad ◊ Pembrolizumabiii
Extirpar
Tratar como vía Otros regímenes (para pacientes con
Enfermedad residual
diseminada (ver debajo) mutación activadora del BRAF V600)
◊ Dabrafenib/trametinib
(categoría 2B)
Limitada Sin ◊ Vemurafenib/cobimetinib
(resecable) evidencia de (categoría 2B)
o enfermedad ◊ Encorafenib/binimetinib
(categoría 2B)
Negativa Útil en determinadas circunstancias
• Biopsia para
para otra Extirpar ◊ Ipilimumab si hubo una exposición
confirmarww
enfermedad previa a agentes anti-PD-1jjj
• LDH Estudios por • Observación
• Estudios por imágenesuu (Ver Seguimiento en ME-10)
imágenesl para Terapia para evaluar
la estadificación sistémicapp la respuesta o
Enfermedad Enfermedad
de referencia la progresión Tratar como
metastásica residual
y para evaluar Positivo vía diseminada
distante
signos y síntomas para otra (ver debajo)
específicos enfermedad
• Realizar prueba de
mutación del BRAF,
si no se realizó Sin metástasis Las opciones incluyen:uu
anteriormenteww cerebrales • Terapia sistémica (preferida)pp
• Para lesiones extracraneales: T-VEC
intralesionaltt,kkk
Diseminada • Considerar extirpación paliativa y/o RTmm
(no resecable) Con metástasis Consulta para enfermedad extracraneal sintomática
cerebrales multidisciplinariahhh • Mejores cuidados de apoyo/paliativos
(Ver NCCN Guidelines para cuidados paliativos)
Ver notas a pie de página en ME-16A

ME-16

NOTAS AL PIE PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA

ppVer Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o irresecables (ME-I).
ttEstas opciones fueron estadificadas según preferencia como "Útiles en determinadas circunstancias".
uuVer Principios de los estudios por imágenes–Evaluación de la respuesta al tratamiento (ME-D).
wwLa presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por
motivos clínicos. Las técnicas de biopsia pueden incluir la AAF, biopsia central, incisional o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis
de mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material
de archivo si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar
decisiones futuras sobre el tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico. Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las
pruebas moleculares (ME-C).
hhhVer Principios del tratamiento de las metástasis cerebrales (ME-L).
iiiSi bien los pacientes con enfermedad extirpada en estadio IV no fueron incluidos en el tratamiento adyuvante con pembrolizumab del ensayo aleatorizado prospectivo
de fase III, sí se incluyen como una opción aquí porque todas las evidencias disponibles indican que el pembrolizumab y el nivolumab tienen una eficacia y seguridad
muy similares en pacientes con melanoma.
jjjIpilimumab está incluido como una opción de tratamiento adyuvante para pacientes con enfermedad extirpada en estadio IV con exposición previa a agentes anti-
PD-1, esto basado en la extrapolación de datos que demuestran su eficacia como tratamiento adyuvante para la enfermedad extirpada en estadio III y su eficacia
para la enfermedad no resecable en estadio IV. En un ensayo prospectivo aleatorizado de la EORTC del ipilimumab adyuvante en altas dosis en 10 mg/kg (Ipi10)
en comparación con el placebo, ipi10 dio como resultado una mayor SLR y SG; sin embargo, se asoció con una alta incidencia de eventos adversos, incluido el 1 %
de mortalidad relacionada al fármaco. En un ensayo posterior aleatorizado e intergrupal del ipilimumab adyuvante, 3 mg/kg (ipi3) en comparación con ipi10 y en
comparación con interferón en altas dosis, la incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento mayores o iguales al grado 3 fue del 37 % con ipi3
en comparación con el 58 % con ipi10. En el ensayo se notó una ventaja de SG de importancia estadística en el caso de ipi3 en comparación con el interferón; sin
embargo, una tendencia para la ventaja de SG de ipi10 por sobre el interferón no tuvo importancia estadística. En situaciones en las que el ipilimumab adyuvante
puede ser una opción (p. ej., pacientes que muestran avances durante la terapia anti-PD-1 con enfermedad resecable), puede ser conveniente administrar ipi3.
kkkT-VEC ha demostrado un índice de respuesta (duración ≥6 meses) del 16 % en pacientes altamente seleccionados con enfermedad en estadio IV-M1a (cutánea,
subcutánea y/o ganglios remotos) según la 7.a edición del AJCC.
ME-16A

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE MELANOMAS PRIMARIOS ÚNICOS O MÚLTIPLESa

• Sexo masculino1
• Edad >60 años
• Predisposición fenotípica
Lunar atípico/patrón de nevus displásico2
Aumento en el recuento de lunares (en especial los nevi grandes)3
Fenotipo con tendencia a quemadura de sol3
Cabello rojo-ojos azules/tipo de piel I en escala Fitzpatrickv/fenotipo predominante de feomelanina3
• Historia clínica personal/comorbilidades

Quemaduras de sol múltiples o con ampollas3,4
Precáncer/cáncer,5,6 en especial:
◊ Queratosis actínica/cáncer de piel tipo no melanoma (queratinocito) (por ej., carcinomas de células basales y escamosas)3
◊ Cáncer infantil7
Inmunosupresión/trastorno inmunitario en relación con:
◊ Trasplante de órgano sólido3,8,9
◊ Trasplante de células hematopoyéticas (TCH)9
◊ Virus de inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA)10
Genodermatosis rara
◊ Xerodermia pigmentosa11
• Predisposición genética
Presencia de mutaciones de línea germinal o polimorfismos con predisposición a melanoma (incluidos CDKN2a, CDK4, MC1R, BRCA2, BAP1 [en
especial para el melanoma uveal], y potencialmente otros genes)3.
Antecedentes familiares de melanoma cutáneo (en especial si es múltiple), cáncer de páncreas, astrocitoma, melanoma uveal y/o mesotelioma12.
• Factores ambientales
Uso de cama solar3,13,14
Residencia en climas soleados/latitud cercana al ecuador15
Exposición al sol intermitente e intensa (para melanomas en torso y extremidades, que se suelen observar asociados a un aumento en el recuento
de nevus)3
Exposición crónica al sol (para melanomas en cabeza/cuello/brazo, que se suelen asociar con un menor recuento de nevus)
aFactores de riesgo para el desarrollo de melanomas primarios únicos o múltiples, incluidos melanomas primarios posteriores después del diagnóstico índice. Esta lista no incluye
factores de riesgo para la recidiva o progresión del melanoma, ya que están contemplados en otras partes del algoritmo.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario. Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-A
® ®
1 DE 2

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE MELANOMAS PRIMARIOS ÚNICOS O MÚLTIPLES

REFERENCIAS
1Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2019. CA Cancer J Clin 2019;69:7-34.
2Rigel DS, Rivers JK, Kopf AW, et al. Dysplastic nevi. Markers for increased risk for melanoma. Cancer 1989;63:386-389.
3Chen ST, Geller AC, Tsao H. Update on the epidemiology of melanoma. Curr Dermatol Rep 2013;2:24-34.
4Wu S, Han J, Laden F, Qureshi AA. Long-term ultraviolet flux, other potential risk factors, and skin cancer risk: a cohort study.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2014;23:1080-1089.
5Lam CJ, Curtis RE, Dores GM, et al. Risk factors for melanoma among survivors of non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2015.
6Olsen CM, Lane SW, Green AC. Increased risk of melanoma in patients with chronic lymphocytic leukaemia: systematic review and meta-analysis of cohort studies.
Melanoma Res 2016;26:188-194.
7Pappo AS, Armstrong GT, Liu W, et al. Melanoma as a subsequent neoplasm in adult survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study.
Pediatr Blood Cancer 2013;60:461-466.
8Robbins HA, Clarke CA, Arron ST, et al. Melanoma risk and survival among organ transplant recipients. J Invest Dermatol 2015.
9Omland SH, Gniadecki R, Haedersdal M, et al. Skin cancer risk in hematopoietic stem-cell transplant recipients compared with background population and renal
transplant recipients: a population-based cohort study. JAMA Dermatol 2015:1-7.
10Olsen CM, Knight LL, Green AC. Risk of melanoma in people with HIV/AIDS in the pre- and post-HAART eras: a systematic review and meta-analysis of cohort
studies. PLoS One 2014;9:e95096.
11Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 1987;123:241-250.
12Chen T, Hemminki K, Kharazmi E, et al. Multiple primary (even in situ) melanomas in a patient pose significant risk to family members. Eur J Cancer 2014;50:2659-
2667.
13Lazovich D, Vogel RI, Berwick M, et al. Indoor tanning and risk of melanoma: a case-control study in a highly exposed population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2010;19:1557-1568.
14Cust AE, Armstrong BK, Goumas C, et al. Sunbed use during adolescence and early adulthood is associated with increased risk of early-onset melanoma. Int J
Cancer 2011;128:2425-2435.
15Richards TB, Johnson CJ, Tatalovich Z, et al. Association between cutaneous melanoma incidence rates among white US residents and county-level estimates of
solar ultraviolet exposure. J Am Acad Dermatol 2011;65:S50-57.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-A
® ®
2 DE 2

PRINCIPIOS DE LA BIOPSIA DE UNA LESIÓN PIGMENTADA SOSPECHOSA1
• La biopsia escisional (elíptica, por punción o exenteración/por raspado profundo) con márgenes preferidos de 1 a 3 mm. Evitar márgenes mayores para
permitir un mapeo linfático posterior preciso.
• La orientación de una biopsia escisional elíptica/fusiforme se debe planificar con una escisión local amplia definitiva en mente (por ej., con orientación
longitudinal [axial] y paralela a los vasos linfáticos subyacentes en las extremidades).
• La biopsia por puncióna o la biopsia incisional de espesor total de la parte de la lesión de mayor espesor o más atípica a nivel clínico es una práctica
aceptable en determinadas áreas anatómicas (palma/planta del pie, dedos, rostro, oreja) o para lesiones muy grandes. Varias biopsias de "exploración"
pueden ayudar a guiar el tratamiento para lesiones muy grandes. La biopsia por raspado superficiala,b puede comprometer el diagnóstico patológico y
la evaluación completa del espesor de Breslow, pero es aceptable cuando el índice de sospecha es bajo. Sin embargo, una biopsia amplia por raspado
puede ser óptima para la evaluación histológica del melanoma in situ, del tipo lentigo maligno.
• Se recomienda repetir la biopsia escisional de margen estrecho si una biopsia parcial inicial no permite el diagnóstico o la microestadificación, pero no se
debe realizar si la muestra inicial reúne los criterios de la estadificación de GLC.
Notas a pie de página

aSi la evaluación clínica de la biopsia incisional indica que una microestadificación no es la adecuada, considerar realizar una biopsia escisional de margen estrecho.
bPara el melanoma in situ (MIS), del tipo lentigo maligno, una biopsia por raspado amplio puede ayudar a optimizar la muestra de diagnóstico.
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-B
® ®
1 DE 3

PRINCIPIOS DE LA PATOLOGÍA DE MELANOMA PRIMARIOc,d,1-5

• La biopsia debe ser informada por un anatomopatólogo con experiencia en lesiones pigmentadas.
• Los elementos mínimos que se deben informar incluyen los factores que indican el estadio T patológico: Espesor de Breslow (se informa con una
precisión de 0,1 mm), ulceración (presente o ausente).
• La microsatelitosis se debe informar si se observa en la biopsia inicial o bien en las escisiones posteriores de espesor total.e, f
• Los estados de los márgenes se deben informar en todas las biopsias y escisiones.g
• Alentar la presentación de informes sinópticos coherentes sobre los criterios pronósticos, en los que se incluyen:1
Descripción general de la lesión, incluida la presencia de lesiones satélite macroscópicas
Tasa mitótica cutánea por mm2 h
Invasión linfovascular y angiolinfáticaf
Fase de crecimiento
Subtipo histológico (si es desmoplásico, indicar si es puro o mixtoi)
Linfocitos infiltrantes de tumores (LIT)
Regresión
Neurotropismo/invasión perineural
• Si hay un melanoma invasivo residual en la muestra de escisión amplia, el anatomopatólogo debe incorporar elementos de la biopsia inicial y la escisión
amplia para llegar a un estadio T patológico final.
• Considerar el uso de pruebas moleculares para las lesiones equívocas a nivel histológico.j
cEl PEG de pronóstico para diferenciar entre melanomas de bajo riesgo y alto riesgo de metástasis
puede proporcionar información sobre el riesgo particular de recidiva, como un complemento a la
estadificación estándar del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Sin embargo, las técnicas gPara los márgenes positivos a nivel histológico, describir la extensión (es decir, melanoma
moleculares de pronóstico actualmente disponibles no deben reemplazar los procedimientos de in situ o invasivo) y la ubicación de la transección (es decir, periférica o de margen
estadificación patológica, y el uso de pruebas de perfiles de expresión genética según el estadio profundo). Para los márgenes negativos a nivel histológico, las pautas de la International
específico del melanoma (anterior o posterior a la BGLC) requiere una mayor investigación Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) no exigen informes sobre las distancias medidas
prospectiva en grandes conjuntos de datos contemporáneos de pacientes no seleccionados. a nivel microscópico entre el tumor y los márgenes profundos o laterales clasificados, y esta
Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). medición no debe influir sobre la toma de decisiones clínicas.
dEl análisis de la mutación del BRAF o las pruebas multigénicas de la lesión primaria no se hLa tasa mitótica cutánea se debe determinar con la técnica "hot spot" (mayor cantidad de
recomiendan para pacientes con melanoma cutáneo que no tienen evidencia de enfermedad, mitosis) y se debe expresar como la cantidad de mitosis por milímetro cuadrado. Si bien
a menos que se requieran para guiar un tratamiento adyuvante u otro tratamiento sistémico o la tasa mitótica cutánea ya no está incluida en la determinación de la estadificación T1
consideración de ensayos clínicos. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). del Manual de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017), sigue siendo
eLa microsatelitosis está definida en el protocolo de melanoma 2016 del College of American un importante factor pronóstico en todas las categorías de espesor y debe incluirse en la
Pathologists (CAP) (versión 3.4.0.0) como "la presencia de nidos tumorales de más de 0,05 mm evaluación patológica de las biopsias de melanoma y escisiones quirúrgicas.
de diámetro, en la dermis reticular, el panículo o vasos debajo del principal tumor invasivo, pero iEn pacientes con melanoma desmoplásico puro, la positividad del ganglio linfático centinela
separados de este por al menos 0,3 mm de tejido normal en la sección en la que se tomó la medida es menos frecuente en relación con los subtipos de melanoma convencionales. La
de Breslow". La presencia de microsatelitosis está asociada con un mayor riesgo de recidiva. El variabilidad entre los estudios en la tasa de positividad del ganglio linfático centinela en el
Manual de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017) ya no define la microsatelitosis melanoma desmoplásico puede deberse a la falta de criterios estandarizados para definir el
según la dimensión del nido tumoral o la distancia al tumor primario. Clasifica casos con melanoma desmoplásico puro. En el marco de estos informes contradictorios, el papel de la
microsatelitosis, satélites clínicos o metástasis en tránsito como N1c, N2c o N3c según la cantidad BGLC en pacientes con melanoma desmoplásico puro sigue siendo polémico.
de ganglios linfáticos regionales implicados en el tumor (0, 1 o ≥2, respectivamente). jVer Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
fA veces, puede resultar difícil distinguir si el tumor invasivo está presente en un canal linfático o
representa un microsatélite. En este caso, el uso de la inmunohistoquímica para un marcador
linfático específico como el D2-40 puede ayudar a hacer la distinción.
® ®
2 DE 3

REFERENCIAS PARA PRINCIPIOS DE LA PATOLOGÍA DE UN MELANOMA PRIMARIO

1Swetter SM, Tsao H, Bichakjian CK, et al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2019;80:208-50.
2Scolyer R, Balamurgan T, Busam K, et al. Invasive Melanoma, Histopathology Reporting Guide, 2nd Edition. Sydney, Australia: International Collaboration on Cancer
Reporting; 2019. Disponible en: http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/skin/invasive-melanoma.
3Amin MB, Edge S, Greene F, et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual (ed 8th). New York: Springer International Publishing; 2017.
4Shon W, Frishberg DP, Gershenwald J, et al. Protocol for the examination of biopsy specimens from patients with melanoma of the skin, version 4.1.0.0. College of
American Pathologists (CAP) 2019.
5Shon W, Frishberg DP, Gershenwald J, et al. Protocol for the examination of excision specimens from patients with melanoma of the skin, version 4.1.0.0. College of
American Pathologists (CAP) 2019.
® ®
3 DE 3

PRINCIPIOS DE LAS PRUEBAS MOLECULARES

Tecnologías moleculares emergentes para el diagnóstico y el pronóstico de melanomas cutáneos
• Pruebas diagnóstico para neoplasmas melanocíticos indeterminados posterior a una histopatología
Los neoplasmas melanocíticos con potencial biológico incierto presentan un desafío único para los anatomopatólogos y médicos tratantes. Los métodos
complementarios que ayudan a la diferenciación entre melanomas benignos y malignos incluyen la citogenética molecular (p. ej., hibridación genómica
comparativa [HGC]), prueba de hibridación in situ con fluorescencia (FISH), perfil de expresión genética (PEG), ensayos basados en la secuenciación de
nueva generación (NGS) e inmunohistoquímica (IHQ), entre otros. Si bien hay informes limitados sobre la categoría intermedia de neoplasia melanocítica
que muestran una alteración genética patogénica evolutiva durante la progresión del melanoma1, no hay datos suficientes sobre los neoplasmas
melanocíticos ambiguos a nivel histológico. Como las pruebas complementarias son pruebas auxiliares y no sustitutivas, para la examinación clínica y
de dermatopatólogos expertos, siempre se deben interpretar dentro del contexto de los resultados clínicos e histopatológicos.
• Pruebas pronósticas
Las pruebas PEG disponibles comercialmente se comercializan por ser capaces de clasificar los melanomas cutáneos en diferentes categorías en
función del riesgo de metástasis2-5. Sin embargo, sigue sin estar claro si estas pruebas proporcionan información pronóstica viable a nivel clínico
cuando se usa junto con o de forma comparada con factores clinicopatológicos conocidos o nomogramas multivariables que incorporan variables del
paciente como el sexo, la edad, la ubicación y espesor del tumor, ulceración, tasa mitótica, invasión linfovascular, microsatélites y estado de BGLC.
Además, no se estableció el impacto de estas pruebas en la evolución del tratamiento o en los programas de seguimiento.
Diferentes estudios (mayormente retrospectivos) de pruebas pronósticas PEG sugieren su papel como un indicador independiente con menores
resultados, aunque no superan al espesor de Breslow o al estado de los GLC4,6,7. Sigue sin estar claro si este perfil GEP predice de forma confiable
la evolución en todo el espectro de riesgo del melanoma8. Se requieren estudios de confirmación prospectivos (tal como se hicieron con el cáncer de
mamas) para definir con mayor precisión la utilidad clínica de las pruebas moleculares antes de la aplicación generalizada de PEG para el pronóstico
de melanomas cutáneos y en particular para determinar su papel como guía para decidir sobre los estudios por imágenes de seguimiento, la BGLC y
tratamientos adyuvantes9. También se deben comparar las plataformas PEG existentes y emergentes, y otras técnicas de pronóstico, con los modelos
fenotípicos multivariable contemporáneos optimizados (es decir, la herramienta de pronóstico y cálculo de riesgo de melanoma que está en desarrollo,
descrita en la 8.a edición del AJCC)10-12.
• Prueba de mutación somática
Se han identificado alteraciones genéticas somáticas en melanomas cutáneos. Algunas de ellas son mutaciones conductoras tratables que demostraron
ser útiles para guiar las decisiones de tratamiento o la elegibilidad para ensayos clínicos.
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-C
® ®
1 DE 7

Tecnologías moleculares emergentes para el diagnóstico y el pronóstico de melanomas cutáneos (continúa)

• Mutaciones específicas (BRAF, NRAS, KIT) e implicancias
Mutaciones del BRAF (protoncogén B-Raf):
◊ El gen BRAF es una serina treonina cinasa que activa la vía cinasa activada por un mitogéno. Las mutaciones en este gen provocan un crecimiento
celular y una proliferación descontrolados.
◊ Algunas características clínicas están asociadas con una mayor frecuencia de mutaciones del BRAF (por ej., piel expuesta de forma intermitente al
sol, edad más joven, ubicación en el torso), pero no deben usarse como indicadores de estas mutaciones ni para decidir el tipo de prueba.13
◊ Las mutaciones del BRAF se encuentran con mayor frecuencia en el codón n.° 600 (V600), más frecuentemente en V600E (80 %), pero también en
V600K (15 %) y V600R/M/D/G (5 %)14.
– Las mutaciones BRAF V600 están asociadas a una mayor sensibilidad a los inhibidores del BRAF. Hay evidencia disponible que indica que los
inhibidores del BRAF no deben usarse en pacientes sin mutaciones BRAF V60015.
– Las mutaciones BRAF V600 también están asociadas a una mayor sensibilidad a los inhibidores del MEK16.
– Ensayos clínicos han demostrado que la combinación de inhibidores del BRAF y del MEK son superiores a cualquier agente aislado en pacientes
con mutaciones BRAF V60017.
– Abundantes datos de ensayos clínicos demuestran que, en comparación con el BRAF V600E, los pacientes con mutación de BRAF V600K pueden
tener una respuesta/beneficio levemente menor cuando reciben tratamiento con inhibidores del BRAF ± MEK. Las mutaciones menos frecuentes que
afectan al codón 600 (incluido V600R/M/D/G) también pueden verse beneficiadas por estos tratamientos18,19.
◊ También se encuentran mutaciones del BRAF que ocurren fuera del codón n.° 600 (mutaciones del BRAF no V600) y fusiones del BRAF en
aproximadamente el 5 % de los melanomas.
– Las mutaciones en los codones cercanos a V600 en el exón 15 (específicamente BRAF L597 y BRAF K601) han demostrado que responden a los
inhibidores del MEK y a la combinación de inhibidores del BRAF y MEK20,21.
– Las fusiones en el BRAF también han demostrado que responden a los inhibidores del MEK y a inhibidores de RAF no específicos (por ej.,
sorafenib)22,23.
– Las mutaciones en otros codones en el exón 11 o exón 15 no demostraron responder a los inhibidores del BRAF ni del MEK.
Mutaciones de KIT (protoncogén c-Kit)
◊ El KIT es un receptor de tirosina cinasa que promueve el crecimiento y la proliferación celular.
◊ Hay mutaciones del KIT presentes entre el 10 % y el 15 % de los melanomas de origen mucoso (más frecuentemente en primarios vulvovaginales, pero
también anorrectales y sinusales) y acral (es decir, las superficies sin folículos capilares de las palmas y las plantas de los pies, lúnulas). También
están presentes en el 2 a 3 % de la piel expuesta al sol de forma crónica, pero es extremadamente raro en pieles con exposición intermitente al sol.
Por esta razón, las características clínicas pueden orientar la decisión de realizar o no una prueba de mutación del KIT24.
◊ Las mutaciones del KIT pueden ocurrir en diferentes "hot spots" del gen y tienen diferentes sensibilidades a los inhibidores del KIT (por ej., imatinib,
sunitinib, nilotinib)25-27.
– Las mutaciones del KIT en el exón 11 y exón 13 (por ej., W557, V559, L576P, K642E) parecen tener un alto nivel de sensibilidad a la inhibición del KIT.
– Las mutaciones del KIT en el exón 17 (por ej., D816H) parecen tener una sensibilidad mínima o nula a los inhibidores del KIT.
– Las amplificaciones del KIT parecen tener una sensibilidad mínima o nula a los inhibidores del KIT.
Continuación
® ®
2 DE 7


• Mutaciones específicas (BRAF, NRAS, KIT) e implicancias (continúa)
Mutaciones del NRAS (protoncogén NRAS)
◊ El NRAS es una GTPasa que activa la vía de la proteína cinasa activada por un mitógeno y otras vías de señalización, lo que produce un crecimiento y
proliferación celular28.
◊ Las mutaciones del NRAS parecen correlacionarse con una baja supervivencia en melanomas localizados y avanzados29.
◊ Las mutaciones del NRAS están presentes en aproximadamente el 15 % de los melanomas en pieles con exposición al sol crónica e intermitente,
superficies acrales y mucosas13.
◊ Los inhibidores del MEK pueden producir respuestas en una minoría de los pacientes con mutaciones del NRAS30.
◊ Dada la baja probabilidad de que se superpongan mutaciones tratables (incluidas las del BRAF y el KIT), la presencia de una mutación del NRAS
puede identificar a pacientes que no se beneficiarán de pruebas moleculares adicionales.
• Otras mutaciones poco frecuentes detectadas por el panel de secuenciación de nueva generación (NGS)
Las fusiones en NTRK1, NTRK2 y NTRK3 ocurren con muy poca frecuencia (<1 %) en los diferentes tipos de melanomas31.
◊ Las fusiones en estos genes se corresponden con un índice de respuesta alto a los inhibidores del TRK, larotrectinib o entrectinib32,33.
Las fusiones en ALK y ROS1, más frecuentes en el cáncer de pulmón, ocurren con muy poca frecuencia (<1 % de incidencia) en los diferentes tipos de
melanomas34.
◊ Las fusiones en estos genes pueden predisponer una actividad clínica a partir de los inhibidores de estos genes (por ej., crizotinib, entrectinib)33.
• Métodos de pruebas de mutación

La IHQ es una técnica para visualizar de forma selectiva los antígenos (proteínas) en la sección del tejido a través del uso de anticuerpos que se unen
a esos antígenos específicos. La IHQ se puede usar para detectar el BRAF V600E y también el c-KIT. Es una prueba indirecta que detecta la proteína
mutada.
◊ La prueba IHQ del BRAFVE1 (V600E) se puede usar como una prueba de detección rápida para evaluar el estado del BRAF en el melanoma y para
un posible inicio de un régimen de tratamiento con un inhibidor del BRAF. La sensibilidad y la especificidad del anticuerpo VE1 que se registra es
de 89,2 % y 96,2 %, respectivamente, con valores predictivos positivos y negativos de 97,1 % y 86,2 %, respectivamente. Se recomienda realizar una
prueba molecular para confirmar el BRAF35,36.
◊ La prueba IHQ del KIT se puede usar como herramienta de detección para evaluar el estado del KIT en un melanoma lentiginoso acral o mucoso.
Debido al amplio rango de diferentes mutaciones del KIT y a la falta del uso generalizado de esta prueba, se recomienda realizar una prueba molecular
para confirmar el C-KIT y así evitar falsos positivos y negativos37.
La NGS, también denominada secuenciación de nueva generación o de alto rendimiento, describe diferentes tecnologías de secuenciación que permiten
la secuenciación del ADN y del ARN de forma mucho más rápida y más económica que la secuenciación de Sanger utilizada anteriormente. Los paneles
de único gen o de varios genes pequeños se usan en algunos casos para probar un gen (BRAF) o una cantidad limitada de genes.
Continuación
® ®
3 DE 7


• Indicaciones para las pruebas genéticas
El panel no recomienda las pruebas del BRAF o la NGS para melanoma cutáneo extirpado en estadio I-II, a menos que se registre para la participación en
un ensayo clínico.
Se recomienda la prueba de mutación del BRAF para pacientes en estadio III con alto riesgo de recidiva para quienes la terapia dirigida al BRAF puede
ser una opción.
Para la presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica, obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto
clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material de archivo si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido.
Se recomienda un perfil genómico más amplio (por ej., paneles de NGS más grandes, mutaciones del BRAF no V600) si es viable, en especial si los
resultados de las pruebas pueden orientar las decisiones de tratamiento futuro o la elegibilidad para participar en un ensayo clínico.
Si la prueba de único gen del BRAF fue la primera que se realizó y da resultado negativo, los médicos deben considerar seriamente utilizar paneles NGS
para identificar otros posibles objetivos genéticos (por ej., KIT, BRAF no V600).
• Biomarcadores con posible utilidad para inmunoterapia

PD-L1 (ligando 1 de muerte programada)
◊ El PD-L1 es una molécula correguladora que puede ser expresada por células tumorales y macrógafos infiltrantes de tumores, e inhibir respuestas
antitumorales mediadas por células T. El PD-1, un receptor de las células T, se une a PD-L1 y de esa forma inhibe la activación de la célula T38.
◊ La IHQ para PD-L1 puede ayudar a identificar pacientes con mayor probabilidad de responder a los inhibidores de puntos de control inmunitario.
– Se han desarrollado diferentes clones de anticuerpos para el análisis IHQ de la expresión PD-L1, y mientras varios mostraron una equivalencia
relativa, otros no.
– La interpretación de la IHQ de PD-L1 por lo general se centra en la proporción de las células tumorales que expresan coloración en la membrana en
algún nivel y, por lo tanto, es una variable continua.
– El umbral para definir un nivel elevado de la expresión de PD-L1, significativo a nivel clínico, depende del anticuerpo y de la plataforma
implementada, que puede ser única para cada tratamiento con un inhibidor de punto de control. Los diferentes ensayos para PD-L1 plantearon
inquietudes entre los anatomopatólogos y oncólogos39.
– Una expresión elevada de PD-L1 (>5 %) puede indicar resultados equivalentes entre una monoterapia con nivolumab y la combinación de
ipilimumab y nivolumab en pacientes con melanoma no resecable o metastásico. Una expresión baja de PD-L1 puede indicar un peor resultado de
la monoterapia con nivolumab, en comparación con la combinación ipilimumab/nivolumab. Incluso en estos escenarios (es decir, una expresión de
PD-L1 muy alta o muy baja), no se recomienda el uso de rutina de la expresión de PD-L1 para tomar decisiones con respecto al tratamiento40.
Continuación
® ®
4 DE 7


• Biomarcadores con posible utilidad para inmunoterapia (continúa)
Carga mutacional somática
◊ La cantidad total de mutaciones presentes en un tumor (carga mutacional) parece correlacionarse con la respuesta a los inhibidores de puntos de
control inmunitario (tanto con la combinación ipilimumab y nivolumab, como los agentes anti-PD-1 con un agente único) en melanomas y otros tipos
de cáncer41,42.
◊ El mecanismo de este efecto puede relacionarse con un mayor número de mutaciones que producen un aumento de neoantígenos, proteínas que
parecen extrañas para el sistema inmunitario43.
◊ Si bien la secuenciación de exoma completo es la única forma de cuantificar de forma definitiva la carga mutacional, hay estudios que demostraron
que la carga mutacional evaluada con NGS dirigida se correlaciona estrechamente con los resultados de ensayos de secuenciación de exoma
completo y muestra una correlación similar con las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitario44-46.
◊ El uso de la carga mutacional para orientar las decisiones sobre el tratamiento sigue en fase de investigación por el momento.
• Motivos para volver a evaluar el tejido metastásico

Las mutaciones del BRAF y el KIT parecen ser eventos genéticos conductores tempranos en los melanomas1. Por este motivo, repetir pruebas
moleculares tras una recidiva o metástasis probablemente sea poco productivo.
Repetir las pruebas luego de una progresión sobre un tratamiento dirigido (tratamiento dirigido por BRAF o KIT) no pareciera ser de utilidad clínica, ya
que los mecanismos de resistencia son diversos y no tienen importancia a nivel pronóstico o terapéutico47.
Repetir las pruebas tras una recidiva o progresión puede justificarse si hay dudas sobre la prueba inicial de los tumores primarios debido a un tejido
inadecuado o al uso de una plataforma menos precisa (por ej., IHQ).
• Requisitos de las pruebas moleculares

Uso de un laboratorio debidamente autorizado (CLIA)
Comprender los tipos de muestras (fresca, fresca congelada, fijada en formol e incluida en parafina) que se necesitan para las diferentes metodologías
de pruebas, que deben ser aceptadas por el laboratorio de análisis
Comprender las metodologías usadas y sus limitaciones
Comprender para cada método específico el espectro de alteraciones que pueden y no pueden probarse
Comprender si una muestra de tumor fue revisada a nivel histológico y fue una muestra representativa
Continuación
® ®
5 DE 7


(REFERENCIAS)
1Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, et al. The genetic 9Harris LN, Ismaila N, McShane LM, et al. Use 18Klein O, Clements A, Menzies AM, et al. BRAF
evolution of melanoma from precursor lesions. N of biomarkers to guide decisions on adjuvant inhibitor activity in V600R metastatic melanoma. Eur
Engl J Med 2015;373:1926-1936. systemic therapy for women with early-stage J Cancer 2013;49:1073-1079.
2Gerami P, Cook RW, Wilkinson J, et al. Development invasive breast cancer: American Society of Clinical 19Menzer C, Menzies AM, Carlino MS, et al. Targeted
of a prognostic genetic signature to predict Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol therapy in advanced melanoma with rare BRAF
the metastatic risk associated with cutaneous 2016;34:1134-1150. mutations. J Clin Oncol 2019;37:3142-3151.
melanoma. Clin Cancer Res 2015;21:175-183. 10Gastman BR, Gerami P, Kurley SJ, et al. 20Dahlman KB, Xia J, Hutchinson K, et al.
3Gerami P, Cook RW, Russell MC, et al. Gene Identification of patients at risk of metastasis BRAF(L597) mutations in melanoma are associated
expression profiling for molecular staging of using a prognostic 31-gene expression profile in with sensitivity to MEK inhibitors. Cancer Discov
cutaneous melanoma in patients undergoing subpopulations of melanoma patients with favorable 2012;2:791-797.
sentinel lymph node biopsy. J Am Acad Dermatol outcomes by standard criteria. J Am Acad Dermatol 21Dankner M, Lajoie M, Moldoveanu D, et al. Dual
2015;72:780-785. 2019;80:149-157 e4. MAPK inhibition is an effective therapeutic strategy
4Zager JS, Gastman BR, Leachman S, et al. 11Cook RW, Middlebrook B, Wilkinson J, et al. for a subset of Class II BRAF mutant melanomas.
Performance of a prognostic 31-gene expression Analytic validity of DecisionDx-Melanoma, a gene Clin Cancer Res 2018;24:6483-6494.
profile in an independent cohort of 523 cutaneous expression profile test for determining metastatic risk 22Hutchinson KE, Lipson D, Stephens PJ, et al.
melanoma patients. BMC Cancer 2018;18:130. in melanoma patients. Diagn Pathol 2018;13:13. BRAF fusions define a distinct molecular subset
5Hsueh EC, DeBloom JR, Lee J, et al. Interim 12Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. of melanomas with potential sensitivity to MEK
analysis of survival in a prospective, multi-center Melanoma staging: Evidence-based changes in inhibition. Clin Cancer Res 2013;19:6696-6702.
registry cohort of cutaneous melanoma tested with the American Joint Committee on Cancer eighth 23Botton T, Yeh I, Nelson T, et al. Recurrent BRAF
a prognostic 31-gene expression profile test. J edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin kinase fusions in melanocytic tumors offer an
Hematol Oncol 2017;10:152. 2017;67:472-492. opportunity for targeted therapy. Pigment Cell
6Keller J, Schwartz TL, Lizalek JM, et al. Prospective 13Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct Melanoma Res 2013;26:845-851.
validation of the prognostic 31-gene expression sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J 24Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic
profiling test in primary cutaneous melanoma. Med 2005;353:2135-2147. activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J
Cancer Med 2019;8:2205-2212. 14Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the Clin Oncol 2006;24:4340-4346.
7Podlipnik S, Carrera C, Boada A, et al. Early BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417:949- 25Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al.
outcome of a 31-gene expression profile test in 86 954. Imatinib for melanomas harboring mutationally
AJCC stage IB-II melanoma patients. A prospective 15Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of activated or amplified KIT arising on mucosal, acral,
multicentre cohort study. J Eur Acad Dermatol mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol
Venereol 2019;33:857-862. Engl J Med 2010;363:809-819. 2013;31:3182-3190.
8Marchetti MA, Bartlett EK, Dusza SW, Bichakjian 16Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved 26Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.
CK. Use of a prognostic gene expression profile survival with MEK inhibition in BRAF-mutated KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma.
test for T1 cutaneous melanoma: will it help or harm melanoma. N Engl J Med 2012;367:107-114. JAMA 2011;305:2327-2334.
patients? J Am Acad Dermatol 2018. 17Long GV, Eroglu Z, Infante J, et al. Long-term 27Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label,
outcomes in patients With BRAF V600-mutant single-arm trial of imatinib mesylate in patients with
metastatic melanoma who received dabrafenib metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or
combined with trametinib. J Clin Oncol 2018;36:667- amplification. J Clin Oncol 2011;29:2904-2909.
673.
Continuación
® ®
6 DE 7


(REFERENCIAS)
28Johnson DB, Smalley KS, Sosman JA. Molecular pathways: targeting NRAS in 38Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade.
melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2014;20:4186- Science 2018;359:1350-1355.
4192. 39Udall M, Rizzo M, Kenny J, et al. PD-L1 diagnostic tests: a systematic literature
29Devitt B, Liu W, Salemi R, et al. Clinical outcome and pathological features review of scoring algorithms and test-validation metrics. Diagn Pathol 2018;13:12.
associated with NRAS mutation in cutaneous melanoma. Pigment Cell Melanoma 40Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus ipilimumab or
Res 2011;24:666-672. nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate
30Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib versus dacarbazine in 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol
patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open- 2018.
label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:435-445. 41Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1
31Okamura R, Boichard A, Kato S, et al. Analysis of NTRK alterations in pan- checkpoint blockade-based immunotherapy. Science 2018;362.
cancer adult and pediatric malignancies: Implications for NTRK-targeted 42Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab in
therapeutics. JCO Precis Oncol 2018;2018. lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018;378:2093-
32Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion- 2104.
positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731-739. 43Gubin MM, Schreiber RD. CANCER. The odds of immunotherapy success.
33Drilon A, Siena S, Ou SI, et al. Safety and antitumor activity of the multitargeted Science 2015;350:158-159.
Pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib: Combined results from two phase 44Johnson DB, Frampton GM, Rioth MJ, et al. Targeted next generation
I trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov 2017;7:400-409. sequencing identifies markers of response to PD-1 blockade. Cancer Immunol
34Cancer Genome Atlas N. Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell Res 2016;4:959-967.
2015;161:1681-1696. 45Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer
35Long GV, Wilmott JS, Capper D, et al. Immunohistochemistry is highly sensitive genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med
and specific for the detection of V600E BRAF mutation in melanoma. Am J Surg 2017;9:34.
Pathol 2013;37:61-65. 46Roszik J, Haydu LE, Hess KR, et al. Novel algorithmic approach predicts tumor
36Schirosi L, Strippoli S, Gaudio F, et al. Is immunohistochemistry of BRAF V600E mutation load and correlates with immunotherapy clinical outcomes using a
useful as a screening tool and during progression disease of melanoma patients? defined gene mutation set. BMC Med 2016;14:168.
BMC Cancer 2016;16:905. 47Johnson DB, Menzies AM, Zimmer L, et al. Acquired BRAF inhibitor resistance:
37Torres-Cabala CA, Wang WL, Trent J, et al. Correlation between KIT expression A multicenter meta-analysis of the spectrum and frequencies, clinical behaviour,
and KIT mutation in melanoma: a study of 173 cases with emphasis on the acral- and phenotypic associations of resistance mechanisms. Eur J Cancer
lentiginous/mucosal type. Mod Pathol 2009;22:1446-1456. 2015;51:2792-2799.
® ®
7 DE 7

PRINCIPIOS DE LOS ESTUDIOS POR IMÁGENES1-10
Las modalidades de los estudios por imágenes incluyen:

• Estudios por imágenes de secciones transversales, que incluyen TC de tórax/abdominal/pélvica (y de cuello si hay indicación clínica) con contraste
intravenoso (IV) o FDG TEP/TC de cuerpo entero.a
• RMN de cerebro con contraste IV
• No hay una aplicación uniforme de la radiografía de tórax en el seguimiento y la monitorización de pacientes con melanoma avanzado en diferentes
instituciones miembro de la NCCN.
• Se deben realizar exploraciones con contraste IV, a menos que esté contraindicado. El contraste IV no es necesario para las TC de tórax que buscan
detectar metástasis de pulmón.
aLa elección de la modalidad depende de las circunstancias clínicas. Varios estudios retrospectivos indican que FDG TEP/TC puede ser más sensible en el diagnóstico de metástasis
distantes, en especial en las extremidades.11-16
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-D
® ®
1 DE 5

Estudios de diagnósticos iniciales (referencia)

• En todas las instancias, se recomienda realizar estudios por imágenes para evaluar signos o síntomas específicos que indiquen la presencia de posibles
metástasis.
• A continuación, se resumen las recomendaciones específicas de cada estadio para los estudios por imágenes de rutina durante los estudios de
diagnóstico iniciales.
• Estadio 0, IA, IB, II

No se recomienda un estudio por imágenes de sección transversal de rutina con ni sin estudios del cerebro.
Estadio I/II: Considerar la ecografía del lecho ganglionar antes de la BGLC para los pacientes con melanoma con una exploración física regional equívoca
del ganglio linfático. Las anomalías o lesiones sospechosas en las ecografías de lecho ganglionar se deben confirmar por histología. La ecografía
de lecho ganglionar no reemplaza la BGLC. La ecografía de lecho ganglionar negativa no reemplaza la biopsia de ganglios linfáticos clínicamente
sospechosos.
• Estadio IIIA (ganglio centinela positivo)
Considerar los estudios por imágenes de sección transversal para la estadificación de referencia.
• Estadio IIIB/C/D
Estudio por imágenes de sección transversal con o sin estudios del cerebro para la estadificación de referencia
• Recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente)b
Los estudios por imágenes de diagnóstico iniciales deben adecuarse a las características del tumor primario (ver las recomendaciones anteriores para el
estadio 0, IA, IB, II)
• Estadio IV o recidiva con enfermedad metastásica distante
Sección transversal y estudio por imágenes del cerebro
• Recidiva de satélite local/en tránsitoc; recidiva ganglionar
Estudio por imágenes de sección transversal con o sin estudios del cerebro para evaluar el alcance de la enfermedad
• Considerar la resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro como referencia en pacientes asintomáticos si se planifica realizar un tratamiento
adyuvante
bLa recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) se define por la presencia de la fase de crecimiento in situ o crecimiento radial.
cLa recidiva satélite local/en tránsito sin fase de crecimiento radial o in situ, con recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la cicatriz del melanoma o de la
Continuación
® ®
2 DE 5

Evaluación de la respuesta al tratamiento

• Para los pacientes sin evidencia de enfermedad posterior a una cirugía, las recomendaciones de estudios por imágenes se encuentran en la sección
Seguimiento.
• Para un tratamiento activo aparte de la extirpación quirúrgica completa, se debe hacer una evaluación de la respuesta y se debe incluir un examen clínico
y/o un estudio por imágenes (transversal ± cerebro). Para los pacientes que reciben un tratamiento activo no quirúrgico, se recomienda realizar estudios
por imágenes en el transcurso del tratamiento en intervalos adecuados a nivel clínico en las siguientes condiciones clínicas:
Estadio III (satélite clínico o en tránsitod) en recidiva primario o local, satélite y/o en tránsitoc
Recidiva ganglionar en lecho ganglionar previamente extirpado que es no resecablee o que se extirpó de forma incompleta
Enfermedad metastásica distante limitada (resecable)
Enfermedad metastásica distante diseminada (no resecable)
cLa recidiva satélite local/en tránsito sin fase de crecimiento radial o in situ, con recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la cicatriz del melanoma o de la
dLas metástasis intralinfáticas se pueden caracterizar como metástasis de tumor satélite detectable a nivel clínico o patológico (metástasis cutánea visible o microscópico y/o subcutánea
presente en un rango de hasta 2 cm del melanoma primario) o metástasis en tránsito (metástasis cutáneas y/o subcutáneas regionales identificadas a más de 2 cm del melanoma
primario). El corte de 2 cm es coherente con las definiciones de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Las metástasis satélites y en tránsito son similares a
nivel biológico y pronóstico.
eLa enfermedad puede ser no resecable por medios técnicos (por ej., afectación de una estructura neurovascular importante) o no resecable por medios clínicos (por ej., una enfermedad
ganglionar remota), para la que una cirugía sola tendría un beneficio clínico mínimo.
Continuación
® ®
3 DE 5

Seguimiento (vigilancia de la recidiva en pacientes sin evidencia de la enfermedad)

• La duración y los intervalos del seguimiento se deben adaptar según el estadio y la evaluación de factores de riesgo de recidiva. La intensidad e
interpretación de los estudios por imágenes de sección transversal también deben basarse en el potencial de falsos positivos, el deseo de evitar pruebas
o tratamientos invasivos innecesarios, la ansiedad del paciente, los posibles efectos adversos de la exposición acumulativa a la radiación y los costos
médicos, como así también en las opciones de tratamiento disponibles en el caso de que se detecte una recidiva asintomática.
En pacientes con un examen de ganglios linfáticos equívoco, se debe considerar realizar un seguimiento a corto plazo u otros estudios por imágenes
(ecografías, TC, exploración con FDG PET/TC).
Se debe considerar realizar ecografías de ganglios linfáticos regionales en pacientes con una BGLC positiva a quienes no se les practicó una
linfadenectomía, cuando haya profesionales disponibles. Sería apropiado para la frecuencia de los exámenes clínicos y el seguimiento con ecografías
ser coherente con los dos ensayos prospectivos aleatorizados (MSLT-II y DeCOG): cada 4 meses durante los primeros 2 años y luego cada 6 meses
durante los años 3 hasta el 5.
• Estadio 0 in situ
No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar la recidiva asintomática o la enfermedad metastásica.
• Estadio IA–IIA (sin evidencia de enfermedad)
Estudios por imágenes (transversal), según indicaciones, para evaluar signos o síntomas específicos.
No se recomienda realizar estudios por imágenes (transversal) de rutina para detectar la recidiva asintomática o la enfermedad metastásica.
• Estadio IIB-IV (sin evidencia de enfermedad)
Estudios por imágenes (transversal ± cerebro), según indicaciones, para evaluar signos o síntomas específicos.
Considerar realizar estudios por imágenes (transversal ± cerebro) cada 3 a 12 meses durante 2 años, luego cada 6 a 12 meses durante otros 3 años (a
menos que se indique otra frecuencia por la participación en un ensayo clínico) para detectar la recidiva o la enfermedad metastásica (categoría 2B).
◊ Se recomienda un seguimiento de mayor frecuencia con RMN para pacientes con metástasis cerebral previa.
◊ Las RMN de cerebro periódicas hasta por 3 años pueden ser apropiadas para detectar metástasis cerebrales asintomáticas en pacientes de alto riesgo
con un estadio IIIC o superior sin metástasis del SNC previa.
◊ No hay una aplicación uniforme de la radiografía de tórax en el seguimiento y la monitorización de pacientes con melanoma avanzado en diferentes
instituciones miembro de la NCCN.
No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar la recidiva asintomática o la enfermedad metastásica después de los 5 años.
Continuación
® ®
4 DE 5

PRINCIPIOS DE LOS ESTUDIOS POR IMÁGENES

REFERENCIAS
1Gold JS, Jaques DP, Busam KJ, et al. Yield and predictors of radiologic studies for identifying distant metastases in melanoma patients with a positive sentinel lymph
node biopsy. Ann Surg Oncol 2007;14:2133-2140.
2Leiter U, Buettner PG, Eigentler TK, et al. Is detection of melanoma metastasis during surveillance in an early phase of development associated with a survival benefit?
Melanoma Res 2010;20:240-246.
3Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, et al. Cancer risk in 680,000 people exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data linkage study of 11
million Australians. BMJ 2013;346:f2360.
4Meyers MO, Yeh JJ, Frank J, et al. Method of detection of initial recurrence of stage II/III cutaneous melanoma: analysis of the utility of follow-up staging. Ann Surg
Oncol 2009;16:941-947.
5Moore Dalal K, Zhou Q, Panageas KS, et al. Methods of detection of first recurrence in patients with stage I/II primary cutaneous melanoma after sentinel lymph node
biopsy. Ann Surg Oncol 2008;15:2206-2214.
6Rodriguez Rivera AM, Alabbas H, Ramjaun A, Meguerditchian AN. Value of positron emission tomography scan in stage III cutaneous melanoma: a systematic review
and meta-analysis. Surg Oncol 2014;23:11-16.
7Podlipnik S, Carrera C, Sanchez M, et al. Performance of diagnostic tests in an intensive follow-up protocol for patients with American Joint Committee on Cancer
(AJCC) stage IIB, IIC, and III localized primary melanoma: A prospective cohort study. J Am Acad Dermatol 2016;75:516-524.
8Romano E, Scordo M, Dusza SW, et al. Site and timing of first relapse in stage III melanoma patients: implications for follow-up guidelines. J Clin Oncol 2010;28:3042-
3047.
9Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer
Inst 2011;103:129-142.
10Yancovitz M, Finelt N, Warycha MA, et al. Role of radiologic imaging at the time of initial diagnosis of stage T1b-T3b melanoma. Cancer 2007;110:1107-1114.
11Schröer-Günther MA, Wolff RF, Westwood ME, et al. F-18-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography (PET) and PET/computed tomography imaging in
primary staging of patients with malignant melanoma: a systematic review. Syst Rev 2012;1:62.
12Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer
Inst. 2011;103:129–142.
13Mohr P, Eggermont AM, Hauschild A, Buzaid A. Staging of cutaneous melanoma. Ann Oncol. 2009;20(Suppl 6):vi14–vi21.
14Gao G, Gong B, Shen W. Meta-analysis of the additional value of integrated 18FDG PET-CT for tumor distant metastasis staging: comparison with 18FDG PET alone
and CT alone. Surg Oncol. 2013;22:195–200.
15Bourgeois AC, Chang TT, Fish LM, Bradley YC. Positron emission tomography/computed tomography in melanoma. Radiol Clin North Am. 2013;51:865–879.
16Krug B, Crott R, Lonneux M, et al. Role of PET in the initial staging of cutaneous malignant melanoma: systematic review. Radiology. 2008;249:836–844.
® ®
5 DE 5

PRINCIPIOS DE LOS MÁRGENES QUIRÚRGICOS PARA LA ESCISIÓN AMPLIA DE MELANOMAS PRIMARIOS
Espesor del tumor Márgenes clínicos recomendadosb
In situa 0,5-1,0 cm
≤1,0 mm 1,0 cm (categoría 1)
>1,0-2 mm 1–2 cm (categoría 1)
>2,0-4 mm 2,0 cm (categoría 1)
>4 mm 2,0 cm (categoría 1)
• Los márgenes se pueden modificar en función de consideraciones anatómicas o funcionales

individuales.
• Considerar la evaluación histológica de márgenes antes de la reconstrucción y el cierre.
aPara los melanomas in situ (MIS) grandes y/o no bien definidos, del tipo lentigo maligno, pueden necesitarse márgenes quirúrgicos >0,5 cm para alcanzar márgenes negativos a nivel
histológico; se deben considerar técnicas para una evaluación histológica más exhaustiva de los márgenes, especialmente antes de cirugías reconstructivas complejas. Para pacientes
seleccionados con márgenes positivos después de una cirugía óptima, considerar imiquimod tópico (para pacientes con MIS) o RT (categoría 2B).
bLas recomendaciones de escisiones se basan en márgenes clínicos medidos al momento de la cirugía y no en márgenes generales o histológicos, según mediciones del
anatomopatólogo (categoría 1).
ME-E

PRINCIPIOS DE LA BIOPSIA DEL GANGLIO LINFÁTICO CENTINELA (BGLC)
Principios generales
• La BGLC es un procedimiento quirúrgico desarrollado para estadificar de forma precisa a pacientes con melanoma cutáneo a través de una evaluación
patológica del lecho ganglionar regional y para proporcionar información pronóstica para pacientes con melanoma en estadio clínico I/II (sin evidencia
clínica o radiográfica de enfermedad ganglionar).
• En pacientes con melanoma clínico en estadio I/II, el estado del GLC es el indicador más contundente de supervivencia. El rendimiento de la BGLC no
influye sobre la supervivencia.
• El estado del GLC puede influir sobre futuras decisiones terapéuticas, incluidas las recomendaciones de un seguimiento activo con ecografías del lecho
ganglionar o linfadenectomía, tratamiento adyuvante y el tipo/frecuencia de consultas clínicas o de estudios por imágenes de seguimiento.
• Determinadas características patológicas del tumor primario están asociadas con un mayor riesgo de positividad del GLC, donde el espesor del tumor es
el indicador más confiable de una BGLC positiva.
• La NCCN hace recomendaciones sobre cuándo realizar una BGLC en función de la probabilidad de que un paciente tenga una BGLC positiva.
• La BGLC se deben analizar con todos los pacientes con melanoma en estadio clínico IB o II, con las siguientes consideraciones:
Para pacientes con melanoma con profundidad de Breslow <0,8 mm sin ulceración, la probabilidad de un GLC positivo es menos del 5 %. La NCCN
por lo general no recomienda una BGLC para estos pacientes a menos que haya una incertidumbre considerable con respecto a la adecuación de la
microestadificación (por ej., márgenes profundos positivos).
Para pacientes con melanoma T1b en estadio clínico IB (profundidad de Breslow <0,8 mm con ulceración o de 0,8 a 1 mm con o sin ulceración) o
lesiones T1a con profundidad de Breslow <0,8 mm y con otras características adversas (por ej., índice mitótico muy elevado ≥2/mm2 [en particular en el
contexto de edades jóvenes], invasión linfovascular o una combinación de estos factores), la probabilidad de una BGLC positiva es entre 5 % y 10 %. La
NCCN recomienda analizar y considerar una BGLC para estos pacientes.
Para pacientes con estadio IB (T2a) o II (>1 mm de espesor, cualquier característica, N0), la probabilidad de un GLC positivo por lo general es mayor
que el 10 %. Sin embargo, hay subconjuntos de pacientes (no mitogénicos o pacientes mayores) para quienes la probabilidad de un GLC positivo es
considerablemente inferior1,2. La NCCN recomienda analizar y ofrecer una BGLC para estos pacientes.
Independientemente del riesgo de un paciente de tener una BGLC positiva, si no está en condiciones médicas o si es poco probable que pueda actuar
en consecuencia de la información que la BGLC proporcionaría (por ej., realizar un seguimiento con ecografías del lecho ganglionar, practicarse una
linfadenectomía, considerar un tratamiento adyuvante o cambiar de programa de seguimiento), es razonable que prescinda de la BGLC.
• Si bien la precisión de la BGLC puede ser inferior después de una escisión amplia previa, un colgajo de rotación o un cierre de injerto de piel de un
melanoma primario, puede considerarse como una opción en este contexto.
• En el contexto de una metástasis en tránsito aislada o de una recidiva local de un melanoma primario sin metástasis distante o ganglionar regional
manifiesta a nivel clínico o radiográfico, se puede considerar realizar una BGLC.
1Hanna AN, Sinnamon AJ, Roses RE, et al. Relationship between age and likelihood of lymph node metastases in patients with intermediate thickness melanoma (1.01-4.00 mm): A
National Cancer Database study. J Am Acad Dermatol 2019;80:433-440.
2Sinnamon AJ, Neuwirth MG, Yalamanchi P, et al. Association between patient age and lymph node positivity in thin melanoma. JAMA Dermatol 2017;153:866-873.
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-F
® ®
1 DE 3

Principios de medicina nuclear

• A los pacientes se les practica una linfoscintigrafía prequirúrgica para identificar el lecho linfático regional y el GLC individual dentro de ese lecho.
• Por lo general, se inyectan entre 0,5 y 1,0 mCi del radiocoloide Tc-99m de manera intradérmica en 4 a 5 ubicaciones alrededor del sitio de la biopsia. Se
pueden obtener imágenes dinámicas y estáticas.
• En casos seleccionados, en especial en la cabeza, el cuello y regiones de la pelvis, se pueden realizar estudios por imágenes de TC SPECT como
complemento a imágenes planares para definir mejor la ubicación anatómica de los ganglios centinela.
• La linfoscintigrafía puede realizarse el día de la cirugía o el día previo. Si se realiza la tarde previa, se debe usar una dosis más alta de radiocoloide, y la
cirugía se debe realizar lo más temprano posible al día siguiente.
• Los estudios por imágenes deben incluir todos los lechos ganglionares anatómicos potencialmente relevantes, como así también los sitios fuera de los
lechos ganglionares conocidos. Esto incluiría la extremidad completa para los melanomas en extremidades; estudios por imágenes del lecho ganglionar
bilateral inguinal, axilar y cervical para los melanomas de tronco y estudios por imágenes del lecho ganglionar pélvico para los melanomas en las
extremidades inferiores y del tronco inferior.
Principios de la cirugía
• El mapeo linfático se suele realizar antes de la escisión local amplia si se realiza en el mismo procedimiento. Si el sitio primario está cerca del lecho
ganglionar de la BGLC e interfiere con los recuentos/uso de sonda gama, es aceptable realizar la escisión amplia del tumor primario antes de la BGLC.
• Cuando se utiliza, se inyecta un colorante azul (por lo general isosulfán azul o metileno azul) de forma intradérmica (no subcutánea) con una aguja de
calibre fino en el sitio de la lesión primaria. El masaje en la lesión primaria no suele ser necesario.
• Se realiza una incisión en el lecho linfático regional del drenaje linfático previsto sobre el sitio en el que el recuento gama transcutáneo es mayor,
orientando la herida para que sea compatible con una posible linfadenectomía completa futura. Una vez que se haya realizado la incisión en la piel sobre
el GLC, se realiza una exploración del tejido dirigida por sonda gama para poder identificar el GLC.
• Una vez que se identifica y extrae, se examina el GLC con la sonda gama ex vivo. Se realiza una mayor exploración ganglionar y se identifica el GLC si los
recuentos gama máximos son >10 % del recuento de GLC máximo o si están de color azul.
• En el caso de melanomas de extremidades inferiores con ganglios iliacos en el mismo canal linfático que un GLC femoral superficial más próximo, se
puede omitir la escisión de los ganglios de segundo orden. Sin embargo, si están en distintos canales linfáticos o si no hay certezas con respecto a su
patrón de drenaje, estos GLC se deben identificar y extirpar.
• También se deben extirpar los GLC en tránsito (de intervalo o ectópicos) que se identifiquen como más próximos al lecho ganglionar de drenaje.
Continuación
® ®
2 DE 3

Principios de la patología
• Los GLC no se deben enviar para un análisis de sección congelada.
• Los GLC están fijados en formaldehído e incluidos en parafina para el posterior análisis.
• Para el examen histológico, ya sea para el análisis del ganglio centinela como para la evaluación del ganglio linfático regional de rutina, se debe enviar
el ganglio completo. Para las evaluaciones de rutina, los ganglios linfáticos grandes se deben dividir o fraccionar en intervalos de 2 mm, mientras que
los ganglios más pequeños (<5 mm) se pueden enviar enteros. Se deben analizar los GLC a través de la tinción con hematoxilina y eosina estándar y del
teñido inmunohistoquímico como HMB45, S100, MELAN-A o SOX-103.
• En casos en los que los resultados histológicos del GLC sean equívocos, se debe considerar establecer una comparación de la citomorfología con la del
tumor primario o consultar con un dermatólogo experto.
• Se debe registrar la cantidad de GLC positivos y negativos examinados. Si hay metástasis, se debe registrar la dimensión más grande del tamaño del
tumor (en mm, medida con una precisión de 0,1 mm usando un micrómetro ocular), la ubicación dentro del ganglio linfático y la presencia de extensión
extracapsular.
3Scolyer R, Balamurgan T, Busam K, et al. Invasive Melanoma, Histopathology Reporting Guide, 2nd Edition. Sydney, Australia: International Collaboration on Cancer Reporting; 2019.
Disponible en: http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/skin/invasive-melanoma.
® ®
3 DE 3

PRINCIPIOS DE LINFADENECTOMÍA COMPLETA/TERAPÉUTICA
Adecuación de la linfadenectomía regional

• Se requiere una disección anatómica completaa del lecho ganglionar involucrado.
• En la ingle, considerar una linfadenectomía del obturador o iliaca electiva si hay ganglios inguinofemorales positivos a nivel clínico o si ≥3 ganglios
inguinofemorales son positivos (categoría 2B).
• Se debe considerar realizar una linfadenectomía iliaca y de obturador si la TC de la pelvis es positiva (categoría 2A) o si el ganglio de Cloquet es positivo
(categoría 2B).
• Para los melanomas primarios de cabeza y cuello con ganglios linfáticos positivos a nivel clínico o microscópico en la glándula parótida, se recomienda
realizar una parotidectomía superficialb y una adecuada disección de cuello de los lechos ganglionares de drenaje.
aLos límites anatómicos de la linfadenectomía se deben definir en un informe quirúrgico.

bHay publicaciones de experiencias retrospectivas de centro único que muestran que la parotidectomía total puede estar asociada a una tasa de recidiva ganglionar inferior, pero hay
una posible morbilidad significativa. Si se utiliza, la parotidectomía total debe ser realizada por especialistas con capacitación y experiencia en la realización de este procedimiento para
minimizar el daño al nervio facial.
ME-G

PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA PARA MELANOMA
Información de tratamiento general: Considerar realizar RT en las siguientes situaciones:

• Modalidades: La radioterapia adyuvante de haz externo (RTHE) ganglionar la debe realizar el radiooncólogo tratante mediante una técnica considerada
óptima. Las tecnologías más recientes, como la radioterapia de intensidad modulada, pueden disminuir la toxicidad y deben ser consideradas cuando
están disponibles y cuando sea oportuno1,2. La radioterapia guiada por imágenes se debe usar para mejorar la precisión de la administración de
radioterapia, cuando sea apropiada clínicamente.
Enfermedad primaria:
• Terapia definitiva
La radiación definitiva se usa con poca frecuencia para tratar un melanoma in situ (lentigo maligno). Esta puede considerarse para pacientes no
operables médicamente o para pacientes cuya morbilidad quirúrgica ante una extirpación completa sea prohibitiva3-5.
Regímenes de dosis: Las dosis óptimas no están bien establecidas, pero algunos posibles regímenes sona:
◊ 64–70 Gy en 32–35 fracciones durante 6 a 7 semanas
◊ 50–57,5 Gy en 20–23 fracciones durante 4 a 5 semanas4,6
◊ 35 Gy en 5 fracciones durante 1 semana para sitios <3 cm2
◊ 32 Gy en 4 fracciones una vez a la semana7
Hay pocos datos para respaldar el uso de rutina de la braquiterapia superficial electrónica en el tratamiento de melanomas cutáneos.
• Terapia adyuvante
La radiación adyuvante no se recomienda de forma rutinaria para el sitio primario en función de las bajas tasas de recidiva local posterior a una escisión
quirúrgica.
La radiación adyuvante puede ser considerada para casos exclusivos de melanoma desmoplásico de alto riesgo, basada en una combinación de factores
de riesgo de recidiva localb (categoría 2B).
Regímenes de dosis: Las dosis óptimas adyuvantes no están bien establecidas, pero algunos posibles regímenes sona:
◊ 60-66 Gy en 30-33 fracciones durante 6 a 7 semanas8,9
◊ 48 Gy en 20 fracciones durante 4 semanas10
◊ 30 Gy en 5 fracciones durante 2 semanas (dos veces por semana o día de por medio)11
aLos regímenes hipofraccionados pueden aumentar el riesgo de complicaciones a largo plazo.

bLos factores de riesgo para la recidiva local incluyen la ubicación en la cabeza o el cuello; un neurotropismo extenso; un subtipo histológico de melanoma desmoplásico puro; márgenes
cercanos donde no es viable una segunda extirpación o una enfermedad con recidiva local.
Continuación
Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-H
® ®
1 DE 7

Enfermedad regional
• Terapia adyuvante para enfermedad regional extirpada de alto riesgo
La RT adyuvante del lecho ganglionar está asociada con una menor recidiva en el sitio del ganglio linfático en pacientes con alto riesgo de recidiva
regional, pero no está asociada con una mejora en la supervivencia libre de recidivas (SLR) ni en la supervivencia general (SG)7,12,13. El beneficio de
la radioterapia debe ser sopesado con las posibles toxicidades, como linfedema (extremidad) o complicaciones orofaríngeas. Se debe considerar el
impacto de estas posibles toxicidades en el contexto de las opciones sistémicas adyuvantes más recientes.
Los factores de riesgo de recidiva regional incluyen la extensión general y/o extracapsular histológica del melanoma en los ganglios involucrados a nivel
clínico (macroscópico), ≥1 ganglio parotideo, ≥2 ganglios cervicales o axilares, ≥3 ganglios inguinofemorales, ganglio cervical o axilar ≥3 cm y/o ganglio
inguinofemoral ≥4 cm12,14,15.
Regímenes de dosis: Las dosis óptimas para ganglios regionales no están bien establecidas, pero algunos posibles regímenes sona,16:
◊ 50–66 Gy en 25–33 fracciones durante 5 a 7 semanas17,18
◊ 30 Gy en 5 fracciones durante 2 semanas (dos veces por semana o día de por medio)11
• Tratamiento definitivo o paliativo para metástasis regional

También se puede considerar realizar radioterapia definitiva o con fines paliativos para:
◊ Enfermedad ganglionar, satélite o en tránsito no resecable
◊ Enfermedad residual local, satélite o en tránsito después de un tratamiento previo
Regímenes de dosis: Las dosis óptimas no están establecidas, pero algunos posibles regímenes sona:
◊ 24–27 Gy en 3 fracciones durante 1 a 1,5 semanas19,20
◊ 30 Gy en 5 fracciones durante 2 semanas
◊ 20 Gy en 5 fracciones durante 1 semana22
◊ 8 Gy en 1 fracción en 1 día22
aLos regímenes hipofraccionados pueden aumentar el riesgo de complicaciones a largo plazo.

Continuación
Referencias
® ®
2 DE 7


Enfermedad metastásica distante Radioterapia cerebral total (RTCT) como tratamiento primario (Ver ME-16)
• Metástasis cerebrales ◊ Por lo general, no se recomienda la RTCT inicial para melanomas
La radiocirugía estereotáxica y la radioterapia estereotáxica fraccionada metastásicos, y la radiocirugía/radioterapia estereotáxica es la estrategia
son técnicas para administrar una alta dosis de radiación a un objetivo preferida cuando es viable.
específico mientras administra una dosis mínima a los tejidos circundantes, ◊ Puede considerarse la RTCT para pacientes seleccionados con demasiadas
por lo general en el cerebro y la médula espinal, en 1 a 5 sesiones. La lesiones para la radiocirugía estereotáxica y/o que estén sintomáticos a
radioterapia guiada por imágenes se debe usar para mejorar la precisión de causa de una carga tumoral intracraneal.
la administración de radioterapia, cuando sea clínicamente apropiado. ◊ Datos recientes de un ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer de
Radiocirugía estereotáxica o radioterapia estereotáxica como tratamiento pulmón de células no pequeñas indican que la RTCT quizás no proporcione
primario un beneficio significativo a nivel clínico más allá de medidas de soporte en
◊ Los tumores menores se deben tratar con dosis máximas de 15 a 24 Gy en pacientes con un estado de rendimiento deficiente y demasiadas lesiones
1 fracción de acuerdo a las pautas de volumen basadas en los resultados para una radiocirugía/radioterapia estereotáxica o cirugía27.
de dosis máxima tolerada del estudio de escalada de dosis RTOG 90-05 (se ◊ Las ventajas y desventajas de la RTCT se deben considerar seriamente en
muestra debajo)23. Se recomienda precaución para las lesiones >3 cm y no cuanto a preferencias de pacientes individuales y objetivos de cuidado.
se suele recomendar la radiocirugía de única fracción para lesiones >4 cm. ◊ Se debe considerar realizar una RTCT si se presentan signos radiográficos,
– Las lesiones con un diámetro máximo <20 mm reciben hasta 24 Gy clínicos o patológicos de carcinomatosis leptomeníngea (ver LEPT-1 en las
– Las lesiones con un diámetro máximo de 21 a 30 mm reciben hasta 18 Gy NCCN Guidelines para cáncer del sistema nervioso central).
– Las lesiones con un diámetro máximo de 31 a 40 mm reciben hasta 15 Gy ◊ Los regímenes frecuentes de RTCT incluyen:
◊ Los tumores más grandes, sin embargo, pueden ser tratados con – 30 Gy en 10 fracciones durante 2 semanas
radioterapia estereotáxica fraccionada. Los posibles regímenes incluyen, – 37,5 Gy en 15 fracciones durante 3 semanas
entre otros24,25: – 20 Gy en 5 fracciones durante 1 semana
– 24–27 Gy en 3 fracciones RTCT como tratamiento adyuvante (categoría 3)
– 25–35 Gy en 5 fracciones ◊ Es preferible realizar una radiocirugía/radioterapia estereotáxica adyuvante
La radiocirugía/radioterapia estereotáxica como tratamiento adyuvante sobre una RTCT, cuando sea viable.
◊ Las cavidades menores pueden tratarse con dosis máximas de radiocirugía ◊ Datos recientes de un ensayo aleatorizado indican que la RTCT adyuvante
estereotáxica de fracción única, entre 12 y 20 Gy según el volumen de la está asociada a un peor deterioro cognitivo en comparación con la
cavidad conforme al protocolo de ensayos N107C del NCCTG26. radiocirugía/radioterapia estereotáxica adyuvante sola26. Si bien el control
– Lesiones <4,2 cc reciben 20 Gy local parece superior con la RTCT adyuvante, no hubo diferencias en la SG.
– Lesiones ≥4,2 cc y <8,0 cc reciben 18 Gy ◊ Se puede considerar la RTCT adyuvante en circunstancias poco comunes
– Lesiones ≥8,0 cc y <14,4 cc reciben 17 Gy donde haya una preocupación clínica de una diseminación leptomeníngea
– Lesiones ≥14,4 cc y <20 cc reciben 15 Gy o en situaciones en las que la radiocirugía/radioterapia estereotáxica no
– Lesiones ≥20 cc y <30 cc reciben 14 Gy sea viable por cuestiones técnicas (es decir, que al paciente no se le pueda
– Lesiones ≥30 cc y <5 cm reciben 12 Gy practicar una RMN).
◊ En general, la radiocirugía estereotáxica de fracción única adyuvante no se ◊ Los regímenes frecuentes de RTCT incluyen:
recomienda para cavidades >5 cm. – 30 Gy en 10 fracciones durante 2 semanas
◊ Las cavidades más grandes, sin embargo, pueden ser tratadas con – 37,5 Gy en 15 fracciones durante 3 semanas
radioterapia estereotáxica fraccionada. Los posibles regímenes incluyen, – 20 Gy en 5 fracciones durante 1 semana
entre otros: Ver también NCCN Guidelines para cáncer del sistema nervioso central
– 24–27 Gy en 3 fracciones
– 25–35 Gy en 5 fracciones
Continuación
Ensayos clínicos: La NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar Referencias
® ®
3 DE 7

Enfermedad metastásica distante (continúa)

• Tratamiento paliativo de metástasis extracraneales sintomáticas
Se admite una variedad de regímenes de tratamiento según la ubicación y/o la indicación clínica. Los regímenes con dosis más altas o hipofraccionados
pueden asociarse con una paliación más duradera28,29.
Los posibles regímenes incluyen:
◊ 24–27 Gy en 3 fracciones durante 1 a 1,5 semanas19,20
◊ 20 Gy en 5 fracciones durante 1 semana22
◊ 8 Gy en 1 fracción en 1 día22
• Tratamiento ablativo para metástasis extracraneales intactas

Las dosis más altas que usan técnicas conformes como la radioterapia corporal estereotáxica pueden ofrecer un control local más duradero30.
La radioterapia corporal estereotáxica puede ser considerada para pacientes seleccionados con oligometástasis30.
Esto se debe sopesar con respecto a posibles toxicidades, y se recomienda una adhesión estricta a las limitaciones del tejido normal.
Los regímenes de radioterapia corporal estereotáxica de la médula espinal incluyen, entre otros:
◊ 16–24 Gy en 1 fracción en 1 día29
◊ 20–24 Gy en 2 fracciones durante 1 semana31
◊ 24–27 Gy en 3 fracciones durante 1 semana32
◊ 25–30 Gy en 5 fracciones durante 2 semanas
Los regímenes de radioterapia corporal estereotáxica para otros lugares del cuerpo incluyen, entre otros:
◊ 48–60 Gy en 3 fracciones durante 1 semana30,33
◊ 40–60 Gy en 4–5 fracciones durante 2 semanas30,34
◊ 16–24 Gy en 1 fracción en 1 día29
Continuación
Referencias
® ®
4 DE 7

Administración de tratamiento sistémico durante la radiación

• Las interacciones entre la radioterapia y los tratamientos sistémicos deben considerarse muy seriamente, ya que hay un potencial de aumento de la
toxicidad, en particular cuando se utilizan mayores dosis de radiación35-37.
• Los inhibidores del BRAF y/o MEK pueden interactuar con la radiación y pueden aumentar la toxicidad del SNC, la toxicidad pulmonar, dermatológica y
visceral38,39. Se debe considerar la posibilidad de suspender los inhibidores del BRAF y/o MEK ≥3 días antes y después de la RT fraccionada y ≥1 día
antes y después de la radiocirugía estereotáxica (u otros regímenes de dosis alta por fracción)40.
• Varios estudios examinaron la posible interacción entre la inmunoterapia y la radioterapia. Estos estudios no encontraron evidencias claras de que existan
interacciones adversas consistentes36,37,41-43.
Referencias
® ®
5 DE 7


REFERENCIAS
1Adams G, Foote M, Brown S, Burmeister B. Adjuvant external beam 14Beadle BM, Guadagnolo BA, Ballo MT, et al. Radiation therapy field extent for
radiotherapy after therapeutic groin lymphadenectomy for patients with adjuvant treatment of axillary metastases from malignant melanoma. Int J Radiat
melanoma: a dosimetric comparison of three-dimensional conformal and Oncol Biol Phys 2009;73:1376-1382.
intensity-modulated radiotherapy techniques. Melanoma Res 2017;27:50-56. 15Lee RJ, Gibbs JF, Proulx GM, et al. Nodal basin recurrence following lymph node
2Mattes MD, Zhou Y, Berry SL, Barker CA. Dosimetric comparison of axilla and dissection for melanoma: implications for adjuvant radiotherapy. Int J Radiat Oncol
groin radiotherapy techniques for high-risk and locally advanced skin cancer. Biol Phys 2000;46:467-474.
Radiat Oncol J 2016;34:145-155. 16Chang DT, Amdur RJ, Morris CG, Mendenhall WM. Adjuvant radiotherapy for
3Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R. A retrospective study of 150 cutaneous melanoma: comparing hypofractionation to conventional fractionation.
patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:1051-1055.
of radiotherapy using Grenz or soft X-rays. Br J Dermatol 2002;146:1042-1046. 17Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, et al. Adjuvant radiation therapy in metastatic
4Harwood AR. Conventional fractionated radiotherapy for 51 patients with lymph nodes from melanoma. Radiat Oncol 2011;6:12.
lentigo maligna and lentigo maligna melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 18Strojan P, Jancar B, Cemazar M, et al. Melanoma metastases to the neck nodes:
1983;9:1019-1021. role of adjuvant irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:1039-1045
5Hedblad MA, Mallbris L. Grenz ray treatment of lentigo maligna and early 19Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, et al. Randomised trial of
lentigo maligna melanoma. J Am Acad Dermatol 2012;67:60-68. hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant
6Christie DR, Tiver KW. Radiotherapy for melanotic freckles. Australas Radiol melanoma. European Society for Hyperthermic Oncology. Lancet 1995;345:540-
1996;40:331-333. 543.
7Agrawal S, Kane JM, 3rd, Guadagnolo BA, et al. The benefits of adjuvant 20Overgaard J, von der Maase H, Overgaard M. A randomized study comparing
radiation therapy after therapeutic lymphadenectomy for clinically advanced, two high-dose per fraction radiation schedules in recurrent or metastatic malignant
high-risk, lymph node-metastatic melanoma. Cancer 2009;115:5836-5844. melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:1837-1839
8Guadagnolo BA, Prieto V, Weber R, et al. The role of adjuvant radiotherapy in 21Sause WT, Cooper JS, Rush S, et al. Fraction size in external beam radiation
the local management of desmoplastic melanoma. Cancer 2014;120:1361- therapy in the treatment of melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:429-
1368. 432.
9Strom T, Caudell JJ, Han D, et al. Radiotherapy influences local control in 22Huguenin PU, Kieser S, Glanzmann C, et al. Radiotherapy for metastatic
patients with desmoplastic melanoma. Cancer 2014;120:1369-1378. carcinomas of the kidney or melanomas: an analysis using palliative end points. Int
10Foote MC, Burmeister B, Burmeister E, et al. Desmoplastic melanoma: the J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:401-405.
role of radiotherapy in improving local control. ANZ J Surg 2008;78:273-276. 23Shaw E, Scott C, Souhami L, et al. Single dose radiosurgical treatment of
11Ang KK, Peters LJ, Weber RS, et al. Postoperative radiotherapy for cutaneous recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final
melanoma of the head and neck region. Int J Radiat Oncol Biol Phys report of RTOG protocol 90-05. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:291-298.
1994;30:795-798. 24Minniti G, D'Angelillo RM, Scaringi C, et al. Fractionated stereotactic radiosurgery
12Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, et al. Adjuvant lymph-node field for patients with brain metastases. J Neurooncol 2014;117:295-301.
radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk 25Rajakesari S, Arvold ND, Jimenez RB, et al. Local control after fractionated
of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG 01.02/ stereotactic radiation therapy for brain metastases. J Neurooncol 2014;120:339-
TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3, randomised controlled trial. 346.
Lancet Oncol 2015;16:1049-1060. 26Brown PD, Ballman KV, Cerhan JH, et al. Postoperative stereotactic radiosurgery
13Creagan ET, Cupps RE, Ivins JC, et al. Adjuvant radiation therapy for regional compared with whole brain radiotherapy for resected metastatic brain disease
nodal metastases from malignant melanoma: a randomized, prospective study. (NCCTG N107C/CEC.3): a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial.
Cancer 1978;42:2206-2210. Lancet Oncol 2017;18:1049-1060.
Continuación
® ®
6 DE 7


REFERENCIAS
27Mulvenna P, Nankivell M, Barton R, et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell
lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet
2016;388:2004-2014.
28Olivier KR, Schild SE, Morris CG, et al. A higher radiotherapy dose is associated with more durable palliation and longer survival in patients with metastatic melanoma.
Cancer 2007;110:1791-1795.
29Gerszten PC, Burton SA, Quinn AE, et al. Radiosurgery for the treatment of spinal melanoma metastases. Stereotact Funct Neurosurg 2005;83:213-221.
30Stinauer MA, Kavanagh BD, Schefter TE, et al. Stereotactic body radiation therapy for melanoma and renal cell carcinoma: impact of single fraction equivalent dose
on local control. Radiat Oncol 2011;6:34.
31Sahgal A, Roberge D, Schellenberg D, et al. The Canadian Association of Radiation Oncology scope of practice guidelines for lung, liver and spine stereotactic body
radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2012;24:629-639.
32Wang XS, Rhines LD, Shiu AS, et al. Stereotactic body radiation therapy for management of spinal metastases in patients without spinal cord compression: a phase
1-2 trial. Lancet Oncol 2012;13:395-402.
33Seung SK, Curti BD, Crittenden M, et al. Phase 1 study of stereotactic body radiotherapy and interleukin-2--tumor and immunological responses. Sci Transl Med
2012;4:137ra174.
34Singh D, Chen Y, Hare MZ, et al. Local control rates with five-fraction stereotactic body radiotherapy for oligometastatic cancer to the lung. J Thorac Dis 2014;6:369-
374.
35Kroeze SG, Fritz C, Hoyer M, et al. Toxicity of concurrent stereotactic radiotherapy and targeted therapy or immunotherapy: A systematic review. Cancer Treat Rev
2017;53:25-37.
36Bang A, Wilhite TJ, Pike LRG, et al. Multicenter evaluation of the tolerability of combined treatment with PD-1 and CTLA-4 immune checkpoint inhibitors and palliative
radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98:344-351.
37Barker CA, Postow MA, Khan SA, et al. Concurrent radiotherapy and ipilimumab immunotherapy for patients with melanoma. Cancer Immunol Res 2013;1:92-98.
38Anker CJ, Ribas A, Grossmann AH, et al. Severe liver and skin toxicity after radiation and vemurafenib in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013;31:e283-287.
39Peuvrel L, Ruellan AL, Thillays F, et al. Severe radiotherapy-induced extracutaneous toxicity under vemurafenib. Eur J Dermatol 2013;23:879-881.
40Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, et al. Avoiding severe toxicity from combined BRAF inhibitor and radiation treatment: Consensus Guidelines from the Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;95:632-646.
41Ahmed KA, Stallworth DG, Kim Y, et al. Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated with stereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol
2016;27:434-441.
42Hiniker SM, Reddy SA, Maecker HT, et al. A prospective clinical trial combining radiation therapy with systemic immunotherapy in metastatic melanoma. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2016;96:578-588.
43Williams NL, Wuthrick EJ, Kim H, et al. Phase 1 study of ipilimumab combined with whole brain radiation therapy or radiosurgery for melanoma patients with brain
metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;99:22-30.
® ®
7 DE 7

TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA ENFERMEDADES METASTÁSICAS O IRRESECABLESa,b
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEAc TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA O POSTERIORl
• Tratamiento sistémico
Regímenes preferidos
◊ Monoterapia anti PD-1d,e
– Pembrolizumab
– Nivolumab
◊ Nivolumab/ipilimumabd,e,f
◊ Combinación de terapia dirigida si hay mutaciones
de activación del BRAF V600h,i,j
Monoterapia anti PD-1d,e
▪ Dabrafenib/trametinib
◊ Pembrolizumab (categoría 1)
▪ Vemurafenib/cobimetinib
◊ Nivolumab (categoría 1)
▪ Encorafenib/binimetinib
Nivolumab/ipilimumab (categoría 1)d,e,f
Progresión de la Otros regímenes
Combinación de terapia dirigida si hay
enfermedad o ◊ Ipilimumabd
Enfermedad mutaciones de activación del BRAF V600g,h,i,j
Beneficio clínico ◊ Dosis alta de IL-2m
metastásica o ◊ Dabrafenib/trametinib (categoría 1)
máximo para Útil en determinadas circunstancias
no resecable ◊ Vemurafenib/cobimetinib (categoría 1)
terapia dirigida ◊ Ipilimumabd/T-VEC intralesional
◊ Encorafenib/binimetinib (categoría 1)
por el BRAF (categoría 2B)
• Otras pautas terapéuticas recomendadas
◊ Agentes citotóxicosn
Combinación de terapia dirigida y
◊ Imatinib para tumores con mutaciones de activación
terapia anti-PD-L1 si hay mutaciones de
del KIT
activación del BRAF V600d,g,h
◊ Larotrectinib o entrectinib para tumores positivos
◊ Vemurafenib/cobimetinib + atezolizumabk
con fusión del gen NTRK
◊ Binimetinib para tumores con mutación del NRAS
que progresaron tras un terapia previa inhibidora
del punto de control inmunitarioo (categoría 2B)
• Considerar la posibilidad de mejores cuidados de apoyo
para un estado de rendimiento deficiente (Ver NCCN
Guidelines para cuidados paliativos)
Ver notas a pie de página

en la próxima página
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-I
® ®
1 DE 8

NOTAS A PIE DE PÁGINA PARA TERAPIA SISTÉMICA PARA ENFERMEDADES METASTÁSICAS O IRRESECABLES
aVer Principios de los estudios por imágenes-Evaluación de la respuesta al tratamiento (ME-D).
bVer Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J).
cLa elección del tratamiento se basa en la evaluación individual del paciente.
dVer NCCN Guidelines para el control de toxicidades asociadas a la inmunoterapia.
eEl uso de PD-L1 como biomarcador para la elección de una terapia anti-PD-1 y/o una terapia de combinación del nivolumab/ipilimumab es una tema de investigación
emergente con una aplicación no uniforme en las instituciones miembro de la NCCN (categoría 2B).
fLa terapia de combinación del nivolumab/ipilimumab está asociada a una mejor TRG, SLP Y SG en comparación con el ipimilumab como agente único, a expensas de
una toxicidad considerablemente mayor. En comparación con el nivolumab, no se conoce el impacto de la terapia de combinación de nivolumab/ipilimumab sobre la
SG. Se realizó un ensayo de fase III de nivolumab/ipilimumab o la monoterapia con nivolumab en comparación con la monoterapia con ipilimumab en pacientes sin
tratamiento previo con melanoma no resecable el estadio III o IV. Indicaciones relativas para la combinación nivolumab/ipilimumab en comparación con la monoterapia
PD-1 incluyen: voluntad del paciente de asumir un riesgo alto por toxicidades asociadas al tratamiento (efectos adversos inmunológicos); ausencia de comorbilidades
o procesos autoinmunes que elevarían el riesgo de efectos adversos inmunológicos; soporte social para el paciente y cumplimiento anticipado con el equipo médico
para el control de toxicidades y ausencia o PD-L1 tisular baja.
gLos resultados IHQ positivos de VE1 son suficientes para comenzar un tratamiento dirigido en pacientes que están sintomáticos o que tienen una enfermedad de
progreso rápido. Se recomienda realizar una prueba molecular para confirmar el BRAF. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
hVer Control de toxicidades asociadas con la terapia dirigida (ME-J).
iEn pacientes sin tratamiento previo con enfermedad en estadio IIIC o IV irresecable, según la 7.a edición del AJCC, la terapia de combinación de inhibidores del BRAF/
MEK estuvo asociada a un mejor índice de respuesta, SLP y SG en comparación con la monoterapia con inhibidores del BRAF.
jSi la terapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK está contraindicada, se recomienda como opción una monoterapia de inhibidores del BRAF con dabrafenib
o vemurafenib, en especial en pacientes que no son candidatos apropiados para la inmunoterapia con punto de control.
kEn un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3, la incorporación del atezolizumab al vemurafenib y al cobimetinib se asoció a una SLP
mediana más larga y a una mayor duración de la respuesta; sin embargo, el triplete causó más toxicidad que el doblete del vemurafenib/cobimetinib. Hasta que se
publiquen los datos de SG ya avanzados, no está claro si es preferible el régimen de triplete antes que la terapia secuencial con inhibidores del BRAF/MEK seguida
por la inhibición del PD-L1 o PD-1.
lPara los pacientes que manifiestan una progresión del melanoma durante un tratamiento de primera línea o poco después de este, considerar agentes de segunda
línea si no se usaron de primera línea y si son de una clase diferente. Para los pacientes que mostraron avances con inmunoterapia con punto de control anti-PD-1
de agente único, la terapia de combinación nivolumab/ipilimumab o la monoterapia con ipilimumab son opciones de tratamiento razonables. Para los pacientes que
manifestaron control de la enfermedad (CR, PR o SD) y no tienen toxicidad residual, pero presentaron posteriormente una progresión/recidiva de la enfermedad
>3 meses después de la suspensión del tratamiento, se puede considerar una reinducción con el mismo agente o la misma clase de agentes.
mNo se debe usar una dosis alta de IL-2 para pacientes con una reserva orgánica inadecuada, un estado de rendimiento deficiente o metástasis cerebrales activas o
no tratadas. Para pacientes con metástasis cerebrales pequeñas y sin edemas peritumorales significativos, se puede considerar la posibilidad del tratamiento IL-2
(categoría 2B). El tratamiento solo se debe realizar en una institución con personal médico con experiencia en la administración y control de estos regímenes.
nPara conocer las recomendaciones sobre terapias citotóxicas, ver (ME-I 3 de 7).
oEn pacientes sin tratamiento previo o que se sometieron a una inmunoterapia sin éxito, el binimetinib estuvo asociado con un índice de respuesta del 15 % y demostró
una ligera mejora en la SLP y ninguna mejora en la SG en comparación con la dacarbacina de agente único.
ME-I
® ® 2 DE 8

OTRAS TERAPIAS SISTÉMICASb
Tratamiento citotóxico para enfermedades metastásicas (útil en determinadas circunstancias)

• Por lo general, se prefieren la inmunoterapia y el tratamiento dirigido para el tratamiento de enfermedades metastásicas no resecables o distantes.
• Para los pacientes que no son elegibles para ninguna de las opciones recomendadas de inmunoterapia o de terapia dirigida (debido a la progresión de
una terapia anterior, una toxicidad inaceptable o comorbilidades), se puede considerar realizar un tratamiento citotóxico según cada caso y, por lo tanto,
se lo considera útil en determinadas circunstancias.
• La literatura no es determinante con respecto a los agentes de quimioterapia específicos que ofrecen mejores resultados, además, ninguno de estos
regímenes ha demostrado que mejore la supervivencia global en ensayos aleatorizados de fase III. Sin embargo, la literatura sí proporciona evidencias de
que algunos pacientes responden a tratamientos citotóxicos.
• Los agentes citotóxicos que se usaron solos o combinados con cierto éxito incluyen (entre otros): la dacarbacina, la temozolomida, el paclitaxel, el
paclitaxel unido a la albúmina, el carboplatino/paclitaxel, cisplatino/vinblastina/dacarbacina (CVD) (categoría 2B para CVD).
bVer Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J).

Continuación
® ®
3 DE 8

TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA ENFERMEDADES METASTÁSICAS O NO RESECABLES

REFERENCIAS
Inmunoterapia
Pembrolizumab Nivolumab
• Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus investigator- • Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in
choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment
randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:908-918. (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet
• Hamid O, Puzanov I, Dummer R, et al. Final analysis of a randomised trial Oncol 2015;16:375-384.
comparing pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for • Larkin J, Minor D, D'Angelo S, et al. Overall Survival in Patients With
ipilimumab-refractory advanced melanoma. Eur J Cancer 2017;86:37-45. Advanced Melanoma Who Received Nivolumab Versus Investigator's Choice
• Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Chemotherapy in CheckMate 037: A Randomized, Controlled, Open-Label Phase
Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521-2532. III Trial. J Clin Oncol 2018;36:383-390.
• Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for • Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma
advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320-330.
open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet 2017;390:1853-1862. • Ascierto PA, Long GV, Robert C, et al. Survival Outcomes in Patients With
• Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced Melanoma Treated With
treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of a Randomized Phase 3 Trial. JAMA
randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014;384:1109- Oncol 2019;5:187-194.
1117.
• Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and Tumor Responses with Ipilimumab
Lambrolizumab (Anti-PD-1) in Melanoma. N Eng J Med 2013;369:134-144. • Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Ipilimumab in patients with melanoma
• Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of pembrolizumab with tumor and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:459-
response and survival among patients with advanced melanoma. JAMA 465.
2016;315:1600-1609. • Weber JS, Kahler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse
• Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Five-year survival outcomes for patients with events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012;30:2691-7.
advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol • Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, et al. Improved survival with
2019;30:582-588. ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Eng J Med 2010;363:711-
• Kluger HM, Chiang V, Mahajan A, et al. Long-Term Survival of Patients With 723.
Melanoma With Active Brain Metastases Treated With Pembrolizumab on a • Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for
Phase II Trial. J Clin Oncol 2019;37:52-60. previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
• Maio M, Grob JJ, Aamdal S, et al. Five-Year Survival Rates for Treatment-Naive
Patients With Advanced Melanoma Who Received Ipilimumab Plus Dacarbazine
in a Phase III Trial. J Clin Oncol 2015;33:1191-1196
• Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C, et al. Ipilimumab 10 mg/kg versus
ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma: a
randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:611-
622.
Continuación
® ®
4 DE 8

TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA ENFERMEDADES METASTÁSICAS O NO RESECABLES

REFERENCIAS
Inmunoterapia (continúa)
Nivolumab/Ipilimumab Ipilimumab/T-VEC intralesional
• Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and • Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Randomized, open-label phase II study
ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23- evaluating the efficacy and safety of talimogene laherparepvec in combination
34. with ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced, unresectable
• Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with melanoma. J Clin Oncol 2018;10;36:1658-1667.
combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med
2017;377:1345-1356.
• Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus ipilimumab or
nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate
067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol
2018;19:1480-1492.
• Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with
combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med
2019;381:1535-1546.
• Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus
ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372:2006-2017.
• Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab
versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall
survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet
Oncol 2016;17:1558-1568.
• Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Combination nivolumab and ipilimumab or
nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised
phase 2 study. Lancet Oncol 2018;19:672-681.
• Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in
melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med 2018;379:722-730.
Continuación
® ®
5 DE 8

OTROS TRATAMIENTOS SISTÉMICOS

REFERENCIAS
Tratamiento dirigido (Terapia de combinación)
Dabrafenib/Trametinib Vemurafenib/Cobimetinib + Atezolizumab
• Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus • Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and
dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAF V600
double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 386:444-451. mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomized,
• Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus trametinib versus double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1835–44.
dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant • Ascierto PA, Robert C, Lewis KD, et al. Time to central nervous system (CNS)
melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol metastases (mets) with atezolizumab (A) or placebo (P) combined with
2017;28:1631-1639. cobimetinib (C) + vemurafenib (V) in the phase III IMspire150 study. J Clin Oncol.
• Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in 2020;38:suppl;abstr 10023.
melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372:30-
39. Encorafenib/Binimetinib
• Davies MA, Saiag P, Robert C, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib
BRAF(V600)-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma
multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:863-873. (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2018;19:603-615.
Vemurafenib/Cobimetinib Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Overall survival in patients with BRAF-
• Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or
BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371:1867-1876. encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.
• Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with Lancet Oncol 2018;19:1315-1327.
vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated
efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol
2016;17:1248-1260.
• Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, et al. Combination of vemurafenib and
cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase
1b study. Lancet Oncol 2014;15:954-965.
• Daud A, Weber JS, Sosman JA, et al. Updated overall survival (OS) results for
BRF113220, a phase I-II study of dabrafenib alone versus combined dabrafenib
and trametinib in patients with BRAF V600 metastatic melanoma (MM). ASCO
Meeting Abstracts 2015;33:9036.
Continuación
® ®
6 DE 8

OTROS TRATAMIENTOS SISTÉMICOS - REFERENCIAS

Tratamiento dirigido (Tratamiento de agente único) (continúa)
Vemurafenib Entrectinib para tumores positivos que presentan fusiones del gen NTRK:
• Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600-mutant • Drilon A, Siena S, Ou SI, et al. Safety and antitumor activity of the multitargeted
advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012;366:707-714. Pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib: Combined results from two phase
• McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib I trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov 2017;7:400-409.
in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): • Demetri GD, Paz-Ares L, Farago AF, et al. Efficacy and safety of entrectinib in
extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol patients with NTRK fusion-positive tumours: pooled analysis of STARTRK-2,
2014;15:323-332. STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at the European Society for Medical
• Chapman PB, Robert C, Larkin J, et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 Oncology Meeting in Munich, Germany; October 12-23, 2018. Oral Presentation.
mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the
randomized BRIM-3 study. Ann Oncol 2017;28:2581-2587. Binimetinib para tumores con gen NRAS mutado:
• McArthur GA, Maio M, Arance A, et al. Vemurafenib in metastatic melanoma • Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib versus dacarbazine in
patients with brain metastases: an open-label, single-arm, phase 2, multicentre patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-
study. Ann Oncol 2017;28:634-641. label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:435-445.
Dabrafenib Dosis alta de IL-2

• Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu • Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al. Treatment of 283 consecutive
or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus
multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:1087-1095. interleukin 2. JAMA 1994;271:907-913.
• Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic • Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. High-dose recombinant interleukin 2
melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated
2012;380:358-365. between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999;17:2105-2116.
• Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, Rosenberg SA. High-dose recombinant
Imatinib para tumores con mutaciones de activación del KIT interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival
• Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring update. Cancer J Sci Am 2000;6 Suppl 1:S11-14.
mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically • Smith FO, Downey SG, Klapper JA, et al. Treatment of metastatic melanoma
sun-damaged skin. J Clin Oncol 2013;31:3182-3190. using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin Cancer Res
• Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok, JD, et al. KIT as a therapeutic target in 2008;14:5610-5618.
metastatic melanoma. JAMA 2011;395:2327-2334.
Larotrectinib for NTRK gene fusion-positive tumors

• Drilon A, Laetsch TW, Kummar W, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-
positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731-739.
® ®
7 DE 8

Regímenes citotóxicos para enfermedad metastásica

Dacarbacina Paclitaxel/carboplatino
• Serrone L, Zeuli M, Sega FM, et al. Dacarbazine-based chemotherapy for • Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, et al. Combination of paclitaxel and carboplatin
metastatic melanoma: thirty-year experience overview. as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer
J Exp Clin Cancer Res 2000;19:21-34. 2006;106:375-382.
• Agarwala SS, Keilholz U, Hogg D, et al. Randomized phase III study of paclitaxel
Temozolomida plus carboplatin with or without sorafenib as second-line treatment in patients
• Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of with advanced melanoma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2007;25(18_
temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced suppl):8510.
metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-166. • Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized,
placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and
Paclitaxel paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or
• Wiernik PH and Einzig AI. Taxol in malignant melanoma. J Natl Cancer Inst stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009;27:2823-2830.
Monogr 1993;15:185-187. • Flaherty KT, Lee SJ, Schuchter LM, et al. Final results of E2603: A double-blind,
randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without
Paclitaxel unido a albúmina sorafenib (S) in metastatic melanoma. J Clin Oncol (ASCO Meeting Abstracts)
• Hersh EM, O'Day SJ, Ribas A, et al. A phase 2 clinical trial of nab-paclitaxel in 2010. 28:(suppl; abstr):8511.
previously treated and chemotherapy-naïve patients with metastatic melanoma.
Cancer 2010;116:155-163.
• Kottschade LA, Suman VJ, Amatruda T, et al. A phase II trial of nab-paclitaxel
(ABI-007) and carboplatin in patients with unresectable stage iv melanoma: a
north central cancer treatment group study, N057E(1). Cancer 2011;117:1704-
1710.
® ®
8 DE 8

CONSIDERACIONES DE LA TERAPIA SISTÉMICA

Principios generales
• Las decisiones acerca de tratamientos debe ser individualizada en función de los objetivos del pacientes y de la tolerancia anticipada a la terapia. Algunos
de los principios generales se describen a continuación.
• La respuesta y la duración del beneficio se ven influenciados por la carga de la enfermedad cuando se utiliza la inmunoterapia o terapias dirigidas.
• Para los pacientes cuyo tumor tiene una mutación del BRAF y se beneficiarían de una respuesta más rápida, sería preferible la inhibición del BRAF/MEK.
Consideraciones para la selección de la terapia sistémica para enfermedad metastásica o irresecable

• Se encuentran en proceso ensayos clínicos aleatorizados para comparar la terapia dirigida sistémica de primera línea (BRAF/MEK) con la inmunoterapia
con inhibidores de puntos de control. Los resultados ayudarán a definir el mejor abordaje para la terapia inicial.
Consideraciones para decidir entre la combinación anti-PD-1/ipilimumab en comparación con anti-PD-1 de forma individual
◊ Tanto la monoterapia anti-PD-1 como la terapia de combinación de anti-PD-1/ipilimumab pueden proporcionar un control duradero de la enfermedad.
◊ La terapia de combinación se asocia con tasas de respuesta clínica más altas, SLP y SG, y una disminución en la necesidad de terapia posterior, a
expensas de eventos adversos inmunológicos más frecuentes y más graves.
◊ Por lo tanto, puede ser preferible la terapia de combinación en pacientes con un buen estado general cuando la asistencia clínica apropiada esté
disponible sin inconvenientes (ver las NCCN Guidelines para el control de las reacciones adversas de la inmunoterapia).
Consideraciones para la dosificación del anti-PD-1/ipilimumab y la dosificación de la monoterapia anti-PD-1

◊ La respuesta clínica a los programas de dosificación alternativos anti-PD-1 (es decir, cada 2, 3 y 4 semanas) parece ser similar, a pesar de que los
ensayos comparativos no estén disponibles. La elección del régimen puede variar en función de la preferencia del médico para el monitoreo y el
programa del paciente.
◊ La administración del ipilimumab 3 mg/kg con el nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis con una consideración posterior para la monoterapia
con el nivolumab es un régimen aprobado por la FDA.
◊ Un régimen alternativo que utiliza el ipilimumab 1 mg/kg y el nivolumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, con una consideración posterior para la
monoterapia con el nivolumab, se asocia con tasas más bajas de toxicidad inmunomediada; sin embargo, la eficacia a largo plazo y la durabilidad de
este régimen alternativo menos tóxico siguen estando indefinidas.
◊ La dosificación alternativa se puede administrar en pacientes en los que se presenta una mayor preocupación con respecto a la habilidad para tolerar
los eventos adversos inmunológicos.
Consideraciones para elegir entre las tres opciones de inhibidores BRAF/MEK

◊ Los estudios comparativos no están disponibles para elegir entre los agentes de terapia de combinación BRAF/MEK.
◊ La toxicidad puede requerir modificaciones en la dosis o en el programa (Ver Control de toxicidades asociadas con terapias dirigidas (ME-K)).
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-J
® ®
1 DE 4

Consideraciones para pacientes con enfermedades del SNC

• Para la planificación del tratamiento en los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar la priorización de las
terapias sistémicas que demostraron tener actividad en las metástasis del SNC.
• Para la terapia sistémica en pacientes con metástasis cerebral asintomática que no requiere corticosteroides, es preferible la terapia de combinación de
anti-PD-1/ipilimumab en comparación con la monoterapia anti-PD-1 o el dabrafenib junto con el trametinib debido a una actividad intracraneal superior.
• En pacientes con metástasis cerebrales de melanoma con mutaciones del BRAF V600, hay datos insuficientes para abordar si es preferible la
inmunoterapia o la terapia con inhibidores del BRAF/MEK para una terapia sistémica de primera línea.
• El plan de tratamiento para los pacientes con metástasis cerebrales se debe coordinar con el equipo de oncología radioterápica incluso cuando la
radiación no se haya utilizado inicialmente.
• Para los pacientes con lesiones cerebrales sintomáticas o que requieran corticosteroides para el control de los síntomas, el tratamiento realizado por un
equipo multidisciplinario, que incluye, neurocirugía, oncología radioterápica, oncología médica y cuidados paliativos, es sumamente recomendado.
Cuándo interrumpir o cambiar las terapias

• Definición del beneficio clínico máximo
Los pacientes que logran una respuesta clínica después de la inmunoterapia combinada, que padecieron eventos adversos inmunológicos (de grado
3 o más) y que no reciben otro tratamiento tienen los mismos resultados exitosos que los pacientes que siguen con el tratamiento anti-PD-1 de
mantenimiento.
Aún se desconoce la duración óptima de la terapia anti-PD-1.
Muchos pacientes, que logran una respuesta completa e interrumpen la monoterapia anti-PD-1 después de 2 años de terapia, mantienen la respuesta con
2 años de seguimiento.
• Definición de la respuesta y la pseudoprogresión

Un aumento en el tamaño del tumor que se evidencia clínica y radiográficamente puede preceder la regresión temprana en el transcurso de la terapia
inmunológica (pseudoprogresión).
Debido a que el tiempo promedio de respuesta varía entre 6 y 12 semanas según la terapia, es razonable continuar la inmunoterapia para que haya
un intervalo adicional en el tratamiento (6 a 10 semanas) en algunos pacientes con crecimiento tumoral que actualmente toleran la terapia y tienen
resultados clínicamente exitosos.
Se debe considerar como progresión real al crecimiento continuado luego de 16 semanas del inicio de la inmunoterapia.
Continuación
® ®
2 DE 4


Recomendaciones para pacientes que muestran avances con la terapia sistémica
• Mutación de activación del BRAF V600 presente:
Para los pacientes que muestran avances en cuanto a la inmunoterapia, se incluyen las siguientes opciones (si aún no se recibieron):
◊ Tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK
◊ Inmunoterapia combinada, las opciones incluyen:
– Anti-PD-1/ipilimumab (preferida)
– Terapia con T-VEC/ipilimumab (para una carga baja de enfermedad y lesiones inyectables)
◊ Monoterapia con ipilimumab (si mostraron avances con la terapia anti-PD-1 como agente único)
◊ Ensayos clínicos
Para pacientes que muestran avances después de la terapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK, se deben consideran las siguientes opciones (si aún
no se recibieron):
– Anti-PD-1/ipilimumab
◊ Anti-PD-1 como agente único
Algunos pacientes, que anteriormente demostraron un beneficio clínico con respecto a la inhibición del BRAF/MEK, se pueden beneficiar de una nueva
exposición a los inhibidores del BRAF/MEK después de otras terapias intervinientes. Aún no se ha definido cuál es el intervalo óptimo de tiempo entre el
tratamiento inicial y la repetición del tratamiento con BRAF/MEK para esperar un beneficio clínico mayor.
Para los pacientes que muestran avances con la terapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK, la terapia anti-PD-1 y el ipilimumab (en combinación con
anti-PD-1 o secuencialmente), se deben considerar las siguientes opciones:
◊ T-VEC (para una carga baja de enfermedad y lesiones inyectables)
◊ Quimioterapia citotóxica
◊ Mejor tratamiento de soporte
• Mutación de activación del BRAF V600 que no está presente:

Para los pacientes que muestran avances en cuanto a la inmunoterapia, se deben considerar las siguientes opciones (si aún no se recibieron):
– Ensayos clínicos
– Anti-PD-1/ipilimumab (preferida)
◊ Monoterapia con ipilimumab (si se mostraron avances con la terapia anti-PD-1 como agente único)
Para los pacientes que muestran avances con el anti-PD-1 y el ipilimumab (en combinación con anti-PD-1 o secuencialmente), se deben considerar las siguientes
opciones:
◊ T-VEC (para una carga baja de enfermedad y lesiones inyectables)
◊ Quimioterapia citotóxica
◊ Mejor tratamiento de soporte
Continuación
® ®
3 DE 4


Uso de los agentes citotóxicos para enfermedad irresecable o metastásica distante
• Contexto apropiado para el uso de agentes citotóxicos
Los agentes citotóxicos se pueden utilizar en pacientes que no sean candidatos a una terapia estándar, inmunológica, de inhibidores del BRAF/MEK o dirigida a
ensayos clínicos y que no tengan cáncer sintomático.
Si bien los índices de respuesta y la toxicidad difieren en todos los agentes citotóxicos, el impacto sobre la SG es limitado.
• Agentes citotóxicos recomendados

Entre las opciones citotóxicas recomendadas, se prefiere la combinación del carboplatino y del paclitaxel o la temozolomida como agente único.
Otros agentes incluyen la dacarbazina, el paclitaxel, el paclitaxel unido a la albúmina o la combinación de cisplatino/vinblastina/dacarbazina (CVD) (categoría 2B
para CVD).
La quimioterapia con agentes múltiples demostró una mejora marginal en el índice de respuesta sin diferencias en cuanto a la SG cuando se compara con la
dacarbazina como agente único.
Consideraciones para la selección de una terapia sistémica adyuvante

• Decisión entre la terapia sistémica y la observación
Ambos agentes específicos (dabrafenib/trametinib) y las terapias anti-PD-1 demostraron una mejora en la supervivencia libre de recidivas (se prefieren ambas
opciones); sin embargo, en cuanto a la SG, aún no se ha definido el efecto del tratamiento temprano (adyuvante) en comparación con el tardío (al momento de la
recidiva).
Por lo tanto, para los pacientes de alto riesgo, emplear solamente la observación continúa siendo una opción.
En los pacientes con un riesgo bajo de recidiva (por ejemplo, estadio IIIA con <1 mm de carga del tumor ganglionar), se prefiere la observación; a pesar de que la
terapia sistémica adyuvante esté aprobada por la FDA para estos pacientes, ellos están excluidos de los ensayos prospectivos de terapia adyuvante.
• Consideraciones para la selección de terapias sistémicas adyuvantes

Los efectos secundarios de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario tienden a ser más duraderos que aquellos de la terapia con inhibidores
del BRAF/MEK, que perduran hasta después de la interrupción del tratamiento.
Si bien la terapia con inhibidores del BRAF/MEK se administra de forma oral, los inhibidores de puntos de control inmunitario se administran de forma parenteral.
Se deben tener en cuenta los antecedentes del paciente, incluida la enfermedad autoinmune preexistente u otras condiciones que podrían exacerbarse por las
toxicidades asociadas con la terapia.
No hay una base de evidencia sólida para elegir entre los inhibidores adyuvantes del BRAF/MEK y los inhibidores de puntos de control inmunitario, ya que
ambas opciones tienen un efecto similar. Algunos médicos prefieren los inhibidores de puntos de control inmunitario en función de la presunción de que estos
proporcionan un beneficio más duradero, pero no hay evidencia de calidad que respalde esta afirmación.
Debido a los altos índices de toxicidad asociada, la monoterapia adyuvante con ipilimumab se reemplazó, en gran medida, por la terapia adyuvante anti-PD-1.
Hay muy pocos contextos en los que es apropiado el uso del ipilimumab adyuvante como agente único. La improbable situación en la que el ipilimumab
adyuvante podría ser apropiado sería en pacientes que ya tuvieron una exposición a la terapia anti-PD-1, especialmente si el paciente mostró avances o tuvo una
recidiva en la terapia anti-PD-1 anterior.
El ipilimumab (10 mg/kg) demostró una mejora en la SG en comparación con el placebo, a pesar de que su toxicidad impide que esta sea una opción preferida.
El ipilimumab (3 mg/kg) parece producir un beneficio de supervivencia libre de enfermedad como el ipilimumab adyuvante en altas dosis, pero con menos
cantidad de eventos adversos y de menor gravedad.
® ®
4 DE 4

CONTROL DE TOXICIDADES ASOCIADAS CON TRATAMIENTOS DIRIGIDOS

Tratamiento dirigido (BRAF o inhibidores del BRAF/MEK)
• Dermatológico: Se recomienda una evaluación dermatológica periódica y la derivación a un dermatólogo o profesional con experiencia en diagnóstico
y control de manifestaciones cutáneas de tratamientos dirigidos. Los inhibidores del BRAF están asociados con carcinomas de células escamosas
cutáneas, una fotosensibilidad extrema y otras toxicidades dermatológicas, los que ocurren con mucha menos frecuencia con inhibidores del MEK en
simultáneo.
• Pirexia: La pirexia (definida como una temperatura de 38,5 °C o superior) es un efecto secundario frecuente (~55 %) de la combinación de inhibidores
del BRAF y el MEK, y ocurre de forma menos frecuente con la monoterapia con inhibidores del BRAF (~20 %). La pirexia es puntual y su inicio suele
darse entre 2 y 4 semanas después del inicio del tratamiento con una duración media de 9 días. La pirexia puede estar asociada a escalofríos, sudores
nocturnos, erupción, deshidratación, anomalías de electrolíticas e hipotensión. Detener o suspender la administración de dabrafenib y trametinib al inicio
de la pirexia por lo general interrumpirá el episodio, y el tratamiento se puede reanudar con una dosis completa de dabrafenib y trametinib una vez que
cese la pirexia y los síntomas asociados a esta. Una vez que se vuelve a administrar dabrafenib y trametinib, pueden ocurrir otros episodios de pirexia,
pero los eventos de grado >3 son poco comunes (21 %). En instancias ocasionales de pirexia prologada o grave que no responda a la suspensión del
dabrafenib y del trametinib, se pueden usar esteroides en bajas dosis (prednisona 10 mg/día). Se les debe indicar a los pacientes con pirexia que usen
antipiréticos cuando sea necesario y que aumenten la ingesta de líquidos.
• Para obtener más información sobre las toxicidades asociadas con dabrafenib con o sin trametinib, o vemurafenib con o sin cobimetinib, y para el control
de estas toxicidades, ver los prospectos completos (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf).
ME-K

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES

Selección de la modalidad del tratamiento inicial (dirigido al cerebro en comparación con el sistémico)
• Se recomienda enfáticamente realizar una evaluación multidisciplinaria (es decir, neurocirugía, oncología radioterápica, oncología médica) antes del inicio
del tratamiento.
• La selección de la modalidad del tratamiento inicial depende de una combinación de factores clínicos. Los factores que se determinan como los más
importantes se incluyen a continuación:
El alcance de la enfermedad intracraneal, incluidos los factores como el tamaño, la cantidad y la ubicación de las metástasis orientan el tratamiento
inicial de las metástasis cerebrales.
◊ Hay datos limitados que respaldan la eficacia de la terapia sistémica inicial en los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas,1-6 y generalmente
se prefiere la terapia dirigida al cerebro.
◊ En el caso de los pacientes con otros casos clínicos de alto riesgo (p. ej., hemorragia, corteza elocuente, tronco encefálico), la terapia dirigida al
cerebro puede ser preferible por sobre la terapia sistémica.
La carga de la enfermedad extracraneal afectará la selección del tratamiento inicial. En el caso de los pacientes con enfermedad extracraneal extendida,
es preferible el inicio inmediato de la terapia sistémica.
Se debe considerar el contexto en el que se desarrollan las metástasis cerebrales a la hora de seleccionar un tratamiento inicial. En el caso de los
pacientes que desarrollan metástasis cerebrales mientras están recibiendo una terapia sistémica, puede ser preferible una terapia dirigida al cerebro.
• Como un abordaje general, los pacientes que presentan una carga más alta de enfermedad intracraneal asociada con los síntomas requerirán un
tratamiento local con frecuencia. En el caso de los pacientes con un volumen más bajo y las metástasis cerebrales asintomáticas, como también en el
caso de los que tienen una enfermedad extracraneal extendida, puede ser preferible un ciclo inicial de terapia sistémica.
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-L
® ®
1 DE 5


Terapia dirigida al cerebro
• Cirugía en comparación con radiación
La cirugía es la opción preferida para varias lesiones sintomáticas o en lesiones únicas en áreas resecables, particularmente cuando no hay una certeza
en el diagnóstico o cuando el muestreo adicional de tejido puede impulsar futuras decisiones terapéuticas.
◊ Se puede considerar que la radiación posquirúrgica en la cavidad de extirpación disminuye el riesgo de recidiva local.7
◊ No se recomienda la RTCT adyuvante.
La radiocirugía estereotáxica es la modalidad preferida de radiación para las metástasis cerebrales de melanoma y se puede emplear para múltiples
lesiones según la experiencia y la tecnología local.
◊ Las lesiones extendidas se deben tratar con radiocirugía estereotáxica fraccionada (3 a 5 fracciones) para disminuir el riesgo de radionecrosis.
Se debe considerar la RTCT en metástasis asintomáticas que no son susceptibles a la cirugía estereotáxica. Sin embargo, la RTCT emplea una dosis más
baja de radiación a la metástasis en el cerebro y se asocia con un control local más bajo y un mayor riesgo de insuficiencia neurocognitiva tardía.
◊ En el caso de los pacientes que reciben la RTCT, se debe considerar la evitación hipocámpica y el uso de la mamentina para reducir la toxicidad
neurocognitiva en pacientes elegibles.8
• Para obtener un análisis más detallado de la dosis y las opciones de radiación: Ver Principios de la radiación (ME-H).
• Control de los síntomas

En el caso de los pacientes que son sintomáticos de su carga tumoral intracraneal, los corticosteroides continúan siendo el pilar fundamental de la
terapia.
◊ Los pacientes deben recibir la dosis mínima posible para controlar los síntomas con un plan para la reducción si la enfermedad intracraneal responde
a la terapia.
◊ Se debe considerar y hacer un balance del efecto de los corticosteroides sobre la eficacia de la inmunoterapia futura o en curso con la severidad de
los síntomas.
Los pacientes que presentan convulsiones deben tratarse con una terapia estándar de primera línea de anticonvulsivantes.
◊ Se recomienda realizar un monitoreo minucioso de los niveles séricos y utilizar la dosis efectiva más baja para minimizar la toxicidad.
◊ Por lo general, no se recomienda la terapia profiláctica con anticonvulsivantes en un paciente sin antecedentes conocidos de convulsiones debido al
perfil de efectos secundarios adversos de las terapias médicas.9,10
En el caso de las lesiones sintomáticas posteriores a la radiocirugía estereotáxica que no responden a los corticosteroides, se debe considerar una
evaluación neuroquirúrgica tanto para el diagnóstico como para la terapia.
◊ Si es irresecable, un ciclo corto de bevacizumab puede permitir que haya una mejora en la calidad de vida general mediante la reducción de la dosis
de esteroides y la mejora del estado funcional.
En otras situaciones, también se puede utilizar el bevacizumab para disminuir la dosis de esteroides en pacientes que resisten la interrupción de los
esteroides.
◊ Si es clínicamente factible, realizar un periodo de reposo farmacológico del bevacizumab por al menos 2 semanas antes de la cirugía. Ver Tratamiento
médico (BRAIN-E 2 de 3) de las NCCN Guidelines para cánceres del sistema nervioso central.
Continuación
® ®
2 DE 5


Tratamiento sistémico
• Algunos pacientes pueden ser candidatos para la terapia sistémica como única modalidad de tratamiento inicial, sin necesidad de una terapia dirigida al
cerebro (cirugía o RT) a menos que haya progresión intracraneal.
• Para todos los pacientes tratados con este abordaje, se recomienda firmemente un seguimiento minucioso (RMN de cerebro cada 6 a 8 semanas).
Los pacientes que son más propensos a ser considerados para la terapia sistémica como única modalidad de tratamiento inicial incluyen:
• Pacientes con una pequeña metástasis cerebral asintomática (<3 cm), que no necesitan corticosteroides, sin tratamiento anterior con terapia sistémica.
El ensayo clínico que respalda esta estrategia utilizó la combinación de nivolumab/ipilimumab y halló índices altos de respuesta intracraneal en
pacientes con metástasis cerebrales aparentemente duraderas que no fueron tratados anteriormente.
◊ Los corticosteroides sistémicos pueden interferir en la eficacia de la combinación de nivolumab/ipilimumab y se deben evitar en los pacientes
considerados para tal combinación.
En el caso de los pacientes que no son candidatos para la terapia de combinación de nivolumab/ipilimumab:
◊ Se demostró que las terapias anti-PD-1 como agente único tienen solamente una modesta actividad intracraneal y no son preferibles como una
modalidad de tratamiento inicial para el tratamiento de las metástasis cerebrales en muchos de los pacientes.
◊ Se debe considerar la terapia temprana dirigida al cerebro.
◊ Se debe considerar la terapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK en pacientes con mutaciones de activación del BRAF V600.
• Se deben seleccionar pacientes sintomáticos con melanoma con mutaciones del BRAF, que no se trataron anteriormente con un inhibidor del BRAF/MEK.
Los inhibidores del BRAF/MEK producen un índice de respuesta intracraneal alto; sin embargo, la SLP es más corta que los datos informados para
la enfermedad extracraneal. Como tal, este abordaje puede ser el más fructífero cuando los pacientes también tienen una gran carga de enfermedad
extracraneal o múltiples metástasis cerebrales que no resisten la terapia local.
Es muy probable que los pacientes tratados con este abordaje necesiten una posterior terapia dirigida al cerebro y deberían ser monitoreados
exhaustivamente.
Ver Terapia sistémica para la enfermedad metastásica o irresecable (ME-I) para las combinaciones recomendadas de los inhibidores del BRAF/MEK.
Terapia adyuvante después de la extirpación de las metástasis cerebrales

• Después de la extirpación de las metástasis cerebrales, se debe considerar la radiación adyuvante en la cavidad.7
• Los pacientes que no presenten evidencia de enfermedad después de la extirpación de la metástasis cerebral se pueden considerar para la terapia
sistémica adyuvante.
No hay datos para orientar en cuanto a la selección de una terapia sistémica adyuvante óptima en pacientes que no presentaron evidencia de
enfermedad con el tratamiento dirigido al cerebro (Ver ME-16 para las opciones de terapia sistémica adyuvante para la enfermedad en estadio IV
resecable).
Continuación
® ®
3 DE 5


Integración de las terapias sistémicas y dirigidas al cerebro
• Muchos pacientes con metástasis cerebrales con melanoma necesitarán un abordaje de modalidad combinada. Tal como se describe anteriormente,
la elección y secuenciación de la terapia dependen de una cantidad de factores clínicos.
En el caso de los pacientes que se encuentran realizando una terapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK y se determinó que la RT es
apropiada, se recomienda suspender la terapia 1 día antes y después de la radiocirugía estereotáxica, y al menos 3 días antes y después de la RT
fraccionada.11
Los datos disponibles son limitados, pero actualmente no parece que haya una señal de seguridad preocupante en cuanto a la combinación de la RT y
los inhibidores de puntos de control inmunitario.
Para la selección de pacientes que, por otro lado, continúan beneficiándose con la terapia sistémica, se puede considerar el tratamiento local para las
metástasis cerebrales y la continuación de la misma terapia sistémica.
Continuación
® ®
4 DE 5


REFERENCIAS
1Tawbi HA-H, Forsyth PAJ, Hodi FS, et al. Efficacy and safety of the combination of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with symptomatic melanoma
brain metastases (CheckMate 204). 2019;37:9501–9501.
2Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med 2018;379:722-730.
3Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:459-465.
4Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study.
Lancet Oncol 2018;19:672-681.
5Dummer R, Goldinger SM, Turtschi CP, et al. Vemurafenib in patients with BRAF(V600) mutation-positive melanoma with symptomatic brain metastases: final results of
an open-label pilot study. Eur J Cancer 2014;50:611-621.
6Davies MA, Saiag P, Robert C, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF(V600)-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre,
multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:863-873.
7Mahajan A, Ahmed S, McAleer MF, et al. Post-operative stereotactic radiosurgery versus observation for completely resected brain metastases: a single-centre,
randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1040-1048.
8Brown PD, Gondi V, Pugh S, et al. Hippocampal avoidance during whole-brain radiotherapy plus memantine for patients with brain metastases: Phase III Trial NRG
Oncology CC001. J Clin Oncol 2020;38:1019-1029.
9Mikkelsen T, Paleologos NA, Robinson PD, et al. The role of prophylactic anticonvulsants in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-
based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010;96:97-102.
10Chen CC, Rennert RC, Olson JJ. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Prophylactic Anticonvulsants
in the Treatment of Adults with Metastatic Brain Tumors. Neurosurgery 2019;84:E195-E197.
11Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, et al. Avoiding Severe Toxicity From Combined BRAF Inhibitor and Radiation Treatment: Consensus Guidelines from the Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;95:632-646.
® ®
5 DE 5

Tabla 1. American Joint Committee on Cancer (AJCC)

Definiciones para T, N, M
Categoría T Espesor Estado de ulceración
TX: No se puede evaluar el
espesor del tumor primario (por ej., No aplicable No aplicable
diagnóstico por raspado)
T0: Sin evidencia de tumor
primario (por ej., melanoma
No aplicable No aplicable
primario desconocido o totalmente
involucionado)
Tis (melanoma in situ) No aplicable No aplicable
T1 ≤1 mm Desconocido o sin especificar
T1a <0,8 mm Sin ulceración
T1b <0,8 mm Con ulceración
0,8-1,0 mm Con o sin ulceración
T2 >1,0-2,0 mm Desconocido o sin especificar
T2a >1,0-2,0 mm Sin ulceración
T2b >1,0-2,0 mm Con ulceración
T3 >2,0-4,0 mm Desconocido o sin especificar
T3a >2,0-4,0 mm Sin ulceración
T3b >2,0-4,0 mm Con ulceración
T4 >4,0 mm Desconocido o sin especificar
T4a >4,0 mm Sin ulceración
T4b >4,0 mm Con ulceración
Continuación
Usado con permiso del American College of Surgeons, Chicago, Illinois. La fuente original de esta información es el Manual de estadificación de cáncer del AJCC, octava edición
(2017), publicada por Springer International Publishing. (Para obtener información completa y datos que respaldas estas tablas de estadificación, visitar www.springer.com).
ST-1

Tabla 1. American Joint Committee on Cancer (AJCC)

Definiciones para T, N, M (continúa)
Extensión de las metástasis ganglionares o linfáticas regionales
Categoría N Cantidad de ganglios linfáticos regionales afectados por el tumor Presencia de metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite
NX No se evalúan los ganglios regionales (por ej., no se realiza biopsia de
GLC, los ganglios regionales se extrajeron previamente por otro motivo)
No
Excepción: Cuando no hay metástasis regional detectada a nivel clínico
en un melanoma pT1 cM0, asignar cN0 en lugar de pNX
N0 No se detecta metástasis regional No
N1 Un ganglio afectado por el tumor o metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite sin ganglios afectados por el tumor
N1a Un ganglio oculto a nivel clínico (es decir, detectado por biopsia del GLC) No
N1b Un ganglio detectado clínicamente No
N1c Sin enfermedad de ganglios linfáticos regionales Sí
N2 Dos o tres ganglios afectados por el tumor o metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite con un ganglio afectado por el tumor
N2a Dos o tres ganglios ocultos a nivel clínico (es decir, detectados por
No
biopsia del GLC)
N2b Dos o tres, al menos uno detectado clínicamente No
N2c Un ganglio oculto y otro detectado clínicamente Sí
N3 Cuatro o más ganglios afectados por el tumor o metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite con dos o más ganglios afectados por el tumor
o presencia de cualquier número de ganglios apelmazados con o sin metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite
N3a Cuatro o más ganglios ocultos a nivel clínico (es decir, detectados por
No
biopsia del GLC)
N3b Cuatro o más, al menos uno detectado clínicamente, o la presencia de
No
cualquier número de ganglios apelmazados
N3c Dos o más ocultos o detectados clínicamente y/o la presencia de
Sí
cualquier número de ganglios apelmazados
Continuación
ST-2

Categoría M Zona anatómica Concentración de LDH

M0 Sin evidencia de metástasis a distancia No aplicable
M1 Con evidencia de metástasis a distancia Ver debajo
M1a Metástasis a distancia en piel, partes blandas, Sin documentar o sin especificar
M1a(0) incluidos los músculos y/o ganglios linfáticos No elevada
extrarregionales
M1a(1) Elevada
M1b Metástasis a distancia en pulmón con o sin focos de Sin documentar o sin especificar
M1b(0) enfermedad M1a No elevada
M1b(1) Elevada
M1c Metástasis a distancia en zonas distales, excepto el Sin documentar o sin especificar
M1c(0) SNC, con o sin focos de enfermedad M1a o M1b No elevada
M1c(1) Elevada
M1d Metástasis a distancia en el SNC con o sin focos de Sin documentar o sin especificar
M1d(0) enfermedad M1a, M1b o M1c Normal
M1d(1) Elevada
• Lactato deshidrogenasa (LDH) sérica

• Sufijos para la categoría M: (0) LDH no elevada, (1) LDH elevada.
• No se usa ningún sufijo si la LDH no se ha documentado o especificado.
Continuación
ST-3

Tabla 2. Grupos de estadificación de pronóstico del AJCC Estadificación patológica (pTNM)**

Estadificación clínica (cTNM)* T N M
T N M Estadio 0† Tis N0 M0
Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1a N0 M0
Estadio IA T1a N0 M0 T1b N0 M0
Estadio IB T1b N0 M0 Estadio IB T2a N0 M0
T2a N0 M0 Estadio IIA T2b N0 M0
Estadio IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0
T3a N0 M0 Estadio IIB T3b N0 M0
Estadio IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0
T4a N0 M0 Estadio IIC T4b N0 M0
Estadio IIC T4b N0 M0 Estadio IIIA T1a/b, T2a N1a, N2a M0
Estadio III Cualquier T, Tis ≥N1 M0 Estadio IIIB T0 N1b, N1c M0
Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 T1a/b, T2a N1b/c, N2b M0
*La estadificación clínica comprende la microestadificación del T2b, T3a N1a/b/c, N2a/b M0
melanoma primario y la evaluación clínica/radiológica/de biopsia Estadio IIIC T0 N2b/c, N3b/c M0
para detectar metástasis. Por convención, la estadificación clínica
debe utilizarse después de una biopsia del melanoma primario, con T1a/b, T2a/b, T3a N2c, N3a/b/c M0
la evaluación clínica de metástasis regionales y a distancia. Tener en T3b, T4a Cualquier N ≥ N1 M0
cuenta que la evaluación histopatológica del melanoma primario se
utiliza tanto para la clasificación clínica como la patológica. También
T4b N1a/b/c, N2a/b/c M0
se incluyen biopsias de diagnóstico para evaluar posibles metástasis Estadio IIID T4b N3a/b/c M0
regionales y/o a distancia. Tener en cuenta que hay un solo grupo de
Estadio IV Cualquier T, Tis Cualquier N M1
estadificación para el melanoma en estadio III.
**La estadificación patológica incluye la microestadificación del melanoma primario,
incluida toda información de estadificación adicional de la muestra de escisión amplia
(quirúrgica) que constituya el tratamiento quirúrgico del tumor primario e información
patológica sobre los ganglios linfáticos regionales después de una biopsia del GLC o de
una linfadenectomía terapéutica para una enfermedad de ganglios linfáticos regionales
evidente a nivel clínico.
†El estadio patológico 0 y T1 sin metástasis regional o a distancia detectada a nivel clínico
(pTis/pT1 cN0 cM0) no requieren una evaluación patológica de los ganglios linfáticos
para completar la estadificación patológica; usar cN0 para asignar el estadio patológico.
ST-4

Categorías de evidencia y consenso de la NCCN

Categoría 1 Basándose en una evidencia de alto nivel, hay un consenso uniforme en la NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 2A Basándose en una evidencia de bajo nivel, existe un consenso uniforme de la NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 2B Basándose en una evidencia de bajo nivel, hay un consenso en la NCCN que considera la intervención como apropiada.
Categoría 3 Basándose en una evidencia de cualquier nivel, hay un desacuerdo importante en la NCCN para considerar la
intervención como apropiada.
Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Categorías de preferencia de la NCCN

Intervenciones que se basan en la mejor eficacia, seguridad y evidencia; y, cuando sea adecuado,
Intervención preferida
accesibilidad.
Otra intervención Otras intervenciones que pueden ser de alguna forma menos eficaces, más tóxicas o basadas en datos menos
recomendada avanzados, o que son significativamente menos accesibles para resultados similares.
Útil en determinadas Otras intervenciones que se pueden usar para poblaciones de pacientes seleccionados (definidos con
circunstancias recomendación).
Todas las recomendaciones se consideran apropiadas.
CAT-1
NCCN Guidelines, versión 4.2020

Melanoma cutáneo
Esta discusión corresponde a las NCCN Guidelines para Melanoma
Discusión Cutáneo. Las siguientes secciones se actualizaron por última vez el
Tratamiento sistémico adyuvante para melanoma .......................... MS-28
Breve historia de las opciones de tratamiento adyuvante
martes, 12 de marzo de 2019: Tratamiento sistémico adyuvante para
melanoma, Tratamiento para enfermedad no resecable en estadio III para melanoma ...........................................................................MS-28
o metastásica distante (estadio IV). El resto del análisis se actualizó
por última vez el 7 de julio de 2016. Recomendaciones de la NCCN para considerar la posibilidad
de un tratamiento sistémico adyuvante ....................................... MS-28
Índice de contenidos Opciones de tratamiento sistémico especificas para el
tratamiento adyuvante ................................................................. MS-32
Resumen ..........................................................................................MS-2
Inhibidores de puntos de control inmunitario ............................... MS-34
Atención oncológica de alta calidad .............................................. MS-3
Tratamiento dirigido por BRAF .................................................... MS-37
Presentación clínica y estudios de diagnóstico iniciales ................... MS-4
Tratamiento sistémico neoadyuvante .......................................... MS-39
Biopsia: Recomendaciones de la NCCN ....................................... MS-4
Tratamiento para la enfermedad en tránsito en estadio III .............. MS-40
Diagnósticos, factores de pronóstico y estadificación clínica ......... MS-4
Tratamiento local .........................................................................MS-40
Informe patológico: Recomendaciones de la NCCN ...................... MS-7
Tratamiento regional: Perfusión e infusión aislada de
Estudios de diagnóstico iniciales: Recomendaciones de
extremidades ...............................................................................MS-43
la NCCN ........................................................................................MS-8
Recomendaciones de la NCCN ................................................... MS-44
Otros estudios de diagnóstico y estadificación patológica ................ MS-9
Tratamiento para enfermedad metastásica en estadio III
Pruebas de laboratorio y estudios por imágenes ........................... MS-9
no resecable o distante (estadio IV) ................................................ MS-46
Biopsia del ganglio linfático centinela .......................................... MS-10
Tratamiento sistémico para melanoma avanzado ........................ MS-46
Biopsia de ganglios linfáticos palpables ...................................... MS-16
Radioterapia para metástasis extracraneales .............................. MS-78
Estudios de diagnóstico completo y estadificación patológica:
Radiación para metástasis cerebrales ......................................... MS-78
Combinación de radiación y tratamiento sistémico ...................... MS-78
Tratamiento del melanoma primario ............................................... MS-19
Recomendaciones de la NCCN para la enfermedad
Escisión amplia ........................................................................... MS-19
metastásica distante ....................................................................MS-79
Alternativas a la escisión: Imiquimod tópico o radiación .............. MS-20
Seguimiento....................................................................................MS-88
Modalidades de seguimiento ....................................................... MS-88
Linfadenectomía ............................................................................. MS-21
Patrones de recidiva....................................................................MS-89
Linfadenectomía completa tras una BGLC positiva ..................... MS-21
Riesgo de desarrollar un segundo melanoma primario ................ MS-91
Linfadenectomía terapéutica ....................................................... MS-23
Impacto del seguimiento a largo plazo ........................................ MS-91
Linfadenectomía paliativa ............................................................ MS-23
Educación del paciente ............................................................... MS-92
Linfadenectomía pélvica electiva ................................................. MS-23
Morbilidad de la linfadenectomía ................................................. MS-23
Tratamiento de la recidiva............................................................... MS-94
Aspectos técnicos de la linfadenectomía ..................................... MS-24
Resumen ........................................................................................MS-96
Radioterapia adyuvante .................................................................. MS-25
Referencias ....................................................................................MS-97
Radiación adyuvante para el melanoma desmoplásico
neurotrópico ................................................................................ MS-25
Radiación adyuvante para prevenir la recaída ganglionar ........... MS-25
Radiación adyuvante para metástasis cerebrales ....................... MS-26
Versión 4.2020, © 2020 National Comprehensive Cancer Network© (NCCN©). Todos los derechos reservados.
MS-1

Melanoma cutáneo
Resumen puede ocurrir en cualquier grupo étnico y también en zonas del cuerpo sin
En 2016, se prevé que 76 380 pacientes serán diagnosticados y exposición solar considerable.
aproximadamente 10 130 pacientes morirán a causa de un melanoma en
Al igual que con casi todas las neoplasias, la evolución de un melanoma
los Estados Unidos1. Sin embargo, estas cifras para casos nuevos puede
depende del estadio en el momento que se manifiesta14. En los Estados
representar un cálculo considerablemente menor, ya que hay muchos
Unidos, se estima que el 84 % de los pacientes con melanoma se
melanomas superficiales e in situ que se tratan en establecimientos
manifiesta inicialmente con una enfermedad localizada, el 9 % con una
ambulatorios que no se registran. La incidencia del melanoma sigue
enfermedad regional y el 4 % con una enfermedad metastásica distante15.
aumentando de forma drástica, a una tasa general de 33 % en hombres y
Por lo general, el pronóstico es excelente para pacientes que presentan
23 % en mujeres desde 2002 hasta 20062. El melanoma está aumentando
una enfermedad localizada y tumores primarios con un espesor de
en hombres con mayor rapidez que cualquier otra neoplasia y en mujeres
1,0 mm o menos, con una supervivencia de 5 años en más del 90 % de
con mayor rapidez que cualquier otra neoplasia, excepto el cáncer de
los pacientes14. Para los pacientes con melanomas localizados de más de
pulmón3. Según datos desde 2009 hasta 2011, el riesgo de por vida de
1,0 mm de espesor, las tasas de supervivencia varían entre el 50 % y el
desarrollar un melanoma cutáneo es de 1 en 34 para mujeres y 1 en 53
90 %, según el espesor del tumor, la ulceración y la tasa mitótica14. La
para hombres1. La edad media de diagnóstico es 59 años. En promedio,
probabilidad de que haya afectación ganglionar regional aumenta a
una persona pierde 20,4 años de vida potencial como resultado de la
medida que el espesor del tumor es mayor, como así también con la
mortalidad por melanoma, en comparación con 16,6 años por todas las
presencia de ulceración y tasa mitótica16-19. Cuando los ganglios
neoplasias4.
regionales están afectados, las tasas de supervivencia se reducen
Los factores de riesgo de melanoma incluyen el tipo de piel, la historia aproximadamente a la mitad. Sin embargo, dentro del estadio III, las tasas
clínica personal de melanomas anteriores, múltiples lunares atípicos a de supervivencia de 5 años varían desde el 20 % al 70 %, principalmente
nivel clínico o nevi displásicos, antecedentes familiares de melanomas según la carga del tumor ganglionar14. Históricamente, la supervivencia a
positivos y5-8, con poca frecuencia, mutaciones genéticas heredadas. Se largo plazo en pacientes con melanoma metastásico distante, tomada
puede considerar la posibilidad de contar con un asesor genético para como un todo, fue menor que el 10 %. Sin embargo, incluso dentro del
aquellas personas con antecedentes familiares contundentes de estadio IV, algunos pacientes tienen un ciclo clínico más lento, que en
melanoma invasivo con o sin cáncer de páncreas. Además de los factores términos biológicos es bastante diferente a la mayoría de los pacientes
genéticos, hay factores ambientales que incluyen el exceso de exposición con enfermedad avanzada. Además, el impacto de tratamientos
al sol y bronceado artificial con radiación UV que contribuyen al desarrollo sistémicos efectivos emergentes en la supervivencia de pacientes con
de melanomas9-11. La interacción entre la susceptibilidad genética y la melanoma en estadio IV, ya sea en su manifestación inicial o en una
exposición ambiental se refleja en personas con la incapacidad de recidiva, ha hecho que sea posible la remisión a largo plazo en una mayor
broncearse y tez clara que se quema al sol fácilmente, quienes tienen proporción de pacientes.
mayor riesgo de desarrollar melanomas12,13. Sin embargo, el melanoma
MS-2

Melanoma cutáneo
Hay una mayor apreciación de las variaciones en alteraciones genéticas comprenden menos del 5 % de todos los casos) para eliminar de estas
específicas entre los distintos subtipos clínicos de melanoma. Los pautas los casos o condiciones clínicas poco comunes. El grupo de
subtipos clínicos de melanoma cutáneo actualmente descritos son: daño expertos en melanoma de la NCCN apoya firmemente el diagnóstico
solar no crónico (no CSD): melanomas en la piel sin daño inducido por temprano y el tratamiento apropiado del melanoma, incluida la
exposición crónica al sol; CSD: melanomas en la piel con daño inducido participación en ensayos clínicos cuando estén disponibles.
por exposición crónica al sol, que se expresa en la presencia de elastosis
solar marcada y el subtipo acral: melanomas en las plantas de los pies, Los melanomas mucosos y uveales difieren considerablemente del
las palmas o zonas subungueales. También existen melanocitos fuera de melanoma cutáneo en su manifestación inicial, perfil genético,
la piel, que pueden dar lugar a melanomas no cutáneos en las estadificación, respuesta al tratamiento y patrones de progresión23-25.
membranas mucosas, el tracto uveal del ojo o en la leptomeninge20. Los Idealmente, los melanomas mucosos y uveales se deben tratar como
melanomas mucosos suelen ocurrir con más frecuencia en la cabeza y el enfermedades distintas del melanoma cutáneo, con cuidados adaptados
cuello y en la cavidad bucal, el recto, la vulva y la vagina, pero pueden a la persona. Las NCCN Guidelines para melanoma no incluyen
suscitarse en cualquiera de las membranas mucosas que recubren los recomendaciones para el estudio de diagnóstico inicial o el tratamiento
tractos gastrointestinal y urogenital21. de melanomas mucosos o uveales en estadios tempranos. Se pueden
encontrar las pautas para los estudios de diagnóstico iniciales y el
Se ha encontrado que diferentes subtipos de melanomas tienen perfiles tratamiento de melanomas mucosos de cabeza y cuello en NCCN
genéticos muy diferentes, algunos con consecuencias terapéuticas Guidelines para cáncer de cabeza y cuello. No obstante, para un
diferentes. En un análisis de 102 melanomas primarios, se encontró que tratamiento sistémico de melanoma mucoso en estadio IVB o IVC en
el subtipo no CSD tuvo la proporción más elevada de mutaciones del cabeza o cuello, las NCCN Guidelines para cáncer de cabeza y cuello
BRAF (56 %) en comparación con los subtipos CSD, acral y mucoso (6 %, citan las recomendaciones de NCCN Guidelines para melanomas para el
21 % y 3 %, respectivamente)22. Por otro lado, la incidencia de tratamiento sistémico de enfermedades metastásicas o no resecables.
anormalidades del KIT fue del 28 %, 36 % y 39 % en los subtipos CSD, Las NCCN Guidelines actualmente no incluyen recomendaciones para el
acral y mucoso, respectivamente, pero del 0 % en subtipos no CSD. Se diagnóstico inicial y el tratamiento de melanoma uveal o melanoma
encontraron mutaciones del NRAS en el 5 % al 20 % de los subtipos. mucoso anogenital en estadios tempranos.
Por definición, las pautas de prácticas clínicas de la National Atención oncológica de alta calidad
Comprehensive Cancer Network (NCCN) no pueden incorporar todas las Un componente clave para la atención oncológica de alta calidad es
posibles variaciones clínicas y no pretenden reemplazar el buen juicio analizar con los pacientes sus opciones de estudios de diagnóstico
clínico o la individualización de los tratamientos. Los miembros del grupo iniciales, tratamiento y seguimiento26. El objetivo de estas conversaciones
de expertos discutieron sobre las excepciones a la regla mientras debe ser doble: 1) capturar toda la información específica al caso que se
desarrollaban estas pautas. Se usó una regla del 5 % (omitiendo debe considerar al evaluar opciones y 2) garantizar que el paciente
recomendaciones específicas para los escenarios clínicos que comprenda todos los posibles beneficios y riesgos asociados con los
MS-3

Melanoma cutáneo
diferentes enfoques clínicos para que puedan tomar decisiones a esto, se deben evitar márgenes mayores para el procedimiento de
informadas. Adherir a estas pautas no implica limitar las decisiones sobre diagnóstico inicial.
el cuidado del paciente exclusivamente a las pautas recomendadas por la
NCCN, pero sí que se discuten todas las opciones recomendadas con los La biopsia escisional puede ser inapropiada para determinadas zonas
pacientes. El equipo clínico debe registrar las razones del enfoque (incluidos el rostro, la superficie de la palma de la mano, la planta del pie,
seleccionado. Una característica fundamental del cuidado de alta calidad el oído, dedo distal o lesiones subungueales) o para lesiones muy
es que las decisiones clínicas se basan en una variedad de factores grandes. En estas instancias, es aceptable realizar una biopsia incisional
específicos al caso (por ej., características y preferencias del paciente, de espesor total o por punción de la parte de la lesión de mayor espesor a
características de la enfermedad, historia clínica), de manera que para nivel clínico. Estos procedimientos deben proporcionar una
algunos pacientes el mejor enfoque clínico quizás no sea ninguna de las microestadificación precisa del tumor primario, sin interferir con el
opciones mencionadas en las pautas. Las pautas incluyen expresiones tratamiento local definitivo. Si la biopsia inicial es inadecuada para hacer
como "discutir y considerar" y "considerar y ofrecer" para indicar un diagnóstico o para microestadificar de forma precisa el tumor (basada
situaciones en las que las conversaciones con el paciente son en una evaluación de un dermatopatólogo) para la planificación del
especialmente importantes porque la opción óptima no está clara (por ej., tratamiento, se debe considerar la posibilidad de repetir la biopsia con una
datos clínicos insuficientes) o depende fuertemente de los factores escisión de margen estrecho. La biopsia por raspado puede comprometer
específicos del caso (por ej., datos que muestran que el enfoque es el diagnóstico patológico y la evaluación completa del espesor de
beneficioso solo para un subconjunto de pacientes con características Breslow. Sin embargo, es aceptable en un contexto de sospecha leve. Por
específicas). Si bien "discutir y considerar" indica que la opción ejemplo, una biopsia amplia por raspado puede ayudar a optimizar un
recomendada puede ser beneficiosa para algunos pacientes, "considerar diagnóstico preciso de lentigo maligno. El grupo de expertos reconoció
y ofrecer" indica que el enfoque recomendado probablemente sea que los melanomas suelen ser diagnosticados mediante biopsias por
beneficioso para la mayoría de los pacientes. raspado durante la detección en el consultorio de un dermatólogo, y que
cualquier diagnóstico es mejor que ninguno, aunque la microestadificación
Presentación clínica y estudios de diagnóstico iniciales no sea completa.
Biopsia: Recomendaciones de la NCCN
Diagnósticos, factores de pronóstico y estadificación clínica
A los pacientes que presentan una lesión pigmentada sospechosa se les
En general, los melanomas cutáneos se categorizan de la siguiente
debe practicar óptimamente una biopsia escisional (elíptica, por punción o
manera: enfermedad localizada sin evidencia de metástasis (estadio I–II),
exenteración), preferentemente con márgenes negativos de 1 a 3 mm. La
enfermedad regional (estadio III) y enfermedad metastásica distante
orientación de la biopsia escisional siempre debe planificarse con un
(estadio IV). El AJCC analizó 38 918 pacientes para determinar factores
tratamiento definitivo en mente (por ej., una orientación longitudinal en las
considerablemente indicadores de la supervivencia de pacientes con
extremidades, paralela a los vasos linfáticos). Con el uso en aumento del
melanomas cutáneos14,27-29. Este y otros estudios han mostrado que
mapeo linfático y de la biopsia de ganglio centinela, se deben planificar
además de los factores específicos a la edad y sexo del paciente, los
las biopsias para que no interfieran con este procedimiento. Con respecto
MS-4

Melanoma cutáneo
factores específicos del tumor como el espesor de Breslow del tumor, la regresión43,44. Estos factores son indicadores independientes del resultado
ulceración y la tasa mitótica resultaron ser las tres características más menos consistentes31,32,45,46.
importantes, predictivas independientemente del resultado del análisis
multivariado14,28-34. La AAD también recomienda que los anatomopatólogos deben registrar
casos de melanoma desmoplásicos puros (en contraposición con la
La tasa mitótica es un indicador de la proliferación del tumor y se mide presencia de desmoplasia combinada con células del huso o células
como el número de mitosis por mm2. El Manual de estadificación más epitelioides), ya que estos pueden impactar en las decisiones sobre el
reciente del AJCC recomienda la técnica de "hot spot" para calcular la diagnóstico y el tratamiento posteriores43.
tasa mitótica27,35. Muchos otros estudios también confirmaron la
importancia pronóstica de la tasa mitótica en pacientes con melanoma Algunas proliferaciones melanocíticas pueden ser difíciles de diagnosticar.
cutáneo primario28-33,36-40. En la derivación basada en evidencia del Algunos ejemplos incluyen la proliferación melanocítica atípica, el tumor
sistema de estadificación del AJCC 2010, la tasa mitótica mayor o igual melanocítico de posibles neoplasias desconocidas, el tumor melanocítico
que 1 por mm2 estuvo asociada de forma independiente con una superficial de relevancia desconocida, el tumor de Spitz atípico y nevus
supervivencia específica a la enfermedad (SEE), en especial en pacientes azules celulares atípicos. Estas lesiones se ven con más frecuencia en
con melanoma con un espesor menor o igual que 1,0 mm14. De esta pacientes más jóvenes y, cuando existen sospechas, se recomienda la
forma, la tasa mitótica reemplazó al nivel de Clark como criterio para derivación a un anatomopatólogo con experiencia en lesiones
cambiar de estadio IA a IB a los pacientes con melanomas con espesor melanocíticas atípicas. En casos en los que el melanoma está incluido en
menor o igual que 1,0 mm. el diagnóstico diferencial, el informe patológico debe incluir elementos
pronósticos del melanoma.
Registrar la detección de satélites microscópicos en la biopsia inicial o en
la muestra de escisión amplia también es importante para la estadificación Caracterización molecular del tumor primario
del AJCC, ya que define como mínimo una enfermedad N2c en estadio La hibridación genómica comparativa (CGH) o la prueba de hibridación
IIIB. El College of American Pathologists 2013 definió a un microsatélite in situ con fluorescencia (FISH) pueden ser útiles para detectar la
como la presencia de nidos tumorales de más de 0,05 mm de diámetro, presencia de mutaciones genéticas seleccionadas para lesiones
en la dermis reticular, el panículo o vasos debajo del principal tumor equívocas a nivel histológico. La CGH es una técnica más exhaustiva que
invasivo, pero separados de este al menos 0,3 mm del tejido normal en la FISH, y puede ofrecer mayor sensibilidad y especificidad para identificar
sección en la que se tomó la medida de Breslow41,42. Suele ser imposible cambios significativos en la cantidad de copias, tal como sugiere un
detectar satélites microscópicos con menos que una biopsia escisional pequeño estudio sobre tumores de Spitz atípicos47.
completa.
Además de la CGH y FISH, hay varias pruebas genéticas diagnósticas o
El cuerpo especial de la American Academy of Dermatology (AAD) pronósticas para melanoma en desarrollo48-52. Una de estas pruebas de
recomienda incluir en el informe factores adicionales como la fase de perfil de expresión genética comercialmente disponible fue desarrollada
crecimiento vertical (FCV), los linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) y la para ayudar a predecir el comportamiento biológico de lesiones
MS-5

Melanoma cutáneo
melanocíticas atípicas con histopatología indeterminada (por ej., tumores uniformidad de los resultados de los diferentes estudios utilizados para
melanocíticos o Spitz de potencial maligno incierto)50. Si bien hay una definir los conjuntos de genes más predictivos de un melanoma49,51,60-62.
gran necesidad clínica de esta tecnología, hay importantes desafíos para La comparación de las firmas genéticas identificadas en estos estudios
desarrollar una prueba verdaderamente discriminante. Aun ante la muestra una superposición mínima en genes específicos que se cree que
presencia de metástasis del ganglio linfático centinela (GLC), estos son indicadores del resultado. La identificación y confirmación de un perfil
neoplasmas indeterminados pueden demostrar un comportamiento de expresión genética pronóstico es un proceso complicado de varios
biológico sorprendentemente benigno, lo que hace que sea sumamente pasos y, por lo general, implica varios estudios, y hay muchas formas en
difícil definir un verdadero positivo (lesión completamente maligna)53-58. las que las características específicas del diseño y la metodología del
Además, como los escasos eventos en este grupo de bajo riesgo tienden estudio pueden influir sobre el resultado final63-66. La falta de
a ocurrir en fases tardías, se requiere un seguimiento a largo plazo para superposición en firmas genéticas identificadas como pronóstico de
confirmar la importancia pronóstica de esta prueba. melanoma probablemente se deba a las diferencias considerables en el
diseño y la metodología del estudio. Diferentes iniciativas por desarrollar
Otra prueba de perfil de expresión genética comercialmente disponible en ensayos pronósticos con perfiles de expresión genética para otros tipos
la actualidad está siendo comercializada para complementar la de cáncer también dieron como resultado una superposición mínima o
información pronóstica que se obtiene del tumor primario y de los parcial en la "firma genética" identificada por diferentes estudios67-70.
GLC48,49. Esta técnica fue desarrollada para discriminar pacientes con
bajo riesgo de pacientes con alto riesgo de enfermedad metastásica en Patología de enfermedad regional y ganglionar
función de la expresión diferencial de 28 genes. El conjunto de genes fue Entre los pacientes con metástasis ganglionar (estadio III), el estado
desarrollado a partir de un conjunto de pacientes de formación de alto ganglionar clínico (no palpable frente a palpable) y la cantidad de ganglios
riesgo relativo y fue probado en un conjunto de pacientes de confirmación metastásicos son los indicadores de supervivencia más importantes71,72.
de alto riesgo relativo diferente. El perfil de expresión genética fue El sistema de estadificación del AJCC reconoció esta diferencia en el
confirmado como un indicador independiente de la evolución, en pronóstico entre pacientes con melanoma patológico en estadio III14. Para
comparación con el estadio de AJCC o el estado del GLC48,49. Esta los pacientes con GLC positivo, los factores pronósticos incluyen la
prueba no se evaluó directamente en el contexto de todas las cantidad de ganglios positivos, la carga del tumor en el ganglio centinela,
características pronósticas conocidas de melanoma localizado59. Además, el espesor del tumor primario, la tasa mitótica y la ulceración, y la edad
su valor pronóstico independiente todavía debe confirmarse en una gran del paciente28,73-80. Para pacientes con ganglios clínicamente positivos, los
población de pacientes con melanoma de riesgo promedio a bajo. factores pronósticos incluyen la cantidad de ganglios positivos, la
extensión extranodal, la ulceración del tumor primario y la edad del
El perfil de expresión genética para el melanoma puede ser un aporte paciente28,81-86.
sumamente valioso para comprender la biología de la enfermedad. Sin
embargo, la dificultad de adoptar un perfil de expresión genética como La metástasis en tránsito se define como un tumor intralinfático en la piel
indicador independiente de la evolución se ve reflejada en la falta de o en tejido subcutáneo a más de 2 cm del tumor primario, pero no más
MS-6

Melanoma cutáneo
allá del lecho ganglionar linfático más próximo41. La presencia de señalización intracelular en la vía de la proteína cinasa activada por un
microsatélites, satélites manifiestos a nivel clínico y/o enfermedad regional mitógeno,89-91 han demostrado que probablemente respondan a los
en tránsito, son todos parte del biológico de afectación linfática regional, inhibidores del BRAF92-95. Del mismo modo, los pacientes con melanoma
y todos están asociados a un pronóstico similar al de los pacientes con metastásico con mutaciones de activación en KIT, un receptor de la
ganglios clínicamente positivos. Esto se conoce dentro del sistema de tirosina cinasa, han demostrador que probablemente respondan más a
estadificación con la asignación del estadio IIIC. imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa, que los pacientes sin
mutaciones de activación del KIT96-98. Se han desarrollado varias pruebas
Caracterización clínica de la enfermedad metastásica para detectar mutaciones del BRAF y KIT comunes en el melanoma
Entre los pacientes con melanoma metastásica distante (estadio IV), el metastásico. La sensibilidad y precisión de estas pruebas varía, y hay
lugar de la metástasis es el indicador más relevante de la evolución. Las ensayos mejorados en desarrollo99-110. Tanto para las mutaciones del
tres categorías de riesgo reconocidas por el AJCC son la piel, las partes BRAF como del KIT, estudios investigaron la homogeneidad intra e
blandas y los ganglios remotos (M1a); las características viscerales intertumoral, y encontraron que el estado de mutación puede cambiar
pulmonares (M1b) y viscerales no pulmonares (M1c)14,27. Una durante la progresión de la enfermedad, de manera que las recidivas o
concentración elevada de lactato deshidrogenasa (LDH), probablemente metástasis pueden tener mutaciones que no están presentes en el tumor
un sustituto de la carga tumoral general, también es un indicador primario111-115. Los anatomopatólogos ahora recomiendan firmemente
independiente de una evolución deficiente en pacientes con enfermedad probar e informar la presencia o ausencia de mutaciones genéticas
en estadio IV y fue incorporada dentro del sistema de estadificación del (BRAF, KIT) que puedan influir sobre las opciones de tratamiento en
AJCC; los pacientes con metástasis distante a cualquier zona y una LDH pacientes con melanoma metastásico.
elevada están en la categoría de mayor riesgo (M1c)71,87,88. El pronóstico
para pacientes con melanoma metastásico ha mejorado drásticamente Informe patológico: Recomendaciones de la NCCN
con la aparición de varios tratamientos sistémicos efectivos asociados con Para el informe patológico, el grupo de expertos en melanoma de la
una mejor supervivencia general (SG) y con la supervivencia a largo plazo NCCN recomienda como mínimo la inclusión del espesor de Breslow, el
en algunos pacientes (Ver Tratamiento sistémico para melanoma estado de ulceración, la tasa mitótica (#/mm2), los estados de márgenes
avanzado). No está claro si también variarán los factores que pronostican profundos y periféricos (positivo o negativo), la presencia o ausencia de
una evolución. microsatélites, la demoplasia pura si hubiera, y el nivel de Clark para
lesiones no ulceradas de 1,0 mm o menos para las que la tasa mitótica no
Caracterización molecular de la enfermedad metastásica
está determinada. Idealmente, debe informarse la tasa mitótica para todas
Se han desarrollado varios tratamientos dirigidos para pacientes con
las lesiones, ya que está surgiendo como un indicador independiente de
melanomas que albergan mutaciones específicas (Ver Tratamiento
la evolución. Cuando se sospecha un melanoma desmoplásico puro, se
sistémico para melanoma avanzado, subsecciones Tratamientos dirigidos
recomienda realizar una consulta multidisciplinaria, que incluya a un
por BRAF y Otros tratamientos dirigidos). Los pacientes con melanoma
dermatopatólogo con experiencia, para determinar la estadificación y las
metastásico con mutaciones de activación del BRAF, una cinasa de
opciones de tratamiento.
MS-7

Melanoma cutáneo
El grupo de expertos acuerda que registrar los parámetros adicionales Estudios de diagnóstico iniciales: Recomendaciones de la NCCN
identificados por el cuerpo especial de la AAD sería útil, pero no Después de haber confirmado el diagnóstico de melanoma cutáneo, se
obligatorio. Debe considerarse la posibilidad de CGH o FISH para debe obtener la historia clínica personal y familiar detallada, incluido
detectar la presencia de mutaciones genéticas seleccionadas relativas a cualquier antecedente personal de melanoma o nevi displásico anterior.
lesiones equívocas a nivel histológico. Si bien hay interés por las técnicas En la exploración física de pacientes con melanoma invasivo, los médicos
moleculares de pronóstico más recientes, como los perfiles de expresión deben prestar especial atención al área locorregional y a los lechos de
genética para diferenciar neoplasmas benignos de malignos o para drenaje de ganglios linfáticos del melanoma establecido. Se recomienda
ayudar a distinguir melanomas con bajo riesgo de aquellos con alto riesgo una exploración dermatológica completa para todos los pacientes con
de metástasis, no se recomiendan las pruebas genéticas pronósticas de melanoma recientemente diagnosticado.
rutina (de referencia) de los melanomas cutáneos primarios (anterior o
posterior a la biopsia de GLC [BGLC]) por fuera de un estudio clínico. Los pacientes pueden ser estadificados clínicamente tras una
microestadificación histopatológica del tumor primario y una exploración
Para los pacientes en estadio III, el grupo de expertos en melanoma de la física y clínica completa, tal como se describe anteriormente. Los
NCCN recomienda informar la cantidad de ganglios positivos, la cantidad pacientes son estadificados conforme a los criterios del AJCC. Los
total de ganglios examinados, y la presencia o ausencia de la extensión pacientes con melanoma in situ son estadio 0. Los pacientes con
de tumores extraganglionares. Además, el grupo de expertos recomienda melanoma invasivo (no in situ) y con ganglios negativos clínicamente son
registrar el tamaño y la ubicación del tumor presente en un ganglio estadio I-II. Las NCCN Guidelines han estratificado aun más los pacientes
centinela positivo. en estadio clínico I en tres grupos según el riesgo de afectación de
ganglios linfáticos.
Para los pacientes en estadio IV, el médico es el responsable de informar
la cantidad y zonas de enfermedad metastásica. Además de la Los pacientes con ganglios regionales palpables, así como aquellos con
confirmación histológica de la enfermedad metastásica siempre que sea enfermedad en tránsito o microsatélites son de estadio clínico III.
posible, los anatomopatólogos ahora recomiendan firmemente probar e
informar la presencia o ausencia de mutaciones genéticas (BRAF, KIT) Los pacientes con metástasis distante son de estadio clínico IV y se les
que puedan influir sobre las opciones de tratamiento en pacientes con debe asignar además un subestadio al registrar todos los focos de
melanoma metastásico. Como estos inhibidores del BRAF o KIT están enfermedad metastásica y la concentración sérica de LDH (dentro de los
recomendados solo para pacientes con enfermedad avanzada, los límites normales o elevados).
análisis mutacionales de BRAF y c-KIT son útiles a nivel clínico solo para
pacientes con enfermedad avanzada considerando estos tratamientos Según los estudios de diagnóstico iniciales y la estadificación clínica, los
moleculares dirigidos. En ausencia de enfermedad metastásica, no se pacientes son estratificados en uno de seis grupos para otros estudios de
recomienda realizar pruebas de melanoma cutáneo primario para la diagnóstico y tratamiento:
mutación del BRAF.
MS-8

Melanoma cutáneo
• Estadio 0 (melanoma in situ) o estadio IA o IB con un espesor de biopsias invasivas mórbidas o, como mínimo, la ansiedad considerable
0,75 mm o menos, independientemente de otras características del paciente mientras espera los resultados de los estudios de
(por ej., ulceración, tasa mitótica) seguimiento intermedio.
• Estadio IA con espesor de 0,76 a 1,0 mm sin ulceración y tasa
El beneficio de análisis de sangre y estudios por imágenes de rutina en la
mitótica de 0 por mm2
detección de pacientes con melanoma en estadio clínico I-II para la
• Estadio IB con espesor de 0,76 a 1,0 mm con ulceración o tasa
enfermedad metastásica distante asintomática es muy bajo. Los análisis
mitótica superior o igual a 1 por mm2; o estadio IB o II con
de sangre de detección son muy poco sensible y los hallazgos de los
espesor de 1,0 mm, cualquier característica (por ej., con o sin
estudios por imágenes de sección transversal para pacientes con estadio
ulceración, cualquier tasa mitótica) y ganglios clínicamente
clínico I-II suelen ser no específicos, con hallazgos falsos positivos
negativos
frecuentes, no relacionados con el melanoma116-118.
• Estadio III con ganglios positivos (palpables) clínicamente
detectados, satelitosis microscópica (a partir de la evaluación de El beneficio de los estudios por imágenes fue evaluado de forma más
la lesión primaria) y/o enfermedad en tránsito extensa en el contexto de pacientes con melanoma de estadio III. En
• Estadio IV (enfermedad metastásica distante) pacientes con GLC positivo, el beneficio de los estudios por imágenes de
sección transversal en la detección de enfermedades metastásicas
Otros estudios de diagnóstico y estadificación patológica
distantes ocultas a nivel clínico varía entre el 0,5 % y el 3,7 %119-122. Los
Pruebas de laboratorio y estudios por imágenes hallazgos positivos verdaderos se encuentran con mayor frecuencia en
Hay varios motivos para iniciar otros estudios por imágenes y estudios de pacientes con tumor primario grueso ulcerado y con gran carga tumoral
diagnóstico iniciales para determinar el alcance de la enfermedad en el en sus ganglios centinelas. En pacientes asintomáticos con ganglios
paciente con melanoma. Uno es establecer un conjunto de imágenes de clínicamente positivos, el beneficio de los estudios por imágenes de
referencia con las que se compararán estudios futuros en un paciente con sección transversal de rutina es un poco mayor que en los pacientes con
riesgo de recidiva. Otro es detectar enfermedades ocultas a nivel clínico ganglios centinelas positivos, registrados entre un 4 % y un 16 %123-125.
que podrían afectar las decisiones de tratamiento inmediato. Un tercer Todas estas series también registran una incidencia considerable de
motivo es definir de forma homogénea los pacientes estadificados para hallazgos radiológicos indeterminados o falsos positivos que no están
incluirlos en ensayos clínicos. Si bien los pacientes valoran ampliamente relacionados con el melanoma.
el resultado negativo de un estudio por imagen de sección transversal, los
médicos deben ser cautelosos de no sobreinterpretar la relevancia de los Estos estudios retrospectivos informan aproximaciones mínimas, ya que
hallazgos, reconociendo que todas las pruebas tienen límites de es muy difícil definir una población de estudio de pacientes de alto riesgo
resolución relativamente inferiores en cuanto a la sensibilidad. Por último, en estadio II y III que nunca se hayan realizado estudios por imágenes. Es
cualquier prueba conlleva la posibilidad muy real de detectar hallazgos no probable que, entre el denominador completo de los pacientes de estadio
relacionados con el melanoma, que pueden conducir a procedimientos de III, algunos puedan haber sido definidos como de estadio IV en función de
los estudios por imágenes antes de que se haya establecido la cohorte
MS-9

Melanoma cutáneo
del estudio. Además, como una proporción considerable de los pacientes metástasis subclínicas en el SNC es importante porque 1) las metástasis
en estadio clínico III desarrollarán con el tiempo metástasis distante126, la clínicamente sintomáticas en el SNC están asociadas a una morbilidad
incapacidad de los estudios por imágenes de sección transversal de considerable y a una baja supervivencia, y 2) la evolución posterior al
detectar enfermedades metastásicas en el momento del diagnóstico de tratamiento es notablemente mejor en pacientes con menor carga tumoral
estadio III es un indicador relativamente deficiente de eventos futuros. de SNC y/o con metástasis asintomática126,136-144. Si bien la recidiva de
SNC es poco frecuente en pacientes que presentan un melanoma en
La exploración con tomografía por emisión de positrones (TEP) atrajo el estadio I-IIIB (≤5 %), los pacientes con enfermedad en estadio IIIC tienen
interés como un medio de mejorar la detección de enfermedades un riesgo considerable (11 %)126. Si bien el beneficio de los estudios por
metastásicas subclínicas. La mayoría de los investigadores describieron imágenes de SNC de referencia pueden ser bajos, posiblemente sean
un beneficio muy bajo y poca sensibilidad en la detección de útiles para compararlos con las exploraciones de seguimiento en
enfermedades metastásicas en pacientes con melanomas localizados pacientes con riesgo de recidiva en el SNC.
clínicamente127-130. En pacientes con enfermedad en estadio III, la
exploración TEP/TC puede ser más útil. En particular, las exploraciones Biopsia del ganglio linfático centinela
TEP/TC pueden ayudar a caracterizar aun más las lesiones que no se La BGLC es un procedimiento de estadificación mínimamente invasivo
pueden determinar con una exploración de TC, y pueden captar imágenes desarrollada para estratificar de forma más detallada el riesgo de los
de zonas del cuerpo que no se estudian con las exploraciones TC pacientes con melanoma en estadio clínico I-II en función de la presencia
corporales de rutina (es decir, de brazos y piernas)131,132. Una revisión o ausencia de metástasis ganglionares subclínicas. Los pacientes con
sistemática de 17 estudios de diagnóstico registraron que la sensibilidad BGLC positivo tienen un mayor riesgo de recidiva y pueden ser
de la TEP varía entre el 68 % y el 87 %, y la especificidad varía entre el candidatos para una linfadenectomía completa y/o un tratamiento
92 % y el 98 % para el melanoma en estadio III y IV en comparación con sistémico adyuvante145. La utilidad de la BGLC para la estadificación
una sensibilidad que varía entre 0 % y el 67 % y la especificidad entre el depende de una compresión exhaustiva de 1) los aspectos técnicos del
77 % y el 100 % para el melanoma en estadio I y II133. Otro gran procedimiento que llevan a la identificación y examinación patológica
metaanálisis sugiere que el estudio TEP/TC fue superior a la TC para exitosas de un ganglio centinela; 2) el bajo índice de complicaciones
detectar metástasis distantes134. Otros estudios recientes en pacientes asociado con el procedimiento; 3) la probabilidad de positividad del
con melanoma en estadio III o IV han informado resultados similares y ganglio centinela; 4) la sensibilidad de la prueba (probabilidad de falsos
han indicado que la información adicional que proporciona el estudio positivos y falsos negativos); y 5) la relevancia del pronóstico del estado
TEP/TC puede influir sobre las decisiones de tratamiento en hasta un del GLC.
30 % de los pacientes, con el mayor impacto en el control quirúrgico132,135.
Técnicas de biopsia del ganglio linfático centinela
Otra consideración para los estudios por imágenes de referencia es el La BGLC casi siempre se realiza en el momento de la escisión amplia
impacto en la detección temprana de las metástasis en el sistema inicial; no se ha estudiado la validez de realizar esta técnica después de
nervioso central (SNC). La detección temprana y el tratamiento de una escisión amplia definitiva. Hay al menos una preocupación teórica de
MS-10

Melanoma cutáneo
que los vasos linfáticos de drenaje implicados podrían haberse alterado melanocitos anómalos en un ganglio centinela, se recomienda que un
por la escisión amplia, en especial si se usaron colgajos de rotación o dermatopatólogo con experiencia realice una revisión.
injertos de piel para la reconstrucción, lo que disminuye la precisión del
procedimiento de BGLC. Si bien el concepto es simple y los aspectos técnicos de la BGLC son muy
robustos, con resultados similares a los de muchos centros del mundo
La técnica de la BGLC consiste en una linfoscintigrafía dinámica que usan innumerables variaciones de la técnica básica; la identificación y
prequirúrgica, la identificación intraprequirúrgica mediante el uso de caracterización exitosa del ganglio centinela depende de una cooperación
colorante isosulfano azul o metileno azul, y una sonda gama para detectar especializada y meticulosa entre medicina nuclear, cirugía y patología.
ganglios linfáticos marcados con radiación73,146-149. Muchos estudios
informaron tasas más altas de detección exitosa de GLC mediante esta Complicaciones de la biopsia del ganglio linfático centinela
técnica robusta (>95 %)19,73,146-149. La exploración SPECT puede mejorar La BGLC está asociada con un bajo índice de complicaciones (5 % en el
la precisión de esta técnica en zonas complejas a nivel anatómico, como ensayo sobre melanomas Sunbelt, y 10 % en MSLT-1)158-165. Dos ensayos
la cabeza y el cuello, o cuando un ganglio centinela débilmente visible aleatorizados prospectivos demostraron que el índice de complicaciones
podría estar eclipsado por la intensa radiactividad en la zona de inyección es considerablemente menor con la BGLC en comparación con la
primaria150,151. linfadenectomía completa158,159. Las complicaciones más frecuentes
asociadas con la BGLC son la dehisencia e infección de la herida,
Es fundamental una examinación patológica meticulosa de todos los seroma/hematoma y linfedema; otras complicaciones asociadas son
ganglios centinela para maximizar la probabilidad de detectar todos los lesión nerviosa y tromboflebitis, trombosis venosa profunda y
GLC con enfermedad microscópica. Cuando no se identifican metástasis hemorragias158-160,162-167. También se han informado casos de reacciones
mediante el teñido de rutina con hematoxilina y eosina (HyE), se ha alérgicas al colorante azul de la BGLC159,161,162. El riesgo de
demostrado que el seccionamiento en serie y el teñido complicaciones, en particular el linfedema, es mayor para la BGLC de
inmunohistoquímico (por ej., con HMB-45 y/o Melan-A) permiten ingle, en comparación con la axila y el cuello158,165,168.
identificar otros pacientes con ganglios centinela positivos152-154. Como la
presencia de grupos dispersos de células de melanoma en un ganglio Índices e indicadores de positividad del ganglio linfático centinela
centinela es relevante a nivel clínico, el AJCC no pudo determinar si una Según la variedad de factores que se describen a continuación, entre el
carga tumoral de ganglio centinela demasiado baja se debe registrar 5 % y el 40 % de los pacientes a quienes se les realiza una BGLC
como enfermedad metastásica27,155,156. Por otro lado, la presencia de pasarán de estadio clínico I-II a estadio patológico III en función de la
melanocitos blandos o de apariencia benigna debe interpretarse con enfermedad metastásica subclínica en el GLC18,73,147-149,169-174. El análisis
precaución. Estos «nevi ganglionares» pueden enmascarar una multivariado ha identificado factores que son indicadores independientes
enfermedad metastásica, cuando de hecho la evolución a largo plazo en de un GLC positivo. Se ha establecido bien la correlación entre un mayor
pacientes con nevi ganglionares es similar a la de aquellos pacientes con espesor de tumor primario y la positividad del GLC18,45,148,169,171,172,175-177.
GLC negativos157. Cuando haya alguna duda sobre la importancia de los Debido en parte a la poca probabilidad de encontrar un ganglio centinela
positivo en pacientes con melanomas primarios finos (≤1 mm), la utilidad
MS-11

Melanoma cutáneo
de la BGLC en esta población es polémica y se discute a continuación en inmediata si el GLC era positivo) o seguida de la observación del lecho
BGLC en melanoma fino (≤1 mm). ganglionar (y linfadenectomía después de la detección clínica de
metástasis ganglionar). Los resultados finales a largo plazo de este
Además del espesor de Breslow, se han evaluado otras características ensayo se informaron recientemente y proporcionaron los mejores
de la lesión primaria (por ej., el nivel de Clark, la tasa mitótica, la datos disponibles con respecto a la utilidad de la BGLC, tal como se
ulceración, la invasión linfovascular, la FCV, el lugar anatómico, los describe en las siguientes secciones173.
linfocitos infiltrantes de tumores, la involución) y las características del
paciente (por ej., sexo, edad) para identificar su asociación con el Precisión de la biopsia del ganglio linfático centinela
estado del GLC en pacientes con melanomas primarios de más de Se han evaluado los análisis retrospectivos y los datos del MSLT-I para
1 mm de espesor. Sin embargo, en cada uno de estos factores el valor determinar la tasa de falsos negativos de la BGLC o la probabilidad de
pronóstico es poco claro debido a que los resultados de los estudios pasar por alto un ganglio centinela positivo si hubiera. La tasa de falsos
varían177-182. Por ejemplo, los resultados varían con respecto a la negativos se define estrictamente como la cantidad de pacientes con
importancia pronóstica de la edad del paciente para predecir la recidiva ganglionar después de una BGLC negativa (falsos negativos)
probabilidad de positividad del GLC, pero la mayoría de los estudios dividido por la cantidad total de pacientes con afectación ganglionar,
muestran mayor riesgo de afectación del GLC en pacientes más incluidos los falsos negativos y los pacientes con una BGLC positiva
jóvenes18,45,148,171,175,176,183. El análisis de base de datos del AJCC de (verdaderos positivos). Con esta definición, el MSLT-I y la serie
pacientes con melanoma cutáneo, sin metástasis de GL detectable a retrospectiva informaron tasas de falsos negativos de hasta el
nivel clínico (n = 7756) y de BGLC demostró que la edad era un 20 %73,147,149,170,173,174,182,185.
indicador independiente de la positividad del GLC, con tasas más altas
de positividad de GLC en pacientes más jóvenes (<20 años), pero que, Valor pronóstico del ganglio centinela
no obstante, los pacientes más jóvenes vivieron más tiempo184. La edad Los análisis retrospectivos indicaron que, entre los pacientes con un
avanzada (>80 años) estaba asociada con tasas más bajas de melanoma de ganglio negativo clínicamente localizado a quienes se les
positividad del GLC, pero sin embargo este grupo tenía menores tasas practicó una BGLC, el estado del ganglio centinela es el factor
de supervivencia. Los análisis de una base de datos de SEER arrojaron pronóstico más importante, tanto de la progresión de la enfermedad
resultados similares180. como de la SEE.71,73,172,182,185,186 El espesor del tumor primario también
es un indicador independiente de la progresión y la supervivencia71; sin
MSLT-1: Ensayo aleatorizado prospectivo sobre la BGLC embargo, un estudio demostró que el valor pronóstico de la positividad
El MSLT-I, un estudio de fase III de varios centros e internacional, se del GLC es mayor para los pacientes con un espesor de
inició en 1994 para evaluar el impacto del tratamiento inicial con BGLC tumor >1 mm187. El valor pronóstico del estado del GLC en pacientes
en la supervivencia específica a la enfermedad (SEE) de pacientes que con melanomas primarios finos se analiza con más detalle en la
presentan un melanoma localizado. A los pacientes se les practicó una siguiente sección.
escisión amplia, seguida de una BGLC (y una linfadenectomía
MS-12

Melanoma cutáneo
Los datos prospectivos del MSLT-I confirman el valor pronóstico del En resumen, si bien la BGLC mejoró la supervivencia para el subgrupo
estado del GLC en pacientes con tumores primarios ≥1,2 mm de de pacientes que tenían lesiones primarias de espesor intermedio y
espesor; entre los pacientes detectados con BGLC, la SEE fue afectación del ganglio linfático, la población del estudio como un todo
considerablemente peor en aquellos con afectación del ganglio no se benefició porque la BGLC no mejoró la supervivencia en otros
centinela respecto a quienes no tenían afectación173. El estado del GLC subgrupos (pacientes con lesiones primarias gruesas y/o quienes no
también fue el indicador más contundente de la supervivencia sin desarrollaron una metástasis del ganglio linfático).
enfermedad (SSE) a partir de un análisis multivariado.
El valor terapéutico de la BGLC para pacientes con melanomas finos
Entre los pacientes con positividad del GLC, la carga del GLC (la (1,2 mm o menos) no se estudió de forma específica en el ensayo
cantidad de GLC positivos, el tamaño y la ubicación del tumor del GLC) MSLT-I.
es pronóstico de recidiva y supervivencia74-80.
Utilidad de la BGLC en pacientes con manifestaciones poco
Valor terapéutico de la BGLC usuales
La BGLC tiene un valor terapéutico limitado. Si bien el MSLT-1 confirmó BGLC en melanomas finos (≤1 mm)
en gran medida el papel conocido de la BGLC como una pruebas de Entre los pacientes con melanomas finos que se seleccionaron para
estadificación muy importante, la BGLC no mejoró la SEE en BGLC, las tasas de positividad de GLC son bajas, alrededor del 5 % en
comparación con la observación del lecho ganglionar, la mayoría de los estudios (Tabla 1). El espesor del tumor primario es el
independientemente del espesor de la lesión primaria. La BGLC sí único factor que predice de forma más uniforme la positividad del GLC
mejoró la SSE en un 7 % a 10 % en pacientes con lesiones primarias (Tabla 2), en gran parte debido a que otras características de riesgo
de espesor intermedio (1,2 a 3,5 mm) o grueso (>3,5 mm), alto como ulceración y una tasa mitótica alta se ven con muy poca
respectivamente. Las mejoras en la SSE se debieron en gran parte a la frecuencia. Una revisión realizada por Andtbacka y Gershenwald188
mayor tasa de recidiva ganglionar en el grupo de observación del lecho informó una tasa general de metástasis del GLC de 2,7 % en pacientes
ganglionar. con un melanoma más fino que 0,75 mm. En paciente con un
melanoma entre 0,75 y 1,0 mm de espesor, el 6,2 % de los pacientes
En un análisis de subconjunto retrospectivo y preespecificado de seleccionados para una BGLC resultaron tener un GLC positivo.
pacientes que desarrollaron una metástasis ganglionar de melanoma de
espesor intermedio (1,2 a 3,5 mm), el MSLT-I confirmó una ventaja de Además del espesor, estudios individuales han identificado de forma
supervivencia en aquellos con enfermedad microscópica respecto a coherente otros factores que son indicadores de un GLC positivo entre
macroscópica en el momento de la detección y extracción (SEE de pacientes con melanoma fino188. Estos incluyen el nivel de Clark, la tasa
10 años para aquellos detectados por BGLC en comparación con la mitótica, la ulceración, la invasión linfovascular, la FCV y los
observación del lecho ganglionar: 62 % frente a 41,5 %, P = 0,006). No LIT16,17,19,45,71,186,189-198. Para los melanomas finos, la importancia de la
se vio una ventaja similar de supervivencia en pacientes con involución del tumor como un indicador es polémica, si bien la mayoría
melanomas gruesos (>3,5 mm) y ganglios positivos. de los estudios no mostraron que hubiera una asociación17,191,192,195,199.
MS-13

Melanoma cutáneo
Una revisión realizada por varias instituciones a 1250 pacientes con En pacientes con melanoma fino, el valor pronóstico de los resultados
melanomas finos (≤1 mm) encontró que menos del 5 % de los de la BGLC no es claro. Varios estudios asociaron la positividad del
melanomas más finos que 0,75 mm tuvieron un GLC positivo GLC con una peor supervivencia sin enfermedad o supervivencia
independientemente del nivel de Clark y el estado de ulceración190. específica al melanoma en pacientes con melanomas primarios
finos186,191,201, mientras que otros estudios no informaron ninguna
Sin embargo, otra revisión encontró que, para pacientes con asociación192,193.
melanomas finos y al menos un factor de riesgo (ulceración, nivel de
Clark IV, crecimiento ganglionar, mitosis, involución o edad ≤40 años),
la tasa de positividad del GLC alcanzó el 18 %200.
MS-14

Melanoma cutáneo
Tabla 1. Tasa de GLC positivo en melanomas finos (≤1 mm) Tabla 2. Efecto del espesor en la tasa de GLC positivo en
Total de melanomas finos (≤1 mm)
GLC positivo
pacientes Espesor del tumor primario
Estudio N n % <0,75 mm 0,75-1,0 mm
Statius Muller 2001147 104 7 6,7 % GLC positivo GLC positivo
Rousseau 2003148 388 16 4,1 % Estudio n/N % n/N %
Bleicher 2003202 272 8 2,9 % Bleicher 2003202 2/118 1,7 % 6/154 3,9 %
Olah 2003149 89 12 13 % Kesmodel 200519 1/91a 1,1 % 8/90a 8,9 %
Oliveira 200316 77 6 7,8 % Puleo 2005196 20/409 4,9 %
Borgognoni 2004170 114 2 1,8 % Ranieri 2006191 2/86 2,3 % 10/98 10,2 %
Stitzenberg 2004195 146 6 4,1 % Wong 2006192 0/73 0% 8/150 5,3 %
Sondak 200418 42 4 9,5 % Wright 2008186 16/372 4,3 % 15/259 5,8 %
Puleo 2005196 409 20 4,9 % Vermeeren 2010204 0/39b 0% 5/39b 12,8 %
Kruper 2006171 251 13 5,2 % Murali 2012193 3/113 2,7 % 26/290 9,0 %
Ranieri 2006191 184 12 6,5 % Venna 2013189 7/170c 4,1 % 27/280c 9,6 %
Cascinelli 2006172 145 6 4,1 % Total 31/1062 2,9 % 125/1769 7,1 %
Nowecki 2006174 260 17 6,5 % GLC, ganglio linfático centinela
Wong 2006192 223 8 3,6 %
a
Los subgrupos fueron de espesor de tumor primario <0,76 mm, 0,76 a 1,0 mm;
todos tuvieron FCV
Wright 2008186 631 31 5,0 % b
Los subgrupos fueron de espesor de tumor primario ≤0,75 mm, 0,76 a 1,0 mm
Murali 2012193 432 29 6,7 % c
Los subgrupos fueron de espesor de tumor primario <0,8 mm, ≥0,8 mm
Mozzillo 2013201 492 24 4,9 % BGLC en melanoma desmoplásico
Venna 2013189 450 34 7,6 % Si bien las aproximaciones varían entre los estudios, las tasas de
Cooper 2013203 189 3 1,6 % positividad del GLC tienden a ser inferiores con melanomas
desmoplásicos puros en comparación con melanomas desmoplásicos
Total 4898 258 5,3 %
GLC, ganglio linfático centinela
mixtos y otros tipos de melanoma205-214. Además, varios estudios
mostraron que entre los pacientes con melanoma desmoplásico, la
positividad del GLC no se correlaciona de forma coherente con la
SEE209,211,214. La variabilidad en los resultados puede deberse en parte a
la falta de criterios estandarizados para definir un melanoma
desmoplásico puro215-218. La designación puede variar según cada
anatomopatólogo y cada institución. En el marco de estos informes
MS-15

Melanoma cutáneo
contradictorios, el papel de la BGLC en pacientes con melanoma aumentaron los desacuerdos con respecto a qué recomendaciones por
desmoplásico puro sigue siendo polémico. consenso se deben dar a los pacientes con ganglio clínicamente negativo
que están en el grado de mayor riesgo del espectro. Hubo un consenso
Biopsia de ganglios linfáticos palpables uniforme con respecto a indicar estudios por imágenes para investigar
La biopsia por aspiración con aguja fina (AAF), con o sin orientación por signos o síntomas específicos. No se recomiendan pruebas sanguíneas
ecografía, ha mostrado tener una alta sensibilidad y especificidad para de rutina para pacientes con melanoma in situ o enfermedad en estadio I
detectar melanomas en ganglios linfáticos agrandados (detectados y II.
clínicamente o por estudios por imágenes)219-221.
Biopsia del ganglio linfático centinela
Estudios de diagnóstico completo y estadificación patológica: El grupo de expertos en melanoma de la NCCN no recomienda la BGLC
Recomendaciones de la NCCN para pacientes con melanoma in situ (estadio 0). El grupo debatió
Las prácticas entre las instituciones miembro de la NCCN varían detenidamente el límite inferior de probabilidad de positividad del ganglio
considerablemente con respecto a los estudios de diagnóstico iniciales centinela que debería impulsar el análisis de la BGLC para el melanoma
adecuados para un paciente con melanoma. Ante la falta de datos en estadio I. Según los datos antes descritos, el espesor de Breslow es el
convincentes más allá de las series retrospectivas antes mencionadas, en principal factor asociado a la positividad del GLC.
la mayoría de los casos, la recomendación para el alcance adecuado de
Por lo general, el grupo de expertos no recomienda la BGLC para
los estudios de diagnóstico iniciales se basa en un consenso no uniforme
lesiones en estadio IA o IB que son muy finas (≤0,75 mm), a menos que
dentro del grupo de expertos.
haya una incertidumbre considerable con respecto a la adecuación de la
Estadio 0, I y II microestadificación. Los factores de riesgo convencionales como la
ulceración, una alta tasa mitótica y la invasión linfovascular son muy poco
Estudios de diagnóstico iniciales
El grupo de expertos destacó la importancia de una exploración física frecuentes en melanomas de 0,75 mm de espesor o menos. En el caso
cuidadosa del foco primario, de las vías linfáticas regionales y el lecho raro de que esté presente un factor convencional de alto riesgo, la
ganglionar linfático, y del resto de la piel. Si bien la ecografía de lecho decisión sobre la BGLC debe ser tomada por el paciente y el médico
ganglionar no reemplaza la BGLC, antes de realizar una BGLC se debe tratante. Para los pacientes con melanomas en estadio IA que tienen
considerar la posibilidad de realizar el procedimiento para pacientes con entre 0,76 y 1,0 mm de espesor sin ulceración y con una tasa mitótica de
una exploración física equívoca del ganglio linfático regional. Las 0 por mm2, se debe considerar la posibilidad de una BGLC en el contexto
anomalías o lesiones sospechosas en las ecografías de lecho ganglionar clínico apropiado.
se deben confirmar por histología.
La BGLC por lo general se debe discutir y ofrecer a los pacientes con
Para estos pacientes no se recomienda realizar estudios por imágenes de melanoma de mayor riesgo en estadio IB (>1 mm de espesor o entre 0,76
sección transversal de rutina (TC, TEP/TC o RMN). A pesar del beneficio y 1,0 mm de espesor con ulceración o tasa mitótica ≥1 por mm2) o en
muy bajo de los estudios por imágenes de sección transversal, estadio II.
MS-16

Melanoma cutáneo
Cualquier discusión sobre el procedimiento de BGLC en pacientes con pacientes en función de cada caso si así lo decidieran después de la
melanoma en estadio I o II debe reflejar lo que se conoce sobre el valor escisión amplia inicial.
pronóstico de la BGLC en diferentes parámetros clínicos, su precisión
definida y la tasa de falsos positivos, la posible morbilidad del El grupo de expertos analizó el tratamiento adecuado de los ganglios
procedimiento y lo que se hará (si fuera el caso) de manera diferente una linfáticos negativos a nivel clínico en pacientes con riesgo de metástasis
vez que se conozca el estado del GLC. regional, en el caso de que no estuviera disponible la BGLC. Según los
resultados de tres ensayos aleatorizados prospectivos, el grupo de
Es obligatorio realizar una examinación patológica meticulosa de todos los expertos no recomienda la linfadenectomía electiva de rutina para este
ganglios centinela. Cuando no se identifican micrometástasis mediante el grupo. La escisión amplia sola o la derivación a un centro en el que el
teñido de rutina con HyE, se debe realizar un seccionamiento en serie y mapeo linfático esté disponible son dos opciones aceptables en esta
un teñido inmunohistoquímico. No hay una carga tumoral de ganglio situación. Si bien el seguimiento con ecografía del lecho ganglionar
centinela demasiado baja para registrar como enfermedad metastásica, pareciera ser otra opción razonable en este contexto, su valor no fue
incluso si hay grupos dispersos de células del melanoma. Por otro lado, la definido en estudios prospectivos.
presencia de melanocitos blandos o de apariencia benigna debe
interpretarse con precaución. Cuando haya alguna duda, se recomienda Estudios de diagnóstico iniciales en estadio III
que un dermatopatólogo con experiencia realice una revisión. Ganglio centinela positivo en estadio III
La mayoría de los miembros del grupo de expertos reconoció el bajo
En pacientes que por otros motivos fueran candidatos para BGLC, la beneficio de las exploraciones por TC o por TEP/TC en pacientes con
decisión de no realizarla puede basarse en comorbilidades considerables GLC positivo. Según los resultados de los estudios indicados en la
del paciente o en su preferencia individual. Existe una controversia con literatura y ante la falta de datos concluyentes, hubo consenso en que se
respecto a los criterios de diagnóstico, la probabilidad de que haya un podría considerar la posibilidad de realizar estudios por imágenes de
ganglio centinela positivo, y a la importancia pronóstica del ganglio sección transversal como referencia para la estadificación (categoría 2B),
centinela en el melanoma desmoplásico puro. Los médicos pueden o para evaluar signos o síntomas específicos (categoría 2A).
considerar prescindir de la BGLC en los melanomas desmoplásicos puros
confirmados. Se recomienda realizar una consulta multidisciplinaria, que Estadio III con ganglio/s clínicamente positivo/s
Para los pacientes que presentan una enfermedad en estadio clínico III
incluya a un dermatopatólogo, para determinar la estadificación y las
con ganglios linfáticos positivos, todos los miembros del grupo de
opciones de tratamiento.
expertos consideran que es apropiado confirmar la sospecha de una
Se desconoce la validez de la BGLC en pacientes estadificados de forma enfermedad metastásica regional, preferentemente con biopsia AAF,
precisa después de una escisión amplia. Por este motivo, no se central, incisional o escisional del ganglio linfático clínicamente
recomienda una escisión amplia antes de una BGLC planificada, si bien agrandado. Si la AAF no es diagnóstico en el contexto de una alta
se puede considerar la posibilidad de realizar el procedimiento en sospecha clínica, sería apropiado realizar una biopsia escisional,
planificada junto con una linfadenectomía terapéutica en mente.
MS-17

Melanoma cutáneo
Claramente, en pacientes sin antecedentes de melanoma, esta sería la Estudios de diagnóstico iniciales en estadio IV
prueba diagnóstica inicial. Como mínimo, se recomienda realizar una TC Para los pacientes que presentan una enfermedad metastásica distante
de pelvis en el contexto de una linfadenectomía inguinofemoral para en estadio IV, todos los miembros del grupo de expertos consideran que
descartar una linfadenopatía retroperitoneal o pélvica asociada. La es apropiado confirmar la sospecha de una enfermedad metastásica ya
mayoría de los miembros del grupo también respaldaron los estudios por sea mediante una biopsia AAF, central, incisional o escisional para
imágenes de sección transversal como referencia para realizar una analizar la metástasis. Los análisis genéticos (por ej., el estado
estadificación y para evaluar signos o síntomas específicos. mutacional del BRAF o KIT) son apropiados para los pacientes que son
considerados para un tratamiento dirigido o si el estado mutacional es
Enfermedad en tránsito en estadio III pertinente para la elegibilidad para participar en un ensayo clínico. Para
Para el pequeño grupo de pacientes que presenta una microsatelitosis en
garantizar que hay material metastásico adecuado disponible para el
estadio III o una enfermedad en tránsito, es apropiado realizar los
análisis mutacional, es preferible realizar una biopsia (central, escisional o
estudios de diagnóstico iniciales descritos anteriormente para la
incisional) si el tratamiento inicial será sistémico y si no hay tejido de
enfermedad ganglionar en estadio clínico III, incluida la confirmación
archivo disponible. Sin embargo, el grupo de expertos también reconoció
histológica de la metástasis en tránsito, y los estudios por imágenes de
que las metástasis cerebrales por lo general se tratan sin confirmación
sección transversal.
histológica.
Se puede considerar la posibilidad de una BGLC para pacientes con
Los miembros alientan realizar una TC de tórax/abdomen/pelvis con o sin
enfermedad resecable solitaria en tránsito en estadio III (recomendación
TEP/TC en pacientes con melanoma en estadio IV. Como los pacientes
de categoría 2B). Sin embargo, si bien la BGLC puede ser una
con melanoma metastásico tienen una alta incidencia de metástasis
herramienta útil para la estadificación, no está claro su impacto sobre la
cerebrales, se debe realizar una RMN o una TC de cerebro con contraste
SG de estos pacientes. Al igual que en los pacientes con microsatelitosis,
en la manifestación de la enfermedad en estadio IV. La RMN de cerebro
mientras la positividad del GLC pasaría la enfermedad a un estadio N3
también se recomienda si los pacientes tienen síntomas mínimos o signos
IIIC, no se definió de forma clara su importancia en las decisiones de
físicos que podrían indicar la afectación del SNC, o si los resultados de
tratamiento.
los estudios por imágenes afectarían a las decisiones sobre el
Como los pacientes con estadio IIIC tiene un riesgo notable de una tratamiento.
recidiva sintomática en el SNC, y las metástasis sintomáticas en el SNC
Si bien la LDH no es un indicador sensible para detectar una enfermedad
están asociadas a una morbilidad considerable y baja supervivencia, debe
metastásica, el grupo de expertos reconoce su valor pronóstico. Se
considerarse la posibilidad de realizar estudios por imágenes del SNC de
recomienda obtener una muestra sérica de LDH en el momento del
referencia en estos pacientes de riesgo alto.
diagnóstico de la enfermedad en estadio IV. Se podría hacer otros análisis
de sangre según el criterio del médico tratante.
MS-18

Melanoma cutáneo
Tratamiento del melanoma primario único ensayo prospectivo que mostró que un margen mayor está
Escisión amplia asociado a una ventaja en la supervivencia, no es un hallazgo que cambie
las prácticas clínicas. Las recomendaciones actuales son de márgenes de
La escisión amplia es el tratamiento primario del melanoma. Se realizaron
2 cm para esta población, y este ensayo no demostró la superioridad de
varios ensayos aleatorizados prospectivos en un esfuerzo por definir los
márgenes de 3 cm sobre márgenes de 2 cm.
márgenes quirúrgicos óptimos para el melanoma primario (Tabla 3).
Grandes análisis retrospectivos recientes por lo general respaldan las
En un estudio internacional prospectivo realizado por la OMS, se
recomendaciones de márgenes en las que se basaron los ensayos
asignaron de forma aleatoria 612 pacientes con melanomas primarios de
aleatorizados prospectivos231-236.
no más de 2,0 mm de espesor para realizarles una escisión amplia con
márgenes de 1 cm o ≥3 cm222,223. En un seguimiento promedio de 90 Tabla 3. Estudios que evaluaron los márgenes quirúrgicos de la
meses, las tasas de recidiva local, SSE y SG fueron similares en ambos escisión amplia de melanoma
grupos. De manera similar, ensayos aleatorizados suecos y franceses Segui-
Espesor Margen
confirmaron que no se comprometía la supervivencia con márgenes más Estudio Año N miento RL SG
(mm) (cm)
estrechos en melanomas de menos de 2 mm de espesor224,225. (años)
1 frente
OMS222,223 1991 612 8 ≤2 NS NS
Un ensayo europeo realizado por varios centros asignó de forma aleatoria a ≥3
a 936 pacientes con melanoma de más de 2,0 mm de espesor para 2 frente
Suecia224 2000 989 11 >0,8–2,0 NS NS
realizarles una escisión amplia con márgenes de 2 o 4 cm226. La tasa de a5
SG de 5 años fue similar en los dos grupos. Este dato es acorde a 2 frente
Intergrupal227 2001 468 10 1-4 NS NS
ensayos anteriores que no encontraron beneficios para la supervivencia a4
con márgenes mayores que 2 cm para las lesiones más gruesas227,228. 2 frente
Francia225 2003 326 16 ≤2 NS NS
Una revisión sistemática y un metaanálisis de los tres primeros ensayos a5
que se muestran en la Tabla 3 informaron que los márgenes de escisión 1 frente
RU230,237 2016 900 8,8 >2 NS NSa
a3
quirúrgica de al menos 1 cm y no más de 2 cm son los adecuados229.
2 frente
Suecia226 2011 936 6,7 >2 NS NS
Una actualización reciente del ensayo prospectivo con base en RU de a4
márgenes de 1 cm versus márgenes de 3 cm en paciente con melanomas RL, recidiva local; SG, supervivencia global; NS, no significativo
a
Un análisis después de un seguimiento promedio de 5,7 años mostró que no
de más de 2 mm de espesor mostró que en un seguimiento promedio de hay diferencia considerable en la supervivencia general o en la supervivencia
8,8 años, los márgenes mayores estaban asociados con una específica al melanoma, pero un análisis después de un seguimiento promedio
supervivencia específica al melanoma considerable y estadísticamente de 8,8 años mostró una supervivencia específica al melanoma
considerablemente mejor para pacientes con márgenes de escisión de 3 cm
mejor (ver nota a pie de página de la Tabla 3)230. No hubo diferencias frente a 1 cm (cociente de riesgo no ajustado, 1,24; IC del 95 %, 1,01–1,53;
considerables de la SG entre los grupos de tratamiento. Si bien este es el
MS-19

Melanoma cutáneo
P = 0,041), pero sin mejora considerable en la supervivencia global (cociente de La radioterapia también se utilizó de forma selectiva para el lentigo
riesgo no ajustado, 1,14; IC del 95 %, 0,96–1,36; P = 0,14). maligno. En una revisión sistemática de estudios retrospectivos que
El tratamiento del lentigo maligno y del melanoma in situ puede presentar informan resultados para pacientes con lentigo maligno tratados con RT
problemas únicos debido a la extensión subclínica característica, pero primaria definitiva, hubo 18 recidivas en un total de 349 pacientes
impredecible, de la hiperplasia melanocítica juntural atípica, que puede evaluables (5 %), después de un seguimiento promedio de 3 años, y la
extenderse varios centímetros por fuera de los márgenes visibles238-240. En enfermedad progresó hacia un melanoma lentigo maligno en 5 casos
un estudio prospectivo de 1120 pacientes con melanoma in situ tratados (1,4 %)265. Hubo 8 recidivas en el sitio (5 lentigo maligno y 3 melanomas
con cirugía de Mohs, márgenes quirúrgicos de 9 mm permitieron extraer lentigo maligno) de 171 pacientes evaluables (4,7 %) y 5 recidivas en el
el 99 % de los melanomas, mientras que márgenes de 6 mm extrajeron el margen de 123 pacientes evaluables (4,1 %). Los estudios retrospectivos
86 %241. Análisis retrospectivos también demuestran que se suelen usaron una variedad de protocolos de radiación, incluida la RT superficial
necesitar márgenes >5 mm para la eliminación histológica completa del y rayos de Grenz, pero no hubo tendencias claras que permitieran indicar
melanoma in situ, en particular para el subtipo lentigo maligno240,242-244. La cuál es el enfoque óptimo. Otro estudio retrospectivo de gran tamaño (no
cirugía micrográfica de Mohs o la escisión por sesiones con o sin teñido incluido en el metaanálisis antes mencionado) probó la radiación con
inmunohistoquímico con el fin de realizar una escisión quirúrgica completa rayos de Grenz en una población mixta de pacientes con lentigo maligno y
con control meticuloso de los márgenes demostraron altas tasas de con melanoma lentigo maligno temprano266. Se observó una eliminación
control local del lentigo maligno245-247. completa sin recidiva en el 83 % de 350 pacientes que recibieron RT
como tratamiento primario y en el 90 % de 71 pacientes que recibieron RT
Alternativas a la escisión: Imiquimod tópico o radiación como escisión parcial.
Si bien la escisión quirúrgica sigue siendo el estándar de cuidado para el
Como la delimitación del borde del tumor para el lentigo maligno es de
melanoma in situ, a veces no es viable debido a la comorbilidad o a que la
menor tamaño en el examen clínico que con la lámpara de Wood o con
ubicación del tumor es sensible a nivel superficial. El imiquimod tópico
microscopía de epiluminiscencia digital, es necesaria la colaboración de
surgió como una opción de tratamiento, en especial para el lentigo
un dermatólogo que pueda realizar estos procedimientos para ayudar a
maligno248-264. El imiquimod tópico estuvo asociado con tasas más altas
prevenir estas fallas de márgenes267.
de eliminación clínica e histológica (70 %–100 %) y bajas tasas de
recidiva (0 %–4 %) en la mayoría de los estudios, ya sea si se usó como Recomendaciones de la NCCN
tratamiento de primera línea (como monoterapia o previo a la escisión) o
Los márgenes clínicos/quirúrgicos analizados anteriormente se refieren a
como tratamiento de segunda línea para el lentigo maligno extirpado de
aquellos que se toman en el momento de la cirugía y no se correlacionan
forma incompleta, o como tratamiento adyuvante para lesiones extirpadas
necesariamente con los márgenes generales patológicos/histológicos que
con márgenes estrechos. Sin embargo, se siguen necesitando estudios
miden los anatomopatólogos.
comparativos a largo plazo.
MS-20

Melanoma cutáneo
Para el melanoma in situ, se debe obtener la medición de un margen de 0,5 históricos, entre los pacientes con un ganglio positivo, la supervivencia fue
a 1 cm alrededor de la lesión visible. Para un melanoma grande in situ mejor en aquellos pacientes en los que se extrajo el ganglio cuando
lentigo maligno, pueden necesitarse márgenes quirúrgicos mayores que 0,5 estaban oculto clínicamente mediante una linfadenectomía electiva en lugar
cm para alcanzar márgenes negativos a nivel histológico. Ante la falta de de cuando estaba manifiesto clínicamente mediante una linfadenectomía
ensayos clínicos prospectivos que prueban márgenes para una escisión terapéutica268. Hay muchas otras razones teóricas para recomendar la
estándar, se recomienda este rango de márgenes en función del consenso linfadenectomía completa a esta población de pacientes. Entre estas se
del grupo de expertos, datos de estudios retrospectivos y resultados del incluye la probabilidad conocida de que haya un valor positivo residual
estudio prospectivo de gran tamaño descrito anteriormente que mostraron fuera de los GLC, el valor pronóstico de otros GLC positivos, un mejor
que aumentar los márgenes microquirúrgicos de Mohs de 6 mm a 9 mm control del lecho ganglionar regional después de una linfadenectomía
mejoró considerablemente la tasa de eliminación histológica completa. Se completa, la menor morbilidad de linfadenectomía completa con respeto a
debe considerar realizar una evaluación histológica más exhaustiva de los la terapéutica, y el potencial de mejorar la SEE a largo plazo mediante una
márgenes como la escisión por sesiones del melanoma lentigo maligno. intervención agresiva temprana del lecho ganglionar. Los argumentos en
Para pacientes seleccionados con márgenes positivos después de una contra de la linfadenectomía completa incluyen el costo y la morbilidad del
cirugía óptima, se puede considerar usar imiquimod tópico o RT como procedimiento269-274, y el hecho de que nunca se demostró que el
opciones no estándares (categoría 2B). procedimiento ofreciera un beneficio clínico a este grupo de pacientes, un
grupo ya definido como de alto riesgo de enfermedad sistémica en función
Para melanomas de 1,0 mm o menos, se recomienda la escisión amplia de la presencia de su BGLC positiva. En los últimos 25 años, se ha
con un margen de 1 cm (categoría 1). Se recomienda la escisión amplia aprendido mucho sobre la historia natural de los pacientes con un ganglio
con un margen de 1 a 2 cm para melanomas que miden entre 1,01 y centinela positivo para informar muchos de los puntos antes citados. Más
2 mm de espesor (categoría 1). Para melanomas de más de 2 mm de importante todavía, se realizaron dos estudios aleatorizados prospectivos
espesor, se recomienda la escisión amplia con márgenes de 2 cm para abordar de forma directa el impacto de la linfadenectomía completa en
(categoría 1). Los márgenes quirúrgicos se pueden modificar en función varios de estos parámetros clínicos275,276.
de consideraciones anatómicas o estéticas individuales. El grupo de
expertos reconoció que márgenes de 1 a 2 cm pueden ser aceptables en Probabilidad de positividad en ganglios linfáticos no centinela
zonas difíciles por cuestiones anatómicas en las que sería difícil alcanzar Entre los pacientes con un ganglio linfático centinela, estudios publicados
un margen de 2 cm. revelaron otros ganglios no centinela positivos en aproximadamente el
20 % de las muestras de linfadenectomía completa (Tabla 4). Los factores
Linfadenectomía que son mejores indicadores de la afectación de otros ganglios no centinela
Linfadenectomía completa tras una BGLC positiva incluyen el mayor tamaño de metástasis de GLC77,79,172,277-289, la cantidad de
Tradicionalmente, a todos los pacientes con una BGLC positiva se les GLC afectados79,155,278,283,290, la distribución de la metástasis en el GLC
aconseja realizarse una linfadenectomía completa. Esto es en parte una (subcapsular frente a parénquima)172,291,292 y las características de espesor
consecuencia de la observación de que, en ensayos prospectivos y ulceración del 277,278,281,285-288,293,294 tumor primario155,281,283,293,294. Se han
MS-21

Melanoma cutáneo
desarrollado varios sistemas de puntuación para predecir la probabilidad de

Valor pronóstico de la linfadenectomía completa
ganglios no centinela positivos en función de los hallazgos de la biopsia de
Varios estudios prospectivos evaluaron el valor pronóstico de la
GLC, el tumor primario y las características del paciente288,295-299, aunque se
afectación de GL no centinela en pacientes a quienes se les había
analizó la utilidad de cada uno de estos sistemas en función de análisis
realizado una linfadenectomía completa después de un GLC positivo
posteriores80,281,283,300,301.
(ganglios linfáticos no palpables). En comparación con aquellos pacientes
Tabla 4. Tasas de ganglios linfáticos no centinela positivos sin afectación de GL no centinela detectada por linfadenectomía
Pacientes completa, aquellos con GL no centinela positivos tienen mayores tasas de
con linfade- Pacientes con GL no recidiva80,273,293 y menor SSE305, supervivencia específica al melanoma y
Estudio
nectomía centinela positivos, n SG80,172,287,293,304-306. De hecho, en los estudios que evaluaron la
completa, n importancia clínica de la positividad de GL no centinela mediante análisis
McMasters 2002302 272 45 (16 %) multivariado, resultó ser de forma uniforme uno de los indicadores
Dewar 2004291 independientes más importantes de la SEE273,293,304-306. Otros factores que
146 24 (16 %)
se identificaron como asociados de forma independiente con la recidiva y
Sabel 2005278 221 34 (15 %) la supervivencia incluyen la cantidad de GL no centinela positivos81,273,287,
Kettlewell 2006303 105 34 (32 %) como así también los factores de GL no centinela del tumor primario
Cascinelli 2006172 176 33 (19 %) (zona273, espesor de Breslow y80,287,301 ulceración80,273,287), el lecho
ganglionar afectado273 y la carga de GLC (la cantidad de GLC positivos, el
Govindarajan 2007279 127 20 (16 %)
tamaño y la ubicación del tumor del GLC)77,79,80,301.
Gershenwald 2008288 343 48 (16 %)
Cadili 201077 606 142 (24 %) El desafío de usar la probabilidad de la positividad del GL no centinela
como un motivo para practicar luego una linfadenectomía completa es
Leung 2013293 329 79 (24 %)
que los pacientes con GL no centinela positivo tienen mucho más riesgo
Wevers 2013295 130 30 (23 %) de metástasis distante. Esta es una población que intuitivamente tendrá
Pasquali 2014304 1538 353 (23 %) mucha menos probabilidad de beneficiarse de un tratamiento adicional del
lecho ganglionar regional.
Bertolli 2015285 146 23 (16 %)
Rutkowski 2015287 473 132 (28 %) Valor terapéutico de la linfadenectomía completa
Kim 201579 111 13 (12 %) El impacto de la linfadenectomía completa en el control regional y la
supervivencia en el contexto de un GLC positivo no se ha demostrado de
Total 4723 1010 (21 %)
forma clara. Los resultados de algunos estudios retrospectivos en
Linfadenectomía completa; ganglio linfático no centinela
pacientes con BGLC positivo han mostrado que el tratamiento con
linfadenectomía completa frente a la observación puede estar asociado
MS-22

Melanoma cutáneo
con una mejor supervivencia libre de recidivas, pero no está asociada características de riesgo alto del tumor primario (espesor de Breslow,
considerablemente con una mejor SG o supervivencia específica al ulceración y foco)71,81,82,310-317. En la actualidad, no hay un tratamiento no
melanoma307-309. Se diseñaron dos ensayos que están en curso para quirúrgico que haya demostrado proporcionar resultados similares (en
evaluar el valor terapéutico de la linfadenectomía completa para pacientes cuanto a la supervivencia).
con GLC positivos (pero no ganglios palpables).
Linfadenectomía paliativa
El DeCOG-SLT es un ensayo aleatorizado prospectivo de fase III Algunas veces, se puede indicar la linfadenectomía para pacientes con
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02434107) en el que los enfermedad metastásica distante para poder lograr un control del lecho
pacientes con melanoma con una BGLC positiva fueron asignados de ganglionar regional.
forma aleatoria para que se les practicara una linfadenectomía inmediata
(n = 241) o para la observación con seguimiento por ecografía del lecho Linfadenectomía pélvica electiva
ganglionar (n = 242). En un seguimiento promedio de 34 meses, la Entre los pacientes con ganglios inguinofemorales positivos y sin evidencia
linfadenectomía completa no se asoció con ninguna mejora en la clínica o radiológica de ganglios pélvicos positivos, hay cierta polémica con
supervivencia libre de recidivas, la supervivencia libre de metástasis respecto al papel de la linfadenectomía electiva iliaca y de obturador310,318-321.
distante o la supervivencia específica al melanoma275. Un interesante En estos pacientes, la probabilidad de ganglios pélvicos positivos ocultos
análisis de subconjunto en este ensayo sugiere que la linfadenectomía clínicamente aumenta cuando hay ganglios inguinofemorales positivos
completa no está asociada a un beneficio clínico en pacientes con carga clínicamente, tres o más ganglios inguinofemorales afectados o cuando el
tumoral de GLC alta o baja. ganglio de Cloquet es positivo322-327. Una vez más, se desconoce el impacto
de la linfadenectomía pélvica electiva sobre la supervivencia en esta cohorte
El MSLT-II es un ensayo aleatorizado internacional prospectivo mucho
específica de pacientes328.
más grande en el que los pacientes con una BGLC positiva fueron
asignados de forma aleatoria para que se les practique una Morbilidad de la linfadenectomía
linfadenectomía completa inmediata o seguimiento con ecografía del
El valor de la linfadenectomía completa para proporcionar información
lecho ganglionar (clinicaltrials.gov/show/NCT00297895). Este estudio, que
pronóstica y control regional debe sopesarse con respecto a la morbilidad
tiene una acumulación completa, debe aclarar aun más la cuestión de si
del procedimiento. Muchos estudios informaron tasas de complicación de
la linfadenectomía tiene un impacto en la evolución.
entre el 40 % y el 60 %269,329, pero otros informaron tasas menores, de
Linfadenectomía terapéutica entre el 20 % y el 40 %158,159,271. Las posibles complicaciones asociadas a
la linfadenectomía completa incluyen la dehisencia e infección de la
En pacientes con ganglios linfáticos afectados a nivel clínico pero sin
herida, hematoma/seroma, neuropatía, formación de linfocelos y
enfermedad distante, la linfadenectomía terapéutica está asociada a tasas
linfedema158,159,269-272,311,317,329-331. El linfedema y la neuropatía pueden ser
de supervivencia de 5 años del 30 % al 50 % según la cantidad de
problemas posquirúrgicos persistentes270-272,331. La mayoría de los
ganglios linfáticos afectados, la extensión extracapsular y las
estudios informan tasas de linfoedema entre el 20 % y el 30 %, pero
MS-23

Melanoma cutáneo
algunos estudios informaron la presencia de linfedema hasta en el 50 % valor pronóstico del estado del GL no centinela, la morbilidad del
de los pacientes86,269,271,272,331. Los factores de riesgo de complicaciones procedimiento y el hecho de que un ensayo controlado aleatorizado
durante la linfadenectomía o después de ella incluye la obesidad y la edad prospectivo no mostró ningún beneficio en ningún parámetro relevante a
avanzada331,332. El riesgo y la gravedad de las complicaciones puede nivel clínico. También se debe considerar el impacto de la linfadenectomía
depender de la ubicación del lecho ganglionar en el que se practica la completa en la planificación de un tratamiento adyuvante o en la
linfadenectomía. La ingle es la ubicación de mayor riesgo, en especial de inscripción a un ensayo clínico.
linfedema158,271,274,317,331.
A los pacientes que presentan ganglios clínicamente positivos sin
Aspectos técnicos de la linfadenectomía evidencia radiológica de metástasis distante se les debe practicar una
La linfadenectomía completa consiste en una disección exhaustiva a nivel escisión amplia del foco primario (si hubiera) y una linfadenectomía
anatómico del lecho ganglionar afectado. La extensión de la completa del lecho ganglionar afectado. A los pacientes que presentan
linfadenectomía suele modificarse en función del área anatómica de la una linfadenopatía inguinal, se les recomienda realizar una disección
linfadenopatía. Hay cierta polémica con respecto a cómo definir mejor una pélvica si la exploración TEP/TC o TC pélvica revela una afectación del
linfadenectomía adecuada. Una medida de la completud de la ganglio linfático de obturador y/o iliaco (categoría 2A) o si se encuentra un
linfadenectomía regional es la cantidad de ganglios linfáticos examinados. ganglio linfático de Cloquet positivo en una sección congelada
No hay un acuerdo uniforme sobre la cantidad de ganglios linfáticos intraquirúrgica (categoría 2B). También se debe considerar realizar una
necesarios para definir una linfadenectomía completa óptima en un lecho disección pélvica para ganglios inguinofemorales clínicamente positivos o
ganglionar linfático determinado. si hay tres o más ganglios inguinofemorales afectados (categoría 2B).
Para las lesiones primarias en la cabeza y el cuello con ganglios linfáticos
No se conoce si la extensión de la linfadenectomía puede modificarse de positivos a nivel clínico o microscópico en la glándula parótida, la
forma segura según la indicación de la linfadenectomía (si es completa parotidectomía superficial sola no alcanza y el grupo de expertos
debido a un GLC positivo, si es terapéutica para ganglios linfáticos palpables, recomienda realizar una disección de cuello adecuada de los lechos
si es paliativa para el control regional en pacientes con enfermedad ganglionares de drenaje339.
metastásica distante) para limitar la morbilidad del procedimiento. Varios
investigadores intentaron evaluar este aspecto269,284,333-338. Sin embargo, el grupo de expertos de la NCCN consideran que la
evidencia retrospectiva disponible hasta el momento no alcanzó para
Recomendaciones de la NCCN exigir que se necesitan un número específico de ganglios para considerar
Si el ganglio centinela es negativo, no se indica una linfadenectomía que una linfadenectomía es adecuada para cualquier lecho ganglionar
regional. Para pacientes con enfermedad en estadio III basada en un GLC linfático designado. Como medida de control de calidad para garantizar la
positivo, se debe discutir y ofrecer una linfadenectomía completa del lecho adecuación de la linfadenectomía, el comité recomendó que el informe
ganglionar afectado, en el contexto de todos los puntos antes quirúrgico describiera de manera completa los límites anatómicos de la
mencionados, incluida la probabilidad de un GL no centinela positivo, el linfadenectomía.
MS-24

Melanoma cutáneo
Radioterapia adyuvante sugieren que la RT adyuvante mejora el control local en pacientes con
Radiación adyuvante para el melanoma desmoplásico neurotrópico melanoma desmoplásico, una hipótesis que se está probando en un
ensayo en curso de fase III que compara la RT adyuvante con
La radioterapia adyuvante es pocas veces necesaria luego de una
observación luego de la extirpación del melanoma neurotrópico de la
escisión adecuada del melanoma primario. Una excepción puede ser el
cabeza y el cuello (NCT00975520)344.
melanoma desmoplásico neurotrópico (MDN), que tiende a ser agresivo a
nivel local. En una serie retrospectiva de 128 pacientes con MDN (84 % Radiación adyuvante para prevenir la recaída ganglionar
en estadio II), los pacientes que recibieron y no recibieron radiación
La radiación tiene un papel en el control de la recaída ganglionar en
adyuvante tuvieron una incidencia similar de fallas locales (7 % con RT
pacientes con riesgo. La revisión retrospectiva de mayor tamaño que
frente a 6 % sin RT) a pesar de las peores características pronósticas en
investiga el papel de la RT fue realizada por Agrawal et al345. Se
el grupo irradiado (tumores más gruesos, invasión de nivel de Clark más
evaluaron seiscientos quince pacientes que reunieron los criterios
profunda y márgenes de escisión más estrechos)218. Los autores
específicos prediciendo un «riesgo alto» de recaída ganglionar regional,
concluyeron que la radiación debe considerarse para los pacientes con
basado en la cantidad de ganglios linfáticos, el tamaño, la ubicación y la
márgenes inadecuados, que en esta serie ocurrieron de forma
extensión extracapsular. En un seguimiento promedio de 5 años, la
predominante en la región de la cabeza y el cuello. Un análisis
recidiva regional ocurrió solo en el 10 % de los pacientes seleccionados
retrospectivo realizado por varios centros en 277 pacientes con melanoma
para recibir RT adyuvante, en comparación con un 41 % en los pacientes
primario desmoplásico en estadio I-III tratados con escisión amplia con o
no irradiados. La radiación adyuvante estuvo asociada con un mejor
sin BGLC mostró que la RT adyuvante está asociada a un mejor control
control locorregional en el análisis multivariado (P < 0,0001). Cabe
local, en particular en pacientes con márgenes de escisión positivos o
destacar que la morbilidad asociada al tratamiento aumentó
melanoma primario con un espesor de Breslow >4 mm o ubicado en la
considerablemente con la RT (tasa de 5 años del 20 % frente al 13 %, P =
región de la cabeza y el cuello.340 Otro estudio retrospectivo de pacientes
0,004), en particular el linfedema. Análisis retrospectivos más pequeños
con melanoma desmoplásico recurrente extirpado (n = 130) también
posteriores también mostraron que la RT adyuvante después de una
mostró que la RT adyuvante está asociada a un mejor control local, pero
cirugía está asociada con un mejor control del lecho ganglionar en
no a la supervivencia libre de metástasis distante (SLMD)341. La
pacientes con riesgo alto de recidiva regional346,347. Un análisis
asociación de la RT con un mejor control local fue particularmente
retrospectivo indicó que el beneficio de la RT para el control regional
evidente en aquellos pacientes con melanoma desmoplásico puro o con
puede estar asociado con dosis de al menos 50 Gy348. La interpretación
invasión perineural. La utilidad de la RT para el control local del
de estos resultados debe tener en cuenta el sesgo de selección y muchas
melanoma desmoplásico es respaldada aun más por los resultados de
otras formas posibles de sesgos inherentes a los estudios retrospectivos.
otro análisis retrospectivo realizado por una única institución (n = 95) que
muestra una tendencia hacia una mejor supervivencia libre de recidivas El único ensayo aleatorizado prospectivo de fase III de la RT adyuvante
(SLR) en pacientes que recibieron RT además de cirugía342. Los de lecho ganglionar frente a la observación en pacientes con riesgo de
resultados de estos cuatro y otro estudio retrospectivo pequeño343 recaídas ganglionares informó recientemente los resultados finales. Este
MS-25

Melanoma cutáneo
ensayo incluyó a 250 pacientes con enfermedad no metastásica y observación, luego de la cirugía o la radiocirugía estereotáxica en
linfadenopatía palpable al momento del diagnóstico o como un foco pacientes con metástasis cerebrales a partir de diferentes tipos de
palpable aislado de recaída349. Los pacientes elegibles debían tener una cáncer356-362. Todos los estudios, excepto uno, mostraron que la RTCT
LDH <1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad, como así adyuvante reduce la recidiva intracraneal y algunos estudios también
también 1 ganglio positivo parotideo, 2 cervical o axilar o 3 mostraron una mejor duración de la independencia funcional y una menor
inguinales, un diámetro ganglionar máximo de 3 cm en el cuello, 4 cm mortalidad debido a la progresión intracraneal y las causas neurológicas.
en la axila o la ingle, o una extensión extracapsular ganglionar350. Los No obstante, estos ensayos incluyeron muy pocos pacientes con
pacientes fueron tratados con linfadenectomía seguida de radiación melanoma (probablemente menos de 60 pacientes en total) y no
adyuvante (48 Gy en 20 fracciones) en el lecho ganglionar o bien por informaron resultados específicamente de pacientes con melanoma. El
observación349. Después de un seguimiento promedio de 73 meses, la ensayo aleatorizado prospectivo más grande incluyó a 18 pacientes con
recidiva focal del lecho ganglionar fue considerablemente menor en el melanoma y mostró que la RTCT adyuvante después de la extirpación o
grupo de radiación adyuvante (cociente de riesgo, 0,54; IC del 95 %, la radiocirugía estereotáxica redujo la progresión intracraneal, pero no
0,33–0,89; P = 0,021) para todos los lechos ganglionares349. Si bien no produjo mejoras estadísticas considerables en la SG o en la duración de
hubo parámetros primarios, la SLR o la SG no mostraron diferencias la independencia funcional362. Algunos estudios retrospectivos informaron
estadísticas considerables para pacientes tratados con RT adyuvante resultados de pacientes con metástasis cerebrales de un melanoma
frente a observación. La radiación adyuvante estuvo asociada a tratado con RTCT adyuvantes después de una cirugía o de una
toxicidades de grado frecuente 2 a 4 que afectan principalmente a la piel o radiocirugía estereotáxica, pero los datos de estos análisis no alcanzan
el tejido subcutáneo, pero que también implican dolor, daño a los nervios para evaluar el valor clínico de la RTCT adyuvante en pacientes con
y eventos adversos conjuntos. melanoma363,364. Se necesitan más estudios en el contexto de un ensayo
aleatorizado prospectivo para evaluar el impacto de la RTCT en las
Se evaluaron en estudios retrospectivos diferentes esquemas de metástasis cerebrales de melanoma, en especial en el contexto de datos
fraccionamiento para la radiación adyuvante posquirúrgica340,351-355. La emergentes que respalden el uso del tratamiento sistémico en pacientes
radioterapia hipofraccionada para ser tan efectiva como el con metástasis cerebrales de melanoma.
fraccionamiento estándar. Estos estudios mostraron una toxicidad
moderada asociada con la RT adyuvante. Si bien algunas No hay buenos ensayos aleatorizados prospectivos que prueben la
dosis/programas pueden ser mejor toleradas, se necesitan análisis radiocirugía estereotáxica adyuvante posterior a un cirugía para pacientes
prospectivos para establecer el régimen óptimo. con metástasis cerebrales de melanoma, pero la radiocirugía
estereotáxica se usa cada vez más en un esfuerzo por reducir el riesgo de
Radiación adyuvante para metástasis cerebrales toxicidades neurocognitivas asociadas con la RTCT.
La radiación adyuvante también se usa después de la cirugía de
metástasis cerebrales del melanoma. Ensayos aleatorizados prospectivos
han comparado la radioterapia cerebral total (RTCT) adyuvante con la
MS-26

Melanoma cutáneo
Recomendaciones de la NCCN largo plazo que pueden afectar la calidad de vida. Se deben considerar
La mayoría de los pacientes con melanoma in situ o en estadio temprano las posibles interacciones entre la radiación y el tratamiento sistémico.
se curarán con la escisión primaria únicamente. Sin embargo, los
Los datos actuales con respecto a la RT adyuvante, ya sea la RTCT o la
pacientes con melanomas desmoplásicos, en especial aquellos con
cirugía estereotáxica para metástasis cerebrales extirpadas, no alcanzan
neurotropismo extenso, tienen riesgo alto de recidiva local, en especial si
para formular una recomendación específica. Se debe considerar la RT
los márgenes son inferiores a los óptimos. Puede considerarse la
adyuvante para estos pacientes según cada caso. Con el advenimiento de
posibilidad de radiación adyuvante posterior a una cirugía para mejorar el
un tratamiento sistémico más efectivo, los pacientes con melanoma viven
control local.
más tiempo que antes y pueden ser más susceptibles de la toxicidad
Puede considerarse la posibilidad de RT adyuvante para pacientes neurocognitiva a largo plazo de la RTCT.
seleccionados con ganglios clínicamente positivos y características que
Para el tratamiento adyuvante de la enfermedad recidiva, ver Tratamiento
predicen un riesgo alto de recaída en el lecho ganglionar. El grupo de
de la recidiva.
expertos de la NCCN discutió detenidamente el valor de la RT adyuvante
en pacientes con riesgo alto de recidiva. Los miembros acordaron que hay
evidencia de alto nivel que indica que la RT adyuvante es útil para
demorar o evitar la recaída ganglionar. Sin embargo, algunas instituciones
sostuvieron que la mayor incidencia de toxicidad tardía asociada a la RT
podría potencialmente superar el beneficio de reducir la recidiva en el
lecho ganglionar. Esto, acompañado de la tendencia estadística
considerable hacia una peor SG en el bloque de RT, dio como resultado
una heterogeneidad notable de opiniones entre los miembros del panel
con respecto al papel de la RT adyuvante del lecho ganglionar. Las
características de pacientes que sugieren el posible uso de radiación son
aquellos que se usan como criterios de admisión en el estudio de fase III
antes descrito350. El uso de RT adyuvante para estos pacientes es una
recomendación de categoría 2B, que refleja un consenso no uniforme en
el grupo de expertos con respecto a su valor. Es fundamental seleccionar
con cuidado los pacientes en función de la ubicación, tamaño y cantidad
de ganglios positivos, y la extensión extranodal general (en lugar de la
histológica). Los beneficios de la RT adyuvante deben sopesarse con
respecto a la mayor probabilidad de toxicidades regionales y en la piel a
MS-27

Melanoma cutáneo
Tratamiento sistémico adyuvante para melanoma Por muchos años, la bioquimioterapia estuvo entre las opciones de
Breve historia de las opciones de tratamiento adyuvante para tratamiento adyuvante del melanoma de riesgo alto extirpado de estadio
melanoma III. La inclusión de la bioquimioterapia como opción adyuvante se basó en
Para el tratamiento adyuvante de melanoma en pacientes que no los resultados de ensayo aleatorizado de fase 3 SWOG S0008, que
manifestaron enfermedad posterior a la cirugía, los enfoques tradicionales muestra que la combinación de cisplatino, vinblastina, dacarbacina, IL-2 e
de tratamiento sistémico demostraron ser ineficientes. Por muchos años IFN alfa mejoró la SLR en comparación con IFN alfa 2b en alta dosis
se utilizó el interferón alfa (IFN alfa) adyuvante, en particular IFN alfa en (promedio de 4,0 años frente a 1,9 años; cociente de riesgo de 0,75 con
alta dosis, en pacientes con melanoma. Se acumuló un gran conjunto de IC del 95 %, 0,58–0,97; P = 0,03)388. Si bien los estudios que respaldan
evidencias clínicas a partir de ensayos aleatorizados prospectivos que las opciones adyuvante con inhibidores de puntos de control inmunitario
compararon el IFN alfa adyuvante con observación o los tratamientos de adyuvante y tratamiento dirigido no comparan estos enfoques más
control que ahora se consideran ineficientes para el melanoma. Los recientes con la bioquimioterapia, esta última fue eliminada de la lista de
resultados variaron entre los ensayos: algunos muestran mejoras en la opciones adyuvantes porque se usaba con muy poca frecuencia en las
SLR365-373, unos pocos muestran mejoras en al SG367,369,370,372, pero otros instituciones miembro de la NCCN debido a su perfil de alta toxicidad y
no muestran mejoras en la SLR, la SG ni efectos con importancia también a la aparición de opciones de tratamiento adyuvante más
estadística límite370,371,374-381. Los metaanálisis que incluyen datos de una efectivas.
gran cantidad de ensayos han mostrado que las mejoras en SLR y SG
Recomendaciones de la NCCN para considerar la posibilidad de un
son estadísticamente considerables, pero pequeñas. Un metaanálisis tratamiento sistémico adyuvante
reciente informó mejoras en la supervivencia libre de eventos de 5 y
No se recomienda el tratamiento adyuvante por fuera de un ensayo clínico
10 años, y una SG de menos del 4 %382.
para pacientes con enfermedad en estadio I/II, si bien los motivos de esta
No obstante, el IFN alfa fue suplantado por el tratamiento dirigido y recomendación varía entre los miembros del grupo de expertos de la
las opciones de inhibidores de puntos de control inmunitario en función de NCCN. No hay inhibidores de puntos de control inmunitario ni tratamiento
los resultados de ensayos aleatorizados prospectivos recientes y en dirigido por BRAF para este grupo de pacientes que estén autorizados por
curso383-387. Si bien los ensayos que respaldan los inhibidores de puntos el organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos. Si bien la
de control inmunitario y el tratamiento dirigido como opciones de mayoría de los estudios hasta el momento no incluyen pacientes con
tratamiento adyuvante no compararon estos agentes con IFN alfa, el enfermedad en estadio I/II (Tabla 5), hay ensayos clínicos en curso para
grupo de expertos en melanoma de la NCCN considera que estos definir el papel de los inhibidores de puntos de control adyuvantes en
agentes son más efectivos y se toleran mejor que el IFN alfa, y por lo pacientes de riesgo alto en estadio II389,390.
tanto ya no recomienda el IFN alfa para el tratamiento adyuvante del
Para pacientes con melanoma avanzado extirpado, hubo algunos
melanoma cutáneo.
ensayos aleatorizados prospectivos que sugieren que los inhibidores de
puntos de control inmunitario y el tratamiento dirigido por BRAF son
MS-28

Melanoma cutáneo
opciones efectivas de tratamiento adyuvante. Los datos de estos ensayos aquellas con metástasis del GLC <1 mm), la toxicidad del tratamiento
se resumen en la Tabla 5. Estos ensayos, las indicaciones aprobadas por adyuvante puede superar el beneficio y debe discutirse con el paciente.
la FDA (Tabla 6) y las recomendaciones de la NCCN (Tabla 7) que se
basan en estos ensayos se analizan de forma más detallada en las Dentro del grupo de expertos de la NCCN, las opiniones varían con
siguientes secciones. La elección de un tratamiento sistémico adyuvante respecto a la contundencia de las evidencias que respaldan el tratamiento
específico para pacientes con melanoma avanzado extirpado depende de sistémico adyuvante (usando las opciones que se recomiendan
muchos factores, incluido el riesgo de recidiva, el posible beneficio clínico, actualmente, que se muestran en la Tabla 7) para la enfermedad
posibles toxicidades, la preferencia del paciente, la edad del paciente y extirpada en estadio III/IV. Los miembros del grupo de expertos de la
las comorbilidades. Otras opciones incluyen la participación en un ensayo NCCN acuerdan en que las recomendaciones para el tratamiento
clínico y la observación. sistémico adyuvante (Tabla 7) están justificadas por mejoras en la SLR,
según informan ensayos aleatorizados prospectivos recientes y en curso
El factor más importante para considerar es el riesgo de recidiva y/o de (Tabla 5). Algunos miembros del grupo de expertos consideran que la
muerte por la enfermedad. El estadio IIIA es el grupo de riesgo más bajo mejora en la SLR y los datos disponibles sobre supervivencia sugieren
para el que las NCCN Guidelines recomiendan considerar la posibilidad que es preferible realizar un tratamiento sistémico adyuvante inicial y
de un tratamiento adyuvante. Varios de los estudios recientes esperan que el seguimiento posterior confirme que el tratamiento
aleatorizados de fase III que prueban los inhibidores de puntos de control adyuvante (con los agentes recomendados actualmente) mejore la SEE.
inmunitario o los tratamientos dirigidos por BRAF incluyeron algunos Otros miembros del grupo de expertos están menos convencidos a partir
pacientes en estadio IIIA; por lo general, estos ensayos incluyeron solo de los datos disponibles y prefieren esperar que haya más seguimiento a
aquellos pacientes positivos para ganglio centinela con una metástasis largo plazo que confirme que la mejora que se observa en la SLR se
ganglionar de al menor 1 mm de diámetro, ya que estos fueron traduzca en una mejora en la SG/SEE antes de argumentar con
considerados de riesgo alto (Tabla 5). No obstante, es importante contundencia a favor de usar un tratamiento adyuvante inicial en la
destacar que los criterios de admisión para estos ensayos se basaron en mayoría de los pacientes con enfermedad en estadio III. El argumento en
la estadificación de la 7.a edición del AJCC. De acuerdo a esto, podemos contra del tratamiento adyuvante de rutina para todos los pacientes con
decir que los pacientes con enfermedad en estadio IIIA según lo definido enfermedad extirpada en estadio III es que, a menos que la mejora
por la 7.a edición del AJCC abarcan un grupo de mayor riesgo que los que observada en la SLR se traduzca en una mejora paralela en la SG/SEE,
están en estadio IIIA según lo definido por la estadificación de la 8.a sería prudente adoptar un enfoque más selectivo con respecto al uso del
edición del AJCC, que también incorpora el espesor de Breslow dentro de tratamiento adyuvante, con la idea de que prescindir de un tratamiento
la enfermedad en estadio III (la supervivencia específica al melanoma por adyuvante inicial y luego tratar en caso de recaída puede lograr
5 años para el estadio IIIA según la 7.a edición del AJCC es del 78 %, en resultados similares en la SG/SEE, pero un menor riesgo general de
comparación con el 93 % para el estadio IIIA según la 8.a edición del toxicidad.
AJCC).391 En pacientes con enfermedad extirpada en estadio III con bajo
riesgo de recidiva (por ej., estadio IIIA según la 8.a edición del AJCC o
MS-29

Melanoma cutáneo
Al analizar si un tratamiento adyuvante es apropiado para un paciente con tratamiento con inhibidores del BRAF/MEK están asociados con menores
enfermedad regional que se limita a una metástasis ganglionar oculta tasas de toxicidad que las opciones de tratamiento adyuvante
clínicamente, también es importante tener en cuenta que los criterios de convencionales (es decir, IFN alfa, bioquimioterapia), se observaron
admisión para todos los ensayos de la Tabla 5 requieren una extirpación eventos adversos de grado 3 y 4 (todas las causas) en el 25 % al 41 % de
completa de toda la enfermedad, incluida la escisión del tumor primario los pacientes tratados en ensayos adyuvantes385-387, y una pequeña
con márgenes adecuados y la linfadenectomía completa en paciente con proporción de pacientes que reciben inhibidores adyuvantes de puntos de
metástasis ganglionar detectada por una BGLC. Sin embargo, según los control inmunitario pueden desarrollar eventos adversos inmunológicos de
resultados de dos ensayos aleatorizados prospectivos (MSLT-II y por vida. En pacientes con exposición previa al tratamiento anti-PD-1 y
DeCOG) que demuestran que la linfadenectomía completa no mejora la para quienes ipilimumab adyuvante es una opción, la decisión debe
SEE o la SG en pacientes con enfermedad ganglionar clínicamente tomarse a partir de considerar seriamente el riesgo individual de recidiva
oculta275,392, es razonable considerar la posibilidad de un seguimiento con del paciente y su capacidad de tolerar y controlar toxicidades. Todos los
ecografía del lecho ganglionar en lugar de una linfadenectomía. Si bien no pacientes seccionados para los ensayos adyuvantes que se muestran en
está claro si las opciones de tratamiento adyuvante recomendadas tienen la Tabla 5 tenían buen estado de rendimiento (ECOG 0 o 1), y los
una eficacia similar si no se practica una linfadenectomía posterior a una ensayos de inmunoterapia también excluyeron pacientes con enfermedad
BGLC positiva, el grupo de expertos en melanoma de la NCCN considera autoinmune o infección no controlada, y aquellos que necesitaban
que la linfadenectomía completa no debe ser un factor en la decisión de glucorticoides sistémicos384-387. Antes de empezar cualquier tratamiento
usar un tratamiento adyuvante en pacientes en los que se haya detectado adyuvante, el panel de expertos de la NCCN recomienda revisar el
una metástasis ganglionar mediante una BGLC. prospecto de EE. UU. de cada agente que se va a considerar, para
garantizar que se identifiquen las contraindicaciones y para tener en
El riesgo de toxicidad es otro de los factores principales al momento de cuenta las opciones, administración y recomendaciones de dosis. Para el
decidir si un paciente con enfermedad en estadio III debe recibir un seguimiento y el control de los eventos adversos inmunológicos asociados
tratamiento adyuvante. La tabla 5 incluye las tasas de eventos adversos a los inhibidores de puntos de control inmunitario, consultar las NCCN
en cada uno de los ensayos aleatorizados prospectivos que prueban los Guidelines para el control de toxicidades asociadas a la inmunoterapia.
inhibidores de puntos de control inmunitario y los tratamientos dirigidos
por BRAF en el contexto adyuvante. Si bien los agentes anti-PD-1 y el
MS-30

Melanoma cutáneo
Tabla 5. Inhibidores de punto de control inmunitario y tratamiento dirigido: Datos de ensayo aleatorizado para tratamiento adyuvante
Ensayo Análisis de eficaciab Eventos adversosc
Estadios Bloques de Seguimiento Cualquier grado
Nombre y Diseño incluidosa tratamiento promedio Grado 3 y 4
SLR o SSE SLDM SG
referencia de fase Grado 5
Inhibidores de puntos de control inmunitario
EORTC 18071 III IIIA >1 mm, Ipi AD (n = 475) 5,3 años 5 años: 41 % 5 años: 48 5 años: 65 % 99 % frente a 91 %
NCT00636168 DC ECA IIIB/C sin ET Pbo (n = 476) frente a 30 % frente a 39 % frente a 54 % 54 % frente a 26 %
Eggermont CR = 0,76 CR = 0,76 CR = 0,72 1,5 frente a 1,3 %
2016384 [0,64-0,89] [0,64-0,92] [0,58-0,88]
P < 0,001 P = 0,002 P = 0,001
CheckMate 238 III IIIB/Cd Nivo + Pbo 1,6 años 1 año: 71 % 1 año: 80 frente NR 97 % frente a 99 %
NCT02388906 DC ECA IV (n = 453) frente a 61 %e a 73 % 25 % frente a 55 %
Weber 2017385 Ipi AD + Pbo CR = 0,65 CR = 0,73 0 frente a 0,4 %
(n = 453) [0,51-0,83] [0,55-0,95]
P < 0,001
KEYNOTE-054 III IIIA >1 mm, Pembro (n = 514) 1,2 años 1 año: 75 % NRg NR 93 % frente a 90 %
NCT02362594 DC ECA IIIB/C sin ETf Pbo (n = 505) frente a 61 % 32 % frente a 19 %
Eggermont CR = 0,57 0,2 % frente a 30 %
2018386 [0,43-0,74]
P < 0,001
Tratamiento dirigido por BRAF
COMBI-AD III IIIA >1 mm, Dab + Tram 2,8 años 3 años: 58 % NRi 3 años: 86 % 97 % frente a 88 %
NCT01682083 DC ECA IIIB/Ch (n = 438) frente a 39 % CR = 0,51 frente a 77 % 41 % frente a 14 %
Long 2017 387 Pbo (n = 432) CR = 0,47 [0,40-0,65] CR = 0,57 0,2 % frente a 30 %
[0,39-0,58] P nominal < [0,42-0,79]
P < 0,001 0,001 P = 0,0006j
BRIM8 III IIC, Vem (n = 250) 2,5 y 2,8 añosl 2 años: 62 % 2 años: 72 % 2 años: 90 % NR
NCT01667419 DC IIIA >1 mm, Pbo (n = 248) frente a 53 % frente a 65 % frente a 86 % 57 % frente a 15 %
Maio 2018393 ECA IIIB/C son CR = 0,65 CR = 0,70 CR = 0,76 0,4 % frente a 30 %
ETk [0,50-0,85] [0,52-0,96] [0,49-1,18]
P = 0,0013 P = 0,027 P = 0,2165
MS-31

Melanoma cutáneo
>1 mm, al menos un ganglio linfático con metástasis >1 mm de diámetro; EA, eventos adversos; Dab, dabrafenib; DC, doble ciego; SSE, supervivencia sin enfermedad;
SLMD, supervivencia libre de metástasis distante; ipi AD, ipilimumab en alta dosis (10 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, luego cada 3 meses hasta por 3 años); CR,
cociente de riesgo, con IC del 95 % entre corchetes; IFN, interferón; ipi, ipilimumab; ET, metástasis en tránsito; Nivo, nivolumab; NR, no reportado; OL, abierto; SG,
supervivencia global; Pbo, placebo; Pembro, pembrolizumab; ECA, ensayo controlado aleatorizado; SLR, supervivencia libre de recidivas o supervivencia libre de
recaídas; Tram, trametinib; vem, vemurafenib
a
Definidos conforme a la estadificación de la 7.a edición del AJCC.
b
A menos que se indique lo contrario, se utilizó el método Kaplan-Meier para determinar las tasas de SLR, SSE, SLMD y SG. Entre corchetes se indica el IC del 95 %
para el CR.
c
Porcentaje de pacientes que experimentaron ≥1 EA de cualquier grado, de grado 3 y 4, de grado 5. Incluye todos los EA, independientemente de la causalidad. Tener
en cuenta que las tasas de EA proporcionadas en las tablas posteriores son inferiores porque son tasas de EA informadas como relacionadas al tratamiento en
estudio.
d
Los pacientes en estadio IIIB/C debían tener ganglios linfáticos clínicamente detectables (confirmados por patología) y/o lesiones primarias ulceradas. Esto implica
que los pacientes con enfermedad en tránsito pueden estar incluidos, siempre que tengan además metástasis en ≥1 ganglio linfático clínicamente detectable y/o
ulceración en la lesión primaria. Más del 90 % de los pacientes con estadio III tenían afectación de ganglios linfáticos microscópica o macroscópica.
e
Tasa de SLR de 1,5 años: 66 % frente a 3 % para nivolumab frente a ipilimumab.
f
Si bien los criterios de admisión no incluían a pacientes con metástasis en tránsito, el análisis incluyó a 6 pacientes con metástasis en tránsito y enfermedad ganglionar.
g
Hubo metástasis distantes en 78 (15,2 %) frente a 138 (27,3 %) de los pacientes de los bloques pembrolizumab frente a placebo. Metástasis distantes como primer
tipo de recidiva, tasa de 18 meses: 17 % frente a 30 %, CR, 0,53; 95 % 0,37–0,76.
h
Los pacientes debían tener una mutación BRAF V600E o V600K. Los criterios de admisión incluían a los pacientes que presentaban una recidiva de ganglio linfático
inicial resecable después de un diagnóstico de melanoma de estadio I o II. Hubo metástasis en tránsito en 51 pacientes (12 %) en el bloque dab/tram y en 36
pacientes (8 %) en el bloque placebo. Los pacientes debían tener una linfadenectomía completa, por lo que resulta poco probable que se haya admitido en el ensayo
algún paciente con enfermedad intralinfática sola (sin metástasis ganglionar).
I
Pacientes con metástasis distante o fallecimiento (período de estudio completo), en el bloque de dabrafenib/trametinib frente a placebo: 25 % frente a 35 %
j
Pese al bajo valor de P, la diferencia entre los grupos no fue considerable porque no atravesó el límite provisional conservador preespecificado de P = 0,000019.
k
Los pacientes debían tener una mutación BRAF V600.
l
Seguimiento promedio para el estadio IIC-IIIB, estadio IIIC.
Opciones de tratamiento sistémico especificas para el tratamiento tratamiento adyuvante para la enfermedad avanzada extirpada. La
adyuvante Tabla 5 resume los datos de eficacia y seguridad publicados de estudios
Algunos ensayos aleatorizados prospectivos han mostrado que los controlados aleatorizados prospectivos que prueban algunos de estos
inhibidores de puntos de control inmunitario y los tratamientos dirigidos inhibidores de puntos de control inmunitario (ipilimumab, nivolumab,
por BRAF son efectivos para el melanoma no resecable en estadio III y pembrolizumab) y tratamientos dirigidos (vemurafenib,
estadio IV92-95,136,403-413, y estos fármacos ahora están aprobados por la dabrafenib/trametinib) para el tratamiento adyuvante de melanoma
FDA y se usan ampliamente en este contexto. Las indicaciones extirpado de riesgo alto. Según los datos que se muestran en la Tabla 5,
aprobadas por la FDA se resumen en la Tabla 6. Según su eficacia para algunos de estos tratamientos ahora fueron aprobados para ser
la enfermedad avanzada no resecable, muchos de estos tratamientos tratamientos adyuvantes del melanoma extirpado (Tabla 6).
ahora son objeto de estudio en ensayos aleatorizados prospectivos en
La mayoría de los ensayos que se muestran en la Tabla 5 no incluyeron a
curso para determinar si proporcionan un beneficio clínico como
pacientes que recibieron algún tipo de tratamiento sistémico previo (es
MS-32

Melanoma cutáneo
decir, EORTC 1807, COMBI-AD, CheckMate 238, KEYNOTE-054, en cuenta que, para todos estos ensayos, se utilizó la estadificación de la
BRIM8)384-387,393. Cada uno de estos ensayos incluyó un subconjunto de 7.a edición del AJCC, mientras que las NCCN Guidelines se actualizaron
enfermedad en estadio III que se consideró que tenía un riesgo alto para reflejar la estadificación de la 8.a edición del AJCC (Tabla 7). Los
considerable para requerir tratamiento adyuvante, pero las definiciones de datos de eficacia y de seguridad de cada uno de estos tratamientos
"riesgo alto" de estadio III fue diferente en los diferentes estudios. Tener adyuvantes se describen de forma más detallada a continuación.
Tabla 6. Indicaciones aprobadas por la FDA para los inhibidores de puntos de control inmunitario y los tratamientos dirigidos por
BRAF/MEK en melanoma cutáneo
Agente Tratamiento para enfermedad metastásica o no resecable Terapia adyuvante
Ipilimumab394 Melanoma no resecable o metastásico Melanoma cutáneo con afectación patológica de los
ganglios linfáticos regionales de más de 1 mm que
fue sometido a una extirpación completa, incluida la
linfadenectomía total
Nivolumab395 Melanoma no resecable o metastásico Melanoma con afectación de ganglios linfáticos o
enfermedad metastásica que fue sometido a una
extirpación completa
Pembrolizumab396 Melanoma no resecable o metastásico Melanoma con afectación de los ganglios linfáticos
posterior a una extirpación completa
Nivolumab/ipilimumab394,395 Melanoma no resecable o metastásico Sin autorización de la FDA en este contexto
Tratamientos dirigidos por BRAF
Dabrafenib397 Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF Sin autorización de la FDA en este contexto
V600E, según lo detectado por pruebas autorizadas por la FDA
Vemurafenib398 Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF Sin autorización de la FDA en este contexto
Combinaciones BRAF/MEK
Dabrafenib/trametinib397,399 Melanoma no resecable o metastásico con Melanoma con mutaciones BRAF V600E o V600K,
mutaciones BRAF V600E o V600K, según lo detectado por según lo detectado por pruebas autorizadas por la
pruebas autorizadas por la FDA FDA, y afectación de los ganglios linfáticos, posterior
a una extirpación completa
Vemurafenib/cobimetinib398,400 Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF Sin autorización de la FDA en este contexto
Encorafenib/binimetinib401,402 Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF Sin autorización de la FDA en este contexto
V600E o V600K, según lo detectado por pruebas autorizadas por
la FDA
MS-33

Melanoma cutáneo
resecables o metastásicas, la dosis recomendada de ipilimumab es menor

(3 mg/kg), y la duración del tratamiento es más corta (cada tres semanas
Ipilimumab por un total de 4 dosis)394. Ipilimumab está asociado a varios eventos
Ipilimumab, un anticuerpo monoclonal que se une y bloquea la función del adversos, y se demostró que la frecuencia y gravedad de estas toxicidades
receptor de punto de control inmunológico CTLA-4, demostró que mejora aumentan con la dosis414-417. Un metaanálisis que incluyó a 1265 pacientes
considerablemente la supervivencia libre de progresión (SLP) y la SG en de 22 ensayos clínicos encontró que el riesgo de desarrollar eventos
pacientes con melanoma no resecable o metastásico403,404, y originalmente adversos (del alto grado) fue tres veces más con ipilimumab en dosis de 10
recibió autorización de la FDA en 2011 para el tratamiento de pacientes con mg/kg frente a 3 mg/kg415.
melanoma metastásico. Según su eficacia para tratar la enfermedad
metastásica, el estudio EORTC 18071 internacional de fase 3, doble ciego, En EORTC 18071, los eventos adversos de grado 3 y 4 fueron más
aleatorizado y multicéntrico, comparó ipilimumab adyuvante en alta dosis frecuentes con ipilimumab frente a placebo (Tabla 5)384. Hubo eventos
(10 mg/kg) con placebo, en pacientes seleccionados con melanoma en adversos mortales asociados al ipilimumab en 5 pacientes (1 %), e
estadio III completamente extirpado (Tabla 5)383,384. Los pacientes elegibles incluyeron colitis (n = 3), miocarditis (n = 1) e insuficiencia multiorgánica con
fueron aquellos con enfermedad en estadio IIIA según la 7.a edición del síndrome de Guillain-Barré (n = 1). Los eventos adversos produjeron la
AJCC (si N1, al menos una metástasis >1 mm) o con enfermedad en suspensión del tratamiento en el 53 % de los pacientes que recibieron alta
estadio IIIB-C sin metástasis en tránsito. A todos los pacientes se les había dosis de ipilimumab adyuvante, en comparación con el 5 % de quienes
extirpado su tumor primario con márgenes adecuados y una recibieron placebo. Un ensayo aleatorizado de fase III en curso (ECOG
linfadenectomía regional completa, pero ninguno había recibido un 1609, NCT01274338) está probando si el ipilimumab adyuvante con dosis
tratamiento sistémico para el melanoma383. El ensayo demostró que de 3 mg/kg reducirá la toxicidad sin reducir el beneficio clínico. Los
ipilimumab mejoró la SLR, SLMD y SG (Tabla 5). Según estos resultados, resultados preliminares presentados en ASCO sugieren que la SLR puede
la FDA autorizó ipilimumab en alta dosis como tratamiento adyuvante para ser similar para las dosis de 3 mg/kg y 10 mg/kg, y que la dosis más baja
melanomas. La indicación aprobada por la FDA incluye todos los grupos de puede reducir la tasa de eventos adversos de grado 3 y 4418. Este ensayo
pacientes incluidos en el ensayo, pacientes con enfermedad en tránsito en también compara el ipilimumab adyuvante con el interferón adyuvante para
estadio III (siempre que también tuvieran al menos una metástasis determinar si el ipilimumab es más efectivo que el estándar de cuidado
ganglionar >1 mm de diámetro) y a aquellos pacientes que habían recibido anterior en el contexto adyuvante, pero no se han informado datos del
un tratamiento sistémico para el melanoma383,394. bloque de IFN alfa.
Se probó ipilimumab adyuvante, y la FDA lo aprobó con un régimen Monoterapia anti-PD-1

prolongado de dosis alta: 10 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, seguido Los anticuerpos de la proteína celular de muerte programada 1 (anti-PD-
de 10 mg/kg cada 12 semanas hasta por 3 años o hasta que se 1) interfieren con el ligando que se una al receptor superficial de células T
documentara una recidiva de la enfermedad o una toxicidad no PD-1, lo que provoca una mejor activación de las células T419,420. Se
aceptable383,394. En contraposición, para el tratamiento de enfermedades no probaron dos anticuerpos dirigidos contra PD-1, nivolumab y
MS-34

Melanoma cutáneo
pembrolizumab, como tratamiento adyuvante para el melanoma extirpado de subgrupos sugieren que la mejora en SLR con pembrolizumab (en
en dos ensayos aleatorizados de fase III (CheckMate 238 y KEYNOTE- comparación con el placebo) no estaba relacionada con la expresión de
054, respectivamente; Tabla 5)385,386. PD-L1 ni con el estado de mutación del BRAF.
El estudio CheckMate 238 comparó nivolumab adyuvante con ipilimumab Si bien no hay datos de estudios aleatorizados prospectivos que comparen
adyuvante (10 mg/kg) en pacientes seleccionados con enfermedad en directamente nivolumab adyuvante con pembrolizumab, los resultados de
estadio IIIB/C o estadio IV (Tabla 5). En un seguimiento promedio de 19,5 CheckMate 238 y KEYNOTE-054 sugieren que estos agentes tienen una
meses, nivolumab estuvo asociado a una mejora considerable en la SLR eficacia y seguridad similares en el contexto adyuvante385,386.
y SLMD a nivel estadístico y clínico. El porcentaje de pacientes que
presentaron eventos adversos de grado 3 y 4 fue un 30 % menor en el Recomendaciones de la NCCN para los inhibidores adyuvantes de
puntos de control inmunitario
bloque novilumab que en el bloque ipilimumab385. Se necesita más
En la tabla 7 se menciona un resumen de las opciones de inhibidores de
seguimiento para determinar si el nivolumab impacta favorablemente en la
puntos de control inmunitario de tratamientos sistémicos adyuvantes
SG en comparación con el ipilimumab. Los análisis de subgrupos también
recomendados por la NCCN y de las categorías de evidencia y consenso
sugieren que nivolumab mejora considerablemente la SLR (en
para cada una de estas recomendaciones conforme al estadio
comparación con ipilimumab) con independencia del estado de mutación
clínico/patológico y al tratamiento primario. Según los resultados de
del BRAF o del estado de expresión de PD-L1. Según la mejora
CheckMate 238, el grupo de expertos en melanoma de la NCCN acuerda
demostrada en SLR, la FDA aprobó nivolumab como tratamiento
que nivolumab debe figurar como opción de tratamiento posquirúrgico
adyuvante del melanoma metastásico o ganglionar extirpado (Tabla 6). Si
adyuvante para pacientes con estadio III-IV en la manifestación inicial,
bien los criterios de admisión al ensayo requerían pacientes con
como así también para pacientes con enfermedad recurrente en estadio
enfermedad en estadio IIIB/C (7.a edición del AJCC) con ganglios
III/IV. Mientra el grupo de expertos de la NCCN considera que nivolumab
linfáticos detectados clínicamente y/o lesión primaria ulcerada, la
adyuvante es una opción razonable en una mayor variedad de pacientes
indicación autorizada por la FDA es más amplia, incluye a todos los
que los que se incluyeron en el ensayo CheckMate 238, nivolumab es una
pacientes con "afectación de ganglios linfáticos".
opción de categoría 1 solo en subgrupos específicos, basados en la
En el ensayo KEYNOTE-054, se comparó pembrolizumab con placebo en conformación de la población de estudio y en la contundencia de los datos
pacientes seleccionados con melanoma extirpado en estadio III (Tabla 1). para subgrupos específicos. El grupo de expertos de la NCCN acuerda
En un seguimiento promedio de 1,2 años, pembrolizumab mejoró la SLR y que los resultados de CheckMate 238 proporcionan evidencia de alto nivel
redujo el riesgo de metástasis distante; los datos de SG no estaban de que nivolumab adyuvante posquirúrgico proporciona beneficios de SLR
avanzados al momento del informe inicial 386. Si bien la fracción de a pacientes que presentan o vuelven a presentar una enfermedad
pacientes que presentaron algún grado de evento adverso fue similar en ganglionar clínicamente positiva (Tabla 7). Como el ensayo no incluyó a
los diferentes bloques, los eventos adversos de alto grado por algún pacientes con enfermedad en estadio IIIA (estadificación de la 7.a edición
motivo fueron más frecuentes en el bloque pembrolizumab. Los análisis del AJCC), el grupo de expertos no está tan seguro del beneficio de
nivolumab adyuvante en pacientes cuya enfermedad ganglionar se
Versión 4.2020, © 2020 National Comprehensive Cancer Network (NCCN ). Todos los derechos reservados.
© ©
Queda prohibida cualquier reproducción de las NCCN Guidelines y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN.
®
MS-35

Melanoma cutáneo
detectó mediante una BGLC. La recomendación para nivolumab KEYNOTE-054, pero es una opción de categoría 1 solo en subgrupos
adyuvante es de categoría 1 solo para la enfermedad en estadio IIIB/C específicos (Tabla 7). El grupo de expertos de la NCCN acuerda que los
con metástasis de ganglios linfáticos (7.a edición del AJCC), utilizada resultados de KEYNOTE-054 respaldan el uso de pembrolizumab
como criterio de selección en el ensayo. Tener en cuenta que las adyuvante como opción de categoría 1 en pacientes con metástasis
definiciones de los subestadios del estadio III se revisaron de forma ganglionares clínicamente detectadas. Para pacientes con enfermedad
considerable en la actualización de la 8.a edición del AJCC, de tal manera ganglionar clínicamente oculta, la recomendación de categoría 1 se limita
que algunos casos que eran estadio IIIB/C conforme a la 7.a edición del al subgrupo de pacientes incluido en el ensayo: estadio IIIA con al menos
AJCC serían reclasificados como estadio IIIA conforme a la 8.a edición del una metástasis ganglionar >1 mm o IIIB/C, conforme a las definiciones de
AJCC, y viceversa. Además, algunos casos que eran estadio IIIC estadificación de la 7.a edición del AJCC. Los pacientes con metástasis en
conforme a la 7.a edición del AJCC serían reclasificados como estadio IIID tránsito no fueron incluidos en este ensayo, por lo que pembrolizumab
conforme a la 8.a edición del AJCC. Los resultados de estudios basados adyuvante es una opción de categoría 2A en este contexto.
en la estadificación de la 7.a edición del AJCC no se pueden relacionar
directamente con los pacientes estadificados según la 8.a edición del Si bien los pacientes con enfermedad en estadio IV no fueron incluidos en
AJCC, y todas las decisiones deben ser tomadas a partir de una el ensayo KEYNOTE-054, el grupo de expertos de la NCCN incluyó el uso
comprensión exhaustiva de la probabilidad de recidiva y de los riesgos y de pembrolizumab adyuvante como opción de categoría 2A para la
posibles beneficios de un tratamiento adyuvante determinado. Si bien enfermedad extirpada en estadio IV. Como todos los datos de ensayos
puede haber habido algunos pacientes con enfermedad en tránsito aleatorizados prospectivos hasta el momento (tanto en el contexto
(resecable) en este estudio, los datos de estos pacientes no se informaron adyuvante como en el tratamiento de melanoma metastásico distante o no
por separado, por lo que nivolumab adyuvante es una recomendación de resecable) indican que pembrolizumab y nivolumab son muy similares en
categoría 2A para pacientes con enfermedad satélite/en tránsito (en la términos de eficacia y seguridad, el grupo de expertos de la NCCN votó
manifestación inicial o en la recidiva), si se logra una escisión completa para recomendar pembrolizumab en todos los contextos adyuvantes en
para limpiar los márgenes. El grupo de expertos de la NCCN recomienda los que se recomendaba nivolumab (Tabla 7).
referirse a la calificación de la FDA de nivolumab para conocer detalles
Si bien los resultados de EORTC 18071 mostraron que ipilimumab
sobre la dosis y la administración del tratamiento395.
adyuvante en altas dosis mejoró la SLR, SLMD y SG en comparación con
Según los resultados del ensayo KEYNOTE-054, el grupo de expertos de el placebo, los resultados de CheckMate 238 mostraron que nivolumab
la NCCN recomienda pembrolizumab como opción de tratamiento adyuvante mejoró la SLR en comparación con ipilimumab en alta dosis con
adyuvante para pacientes con enfermedad en estadio III (en la un mejor perfil de seguridad (Tabla 5). No obstante, a diferencia de
manifestación inicial o recidiva) (Tabla 7). Parecido a la situación de ipilimumab adyuvante en alta dosis, el impacto del tratamiento adyuvante
nivolumab, el grupo de expertos de la NCCN considera que anti-PD-1 sobre la SG todavía no se ha informado, el grupo de expertos
pembrolizumab adyuvante es una opción razonable en una variedad más consideró que la diferencia relativa en toxicidad es más importante en el
amplia de pacientes en estadio III que los que se incluyeron en contexto adyuvante. Además, como los ensayos aleatorizados prospectivos
MS-36

Melanoma cutáneo
mostraron que el tratamiento anti-PD-1 está asociado con una mejor SG en Tratamiento dirigido por BRAF
comparación con ipilimumab en pacientes con enfermedad metastásica El tratamiento dirigido por BRAF se probó como un tratamiento adyuvante
distante/no resecable421,422, es razonable extrapolar esta observación al para melanoma extirpado en dos ensayos controlados aleatorizados,
contexto adyuvante. Si bien no todos los ensayos que respaldan el prospectivos y de doble ciego, COMBI-AD y BRIM8 (Tabla 5)387,393. COMBI-
tratamiento anti-PD-1 y el tratamiento dirigido por BRAF como opciones de AD mostró que en pacientes seleccionados con enfermedad extirpada en
tratamiento adyuvantes compararon estos agentes con ipilimumab, el grupo estadio III y con mutación BRAF V600 E/K, el tratamiento adyuvante con la
de expertos en melanoma de NCCN considera que estos agentes son más combinación de inhibidores del BRAF/MEK y dabrafenib/trametinib mejoró
efectivos y se toleran mejor que ipilimumab y, por lo tanto, ya no la SLR y redujo el riesgo de metástasis distante, pese a tener un mayor
recomienda ipilimumab como tratamiento adyuvante (después de la riesgo de toxicidad (según lo previsto)387. La tasa de SG fue mayor con
extirpación) para pacientes con enfermedad en estadio III en la dabrafenib/trametinib frente a placebo, pero el valor P (P = 0,0006) no
manifestación inicial. Ipilimumab ya no figura entre las opciones para el cumplió con el límite provisional preespecificado (Tabla 5). El ensayo
tratamiento sistémico adyuvante de primera línea para la enfermedad en incluyó pacientes con enfermedad extirpada en estadio IIIA según la 7.a
estadio III que se muestra en ME-4, ME-5 y ME-7 (Tabla 7). edición del AJCC que tenían al menos una metástasis de ganglio
linfático >1 mm, estadio IIIB o estadio IIIC. Los análisis de subgrupos
Para los pacientes con una recidiva ganglionar tras una exposición previa
demostraron que la SLR fue considerablemente mejor con
a un agente anti-PD-1, repetir la exposición a nivolumab o pembrolizumab
dabrafenib/trametinib para pacientes con BRAF V600E, y probablemente
adyuvante puede ser menos efectivo. Este es un escenario clínico en el
también mejor la SLR para pacientes con la mutación menos frecuente
que ipilimumab sigue siendo una opción de tratamiento adyuvante
BRAF V600K. Según los resultados de COMBI-AD, el tratamiento
(Tabla 7, ME-14/15). Sobre una lógica similar, el grupo de expertos de la
combinado dabrafenib/trametinib fue aprobado por la FDA como
NCCN votó para incluir ipilimumab adyuvante como una opción para
tratamiento adyuvante para pacientes con mutaciones BRAF V600E/K.
pacientes con enfermedad extirpada en estadio IV con exposición previa a
Mientras los criterios de admisión de COMBI-AD requerían pacientes en
agentes anti-PD-1 (Ver Tabla 7 y ME-16 en el algoritmo). La dosis de
estadio IIIA (7.a edición del AJCC) que tuvieran al menos una metástasis de
ipilimumab preferida en el contexto adyuvante varía entre las instituciones
ganglio linfático >1 mm, la indicación aprobada por la FDA fue más amplia
miembro de la NCCN porque, si bien se demostró la eficacia de
e incluyó a todos los pacientes con afectación del ganglio linfático y
ipilimumab para el tratamiento adyuvante en EORTC 18071 usando la
extirpación completa (Tabla 6).
dosis alta (10 mg/kg), la dosis más baja (3 mg/kg) es más segura y los
datos preliminares del ECOG 1609 presentados en ASCO 2017 sugieren BRIM8 mostró que, en pacientes seleccionados con enfermedad extirpada
que la dosis más baja puede ser igualmente efectiva en el contexto en estadio IIC-III según la 7.a edición del AJCC y con mutación BRAF V600,
adyuvante418. En la actualidad, esta reducción de la dosis de ipilimumab el tratamiento adyuvante con monoterapia con vemurafenib inhibidor del
adyuvante representa lo que el grupo de expertos consideró que era una BRAF mejoró la SSE y posiblemente la SLMD en comparación con el
extrapolación prudente, pero sin evidencias, de los datos derivados de los placebo (Tabla 5)393. El efecto sobre la SG no fue considerable a nivel
ensayos sobre su uso en otros contextos. estadístico, pero estos datos siguen siendo poco avanzados. Los pacientes
MS-37

Melanoma cutáneo
con enfermedad en estadio III en este ensayo fueron restringidos a aquellos de una extirpación completa y linfadenectomía completa). Sin embargo,
que tenían enfermedad en estadio IIIA según la 7.a edición del AJCC con al entre los pacientes cuya enfermedad regional solo consiste en metástasis
menos un ganglio con diámetro >1 mm o en estadio IIIB/C sin metástasis ganglionares clínicamente ocultas, la recomendación de categoría 1 de la
en tránsito (Tabla 5). Tal como se esperaba, los resultados de BRIM8 NCCN se limita a aquellos cuyo alcance de la metástasis coincide con los
mostraron que vemurafenib adyuvante estaba asociado a tasas más altas criterios de admisión al estudio: estadio IIIA con al menos una metástasis
de toxicidad que el placebo393. De forma coherente con los resultados de ganglionar >1 mm o en estadio IIIB/C, según lo definido en la estadificación
ensayos aleatorizados prospectivos que comparan el tratamiento de de la 7.a edición del AJCC. Si bien COMBI-AD incluyó pacientes con
combinación de inhibidores del BRAF/MEK con la monoterapia con metástasis en tránsito, los resultados de estos pacientes no se informaron
inhibidores del BRAF para el tratamiento de enfermedad metastásica por separado, por lo que el tratamiento adyuvante con dabrafenib/trametinib
distante o no resecable411-413, los resultados de seguridad del BRIM8 es una opción de categoría 2A para pacientes con enfermedad satélite/en
mostraron que el vemurafenib adyuvante estaba asociado a un aumento en tránsito (si se extirpó por completo con márgenes claros). Como el ensayo
los eventos adversos cutáneos hiperproliferativos (16 % frente a 2 % para COMBI-AD ni incluyó a pacientes con metástasis distante,
vemurafenib frente a placebo)393. Este aumento no se vio en dabrafenib/trametinib no es una opción de tratamiento adyuvante
dabrafenib/trametinib (frente a placebo) en el ensayo COMBI-AD387. Dado recomendada para la enfermedad extirpada en estadio IV.
el perfil de eficacia/seguridad mejorado del tratamiento combinado con
inhibidores del BRAF/MEK en comparación con la monoterapia con Si bien BRIM8 mostró que el tratamiento adyuvante con vemurafenib
inhibidores del BRAF411-413, la monoterapia con vemurafenib no está mejoró la SLR y redujo el riesgo de metástasis distante en comparación
aprobada por la FDA como tratamiento adyuvante del melanoma (Tabla 6). con el placebo, vemurafenib no es una opción de tratamiento adyuvante
aprobada por la FDA y no es recomendada por el grupo de expertos de la
Recomendaciones de la NCCN para el tratamiento adyuvante NCCN. Se considera que el riesgo de eventos adversos cutáneos
dirigido por BRAF hiperproliferativos supera cualquier beneficio clínico, en especial en el
Según los resultados del ensayo COMBI-AD, el tratamiento combinado contexto adyuvante. Además, como los ensayos en pacientes con
adyuvante con dabrafenib/trametinib es una opción recomendada para enfermedad metastásica distante o no resecable (y mutaciones BRAF
pacientes con enfermedad recidiva o en estadio III extirpada y para quienes V600) mostraron que los tratamientos con combinación de inhibidores del
tienen la mutación de activación BRAF V600 (Tabla 7). Dabrafenib/ BRAF/MEK son igual o más efectivos que la monoterapia con inhibidores
trametinib es una opción de tratamiento adyuvante para todos los pacientes del BRAF y tiene un mejor perfil de seguridad (menor riesgo de eventos
con enfermedad en estadio III, incluso aquellas categorías de pacientes adversos cutáneos hiperproliferativos), y como el ensayo COMBI-AD
que no fueron incluidas en el ensayo. El grupo de expertos de la NCCN mostró que el tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK
acuerda que los datos del ensayo COMBI-AD proporcionan evidencia de mejora la SLR y la SLMD en el contexto adyuvante (en comparación al
alto nivel de que el tratamiento adyuvante con dabrafenib/trametinib placebo); el tratamiento con combinación dabrafenib/trametinib actualmente
proporciona un beneficio clínico en pacientes con metástasis ganglionar es el tratamiento adyuvante dirigido por BRAF que se prefiere para tratar
clínicamente detectada en la manifestación inicial o en su recidiva (después los melanomas.
MS-38

Melanoma cutáneo
Tabla 7: Recomendaciones de la NCCN de tratamientos sistémicos adyuvantes

Opciones recomendadas,b
Páginas del
Estadio clínico/patológicoa Tratamiento primario Categoría de evidencia y consenso
algoritmo
Obs Ipi Nivo Pembro Dab/tramc
ELA y BGLC, seguido de linfadenectomía
ME-4 Estadio III (GLC+) completa o seguimiento con ecografía 2A NR 1/2Ad 1/2Ae 1/2Ae
ganglionar
ME-5 Stage III (cN+) ELA y linfadenectomía completa 2A NR 1 1 1
Estadio III (satélite clínico o Escisión quirúrgica completa para limpiar los
ME-6/7 2A NR 2A 2A 2A
microscópico/en tránsito) márgenes
ME-8/16 Estadio IV resecable Completamente extirpado 2A NR/2Af 1 2A NR
Recidiva satélite local/en Escisión quirúrgica completa para limpiar los
ME-12/13 2A NR 2A 2A 2A
tránsito márgenes
Extirpar metástasis ganglionar y linfadenectomía
ME-14/15 Recidiva ganglionar completa (si fue incompleta o no hubo 2A NR/1f 1 1 1
linfadenectomía completa previa)
NR, no recomendado; cN+, ganglios clínicamente positivos (no metástasis en tránsito o satélite); linfadenectomía completa; dab/tram, combinación dabrafenib/
trametinib; ipi, ipilimumab en alta dosis (10 mg/kg); nivo, nivolumab; NR, no recomendado; Obs, observación; pembro, pembrolizumab; GLC+, la enfermedad regional
se limita a metástasis ganglionares clínicamente ocultas; BGLC, biopsia de ganglio linfático centinela; ELA, escisión local amplia de la lesión primaria.
a
Estadio clínico/patológico según lo descrito en el algoritmo de NCCN Guideline. Los estadios se definen conforme a las definiciones de estadificación de la 8.a edición
del AJCC. Todas las metástasis ganglionares deben confirmarse a nivel patológico. La presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se
debe confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por motivos clínicos.
b
El tratamiento dentro del contexto de un ensayo clínico siempre es una opción recomendada.
c
Se recomienda dabrafenib/trametinib solo en pacientes con una mutación de activación BRAF V600.
d
Categoría 1 para pacientes con enfermedad en estadio IIIB/C según la 7.a edición del AJCC.
e
Categoría 2 para pacientes con metástasis de GLC >1 mm en estadio IIIA o con enfermedad en estadio IIIB/C según la 7.a edición del AJCC.
f
Se recomienda ipilimumab solo si el paciente estuvo antes expuesto a un tratamiento anti-pd-1.
Tratamiento sistémico neoadyuvante Recomendaciones de la NCCN para tratamiento sistémico

neoadyuvante
Los datos de estudios piloto y de ensayos de fase I/II muestran resultados
Actualmente hay pocos datos para recomendar cualquier agente
alentadores para el uso de tratamientos dirigidos por BRAF e inhibidores
específico como tratamiento neoadyuvante para melanoma, pero dados
de puntos de control inmunitario como tratamiento neoadyuvante para el
los resultados alentadores de los ensayos iniciales y la cantidad de
melanoma resecable en estadio III-IV423-428. Hay varios ensayos en curso
ensayos actualmente disponibles, el grupo de expertos de la NCCN
que prueban tratamientos neoadyuvantes para melanoma429-443.
recomienda considerar la posibilidad de inscribirse en un ensayo clínico
de tratamiento sistémico neoadyuvante a los pacientes con linfadenopatía
límite resecable o para aquellos con riesgo muy alto de recidiva después
de una linfadenectomía.
© ©
®
MS-39

Melanoma cutáneo
Tratamiento para la enfermedad en tránsito en estadio III Tratamiento local

La carga tumoral, el ciclo del aspecto en el tiempo y la duración de la La escisión para limpiar los márgenes es el pilar fundamental del
enfermedad en tránsito es variable. En algunos pacientes, las lesiones en tratamiento para metástasis en tránsito limitadas resecables. Si bien la
tránsito permanecen limitadas a una región del cuerpo durante enfermedad en tránsito tiene una alta probabilidad de afectación
muchos años. Esto puede ocurrir de forma aislada o en combinación con ganglionar regional clínicamente oculta y un ganglio centinela positivo en
otros focos de la enfermedad metastásica. Una gran preocupación en los presencia de metástasis en tránsito predice un pronóstico más
pacientes con una enfermedad en tránsito que ocurre de forma aislada es amenazante, sigue sin conocerse el impacto de la BGLC en la
la alta probabilidad de un desarrollo posterior de metástasis visceral. El evolución444.
tratamiento para la enfermedad en tránsito aislada se puede organizar de
la siguiente manera: Para pacientes para quienes la extirpación no es viable, las extirpaciones
previas no fueron exitosas o para quienes rechazan la cirugía, los
1) Como tratamiento local: Los tratamientos locales reducen la enfoques locales no quirúrgicos para tratar el melanoma en tránsito en
morbilidad en lesiones en tránsito, pero tienen un efecto estadio III incluyen inyecciones intralesionales, tratamiento de ablación
bajo/variable en la aparición de nuevas lesiones. local, imiquimod tópico y RT.
2) Como tratamiento regional: Los tratamientos regionales tratan el Inyecciones intralesionales
lecho ganglionar completo y pueden no solo eliminar los tumores Se han probado una variedad de agentes como inyecciones
visibles sino también prevenir el brote de nuevas lesiones en la intralesionales para melanoma. Los resultados clave de los que se
región. mostraron más alentadores se resumen en la Tabla 8.
3) Como tratamiento sistémico: Los tratamientos sistémicos tienen
efectos antitumorales en las lesiones en tránsito existentes y pueden Talimogene Laherparepvec
La inyección intralesional o perilesional de metástasis de melanoma con
ayudar a demorar/prevenir otras recidivas sistémicas regionales o
factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)
posteriores.
mostró tasas de respuesta discreta o enfermedad estable en varios
Hay muchas opciones de tratamiento diferentes, mayormente estudios clínicos pequeños445-448. Estos estudios y otros llevaron a
locorregionales, para pacientes que presentan metástasis en tránsito en desarrollar talimogene laherparepvec (T-VEC), un agente que usa un
estadio III. La elección de tratamiento depende del estado de salud del virus del herpes simplex modificado para inducir una lisis celular tumoral y
paciente y de la carga tumoral, definida por el tamaño, la ubicación y la entregar una expresión localizada de GM-CSF a las lesiones
cantidad de depósitos tumorales. Como el ritmo de la diseminación de la inyectadas449. Un ensayo reciente de fase 3 en pacientes seleccionados
enfermedad en tránsito no siempre se conoce en la manifestación inicial, con melanoma no resecable en estadio IIIB-IV asignó de forma aleatoria a
puede ser razonable comenzar con tratamientos locales conservadores y sujetos para recibir T-VEC en inyección intralesional frente a inyección
pasar a tratamientos regionales/sistémicos si la respuesta al tratamiento subcutánea de GM-CSF450. Los pacientes debían tener al menos una
local es breve. lesión cutánea, subcutánea o ganglionar o acumulación de lesiones
© ©
®
MS-40

Melanoma cutáneo
de >10 mm de diámetro, enfermedad medible de forma bidimensional y Interleucina-2

enfermedad metastásica distante limitada (con definiciones específicas). La inyección intralesional con IL-2 fue respaldada por varios estudios
T-VEC produjo tasas de respuesta duradera (TRD) considerables a nivel clínicos (Tabla 8). El índice de respuesta completa en las lesiones
clínico en tumores inyectados y un efecto circunstante en algunos inyectadas de IL-2 puede llegar a ser hasta del 70 %. Si bien las tasas de
tumores viscerales y no viscerales no inyectados (Tabla 8)451. En un respuesta son superiores en las lesiones cutáneas, también se
seguimiento promedio de 44 meses (rango entre 32 y 59 meses), los observaron buenas tasas de respuesta en lesiones subcutáneas452. La
pacientes tratados con T-VEC en comparación con GM-CSF mostraron inyección intralesional de IL-2 es bastante menos tóxica que IV IL-2 en
una mayor TRD (16,3 % frente a 2,1 %, P < 0,001) e índice de respuesta alta dosis. Los eventos adversos de grado 1 y 2 son comunes pero
global (TRG; 26,4 % frente a 5,7 %, P < 0,001; respuesta completa en el controlables, y las toxicidades de grado 3 y 4 son sumamente raras452-454.
11 % frente a <1 %)450. IL-2 intralesional suele asociarse a una reacción inflamatoria en el sitio de
la inyección con hinchazón local, eritema, dolor y algunas veces necrosis.
Los análisis exploratorios de subconjunto mostraron que el efecto de T- Los efectos sistémicos frecuentes incluyen fiebre y otros síntomas
VEC en la respuesta fue mayor para los pacientes con enfermedad gripales (escalofríos, fatiga, náuseas y emesis, y a veces dolor estomacal,
menos avanzada. Los pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IIIC diarrea y dolor de cabeza) que, por lo general, son moderados y suelen
tuvieron una TRD del 33 % con T-VEC en comparación con el 0 % para responder a analgésicos452,453,455.
GM-CSF. Para los pacientes con enfermedad en estadio IV-M1a, el efecto
de T-VEC en la TRD fue menor (16,0 % frente a 2,3 %). Para los Agentes de inyecciones intralesionales menos frecuentes
pacientes con enfermedad en estadio IV-M1B o M1c, no obstante, los Se usó IFN como un agente de inyección intralesional para tratar el
efectos de T-VEC sobre la TRD y la SG fueron pequeños y no melanoma en tránsito, si bien hay poca evidencia publicada para
considerables a nivel estadístico. El efecto de T-VEC sobre la TRD fue respaldar este enfoque (informes de casos y un pequeño estudio
bastante más intenso en enfermedades metastásicas no tratadas retrospectivo456).
previamente (23,9 % frente a 0 %) que con aquellos con enfermedades
Se demostró que el Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) intralesional
metastásicas tratadas previamente (9,6 % frente a 5,6 %).
proporciona al menos respuestas parciales o completas transitorias en la
Para T-VEC, las toxicidades frecuentes (emergente de tratamiento en mayoría de las lesiones inyectadas, con tasas de respuesta mucho mayores
≥20 %, cualquier grado) fueron fatiga, escalofríos, pirexia, náuseas, en las metástasis cutáneas frente a las subcutáneas (Tabla 8)457-459. Si bien
enfermedad similar a la gripe, dolor en el sitio de la inyección y vómitos450. las tasas de respuesta inicial son altas para las lesiones inyectadas, el BCG
Hubo toxicidades de grado 3 y 4 asociadas al tratamiento en el 11 % de intralesional está asociado con varios efectos adversos sistémicos
los pacientes, e incluyeron reacciones en el sitio de la inyección (por ej., ocasionales y locales significativos.458-460 La inyección de BCG fue
celulitis, dolor, edema periférico) y toxicidades sistémicas (fatiga, vómitos ampliamente suplantada por otras opciones de inyección local y raramente
y otros síntomas gripales). se usa en la práctica clínica.
MS-41

Melanoma cutáneo
Rose Bengal, un colorante fotosensibilizante, es un agente en PV-10, una solución salina de Rose Bengal 10 % p/v)461,462. Tiene una
investigación en desarrollo como otro método para la quimioablación de actividad similar a otros agentes intralesionales, pero actualmente no está
metástasis de melanoma mediante una inyección intralesional (usando disponible fuera del contexto de un ensayo clínico (NCT02288897).
Tabla 8. Inyección intralesional

Tasas de respuesta
Agente de la inyección Estudios clínicos clave publicados
Lesiones inyectadas Lesiones no inyectadas
• ≥50 % de disminución
Talimogene ≥50 % de disminución en en tamaño:
• Ensayo de fase III450,451
laherparepvec (T-VEC) tamaño: 64 % • 32 % en no viscerales
• 15 % en viscerales
• >5 estudios no comparativos, incluidos varios estudios
RC: 67 %-96 %
de fase II452,453 y análisis retrospectivos/de No se ven respuestas en
Interleucina-2 • 80 % para dérmica
observación463-466 dos ensayos de fase 2
• 73 % para subcutánea
• Revisiones sistemáticas y metaanálisis 2014454
RC:
Bacilo de • >10 estudios piloto prospectivos/retrospectivosa Se observaron
• 90 % en dérmicas
Calmette-Guérin (BCG) • 1 estudio aleatorizado prospectivo459 respuestas ocasionales
• 45 % en subcutáneas
• Ensayo de fase I461
Rose Bengal RO: 46 %-58 % RO: 27 %
• Ensayo de fase II462
RC, respuesta completa, definida como el porcentaje de lesiones que desaparecieron; NR, no reportado; RO, respuesta objetiva, definida como el porcentaje de
lesiones que muestran una respuesta parcial o completa.
a
La mayoría incluyó menos de 30 pacientes. Ver Krown et al. 1978,458 Morton et al. 1974467 y Tabla 5 en Tan et al. 1993,457 un análisis combinado de 15 estudios.
Otros tratamientos locales Tratamiento tópico

En pacientes con enfermedad metastásica en tránsito o local, los informes
Ablación local
La eficacia de la ablación con láser, principalmente la ablación con láser de casos sugieren que la monoterapia con imiquimod puede proporcionar
de dióxido de carbono, para el tratamiento de metástasis de melanoma, respuestas parciales y completas en pacientes con metástasis cutáneas,
se informa en varios análisis retrospectivos no comparativos (15 a 100 pero es menos probable que sea efectiva en metástasis dérmicas o
pacientes/estudio)468-474. La ablación se puede lograr de forma efectiva subcutáneas profundas475-479. Otros estudios han mostrado que imiquimod
con una toxicidad mínima468,470,471,474, pero esta técnica fue ampliamente usado en combinación con otro tratamiento local puede proporcionar altas
suplantada por enfoques más contemporáneos. tasas de respuesta duradera en pacientes con melanomas metastásicos
locales477,480-486.
MS-42

Melanoma cutáneo
La inmunoterapia tópica que usa difenciprona (DPCP), también La perfusión aislada de extremidades (PAE), la primera de estas técnicas
denominada como difenilciclopropenona, se ha estudiado en pacientes en desarrollarse, se introdujo a fines de la década de 1950, y se
con melanoma en tránsito, ya sea sola o combinada con otros perfeccionó y modificó para mejorar las tasas de respuesta y minimizar
tratamientos simultáneos. Como con imiquimod tópico, la evidencia que las toxicidades504,505. Si bien se usaron otros agentes para la PAE, y
respalda este enfoque proviene principalmente de estudios de casos que muchos todavía deben probarse, melfalán (mostaza de L-fenilalanina) es
informan respuestas excepcionales en algunos pacientes487-494. Un el agente citotóxico que se usa con mayor frecuencia, a veces combinado
estudio retrospectivo incluyó a 50 pacientes con melanoma metastásico con actinomicina D o bien TNF alfa505-508. Las tasas de respuesta después
cutáneo en tránsito tratado durante al menos un mes con DPCP495. Se de la PAE mejoraron a medida que se perfeccionaba el método. Una
observó la eliminación completa de la enfermedad cutánea en el 46 % de revisión sistemática de gran tamaño (n = 2018 PAE, 22 ensayos) encontró
los pacientes, y otro 38 % mostró una respuesta parcial. La DPCP no está que, para los pacientes con melanoma metastásico no resecable en
aprobada por la FDA para esta indicación, pero puede estar disponible en estadio IIIB-IIIC en las extremidades, los estudios publicados entre 1990 y
el contexto de ensayos clínicos. 2008 informaron una TRG promedio del 90 % (rango de 64 % a 100 %) y
una tasa promedio de respuesta completa del 58 % (rango de 25 % a
Radiación 89 %)507. La tasa promedio de respuesta completa varió en cierta forma
La RT se puede usar para pacientes seleccionados con recidivas
según los agentes utilizados, entre el 47 % con melfalán como agente
regionales sintomáticas no resecables para quienes no hay opciones
único, 45 % a 65 % con la combinación melfalán/actinomicina D y hasta
mejores. Se ha implementado una gran variedad de programas de dosis.
70 % con la combinación melfalán/TNF alfa507. Estas tasas de respuesta
Ver Radioterapia paliativa.
en su mayoría se derivan de series retrospectivas y las diferencias
Tratamiento regional: Perfusión e infusión aislada de extremidades informadas dependen de las definiciones de la respuesta que suelen
abarcar décadas y de los factores de selección de pacientes. Las
Para los pacientes con melanoma con recidiva regional no aptos para
diferencias informadas en las tasas de respuesta quizás no sean
tratamientos locales o tópicos, la administración regional de quimioterapia
considerables a nivel clínico. Por ejemplo, un ensayo clínico aleatorizado
citotóxica con perfusión aislada de extremidades (PAE) o infusión aislada
prospectivo que comparó directamente la PAE hipertérmica con melfalán
de extremidades (IAE) está diseñada para administrar altas dosis a una
como agente único con la combinación de melfalán y TNF-alfa no mostró
extremidad afectada y, al mismo tiempo, evitar toxicidades asociadas a la
una diferencia considerable en el índice de respuesta509. TNF alfa
exposición sistémica a fármacos. Estos enfoques también permiten
actualmente está disponible para usarse en los Estados Unidos.
administrar quimioterapia bajo condiciones hipertérmicas, que algunos
estudios sugieren que mejora la eficacia de los agentes citotóxicos496-501, Las desventajas de la PAE incluyen la complejidad técnica y el carácter
pero que además está asociada a una mayor toxicidad502,503. Estos invasivo del procedimiento, que lo hace difícil de aplicar (o contraindicado)
enfoques son solo para pacientes con metástasis regional que se limita a en pacientes mayores y frágiles, y difícil de usar nuevamente en el mismo
una extremidad. paciente en el caso de que haya una recidiva o progresión510. Este
MS-43

Melanoma cutáneo
enfoque solo se debe realizar en centros con la experiencia para metástasis solitaria en tránsito, se puede considerar la posibilidad de una
administrar el procedimiento y controlar las posibles complicaciones. BGLC (categoría 2B).
En la década de 1990, se desarrolló la IAE como un enfoque más simple Si no es viable realizar una escisión quirúrgica completa para limpiar los
y menos invasivo511, susceptible de aplicaciones repetidas512 y seguro márgenes, suele ser preferible el tratamiento en el contexto de un ensayo
para usarlo en pacientes mayores513. Melfalán se usa con frecuencia para clínico. Se pueden considerar otros tratamientos locales, regionales o
la IAE, por lo general con actinomicina D514. Se ha demostrado que la sistémicos. Si el paciente tiene una cantidad limitada de metástasis en
incorporación de papaverina para la vasodilatación cutánea mejora el tránsito, en particular lesiones dérmicas, en las que no se pueden realizar
índice de respuesta, pero también el riesgo de toxicidad regional515,516. La escisiones quirúrgicas completas, se debe considerar la posibilidad de
IAE está asociada a tasas más bajas de toxicidad y morbilidad en inyecciones locales intralesionales. Los pacientes con al menos una
comparación con la PAE, pero comparaciones retrospectivas de lesión cutánea, subcutánea o ganglionar, o con acumulación de
respuesta y supervivencia con PAE frente a IAE han mostrado resultados lesiones >10 mm de diámetro, pueden ser candidatos apropiados para la
variables515,517-521. Un análisis de siete estudios, que incluyen a 576 inyección intralesional con T-VEC. La inyección intralesional con T-VEC
pacientes, principalmente con enfermedad en estadio III, tratados con la es una opción recomendada para los pacientes con enfermedad en
combinación melfalán/actinomicina D a través de la IAE mostró una TRG tránsito en estadio III no resecable sobre la base de mejores tasas de
de 73 % con respuesta completa en el 33 % (rango de 26 % a 44 % en los duración y TRG en comparación con la inyección solo con GM-CSF. Si la
diferentes estudios), una respuesta parcial en el 40 % (33 % a 53 %) y T-VEC no está disponible, la inyección intralesional con IL-2 es otra
una enfermedad estable en el 14 %514. Un análisis combinado de menor opción, como la inyección con BCG o IFN. Todas estas opciones son
tamaño de dos estudios adicionales (N = 58), un estudio de fase II no recomendaciones de categoría 2B.
comparativo (NCT00004250), mostró TRG similares para la enfermedad
en estadio IIIB versus en estadio IIIC (48 % frente a 40 %) y tasas de Según estudios no comparativos, la ablación de láser, el imiquimod tópico
supervivencia de 5 años similares (38 % frente a 52 %)522. Se alcanzó la o la RT son opciones de categoría 2B que pueden ayudar a la paliación o
respuesta completa en el 25 % de los pacientes y respuestas parciales en a establecer controles regionales para pacientes seccionados con
el 20 %. enfermedad en tránsito no resecable. El imiquimod tópico puede ser
considerado una opción en metástasis cutáneas de muy bajo volumen.
Recomendaciones de la NCCN
Para pacientes con varias metástasis regionales en tránsito limitadas a
El tratamiento en el contexto de un ensayo clínico es la opción preferida
una extremidad, la quimioterapia regional mediante la perfusión o infusión
para la enfermedad en tránsito. Para aquellos con una única o pocas
hipertérmicas es una opción. Si bien la PAE y la IAE pueden ser
metástasis en tránsito resecables, es preferible, si es viable, realizar una
complejas a nivel técnico, pueden provocar altas tasas de respuesta
escisión quirúrgica completa con márgenes negativos a nivel histológico.
regionales iniciales y duraderas cuando se las administra de forma
En el paciente al que se le practica una extirpación curativa de una
correcta.
MS-44

Melanoma cutáneo
Con el advenimiento de tratamientos sistémicos más efectivos, a este

enfoque se lo considera cada vez más como una opción de tratamiento de
primera línea para el melanoma con recidiva regional. Ver Tratamiento
sistémico para melanoma avanzado para conocer las opciones de
tratamiento.
Dada la cantidad de opciones disponibles, el juicio clínico o la consulta

multidisciplinaria suelen ser útiles para determinar el orden de los
tratamientos.
MS-45

Melanoma cutáneo
Tratamiento para enfermedad metastásica en estadio III que suelen ser explotados por el cáncer para disminuir la actividad
no resecable o distante (estadio IV) inmunológica. Por ejemplo, la activación de las células T auxiliares una
Tratamiento sistémico para melanoma avanzado vez que se unen a antígenos en la célula presentadora de antígeno
El panorama terapéutico para el melanoma metastásico está (CPA) se puede modular por otras interacciones con ligandos de
cambiando rápidamente con el desarrollo reciente de agentes receptores entre las dos células. El antígeno-4 asociado al linfocito T
novedosos, que han demostrado una mejor eficacia que la citotóxico (CTLA-4) y la proteína celular de muerte programada 1 (PD-1)
quimioterapia tradicional. La primera generación de agentes de son dos ejemplos de receptores de las células T que una vez que se
inmunoterapia y tratamientos dirigidos novedosos (es decir, unen con el ligando activan una serie de señalizaciones que inhiben la
vemurafenib, dabrafenib, ipilimumab) demostraron tasas de respuesta y activación de la célula T, limitando la respuesta inmune535-538. Los
resultados notablemente mejores en comparación con los tratamientos anticuerpos contra estos receptores (por ej., ipilimumab, nivolumab,
convencionales. Posteriormente, algunos de los ensayos de fase II y pembrolizumab) previenen la interacción receptor-ligando, lo que
fase III en curso o recientemente finalizados, que prueban nuevas elimina la inhibición de la activación de la célula T y "libera el freno" de
inmunoterapias, tratamientos dirigidos y regímenes combinados, han la respuesta inmune419,420,539. La importancia de esta técnica fue
reconocida recientemente mediante el Premio Nobel 2018 de Medicina
tenido resultados notables93,406-413,421,422,450,523-531. Los agentes efectivos
de segunda y tercera generación emergentes y los regímenes entregado a James Allison y Tasuku Honjo por su investigación sobre
combinados ahora están disponibles para el tratamiento de melanoma CTLA-4 y PD-1.
no resecable o metastásico avanzado.
Ipilimumab
El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de
punto de control inmunitario CTLA-4. Dos ensayos de fase III en
El sistema inmunológico puede ser capaz de identificar y destruir
pacientes con melanoma no resecable en estadio III o estadio IV
determinadas células malignas, un proceso denominado
respaldan el uso de ipilimumab para la enfermedad avanzada (Tabla 9).
inmunovigilancia. Las condiciones o eventos que comprometen al
Los resultados de estos ensayos mostraron que ipilimumab mejoró las
sistema inmunológico pueden provocar que las células cancerígenas
tasas de respuesta, la duración de la respuesta, la SLP y la SG en
evadan la inmunovigilancia532-534. Una vez que las células cancerígenas
pacientes con enfermedad avanzada que fue tratada previamente o que
evadieron la inmunovigilancia y comenzaron a proliferarse, su
no fue tratada403,404. Lo que es más importante, el seguimiento
plasticidad genética y fenotípica les permite desarrollar mecanismos
extendido mostró que ipilimumab provocó una supervivencia a largo
adicionales mediante los cuales el tumor incipiente puede evadir,
plazo en aproximadamente el 20 % de los pacientes (SG de 5 años:
contrarrestar o incluso explotar el sistema inmunológico532-534. Las
18 % frente a 9 % para dacarbacina)540, coherente con los hallazgos de
inmunoterapias están diseñadas para aumentar la respuesta inmune
los ensayos de fase II.541,542,543 Los resultados de seguridad de estos
para sobrellevar o eludir los mecanismos de evasión inmune que
ensayos muestran que ipilimumab está asociado a un riesgo
utilizan las células cancerígenas y los tumores. Algunas de las
considerable de eventos adversos inmunológicos, incluidos eventos de
inmunoterapias más efectivas atacan los puntos de control inmunitario,
MS-46

Melanoma cutáneo
grado 3 y 4 (Tabla 9) y muertes asociadas a fármacos (7 en CA184- Dado que las opciones de tratamiento pueden ser limitadas para
002)403. Se observaron tasas incluso mayores de eventos adversos pacientes con muchos tratamientos previos que han progresado
inmunológicos de grado 3 y 4 en pacientes tratados con ipilimumab en después de tratamientos con inhibidores de puntos de control
CA184-024 (Tabla 9), posiblemente debido a la alta dosis utilizada (10 inmunitario, cabe destacar que el tratamiento de reinducción con
mg/kg) o a la combinación de tratamientos con dacarbacina, o por ipilimumab fue administrado a menos pacientes en CA180-002, quienes
ambos motivos404. Por lo tanto, el tratamiento que combina ipilimumab y progresaron después de mostrar un beneficio clínico inicial (respuestas
dacarbacina no se usa en la práctica clínica, y la dosis recomendada o enfermedad estable con una duración ≥3 meses). El control de la
por la FDA de ipilimumab es de 3 mg/kg en lugar de 10 mg/kg394. Los enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad
resultados de CA184-169, un ensayo doble ciego aleatorizado de fase estable) se logró a partir de la reinducción de ipilimumab en la mayoría
III que compara ipilimumab en dosis de 10 mg/kg con dosis de 3 mg/kg, de estos pacientes (20/31)403,545. La frecuencia y los tipos de eventos
mostraron que la dosis más alta mejoró la SG, pero también estuvo adversos inmunológicos asociados a ipilimumab pareciera que fueron
asociada a tasas increíblemente más altas de eventos adversos similares para la reinducción que para el tratamiento inicial, y los
inmunológicos asociados al tratamiento (Tabla 9)544. Los eventos pacientes que presentaron toxicidades durante la ronda inicial del
adversos inmunológicos asociados al tratamiento con ipilimumab y otros tratamiento no necesariamente presentaron los mismos eventos
regímenes de inhibidores de puntos de control inmunitario se detallan adversos inmunológicos luego de la reinducción545.
en la sección Toxicidad de los inhibidores de puntos de control
inmunitario.
MS-47

Melanoma cutáneo
Tabla 9. Ensayos de ipilimumab en melanoma avanzadoa

Ensayo Pacientes Eventos Resultados de eficaciab
Segui- adversos
Sin trata- Metás- Bloques de
Nombre y Diseño miento Índice de SLP promedio SG promedio inmuno-
miento tasis del tratamiento
referencias de fase promedio respuesta (meses) (meses) lógicos de
previo SNC grado 3 y 4c
(meses)
21,0 Ipi + gp100 (n = 403) 6 % P = 0,04 2,8 P < 0,05f 10,0 P < 0,001
CA184-002 III
27,8 0 % d
12 % e
Ipi (n = 137) 11 % P = 0,001 2,9 P < 0,001 f
10,1 P = 0,003 10 %–15 % }
NCT00094653403 ADC
17,2 gp100 (n = 136) 2% 2,8 6,4 3%
CA184-024 III DTIC + ipi (n = 250) 15 % ND g
11,2 38 %
Mín 36,6 100 % Ninguno P = 0,09 P = 0,0006f P < 0,001
NCT00324155 404,540 ADC DTIC + pbo (n = 252) 10 % ND g
9,1 4%
CA184-169 III 14,5 44 % d
18 % e
Ipi AD (n = 365) 15 % 2,8 P = 0,16 15,7 P = 0,04 30 %
NCT01515189 544 ADC 11,2 43 % d
17 % e
Ipi (n = 362) 12 % 2,8 11,5 14 %
Metástasis de SNC, porcentaje de pacientes con metástasis en el sistema nervioso central en la referencia; DTIC, dacarbacina; gp100, gp100 vacuna peptídica; ipi AD,
ipilimumab en alta dosis (10 mg/kg cada 3 semanas); ipi, ipilimumab en dosis estándar (3 mg/kg cada 3 semanas); eventos adversos inmunológicos; OL, abierto; pbo,
placebo; A, aleatorizado; ADC, aleatorizado, doble ciego; Índice de respuesta, porcentaje de pacientes con respuesta completa o parcial como su mejor respuesta
global; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad no resecable o metastásica.
a
Melanoma no resecable en estadio III o estadio IV.
b
Los valores de SLP, SG y P promedio se basan en el análisis de Kaplan-Meier. Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control.
c
Porcentaje de pacientes que experimentaron algún tipo de evento adverso de grados 3 y 4 asociado al tratamiento.
d
En CA184-002, todos los pacientes tuvieron un tratamiento previo con quimioterapia o IL-2, pero no se permitió el tratamiento previo con anti-CTLA-4 o vacuna contra
el cáncer. En CA184-169, se permitió un tratamiento sistémico previo, pero no se incluyó a pacientes tratados previamente con inhibidores del BRAF o inhibidores de
puntos de control.
e
Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis de SNC activa.
f
Si bien la SLP promedio fue similar en los diferentes bloques, los valores de P se basan en el análisis de todas las curvas de Kaplan-Meier, separados en puntos
temporales posteriores.
g
En CA184-024, el promedio verdadero de SLP ocurrió antes de la primera evaluación de progresión (en la semana 12).
MS-48

Melanoma cutáneo
Agentes anti-PD-1 comparación con quimioterapia, si bien el único evento adverso asociado
Mientras que el tratamiento anti-CTLA-4 parece interferir principalmente al tratamiento que fue mortal ocurrió en un paciente tratado con
con el mecanismo de retroalimentación en los puntos de contacto entre pembrolizumab, y los eventos adversos inmunológicos sin duda se
las células T y las células dendríticas presentadoras de antígenos, se cree limitaron en gran parte a los bloques de pembrolizumab529. El
que los inhibidores anti-PD-1 interfieren principalmente con el mecanismo cumplimiento, el estado de salud global y la calidad de vida asociada a la
de retroalimentación en los puntos de contacto de las células T y las salud fueron mejores con pembrolizumab en comparación con la
células tumorales546. quimioterapia547.
Pembrolizumab Los resultados de KEYNOTE-006 mostraron que, en pacientes con uno o

Los estudios aleatorizados en pacientes con enfermedad metastásica no menos tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada (y
resecable en estadio III o estadio IV han demostrado que el sin inhibidores de puntos de control inmunitario previos), pembrolizumab
pembrolizumab (monoterapia), al igual que el nivolumab, mejora la mejoró los índices de respuesta, la SLP y la SG en comparación con
respuesta y la SLP en comparación con la quimioterapia o ipilimumab ipilimumab (Tabla 10)407,422. El seguimiento a largo plazo mostró que,
(monoterapia) (Tabla 10)406,407,422,529. Keynote-002 comparó mientras que pembrolizumab e ipilimumab proporcionaron respuestas
pembrolizumab con la quimioterapia elegida por el investigador en sumamente duraderas, pembrolizumab proporcionó una mejora a largo
pacientes con melanoma no resecable en estadio III o estadio IV, que plazo en la SLP y SG en comparación con la monoterapia con ipilimumab
antes tuvieron una progresión con ipilimumab, y si tenían una mutación (Tabla 10)422,548. Los subanálisis post hoc después de un seguimiento a
BRAF V600 positiva, también tuvieron una progresión con los inhibidores largo plazo (promedio de 33,9 meses) mostraron que, en comparación
del BRAF406. Más del 70 % de los pacientes en este ensayo recibieron con ipilimumab, pembrolizumab estuvo asociado a una mejora en la SLP
dos o más tratamientos sistémicos previos. El seguimiento a largo plazo y SG a largo plazo tanto para los pacientes con un tratamiento sistémico
(promedio de 28 meses) en el ensayo Keynote-002 mostró que, en previo como para aquellos que no habían sido tratados previamente549.
comparación con la quimioterapia, pembrolizumab proporcionó tasas y
duraciones de respuesta mayores, y que estaba asociado a mejoras más Si bien los informes iniciales de KEYNOTE-006 mostraron tasas inferiores
duraderas en la SLP (Tabla 10)529. La tendencia hacia una mejor SG no de toxicidades asociadas al tratamiento con pembrolizumab que con
fue considerable a nivel estadístico aun después del ajuste para la prueba ipilimumab, después de un seguimiento a largo plazo las tasas
cruzada529. Tanto la SG deficiente (comparada con ensayos posteriores acumuladas de toxicidades asociadas al tratamiento fueron similares en
que probaron pembrolizumab, ver Tabla 10) como la incapacidad de los diferentes bloques del tratamiento407,422. Las tasas de toxicidades
mejorar considerablemente la SG en comparación con la quimioterapia se fueron mayores con ipilimumab durante las primeras 12 semanas del
pueden explicar en parte por el hecho de que los pacientes del ensayo tratamiento del estudio, pero la frecuencia de nuevos eventos adversos se
Keynote-002 recibieron muchos tratamientos previos406,529. Los resultados disipó después de completar el régimen con ipilimumab (que consistió en
de Keynote-002 mostraron que las tasas de eventos adversos asociadas un máximo de 4 ciclos) de aproximadamente 12 semanas422. Si bien la
al tratamiento son en cierta medida menores con pembrolizumab en tasa de nuevos eventos adversos fue menor con pembrolizumab durante
MS-49

Melanoma cutáneo
las primeras 12 semanas de estudio, se siguieron desarrollando nuevos largo plazo (promedio de 43 meses) mostró que el 16 % de los pacientes
eventos adversos en el bloque pembrolizumab a lo largo del período del alcanzaron una respuesta completa, con un tiempo promedio para
estudio (más allá de 12 semanas) mientras los pacientes siguieron completar la respuesta de 12 meses, con un rango desde 3 hasta 36
recibiendo tratamiento activo (no se especificó previamente la duración meses551.
máxima del tratamiento)422.
En los diferentes ensayos, el seguimiento a largo plazo mostró que las
Los resultados de KEYNOTE-006 respaldan la recomendación de respuestas a pembrolizumab son muy duraderas, con una duración
considerar a pembrolizumab como tratamiento de primera línea en promedio que varía entre 23 meses (bloque de 2 mg/kg cada 3 semanas
pacientes con enfermedad metastásica distante o no resecable. en Keynote-002) y mucho más tiempo (por ej., no se alcanzó incluso
después un seguimiento de 33,9 meses en KEYNOTE-006)405,529,549,551. En
Cinética de la respuesta a pembrolizumab contraposición, la duración promedio de respuesta fue de 6,8 meses para
En los ensayos clínicos, el tiempo promedio de respuesta para
los pacientes tratados con quimioterapia en el ensayo KEYNOTE-002529.
pembrolizumab de aproximadamente 3 meses refleja el tiempo de la
Un análisis combinado de cohortes de Keynote-001 con seguimiento a
evaluación de la respuesta del primer tumor (12 semanas), similar a
largo plazo (promedio de 43 meses) mostró que si bien las respuestas
ipilimumab y nivolumab, y similar a la quimioterapia406,407,550,551. El
completas a pembrolizumab demoraron un tiempo en desarrollarse,
seguimiento a largo plazo de varios estudios mostró que se pueden
fueron altamente duraderas (el 88 % de las respuestas completas
observar respuestas tardías a pembrolizumab hasta más de un año
persistieron después de un seguimiento promedio de 30 meses desde la
después del inicio del tratamiento y que las respuestas parciales iniciales
primera declaración de respuesta completa; el 91 % con SSE a los 24
pueden convertirse en respuestas completas con el tiempo406,407,529,549,551.
meses después de la respuesta completa), incluso entre pacientes que
Un análisis combinado de cohortes de KEYNOTE-001 con seguimiento a
habían suspendido el pembrolizumab551.
MS-50

Melanoma cutáneo
Tabla 10. Ensayos de pembrolizumab en melanoma avanzadoa

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciac Eventos
adversos
Segui- Sin Metás- asociados
Nombre y Diseño miento trata- tasis Bloques de tratamiento Índice de SLP SG al trata-
referencias de fase promedio miento cere- respuesta Tasa de 2 años Tasa de 2 años miento,
(meses) previo bralesb grados 3
y 4d
Pembro 2 mg/kg cada
22 % P < 0,0001f 16 % P < 0,0001 36 % P = 0,117 f 14 %
3 semanas (n = 180)
KEYNOTE-002 II
28 Ningunoe -- Pembro 10 mg/kg cada
NCT01704287406,529 A, OL 28 % P < 0,0001 22 % P < 0,0001 38 % P = 0,011 16 %g
3 semanas (n = 181)
Quimio (n = 179) 4% <1 % 30 % 26 %
Pembro 10 mg/kg cada
37 % P < 0,001i 31 % P < 0,0001i 55 % P = 0,0009i 17 %
2 semanas (n = 279)
KEYNOTE-006 III Pembro 10 mg/kg cada
22,9 34 %h 9% 36 % P < 0,001 28 % P < 0,0001 55 % P = 0,0008 17 %
NCT01866319407,422 A, OL 3 semanas (n = 277)
Ipi 3 mg/kg cada 3 semanas
13 % 14 % 43 % 20 %
x 4 dosis (n = 278)
--, datos no informados; EA, eventos adversos; Quimio, quimioterapia elegida por el investigador; Metástasis cerebral, porcentaje de pacientes con metástasis en el
sistema nervioso central en la referencia; ipi, ipilimumab; OL, abierto; pembro, pembrolizumab; cada 2 semanas; cada 3 semanas; A, aleatorizado; sin tratamiento,
porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad no resecable o metastásica; tratamiento.
a
b
Se excluyeron de los ensayos los pacientes con metástasis de SNC activa.
c
Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control. La SLP y las tasas de SG de 2 años se basan en el método Kaplan-Meier.
d
e
En KEYNOTE-002, todos los pacientes fueron tratados previamente con ipilimumab y progresaron; los pacientes con mutaciones del BRAF también fueron tratados
previamente con inhibidores del BRAF o del MEK, o con ambos.
f
En KEYNOTE-002, la comparación entre los bloques pembrolizumab 2 mg/kg frente a 10 mg/kg no mostró diferencias en el índice de respuesta global (P = 0,214) ni
en la SG (P = 0,290).
g
En KEYNOTE-002, hubo un evento adverso mortal asociado al tratamiento en el bloque de pembrolizumab de 10 mg/kg.
h
En KEYNOTE-006, los pacientes podían tener hasta un tratamiento sistémico previo, pero no se incluyó a los pacientes que fueron tratados previamente con
inhibidores de puntos de control.
i
En KEYNOTE-006, la comparación entre los bloques de pembrolizumab cada 2 semanas y cada 3 semanas no mostró diferencias en el índice de respuesta global
(P = 0,82), la SLP (P = 0,62) o la SG (P = 0,93).
una mutación BRAF V600 positiva, también tuvieron una progresión con
Nivolumab
Checkmate 037 comparó nivolumab con la quimioterapia elegida por el los inhibidores del BRAF523. Más del 70 % de los pacientes en este
investigador en pacientes con melanoma no resecable en estadio III o ensayo recibieron dos o más tratamientos sistémicos previos. Los
estadio IV, que antes tuvieron una progresión con ipilimumab, y si tenían resultados de Checkmate 037 muestran que nivolumab mejoró el índice y
MS-51

Melanoma cutáneo
la duración de la respuesta en comparación con la quimioterapia seguimiento más prolongado mostró que los eventos adversos asociados
(Tabla 11). Sin embargo, después de aproximadamente 2 años de al tratamiento continuaron desarrollándose en el bloque de nivolumab, lo
seguimiento, la mejora en la respuesta no se tradujo en una mejor SLP ni que redujo la diferencia entre los bloques (Tabla 11)531. Un análisis de los
SG (Tabla 11)410,523. Los resultados de seguridad sugieren que nivolumab resultados de Checkmate 067 también mostró que la SLP y la SG fueron
puede tolerarse mejor que la quimioterapia en pacientes con muchos similares para los pacientes que suspendieron nivolumab debido a la
tratamientos previos con enfermedad avanzada (Tabla 11)410,523. toxicidad y para los pacientes que continuaron el tratamiento531.
Dos ensayos clínicos posteriores de fase III en pacientes tratados Los resultados de Checkmate 066 y 067 respaldaron la recomendación de
previamente demostraron la eficacia de nivolumab en melanoma no considerar a nivolumab como tratamiento de primera línea en pacientes
resecable de estadio III o estadio IV (Tabla 11). Tal como se esperaba, los con enfermedad metastásica o no resecable.
índices de respuesta al nivolumab en pacientes tratados previamente en
Checkmate 066 y 067 fueron mayores que las que se vieron en pacientes Cinética de la respuesta a nivolumab
En los diferentes ensayos, el tiempo de respuesta promedio aparente
con tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada tratada en
para nivolumab refleja fielmente el tiempo de la primera evaluación de la
Checkmate 037 (Tabla 11). Los resultados de Checkmate 066 mostraron
respuesta (9 o 12 semanas)408,410,523,526,528, similar a la quimioterapia,
que nivolumab mejoró el índice de respuesta, la SLP y la SG en
ipilimumab y pembrolizumab403,406,407. Los análisis iniciales de Checkmate
comparación con la quimioterapia526,530. El porcentaje de eventos
037, 066 y 067 mostraron tasas menores de respuesta completa que las
adversos asociados al tratamiento de grados 3 y 4 fue inicialmente inferior
que se informaron en los análisis finales después de un seguimiento más
con nivolumab en comparación con la quimioterapia (12 % frente a
prolongado408,410,421,523,526,530,531. Similar a pembrolizumab, las respuestas
18 %)526, pero un seguimiento más prolongado mostró que los eventos
completas tardías a nivolumab pueden verse hasta más de un año
adversos asociados al tratamiento continuaron desarrollándose en el
después del inicio del tratamiento. En los diferentes ensayos, las
bloque de nivolumab, lo que disminuyó la diferencia entre los dos bloques
respuestas a nivolumab tendieron a ser muy duraderas, con una duración
(Tabla 11)530. Es importante destacar que, no obstante, debido al tiempo
promedio que varió entre 31,9 meses (Checkmate 037) a mucho más
más corto hasta la progresión, los pacientes del bloque de quimioterapia
tiempo (por ej., no se alcanzó ni siquiera después del seguimiento mínimo
tuvieron un tratamiento de menor duración que los del bloque de
de 38,4 meses en Checkmate 066)409,410,421,530,531. En contraposición, la
nivolumab. Notablemente, la curva de supervivencia sugiere que
duración de la respuesta fue mucho más corta en los bloques de control
nivolumab puede provocar una supervivencia a largo plazo hasta en el
de quimioterapia (promedio de 12,8 meses en Checkmate 037, promedio
40 % de los pacientes530. Los resultados de Checkmate 067 mostraron
de 6,0 meses en Checkmate 066)410,530. En los diferentes estudios, las
que nivolumab (monoterapia) mejoró el índice de respuesta, la SLP y la
respuestas a nivolumab tendieron a persistir después de la suspensión
SG en comparación con ipilimumab (monoterapia) (Tabla 11)408,421,531. Si
del tratamiento409,410,523,528,530.
bien los informes iniciales mostraron una menor toxicidad con nivolumab
que con ipilimumab (eventos adversos asociados al tratamiento de grados
3 y 4 para nivolumab frente a ipilimumab: 16 % frente a 27 %)408, un
MS-52

Melanoma cutáneo
Tabla 11. Ensayos de nivolumab en melanoma avanzadoa

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciac Eventos
Segui- adversos
miento Sin Metás- asociados
Bloques de
Nombre y Diseño promedio trata- tasis Índice de SLP promedio SG promedio al trata-
tratamiento
referencias de fase (meses) miento del respuesta (meses) (meses) miento,
previo SNCb grados 3
y 4d
CheckMate 037 III Nivo (n = 272) 20 %
27 % 3,1 15,7 14 %
~24 0e NSf P = 0,716
NCT01721746410,523 A, OL Quimio (n = 133) 14 %
10 % 3,7 14,4 34 %
CheckMate 066 III 38g Nivo (n = 210) 43 % 5,1 37,5 15 %
100 % 3,6 % P < 0,001 P < 0,001 P < 0,001
NCT01721772 526,530 ADC 39 g
DTIC (n = 208) 14 % 2,2 11,2 18 %
Nivo/ipi, luego nivo
CheckMate 067 47 58 % P < 0,0001h 11,5 P < 0,0001h NR P < 0,0001h 59 %
III (n = 314)
NCT01844505 100 % 3,6 %
408,421,531 ADC 36 Nivo (n = 316) 45 % P < 0,0001 6,9 P < 0,0001 36,9 P < 0,0001 22 %
19 Ipi (n = 315) 19 % 2,9 19,9 28 %
Nivo/ipi, luego nivo
CheckMate 069 II 59 % NR NR 54 %
25 100 % 3 % g (n = 95) P < 0,0001 P < 0,0001 P = 0,26
NCT01927419409,528 ADC
Ipi (n = 47) 11 % 3,0 NR 20 %
Quimio, quimioterapia elegida por el investigador de dacarbacina como agente único o la combinación de carboplatino/paclitaxel; Metástasis de SNC, porcentaje de
pacientes con metástasis en el sistema nervioso central en la referencia; DTIC, dacarbacina; ipi, ipilimumab; nivo, nivolumab; NR, no alcanzado (se necesita un
seguimiento más prolongado); NS, no significativo estadísticamente; OL, abierto; A, aleatorizado; ADC, aleatorizado, doble ciego; Sin tratamiento, porcentaje de
pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica distante o no resecable.
a
b
Se excluyeron de los ensayos los pacientes con metástasis de SNC activa. Para todos los estudios excepto para Checkmate 067, se muestra el porcentaje de
pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales. Para Checkmate 067, se muestra el porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales en la referencia.
c
El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. Los valores de P son para establecer comparaciones con el
bloque de control. La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.
d
e
Los criterios de admisión para el ensayo Checkmate 037 estipulaba que los pacientes debían tener una progresión con ipilimumab y, si tenían una mutación BRAF
V600 positiva, también una progresión con un inhibidor del BRAF.
f
En el ensayo Checkmate 037, la SLP no fue considerablemente diferente entre los bloques (CR, 1,03; IC del 95 %, 0,78–1,436).
g
No se informó el seguimiento promedio para Checkmate 066, pero el seguimiento mínimo en cada bloque fue de 39 meses.
h
En Checkmate 067, los índices de respuesta objetivas fueron mayores con la combinación nivolumab/ipilimumab que con la monoterapia con nivolumab: 58 % (IC del
95 %, 52,6–63,8) frente a 45 % (IC del 95 %, 39,1–50,3). El análisis descriptivo sugiere que el tratamiento de combinación nivolumab/ipilimumab mejora la SLP en
comparación con nivolumab como agente único (CR, 0,79; IC del 95 %, 0,65–0,97), pero la tendencia hacia una SG mejorada no alcanzó un valor considerable
estadísticamente (CR, 0,84; IC del 95 %, 0,67–1,05).
MS-53

Melanoma cutáneo
estadísticamente considerable (Tabla 11, pie de página h)531. El análisis

Tratamiento de combinación anti-CTLA-4/anti-PD-1
Se investigaron los tratamientos de combinación de los inhibidores CTLA- de subconjunto sugirió que los pacientes que expresaron altos niveles de
4 y PD-1 en varios ensayos en melanoma no resecable en estadio III o expresión de PD-L1 tratados con monoterapia con nivolumab tuvieron una
estadio IV (por ej., CA209-004, Checkmate 064, Checkmate 067, SG y SLP similares a las de los pacientes tratados con el tratamiento
Checkmate 069, Checkmate 204, NCT02731729, NCT02374242, combinado más tóxico (Ver Expresión de PD-L1).
Keynote-029)408,528,552-558. Los resultados de dos ensayos aleatorizados
Checkmate 067 y 069 también mostraron una toxicidad sustancialmente
(Checkmate 067 y Checkmate 069) demostraron que el índice de
mayor con el tratamiento con combinación de inhibidores de puntos de
respuesta con el tratamiento de combinación ipilimumab/nivolumab fue
control inmunitario frente a la monoterapia (Tabla 11). En ambos ensayos,
considerablemente superior que con ipilimumab solo
el tratamiento combinado estaba asociado a una tasa de suspensión
(Tabla 11)408,409,421,528,531. Ambos ensayos mostraron que la SLP fue
mucho mayor debido a eventos adversos408,559. Un análisis combinado de
considerablemente mejor con el tratamiento combinado que con la
estos ensayos encontró que, entre los pacientes tratados con el
monoterapia con ipilimumab (Tabla 11408,421,531). Checkmate 067 mostró
tratamiento combinado de nivolumab/ipilimumab, aquellos que
que la SG mejoró con el tratamiento combinado frente a ipilimumab
suspendieron el tratamiento durante la fase de inducción debido a eventos
(Tabla 11) y que estos efectos persistieron a través del seguimiento a
adversos tuvieron índices de respuesta, SLP y SG similares a las de los
largo plazo. Las tasas de supervivencia de 4 años en Checkmate 067 son
pacientes que no suspendieron antes debido a la toxicidad (pero que
del 53 % para ipilimumab/nivolumab, el 46 % para nivolumab como
pueden haber continuado por otros motivos)560. Hay ensayos clínicos en
agente único y del 30 % para ipilimumab como agente único531. En
curso que evalúan aun dosis más bajas de ipilimumab en combinaciones
Checkmate 069, un estudio aleatorizado de fase III más pequeño, los
para poder mitigar la toxicidad y, al mismo tiempo, mantener la sinergia de
resultados después de un seguimiento promedio de 25 meses mostraron
la combinación558,561,562.
una tendencia hacia una mejor SG con un tratamiento combinado en
comparación con ipilimumab (tasa de 2 años: 63,8 % [IC del 95 %, 53,3– Cinética de la respuesta al tratamiento combinado
72,6] frente a 53,6 % [38,1–66,8]) que no fue considerable El tratamiento combinado de ipilimumab y nivolumab está asociado a un
estadísticamente, si bien al momento del análisis no se había alcanzado mejor índice de respuesta que la monoterapia con ipilimumab, pero en
la SG promedio en ningún bloque (Tabla 11)409,528. cuanto a la monoterapia con ipilimumab y nivolumab, los tiempos de
respuesta promedio aparente reflejan el tiempo hasta la primera
Checkmate 067 incluyó un bloque de pacientes tratados con monoterapia evaluación de la respuesta (12 semanas)408. Al igual que con la
con nivolumab, si bien no fue iniciado para comparar los resultados con monoterapia con nivolumab, las respuestas completas tardías al
los pacientes tratados con el tratamiento combinado408. El índice de tratamiento combinado se notaron más de un año después del inicio del
respuesta fue mayor con el tratamiento combinado de tratamiento: el índice de respuesta completa casi se duplicó (aumentó de
nivolumab/ipilimumab que con la monoterapia con nivolumab (58 % frente 11,5 % a 21 %) entre el primer informe primario (seguimiento promedio
a 45 %) y un análisis descriptivo mostró una mejor SLP (CR, 0,79; IC del ~12 meses) y el análisis más reciente (seguimiento promedio de 47
95 %, 0,65–0,97)531. Una tendencia similar en la SG no alcanzó un valor meses)408,531. Al igual que con el tratamiento anti-PD-1 como agente
© ©
®
MS-54

Melanoma cutáneo
único, la duración de las respuestas también fue larga. En CheckMate parece mejorar con el aumento de la expresión de PD-L1, las curvas ROC
067, la duración promedio de la respuesta fue de 50,1 meses para el en función del tiempo indicaron que la expresión de PD-L1 sola es un
tratamiento combinado y no alcanzó para nivolumab como agente único biomarcador insuficiente para predecir la SG entre los pacientes tratados
después de un seguimiento mínimo de 48 meses531. con nivolumab531. En ensayos que comparan la monoterapia anti-PD-1
con la monoterapia con ipilimumab, los análisis de subgrupos mediante la
Tratamiento anti-PD-1 en subpoblaciones de pacientes expresión de PD-L1 mostraron que mientras el índice de respuesta, la
Estado de mutación del BRAF SLP y la SG son mayores con la monoterapia anti PD-1 que con la
Los análisis de subgrupos en los ensayos Checkmate y KEYNOTE monoterapia con ipilimumab para la mayoría de los niveles de expresión
mostraron que los pacientes con tumores con mutación del BRAF de PD-L1, estas diferencias dependientes del tratamiento son menores
y aquellos con tumores en su forma no mutada (salvaje) del entre los pacientes con una expresión de PD-L1 extremadamente baja
BRAF obtuvieron un beneficio clínico del tratamiento anti-PD-1 en (<1 % de las células muestran una coloración en la membrana)531,549.
comparación con los controles (ipilimumab como agente único o No obstante, ninguno de estos análisis pudo identificar una expresión de
quimioterapia)406-408,421,422,523,526,529-531. Del mismo modo, los análisis de PD-L1 umbral para la selección de un agente anti-PD-1 frente a otras
subgrupos en CheckMate 067 y 069 mostraron una mejor eficacia en el opciones.
tratamiento combinado de nivolumab/ipilimumab que en aquellos con
monoterapia con ipilimumab independientemente del estado de mutación Entre los pacientes tratados con nivolumab más ipilimumab, el índice de
del BRAF408,409,421,528,531. respuesta, la SLP y la SG tendieron a aumentar con el aumento del nivel
de expresión de PD-L1531,554. Al igual que con los resultados para la
Expresión de PD-L1 monoterapia con nivolumab, las curvas ROC de Checkmate 067
Para determinar si el ligando PD-1 (PD-L1) se puede utilizar para
mostraron que PD-L1 solo es insuficiente para predecir la SG en
identificar candidatos para el tratamiento anti-PD-1, se evaluó la expresión
pacientes tratados con el tratamiento combinado de nivolumab/
de PD-L1 en muestras de tumores de pacientes de los ensayos
ipilimumab531. La combinación de nivolumab/ipilimumab mejoró el índice
CheckMate y KEYNOTE, y se analizaron diversos cortes de nivel de
de respuesta y los resultados en comparación con la monoterapia con
expresión para ver si los niveles de expresión de PD-L1 podrían
ipilimumab para todos los niveles de expresión de PD-L1 probados
utilizarse como biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento
(incluidos los pacientes con expresión de PD-L1 muy baja)531. Los análisis
anti-PD-1408,523,526,528,549,563. En los diferentes ensayos, el índice de
descriptivos mostraron que, entre los pacientes con expresión de PD-L1
respuesta, la SLP y la SG para el tratamiento anti-PD-1 tendió a mejorar
baja, nivolumab/ipilimumab parece mejorar los resultados más que la
con el aumento de la expresión de PD-L1408,410,421,530,531,549,564. Sin
monoterapia con nivolumab. Las mejoras en el resultado del tratamiento
embargo, hubo pacientes que presentaron respuestas duraderas al
combinado frente a la monoterapia con nivolumab no se manifestaron en
tratamiento anti-PD-1 a pesar de tener poca o ninguna expresión de
pacientes con niveles de PD-L1 más altos531. El valor predictivo/pronóstico
PD-L1 en sus muestras de tumores408,410,421,526,531,549,564. El análisis de los
aparente de PD-L1 se limita a los ensayos de expresión y a los diferentes
datos de Checkpoint 067 mostró que si bien la eficacia de nivolumab
umbrales de PD-L1 en los diferentes estudios. En la actualidad, la
MS-55

Melanoma cutáneo
expresión de PD-1 no se debe utilizar para excluir pacientes de la muy pequeños y/o los datos de estos subgrupos no se informaron. La
monoterapia anti-PD-1, pero puede ser útil para elegir entre la Tabla 12 resume los datos de eficacia publicados disponibles de muestras
monoterapia anti-PD-1 y el tratamiento combinado de que incluyeron 15 o más pacientes con metástasis cerebrales tratadas
ipilimumab/nivolumab. con inhibidores de puntos de control inmunitario en ensayos clínicos
prospectivos. De los 6 estudios incluidos en esta tabla, cuatro estudiaron
Secuencia de los inhibidores de puntos de control inmunitario pacientes solo con metástasis cerebrales. De estos, solo el CA209-170
Hay estudios en curso con el objetivo de determinar la eficacia de la
incluyó una comparación aleatorizada en la que probaba el tratamiento
monoterapia secuencial con ipilimumab y el inhibidor PD-1. Los resultados
combinado frente a la monoterapia con nivolumab en pacientes con
preliminares de un ensayo aleatorizado de fase II muestran una mayor
metástasis cerebrales asintomáticas.
toxicidad, pero tienden hacia un mejor índice de respuesta y SG para
pacientes tratados con nivolumab, seguido de ipilimumab, en En conjunto, estos ensayos muestran que las metástasis cerebrales
comparación con pacientes que recibieron estos tratamientos en el orden pueden responder a los inhibidores de puntos de control inmunitario,
inverso552. La comparación entre ensayos sugiere que los pacientes que incluida la monoterapia con ipilimumab, la monoterapia anti-PD-1 y el
progresaron desde el ipilimumab tuvieron tasas de respuesta más bajas y tratamiento combinado de ipilimumab/nivolumab. Lo que no proporcionan
peores resultados en agentes anti-PD-1 que los pacientes que no tuvieron estos datos es una comparación contundente entre los agentes para el
un tratamiento sistémico previo (Tablas 10 y 11). Los análisis de tratamiento de las metástasis cerebrales, incluso de las metástasis
subgrupos de los datos de Keynote-001 y Keynote-006 sugieren que cerebrales asintomáticas. Resulta tentador concluir que el tratamiento
pembrolizumab es más efectivo como agente de primera línea que como combinado de nivolumab/ipilimumab proporciona mejores tasas de
agente de segunda línea, incluso entre pacientes sin tratamiento previo respuesta intracraneal que la monoterapia anti-PD-1, y que la
con inhibidores de puntos de control inmunitario405,549. Un análisis monoterapia anti-PD-1 probablemente proporciona mayores tasas de
retrospectivo mostró que las respuestas a pembrolizumab en pacientes respuesta y una mejor SG que la monoterapia con ipilimumab. Sin
previamente tratados con ipilimumab se correlacionan con la respuesta embargo, es importante destacar que las poblaciones sujetas a prueba
previa de los pacientes a ipilimumab (duración de la SLP)565. pueden variar considerablemente entre los ensayos y que los tamaños de
las muestras son muy pequeños para establecer comparaciones
Metástasis cerebrales: Eficacia de los inhibidores de puntos de
estadísticas significativas. Varios de los estudios que se muestran en la
control inmunitario
La mayoría de los ensayos aleatorizados prospectivos que prueban los Tabla 12 están en curso (como NCT02085070, CA209-170, CheckMate
inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con melanoma y 204), y están planificados o en curso otros tantos que prueban los
enfermedad metastásica distante no incluyeron a pacientes con inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con metástasis
metástasis cerebrales activas. Si bien los pacientes con metástasis cerebrales (por ej., NCT02460068, NCT03728465, NCT03563729,
cerebrales asintomáticas no fueron excluidos, para muchos de estos NCT03340129, NCT02681549).
estudios los subgrupos de pacientes con metástasis cerebrales fueron
MS-56

Melanoma cutáneo
Tabla 12. Eficacia de inhibidores de puntos de control en pacientes con metástasis cerebrales: Resultados de ensayos prospectivos
Índice de SLP promedio
Ensayo Pacientes
respuestaa (meses)a SG
Bloques de
Seguimiento Tx local Síntomas promedio
Nombre y Diseño Tx sis tratamiento Extra- Intra- Extra- Intra-
promedio cerebral de met (meses)a
referencias de fase previo craneal craneal craneal craneal
(meses) previo cerebral
Ipilimumab
CA184-042 II 78 %b 41 % Ninguno Ipi AD (n = 51) 14 % 16 % 2,6 1,5 7,0
NCT00623766136 --
OL 71 %b 48 % Todos Ipi AD (n = 21) 5% 5% 1,3 1,2 3,7
Subconjunto de 14,5c 56 %c -- Ipi AD (n = 65) -- -- -- -- 7,0 NSd
III
CA184-169 Ninguno Ipi (n = 62)
ADC 11,2c 57 %c -- -- -- -- -- 5,7
NCT01515189544
Pembrolizumab
NCT02085070566,567 II 11,6 70 %e 78 %e Ninguno Pembro (n = 23) 30 % 26 % 2 17
Nivolumab, combinación Nivolumab/Ipilimumab
Subconjunto de -- Ninguno Nivo (n = 55) -- -- -- -- 8,7 NSg
III
CheckMate 037 ~24 100 %f
A, OL -- Ninguno Quimio (n = 18) -- -- -- -- 11,8
NCT01721746410,523
Ai: Nivo + ipi, luego
14 Algunoh Ninguno 57 % Ninguno
46 % 13,8 NR NR
CA209-170 nivo, (n = 36)
II, A, OL
NCT02374242557 17 Algunoh Ninguno Ninguno Bi: Nivo (n = 27) 29 % 20 % 2,6 2,5 18,5
31 Alguno h
Alguno h
Alguno C : Nivo (n = 16)
i
25 % 6% 2,6 2,3 5,1
CheckMate 204 Nivo + ipi, luego
II 14 17 %j Algunoj Ninguno 50 % 55 % NR NR NR
NCT02320058556 nivo (n = 94)
--, datos no informados; Síntomas de met cerebral, porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas; Quimio, quimioterapia elegida por el investigador
de dacarbacina como agente único o la combinación de carboplatino/paclitaxel; ipi AD, ipilimumab en alta dosis (10 mg/kg cada 3 semanas); ipi, ipilimumab en dosis
estándar (3 mg/kg cada 3 semanas); NR, no se alcanzó el promedio (se necesita más seguimiento); NS, sin diferencia significativa entre los bloques; OL, abierto; pbo,
placebo; Tx sis previo, porcentaje de pacientes con tratamiento sistémico previo; Tx local cerebral previo, porcentaje de pacientes con tratamiento local previo para
metástasis cerebrales (es decir, cirugía o radiación); A, aleatorizado; ADC, aleatorizado, doble ciego; Tx, tratamiento.
a
bloque de control. La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.
b
En CA182-042, no se incluyeron los pacientes con tratamiento previo con inhibidores de puntos de control.
c
Para CA184-169, el seguimiento promedio y el porcentaje de pacientes con tratamiento sistémico previo se basan en toda la población de estudio (no solo en aquellos
con metástasis en el SNC). Se permitió un tratamiento sistémico previo, pero no se incluyó a pacientes tratados previamente con inhibidores del BRAF o inhibidores
de puntos de control.
d
Para el subconjunto de pacientes con metástasis cerebrales en CA184-169, no hubo una diferencia significativa en la SG entre los bloques de tratamiento (CR, 0,71;
IC del 95 %, 0,49–1,04).
MS-57

Melanoma cutáneo
e
En NCT02085070, algunos pacientes habían sido tratados con un inhibidor del BRAF (n = 4) o con ipilimumab (n = 13), pero no se incluyeron los pacientes que
habían sido tratados con agentes anti-PD-1 o anti-PD-L1. Los pacientes debían tener al menos una metástasis cerebral que no haya sido tratada o una progresión
inequívoca posterior al tratamiento local.
f
Los criterios de admisión para el ensayo Checkmate 037 estipulaba que los pacientes debían tener una progresión con ipilimumab y, si tenían una mutación BRAF
V600 positiva, también una progresión con un inhibidor del BRAF.
g
Para el subconjunto de pacientes con metástasis cerebrales en Checkmate 037, no hubo una diferencia significativa en la SG entre los bloques de tratamiento (CR,
1,42; IC del 95 %, 0,73-2,76).
h
En CA209-170, los pacientes podían tener un tratamiento sistémico previo, pero no se incluyeron los pacientes que tuvieran un tratamiento previo con un inhibidor de
punto de control. Los pacientes con tratamiento previo con inhibidores del BRAF debían tener una progresión intracraneal de la enfermedad.
I
En CA209-170, los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas, sin tratamiento local previo para la metástasis cerebral y sin enfermedad leptomeníngea, se
asignaron de forma aleatoria para recibir nivo + ipi (cohorte A) o nivo solo (cohorte B). Los pacientes con metástasis cerebrales a los que no les dio resultado el
tratamiento local, fueron asintomáticos y/o tenían una enfermedad leptomeníngea fueron tratados con nivo solo (cohorte C). Todas las cohortes podían tener un
tratamiento sistémico previo.
j
En CheckMate 204, los pacientes debían tener al menos 1 metástasis cerebral que no haya sido irradiada y que no requiera una cirugía o RT inmediatas. El estudio
permitió un tratamiento local previo de hasta una metástasis cerebral, limitada a una radiocirugía estereotáxica o a una extirpación. No se incluyeron los pacientes con
RTCT previa. Los pacientes podían tener un tratamiento sistémico adyuvante previo, pero para las enfermedades avanzadas el único tratamiento previo permitido era
IL-2 o IFN-alfa. El diecisiete por ciento habían recibido un tratamiento sistémico previo, pero este incluía los tratamientos adyuvantes.
Metástasis inyectables: Inhibidores de puntos de control sino también para algunos tumores viscerales no inyectados, lo que
inmunitario combinados con inyección intralesional de T-VEC sugiere que el tratamiento combinado podría mejorar la respuesta
Varios estudios en curso están probando los tratamientos sistémicos con sistémica con ipilimumab solo. No obstante, el impacto de este ensayo
inhibidores de puntos de control inmunitario combinados con inyección sobre la práctica clínica es limitado tanto porque ipilimumab no es el
intralesional de T-VEC en pacientes con melanoma no resecable en inhibidor de puntos de control inmunitario de primera línea preferido como
estadio IIIB-IV que tengan metástasis inyectables cutáneas, subcutáneas porque las mejoras en la respuesta no se traducen a mejoras en la SLP
o ganglionares (por ej., MASTERKEY-265 [NCT02263508], S1607 (Tabla 13)570. El seguimiento de este estudio fue muy corto para poder
[NCT02965716], NCT01740297). En todos estos ensayos, también se hacer algún comentario sobre el impacto de esta combinación en la SG.
permitieron pacientes con metástasis no inyectables. Los informes de los La incidencia de eventos adversos de alto grado (grado ≥3) fue similar en
ensayos de fase 1 mostraron índices de respuesta alentadoras para el los diferentes bloques de tratamiento y el perfil de seguridad reflejó lo
tratamiento de combinación con T-VEC combinado con ipilimumab o observado en estudios previos que probaron T-VEC e ipilimumab como
pembrolizumab, sin señales de seguridad imprevistas (Tabla 13)568,569. monoterapias, sin ningún tipo de toxicidad imprevisto. MASTERKEY-265
Los resultados de la parte de fase 2 del NCT01740297 mostraron un incluye un componente aleatorizado de fase 3 que compara el tratamiento
índice de respuesta mayor entre los pacientes asignados de forma combinado de pembrolizumab/T-VEC con la monoterapia con
aleatoria para recibir el tratamiento combinado de T-VEC/ipilimumab pembrolizumab. Los resultados de MASTERKEY-265 posiblemente
frente a ipilimumab solo (Tabla 13)570. El tiempo de respuesta y la tengan un mayor impacto en la práctica clínica porque pembrolizumab
duración de la respuesta no se pudieron distinguir entre los bloques de está entre las opciones preferidas de inhibidores de puntos de control
tratamiento. La combinación de T-VEC más ipilimumab proporcionó una inmunitario de primera línea.
mayor reducción de la carga tumoral no solo para las lesiones inyectadas
MS-58

Melanoma cutáneo
Tabla 13: T-VEC combinado con los inhibidores de puntos de controla

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciac
Segui- Índice de Eventos
Sin Metás- adversos
miento Bloques de tratamiento respuesta
Nombre y Diseño trata- tasis SLP promedio SG promedio asociados al
promedio (criterios de
referencias de fase miento del (meses) (meses) tratamiento,
(meses) respuesta
previo SNCb grados 3 y 4d
inmunológica)
MASTERKEY-265/
Keynote-034 Ib, OL 18,6 100 % -- T-VEC + Pembro (n = 21) 62 % NR NR 38 %
NCT02263508568
NCT01740297569 Ib, OL
20,0 100 % 0% T-VEC + Ipi (n = 19) 50 % NR NR 26 %
15,9 96 % -- T-VEC + Ipi (n = 98) 39 % P = 0,002 8,2 P = 0,35 -- NS e
45 %
NCT01740297570 II, A
13,5 97 % -- Ipi (n = 100) 18 % 6,4 -- 35 %
--, datos no informados; Metástasis de SNC, porcentaje de pacientes con metástasis en el sistema nervioso central en la referencia; ipi, ipilimumab; criterios de
respuesta inmunológica; NR, no se alcanzó el promedio (se necesita un seguimiento más prolongado); NS, no significativo estadísticamente; OL, abierto; pembro,
pembrolizumab; A, aleatorizado; T-VEC, inyección intralesional de talimogene laherparepvec; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la
enfermedad metastásica distante o no resecable.
a
Todos los ensayos incluyeron pacientes con enfermedad no resecable en estadio IIIB-IVM1c con lesiones inyectables (cutáneas, subcutáneas o ganglionares).
b
Se excluyeron de los ensayos los pacientes con metástasis cerebrales activas.
c
El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial según los criterios de respuesta inmunológica. Los valores de P
son para establecer comparaciones con el bloque de control. La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.
d
e
La SG no se informó, pero la SG no fue considerablemente diferente entre los bloques de tratamiento (CR, 0,8; IC del 95 %, 0,44-1,46).
decir, 2 mg/kg cada 3 semanas, 10 mg/kg cada 3 semanas y 10 mg/kg

Administración de inhibidores de puntos de control inmunitario
El régimen de tratamiento con ipilimumab de 3 mg/kg cada tres semanas cada 2 semanas)405,550. Los resultados de Keynote-002 y Keynote-006
para cuatro dosis en pacientes con melanoma metastásico distante o no respaldan esta observación (Tabla 10). Los ensayos de búsqueda de
resecable está justificado por datos de ensayos clínicos y aprobado por la dosis para nivolumab incluyeron pacientes con una variedad de tipos de
FDA394,403,404. Además, esta es la dosis que está aprobada para usarse cáncer y los tamaños de las muestras para cada uno de los niveles de
combinada con el bloqueo PD-1 cuando haya indicación clínica. dosis probados en pacientes con melanoma son muy pequeños para
asegurar la mejor dosis, en especial para pacientes con melanoma571-578.
No obstante, para los agentes anti PD-1, hay menos datos para respaldar
la dosis y duración óptima del tratamiento. Los análisis de cohortes La Tabla 14 resume la dosis y duración del tratamiento que se usó en
aleatorizadas en el ensayo de fase I KEYNOTE-001 mostraron que no los ensayos centrales que respaldan el uso de agentes anti PD-1 en
hay una diferencia clínicamente significativa en el índice de respuesta, melanoma no resecable o metastásico, como así también la dosis
SLP y SG para los 3 regímenes de pembrolizumab que se probaron (es recomendada actualmente por la FDA. Tanto para nivolumab como
para pembrolizumab, la dosis recomendada por la FDA ya no refleja la
Versión 4.2020, © 2020 National Comprehensive Cancer Network©
Queda prohibida cualquier reproducción de las NCCN Guidelines®
(NCCN ). Todos los derechos reservados.
©
y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN.
MS-59

Melanoma cutáneo
dosis utilizada en los ensayos centrales que respaldan el uso de estos definida por RECIST presentaron una mayor reducción de la carga
agentes para melanomas metastásicos no resecables o distantes. Se tumoral en un 30 % o más en el 19 % de los pacientes, como así
identificaron los regímenes de una misma dosis para nivolumab y también una mejora en la SG para pacientes tratados más allá de la
pembrolizumab mediante modelos farmacocinéticos basados en datos progresión frente a aquellos que suspendieron el tratamiento en el
sobre el peso corporal, la exposición y la toxicidad de grandes momento de la progresión584. Otros análisis exploratorios de algunos
poblaciones tomadas de diferentes ensayos, con una gran variedad de ensayos mostraron que la suspensión temprana del tratamiento anti-
tipos de tumores575-577,579,580. PD-1 (debido a eventos adversos) no impacta sobre los resultados
clínicos531,560 y que puede haber respuestas después de la
Si bien las etiquetas de productos para nivolumab y pembrolizumab suspensión560. No está claro si el tratamiento más allá de la progresión
indican que el tratamiento debe continuar hasta la progresión de la realmente fue el causante de los resultados positivos que se
enfermedad o hasta que la toxicidad sea inaceptable395,396, los ensayos observaron. Se necesitan ensayos aleatorizados prospectivos para
publicados permiten un tratamiento más corto o más prolongado en determinar la duración del tratamiento anti-PD-1 necesario para
determinadas situaciones. Como se mencionó anteriormente, el optimizar el beneficio clínico y minimizar el riesgo de toxicidad.
seguimiento a largo plazo en ensayos que prueban los agentes anti-
PD-1 (como monoterapia o combinados con ipilimumab) ha mostrado
que las respuestas son muy duraderas y que suelen persistir
durante años después de la suspensión del tratamiento530,531,551,581. Se
suma evidencia de que, si bien la mayoría de las respuestas al
tratamiento anti-PD-1 se desarrollan dentro de los 6
meses406,409,410,528,530,551, hay una fracción considerable de respuestas
que demoran mucho tiempo en desarrollarse, y algunos pacientes
incluso pueden manifestar una progresión (definida por RECIST, los
criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos) antes de
responder al tratamiento406-408,410,421,422,523,526,529-531,549,551,582. Los análisis
exploratorios de los ensayos de fase II/III que prueban nivolumab
(Checkmate 037, 066, 067) informaron que, en pacientes altamente
seleccionados, quienes según el criterio de los investigadores pudieron
recibir tratamiento durante un período limitado más allá de la
progresión, se observó algunas veces la reducción posterior de la
carga tumoral523,526,583. Un análisis combinado de datos de 8 ensayos
clínicos encontró que en pacientes que recibieron un tratamiento con
agentes anti-PD-1 (solos o combinados) más allá de la progresión
MS-60

Melanoma cutáneo
Tabla 14. Regímenes de tratamiento de inhibidores de puntos de control inmunitario

Dosis Duración del tratamiento
Nivolumab
CheckMate 066526 Hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
CheckMate 067408 3 mg/kg cada 2 semanas Los pacientes que tuvieron un beneficio clínico podían elegir seguir con el tratamiento más
CheckMate 037523 allá de la progresión, siempre que no hayan presentado eventos adversos considerables.
Prospectos de la 240 mg cada 2 semanas o
Hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
FDA395 480 mg cada 4 semanas
Pembrolizumab
Hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
2 mg/kg o 10 mg/kg cada
KEYNOTE-002406 Pacientes con EP en la exploración de la semana 12 pueden elegir continuar hasta la
3 semanas
confirmación de EP en la próxima exploración.
Hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o 24 meses.
KEYNOTE-006407 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas Pacientes con respuesta completa que dura ≥6 meses pueden suspender el tratamiento
después de 2 tratamientos adicionales.
Prospectos de la
200 mg cada 3 semanas Hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
FDA396
Combinación Ipilimumab/Nivolumab
CheckMate 067408 1 mg/kg nivo + 3 mg/kg ipi
(mismo día), cada 3 semanas Hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
por 4 dosis; luego monoterapia Los pacientes que tuvieron un beneficio clínico podían elegir seguir con el tratamiento más
CheckMate 069528 de 3 mg/kg de nivo cada allá de la progresión, siempre que no hayan presentado eventos adversos considerables.
2 semanas
1 mg/kg nivo + 3 mg/kg ipi
(mismo día), cada 3 semanas
Prospectos de la
por 4 dosis; luego 240 mg cada Hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
FDA585
2 semanas o 480 mg cada
4 semanas
RC, respuesta completa; Ipi, ipilimumab; nivo, nivolumab; EP, enfermedad progresiva; cada 2 semanas; cada 3 semanas.
MS-61

Melanoma cutáneo
Toxicidad de los inhibidores de puntos de control inmunitario para los agentes anti-PD-1/PD-L1 se originaron principalmente por
La mayoría de los eventos adversos asociados al tratamiento con neumonitis, hepatitis y efectos neurotóxicos586. Las muertes asociadas
inhibidores de puntos de control inmunitario son autoinmunes por a eventos adversos en pacientes tratados con combinación de los
naturaleza. Se puede encontrar información sobre la diversidad de inhibidores PD-1/CTLA-4 se originaron con mayor frecuencia por colitis
toxicidades inmunológicas asociadas a los inhibidores de puntos de o miocarditis586.
control inmunitario (en todos los tipos de cáncer), como así también las
recomendaciones para el control de cada una de ellas en las NCCN Si bien no hay datos de ensayos aleatorizados prospectivos que
Guidelines para el control de toxicidades asociadas a la inmunoterapia. comparen directamente nivolumab con pembrolizumab, estos agentes
La Tabla 15 enumera los tipos y tasas de las toxicidades que se ven parecen tener perfiles de seguridad similares (Tabla 15). Los
con más frecuencia en los ensayos aleatorizados prospectivos que resultados de seguridad de ensayos aleatorizados de fase II-III
comparan los inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes mostraron que el tratamiento combinado con nivolumab e ipilimumab
con melanoma cutáneo no resecable en estadio III o estadio IV. En las estaba asociado a una mayor toxicidad que ipilimumab o nivolumab
tres opciones de inhibidores de puntos de control inmunitario que se como únicos agentes (Tabla 15)408,409,528,531. El tratamiento combinado
muestran en la Tabla 15 (ipilimumab, monoterapia anti-PD-1, de ipilimumab/nivolumab aumentó la cantidad total de pacientes con
tratamiento combinado de ipilimumab/nivolumab), los eventos adversos eventos adversos asociados al tratamiento de cualquier grado y
más frecuentes fueron toxicidades cutáneas (erupción, prurito, aumentó considerablemente la recidiva de eventos adversos de grados
erupción maculopapular y vitiligo), toxicidades gastrointestinales 3 y 4 (Tabla 15) y los eventos adversos que provocaron la suspensión
(diarrea/colitis) y fatiga. Aparte de estos 3 tipos de toxicidades, las del tratamiento (40 % para la combinación nivolumab/ipilimumab frente
toxicidades de alto grado que se observaron con más frecuencia en los a 13 % para la monoterapia con nivolumab, 15 % para la monoterapia
ensayos clínicos son las endocrinopatías (por ej., hipofisitis, con ipilimumab)531. La Tabla 15 muestra que muchas de las toxicidades
insuficiencia suprarrenal, hipo o hipertiroidismo), la pancreatitis (lipasa comunes fueron más frecuentes o con mayor frecuencia de alto grado
y amilasa elevadas) y eventos adversos hepáticos (por ej., ALT/AST con regímenes combinados de ipilimumab más anti-PD-1 que con la
elevadas, hepatitis)394. Otras toxicidades inmunológicas menos monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario. Si bien
comunes, pero posiblemente de alto grado, que ponen en peligro la informes iniciales sugirieron que la monoterapia anti-PD-1 estaba
vida son la nefritis, la neumonitis y la miocarditis. El control de estos asociada a menos toxicidad que el ipilimumab, estas diferencias
eventos inusuales se resume en las NCCN Guidelines para el control parecen ser menos considerables con un seguimiento a largo plazo
de toxicidades asociadas a la inmunoterapia. El análisis de la base de más prolongado (Tabla 15)407-409,422,528,531.
datos de farmacovigilancia de la OMS, incluidos los pacientes tratados
Cinética de las toxicidades inmunológicas
con inhibidores de puntos de control inmunitario para cualquier
Los análisis combinados de datos de ensayos prospectivos que
indicación, encontró que para pacientes tratados con anti-CTLA-4, la
prueban los inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes
colitis causó la mayor cantidad de muertes asociadas a eventos
con melanoma metastásico distante o no resecable muestran que el
adversos, mientras que las muertes asociadas a eventos adversos
tiempo hasta el inicio y el tiempo hasta la resolución difieren en los
Versión 4.2020, © 2020 National Comprehensive Cancer Network©
Queda prohibida cualquier reproducción de las NCCN Guidelines®
(NCCN ). Todos los derechos reservados.
©
y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN.
MS-62

Melanoma cutáneo
diferentes tipos de eventos adversos587,588. La mayoría de los eventos

adversos relacionados con la piel se manifiestan temprano, pero el
riesgo de desarrollar un EA cutáneo persiste a lo largo del tratamiento.
Entre los EA de alto grado, las toxicidades gastrointestinales y
hepáticas tienden a llevar un poco más de tiempo desarrollarse (que
los EA cutáneos), seguidas de EA pulmonares, endócrinos y renales.
Si bien estas tendencias son claras, para muchos EA inmunológicos,
los intervalos de tiempo hasta el inicio son bastante amplios. Si bien es
poco frecuente, se han observado EA inmunológicos iniciales hasta
un año después del inicio del tratamiento. El tiempo promedio hasta la
resolución es similar para la mayoría de los tipos de EA comunes de
alto grado, en el orden de meses, pero los EA endócrinos pueden no
resolverse. Hasta un 20 % de los EA cutáneos de alto grado también
parecen persistir de forma indefinida587,588. Un análisis de la base de
datos de farmacovigilancia de la OMS encontró que los EA mortales
asociados con los inhibidores de puntos de control inmunitario (todas
las indicaciones) suelen ocurrir dentro de los primeros 2 meses del
tratamiento586.
MS-63

Melanoma cutáneo
Tabla 15. Inmunoterapias con puntos de control: Toxicidades asociadas al tratamientoa

Estudio: CheckMate 067 y 069409,531 KEYNOTE-006407,422
Agente: Ipilimumab Nivolumabb Ipilimumab + Nivolumab Ipilimumab Pembrolizumab
Cualquier
Grados: 3-4 Cualquiera 3-4 Cualquiera 3-4 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5
a
Todos los tipos 20-28 86-94 22 86 54-59 90-96 20 c
73-74 c
12-17 c
76-80c
Diarrea 6-11 *** 3 ** 10 ***** 3 **
c c
2–3 **
d c
Colitis 2-8 * 1 8-13 ** 6 * 3

Náuseas 1-2 ** 0 * 1-2 *** <1c *c <1c *c
Vómitos <1 * <1 * 1-2 ** 0 * <1
Disminución del apetito <1 * 0 * ≤1 ** 0 * 0 *
Erupción ≤2 *** <1 ** 3-4 **** ≤1 **
c c
0c **c
Prurito <1 **** <1 ** 1-2 **** <1 ***
c c
0c **c
Erupción maculopapular <1 * 1 * 2-3 ** <1 <1
Vitiligo 0b *b <1 * 0b * 0 0 *
Fatiga ≤1 ***** 1 **** 4-5 **** 1 **
c c
≤1c ***c
Pirexia <1 * 0 * 1-3 ** 0 0
Artralgia b
0 *
b b
<1 *
b
1 *b ≤1 *
c c
<1c *c
Mialgia 0 * <1 * <1 * <1 <1
Astenia 1b *b <1 * <1b *b 1 * <1 *
Dolor de cabeza <1 * 0 * 1-2 * 0 0
Disnea 0 <1 * 1-2 * <1 <1
Tos 0 * 1 * 0 * 0 0
Dolor abdominal 1-2 * 0 * <1 * 0 * 0
Escalofríos 0 * 0 0 * 0 0
ALT elevada ≤2 * 1 9-11 *** 1 <1
AST elevada ≤1 * 1 6-7 *** 1 <1
Hipofisitis 2-4 * <1 2 * 1 <1
Hipotiroidismo 0 * 0 * <1 ** 0c c <1c *c
Hipertiroidismo 0b 0 1b *b <1 0
Lipasa elevada ≤4 * 5 * 10-11 ** -- -- -- --
Amilasa elevada ≤1 2 * 2-3 * -- -- -- --
Neumonitis <1 <1 1-2 * -- -- -- --
Aumento de creatinina 0 <1 ≤1 0 0
--, no reportado
a
Los EA específicos mencionados ocurrieron en ≥10 % de los pacientes por al menos un régimen de inmunoterapia con puntos de control. Esta tabla muestra el
porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un EA de cualquier grado, de grados 3 y 4 o de grados 3 y 5. Para la columna "cualquier grado", el porcentaje
MS-64

Melanoma cutáneo
de pacientes afectados por EA específicos (cualquier grado) se redondeó con una precisión de 10 %, luego se asignó un asterisco (*) por cada 10 % de los pacientes
afectados. El espacio blanco indica que <5 % de los pacientes presentaron ese EA.
b
Datos disponibles de solo uno de los dos ensayos.
c
Para KEYNOTE-006, a menos que se indique lo contrario, los datos que se muestran son del primer análisis provisional basado en un seguimiento promedio de 7,9
meses. La nota a pie de página indica datos de un informe posterior basado en un seguimiento promedio de 22,9 meses. El informe posterior no incluyó una lista
completa de EA.422
Tratamientos dirigidos por BRAF BRAF V600, los ensayos de fase III (es decir, BRIM-3, BREAK-3) han
Aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma cutáneo mostrado que la monoterapia con alguno de estos agentes mejora los
metastásico tienen una mutación de activación del BRAF, un cinasa de índices de respuesta, la SLP y la SG en comparación con la quimioterapia
señalización intracelular en la vía del MAPK89-91. La mayoría de las (dacarbacina; Tablas 17 y 18). Tanto para vemurafenib (Tabla 16) como
mutaciones de activación del BRAF que ocurren en melanomas están en para dabrafenib (Tabla 17), la eficacia en pacientes con enfermedad
el V600 residual (por lo general V600E, pero a veces en V600K y otras avanzada no resecable tratada previamente, incluidos los pacientes que
sustituciones)90,589. Los inhibidores del BRAF han mostrado que tienen recibieron ipilimumab previo, está respaldada por ensayos abiertos de un
una actividad clínica en melanomas metastásicos no resecables con único bloque (NCT00949702, BREAK-2) que muestran índices de
mutaciones BRAF V600. La coadministración de inhibidores del MEK, una respuesta, una SLP promedio y una SG promedio similar a la de aquellos
molécula de señalización descendente del BRAF, potencia estos efectos. de los ensayos de fase III (es decir, BRIM-3, BREAK-3). Los resultados de
Los datos de eficacia y seguridad de grandes ensayos aleatorizados que los ensayos de fase III muestran que el tiempo hasta la respuesta para los
prueban los inhibidores del BRAF y del MEK han impactado de forma inhibidores del BRAF (promedio ~1,5 meses) puede ser menor que con la
considerable sobre las opciones de tratamiento recomendadas para quimioterapia92,94,95. No obstante, las respuestas a la monoterapia de
pacientes con melanoma avanzado no resecable con mutación del BRAF inhibidores del BRAF son relativamente breves, con una duración
positiva. promedio de ~5 a 10 meses94,412,525,593-597. Del mismo modo, las curvas
Kaplan-Meier de SLP y SG para vemurafenib y dabrafenib muestran un
Monoterapia de inhibidores del BRAF descenso bajo o ningún deterioro durante los primeros pocos meses de
Vemurafenib y dabrafenib se desarrollaron para inhibir al BRAF con
tratamiento (es decir, ~1,5 meses para SLP, ~3 meses para SG) y luego
mutaciones en V600590-592. Para pacientes con melanoma tratado
comienza a descender abruptamente93,94.
previamente en estadio IV o no resecable en estadio III con mutaciones
MS-65

Melanoma cutáneo
Tabla 16. Monoterapia con vemurafenib en melanoma avanzadoa: Ensayos clave

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciab EA por gradoc
Seguimiento Sin Metás- Bloques de
Nombre y Diseño promedio BRAFi trata- tasis tratamiento Índice de SLP promedio SG promedio
3 4 5
referencias de fase (meses) previo miento cere- respuesta (meses) (meses)
previo brales
II
NCT00949702a593 12,9 0 0 <1 % Vem (n = 132) 53 % 6,8 15,9 60 % 4 % <1 %
OL
BRIM-3 III 13,4; 12,5d 0 Vem (n = 337) 48 % 6,9 13,6 67 % 7 % 2 %
100 % NRe P < 0,001 P < 0,0001 P = 0,003
NCT01006980 92,93,598 A, OL 9,2; 9,5d 0 DTIC (n = 338) 5 % 1,6 9,7 33 % 9 % 1 %
IV
NCT01307397525,594 32,2 0 50 % 23 %e Vem (n = 3222) 36 % 5,6 12,1 53 % 4%
OL
--, datos no informados; BRAF V600E (K), porcentaje de pacientes con un BRAF V600E (porcentaje con BRAF V600K); BRAFi, inhibidor del BRAF; Metástasis
cerebrales, porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales en la referencia; DTIC, dacarbacina; A, aleatorizado; OL, abierto; Sin tratamiento, porcentaje de
pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica distante o no resecable; vem, vemurafenib.
a
Melanoma no resecable en estadio IIIC o estadio IV; NCT00949702 incluyó solo melanoma en estadio IV. Todos los pacientes tenían una mutación BRAF V600. Las
mutaciones del BRAF informadas fueron V600E (91 % a 92 %), V600K (8 % a 9 %) o no se informaron.
b
bloque de control. El valor de SLP, SG y P promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier. Los valores de P son para establecer comparaciones con el
bloque de control.
c
Para BRIM-3 y NCT01307397, las tasas muestran un porcentaje de pacientes con ≥1 EA de cualquier causa (tratamiento u otro motivo). Para NCT00949702, las tasas
reflejan el porcentaje de pacientes con ≥1 EA asociado al tratamiento.
d
Seguimiento promedio para SG y análisis de seguridad; respuesta y SLP.
e
Se excluyeron de estos ensayos los pacientes con metástasis de SNC activa.
MS-66

Melanoma cutáneo
Tabla 17. Monoterapia con dabrafenib en melanoma avanzadoa: Ensayos clave

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciab
Seguimiento Metás- EA
Sin trata- Bloques de
Nombre y Diseño promedio BRAFi tasis Índice de SLP promedio SG promedio inmunológicos
miento tratamiento
referencias de fase (meses) previo cere- respuesta (meses) (meses) de grados 3 y 4c
previo
brales
BREAK-2 II 59 % 6,3 13,1
11,9 0 16 % 0% Dab (n = 92) 27 %
NCT01153763595 OL (13 %)d (4,5)d (12,9)d
BREAK-3 III 15,2 0 Dab (n = 187) 50 % 5,1 18,2 53 %e
100 % 0% P < 0,0001 CR = 0,76
NCT01227889 94,95 A, OL 12,7 0 DTIC (n = 63) 5% 2,7 15,6 44 %e
cerebrales, porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales en la referencia; dab, dabrafenib; DTIC, dacarbacina; A, aleatorizado; OL, abierto; Sin tratamiento,
porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica distante o no resecable.
a
Melanoma en estadio IV; BREAK-3 también incluyó melanoma no resecable en estadio III. Todos los pacientes tenían una mutación BRAF V600. Las mutaciones del
BRAF informadas fueron V600E (83 % a 100 %) o V600K (0 % a 17 %).
b
bloque de control. Los valores de SLP, SG y P promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.
c
d
Los datos que se muestran son de pacientes con mutación BRAF V600E (V600K).
e
Porcentaje de pacientes con EA de grado 2 o superior. No se informaron tasas de eventos adversos de grado ≥3.
Tabla 18. Monoterapia con encorafenib en melanoma avanzadoa

Sin Metás- EA
Seguimiento Bloques de SLP
Nombre y Diseño BRAFi trata- tasis Índice de SG promedio inmunológicos
promedio tratamiento promedio
referencias de fase previo miento cere- respuesta (meses) de grados 3 y 4c
(meses) (meses)
previo brales
I, escalada 0 -- --d Encor (n = 25) 60 % -- --
-- 70 %
de dosis 100 % 0 -- d
Encor (n = 29) 10 % -- --
NCT01436656 599
I, expansión 0 -- --d Encor (n = 15) 60 % 12,4 NR --
--
de la dosis 100 % 0 --d Encor (n = 18) 22 % 1,9 9,07 --
cerebrales, porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales en la referencia; Encor, encorafenib; NR, no alcanzado; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin
tratamiento previo para la enfermedad metastásica distante o no resecable.
a
Melanoma no resecable en estadio IIIB-IV. Todos los pacientes tenían una mutación BRAF V600. Se informó BRAF V600E en el 87 % a 94 % de los pacientes.
b
El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método
Kaplan-Meier.
c
d
Metástasis cerebrales asintomáticas/inactivas fueron admitidas, pero no se informaron.
MS-67

Melanoma cutáneo
Tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK previamente (Tabla 19)411-413,597,603,604. Cuando se lo compara con
A pesar de los índices de respuesta iniciales altas, la mitad de los dabrafenib o vemurafenib como agentes únicos, el tratamiento con
pacientes tratados con monoterapias dirigidas por BRAF tienen una combinación de inhibidores del BRAF/MEK con dabrafenib y trametinib o
recaída dentro de los 6 meses, debido a un desarrollo de resistencia al vemurafenib más cobimetinib mejoraron el índice de respuesta, la
fármaco94,412,525,593-597. Se están explorando métodos alternativos para duración de la respuesta, la SLP y la SG411-413,597. Un ensayo aleatorizado
dirigir la vía de cinasa del MAP como opciones para superar la resistencia reciente de fase 3 (COLUMBUS) mostró que encorafenib, un inhibidor del
al tratamiento con inhibidores del BRAF. Trametinib, cobimetinib y BRAF, cuando se lo combina con el inhibidor de MEK binimetinib, mejora
binimetinib son todos inhibidores orales de pequeñas moléculas del MEK1 la SLP y la SG en comparación con la monoterapia con vemurafenib605,606.
y MEK2, moléculas de señalización descendente del BRAF en la vía Los pacientes del ensayo COLUMBUS no fueron tratados previamente o
cinasa del MAP. Los resultados de un estudio aleatorizado de fase III habían progresado después de una inmunoterapia previa de primera
(NCT01245062) mostraron que, en pacientes con melanoma metastásico línea; no se admitieron otros tratamientos previos para melanoma
con mutación del BRAF sin tratamiento previo con inhibidores del BRAF, metastásico o no resecable avanzado a nivel local. Este ensayo también
trametinib mejora la SLP y la SG en comparación con la quimioterapia600. comparó el tratamiento de combinación encorafenib/binimetinib frente a la
Si bien el índice de respuesta a trametinib (22 %) fue considerablemente monoterapia con encorafenib, pero las mejoras en SLP y SG no
mejor que la quimioterapia (8 %, P = 0,01), fue menor que los índices de alcanzaron un valor estadísticamente considerable. Si bien en los
respuesta para vemurafenib (48 %, 53 %) y dabrafenib (50 %) de los diferentes estudios de pacientes con enfermedad metastásica sin
ensayos de fase II-III593. 92,94 Además, en un estudio abierto de fase II, tratamiento previo, la monoterapia con vemurafenib y la monoterapia con
trametinib no logró inducir respuestas objetivas en 40 pacientes tratados dabrafenib dieron como resultado índices de respuesta y SLP bastante
previamente con un inhibidor del BRAF601. Binimetinib también ha similares92-95,411-413,597,598,603,604; los resultados del ensayo COLUMBUS
demostrado proporcionar mejores índices de respuesta y SLP en mostraron que la monoterapia con encorafenib mejoró la SLP y la SG en
comparación con DTIC en un ensayo aleatorizado de fase 3 en pacientes comparación con la monoterapia con vemurafenib605,606.
con melanoma no resecable en estadio IIIC o estadio IV con mutaciones
NRAS Q61R/K/L602. No obstante, la TRG (15 %) y SLP (promedio de 2,8 La eficacia del tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK
meses) para pacientes tratados con binimetinib fueron deficientes en en pacientes con melanoma avanzado tratado previamente es un tema
comparación con aquellos tratados con inhibidores del BRAF en otros actual de investigación. Los resultados de estudios de fase I/II (Tabla 19)
ensayos. mostraron que en pacientes que recibieron tratamiento previo con
inhibidores del BRAF, el tratamiento posterior con combinación de
Si bien la monoterapia de inhibidores del MEK tiene una utilidad limitada inhibidores del BRAF/MEK estuvo asociado a un índice de respuesta, SLP
para tratar melanomas metastásicos avanzados, varios ensayos de fase y SG relativamente deficientes en comparación con los pacientes que no
III ahora demostraron que el tratamiento combinado con inhibidores del habían recibido un tratamiento previo con inhibidores del BRAF527,607-611.
BRAF y del MEK tiene mejor eficacia que la monoterapia con inhibidores Del mismo modo, si bien encorafenib mejoró el índice de respuesta y la
del BRAF para enfermedad metastásica distante o no resecable tratada SLP en comparación con vemurafenib en pacientes sin tratamiento previo
MS-68

Melanoma cutáneo
con inhibidores del BRAF (Tabla 19), los datos de un ensayo de fase 1 En los diferentes ensayos, el tiempo aparente de respuesta para todas las
sugieren que los pacientes con tratamiento previo con dabrafenib o combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK refleja el tiempo hasta la
vemurafenib siguen teniendo índices de respuesta relativamente bajas y primera evaluación de la respuesta del tumor (6 semanas en BRIM-7, 8
una SLP deficiente cuando se tratan con encorafenib (Tabla 18)599. Sin semanas en otros ensayos)413,596,605,607. Los resultados de varios ensayos
embargo, hay datos emergentes que sugieren que la resistencia al aleatorizados sugieren que el tratamiento con combinación de inhibidores
tratamiento dirigido por BRAF puede no ser tan irreversible como se del BRAF/MEK puede mejorar la duración de la respuesta en
consideraba anteriormente. Un análisis de subconjunto en uno de estos comparación con la monoterapia de inhibidores del BRAF, si bien la
estudios (NCT01072175) mostró que los pacientes que progresaron magnitud de este efecto varía, con aumentos en la duración promedio de
rápidamente después del tratamiento de primera línea con inhibidores del la respuesta, que varió de 2 a 6 meses412,596,597,603,606.
BRAF (tiempo hasta la progresión <6 meses) obtuvieron poco o ningún
beneficio clínico del tratamiento con combinación de inhibidores del
BRAF/MEK de segunda línea en comparación con los pacientes cuya
resistencia a la monoterapia con inhibidores del BRAF de primera línea
ocurrieron ≥6 meses (índice de respuesta: 0 % frente a 26 %; SLP
promedio: 1,8 meses frente a 3,9 meses, P = 0,018)527. Un estudio de
único bloque de fase II (NCT02296996) que restringió la inscripción a
pacientes que progresaron después de un tratamiento dirigido por BRAF y
que progresaron después de un tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1, y
tuvieron al menos 12 semanas desde que terminaron su último
tratamiento dirigido por BRAF, encontró que el índice de respuesta fue
relativamente alta (32 %) en comparación con otros estudios prospectivos
que probaron el tratamiento con inhibidores del BRAF/MEK en pacientes
que progresaron previamente después del tratamiento dirigido por BRAF
(índice de respuesta 10 % a 15 % en BRIM-7, NCT01072175,
NCT01619774; ver Tabla 19)527,610,611. Algunos de los pacientes que
respondieron a la nueva exposición habían progresado previamente
después de un tratamiento con combinación de inhibidores del
BRAF/MEK611. Estos resultados de NCT01072175 y NCT02296996
sugieren que la resistencia al tratamiento dirigido por BRAF puede ser
reversible, al menos en algunos pacientes. La identificación de los
mejores candidatos para la repetición del tratamiento es un tema actual
de investigación.
MS-69

Melanoma cutáneo
Tabla 19. Combinación de inhibidores del BRAF/MEK en melanoma avanzadoa: Ensayos clave
Segui- EA
miento Metás- inmuno-
Sin trata- Bloques de
Nombre y Diseño promedio BRAFi tasis Índice de SLP promedio SG promedio lógicos
miento tratamiento
referencias de fase (meses) previo cere- respuesta (meses) (meses) de
previo grados 3
brales
y 4c
Ib 26 0d Algunod Vem + cobi (n = 63) 87 % 13,8 31,2 78 %
BRIM-7607-609 OL,
NR e
NCT01271803 escalada 8 100 %d 0d Vem + cobi (n = 66) 15 % 2,8 8,5 47 %
de dosis
II
NCT02296996611 6,8 100 %f 0 68 % Dab + tram (n = 25) 32 % 4,9 NR 8%
OL
I/II 35,3 100 %g 0
Dab + tram (n = 26) 15 % 23 % 3,6 10,0 61 %
NCT01072175527
OL 27,4 100 %g 0
Dab + tram (n = 45) 13 % 9% 3,6 11,8 44 %
0 4 %e
Dab (150 mg 2 x día) 76 % P = 0,03 9,4 P < 0,001 25,0 67 %
+ tram (2 mg 1 x día)
(n = 54)
NCT01072175 II
66,5 0 Alguno h
13 % e
Dab (150 2 x día) + 50 % P = 0,77 9,2 P = 0,006 22,5 54 %
Parte C596,612 A
tram (1 mg 1 x día)
(n = 54)
0 7 %e Dab (150 mg 2 x día) 54 % 5,8 20,2 47 %
NCT01619774 610 II 5,9 100 % g
0 -- e
Dab + tram (n = 23) 10 % 3,0 10,2 71 %
COMBI-d 411,603 III 20 0 Dab + tram (n = 211) 69 % 11,0 25,1 48 %i
100 % --e P = 0,0014 P = 0,0004 P = 0,0107
NCT01584648 ADC 16 0 Dab + pbo (n = 212) 53 % 8,8 18,7 50 %i
COMBI-v412 III 11 0 Dab + tram (n = 352) 64 % 11,4 NR 52 %
100 % --e P < 0,001 P < 0,001 P = 0,005
NCT01597908 A, OL 10 0 Vem (n = 352) 51 % 7,3 17,2 63 %
Co-BRIM 413,597,604 III 0 <1 % Vem + cobi (n = 247) 70 %
e
12,3 22,3 75 %
14,2; 18,5j 100 % P < 0,0001 P < 0,0001 P = 0,005
NCT01689519 ADC 0 <1 %e Vem + pbo (n = 248) 50 % 7,2 17,4 61 %
0 70 % k
5% e
Encor + bini (n = 192) 64 % 14,9 P < 0,0001 33,6 P < 0,0001
l l
64 %
COLUMBUS605,606 III 32,1 (SLP)
0 70 %k --e Encor (n = 194) 52 % 9,6 P = 0,0038l 23,5 P = 0,033l 67 %
NCT01909453 A, OL 36,8 (SG)
0 70 % k
2% e
Vem (n = 191) 41 % 7,3 16,9 66 %
--, datos no informados; bini, binimetinib; BRAF V600E (K), porcentaje de pacientes con un BRAF V600E (porcentaje con BRAF V600K); BRAFi, inhibidor del BRAF;
Metástasis cerebrales, porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales en la referencia; cobi, cobimetinib; dab, dabrafenib; encor, encorafenib; NR, no se alcanzó;
OL, abierto; A, aleatorizado; ADC, aleatorizado doble ciego; tram, trametinib; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad
metastásica distante o no resecable; vem, vemurafenib.
MS-70

Melanoma cutáneo
a
Melanoma no resecable en estadio IIIC o estadio IV (7.a edición del AJCC). COLUMBUS también incluyó a pacientes con enfermedad en estadio IIIB (7.a edición del
AJCC). Todos los pacientes tenían una mutación BRAF V600. Las mutaciones del BRAF informadas fueron V600E (83 % a 92 %), V600K (4 % a 17 %) o no se
informaron.
b
bloque de control. Los valores de SLP, SG y P promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.
c
Porcentaje de pacientes con EA de grados 3 y 4 de cualquier causa (tratamiento u otro motivo).
d
BRIM-7 incluyó una cohorte de pacientes con regresión reciente después de vemurafenib (n = 66) y una cohorte de pacientes sin inhibidores del BRAF previos (n =
63). Cada una puede haber tenido otros tipos de tratamiento sistémico previo. En la última, no se informó la cantidad de pacientes sin tratamiento previo.
e
Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis cerebrales activas. Se admitieron las metástasis cerebrales estables tratadas.
f
En NCT02296996, los pacientes debían haber tenido una progresión sobre un tratamiento previo con combinación de inhibidores del BRAF (o con combinación de
inhibidores del BRAF/MEK) y haber tenido una progresión sobre un tratamiento previo de inhibidores de puntos de control anti-CTLA-4 o anti-PD-1.
g
Johnson 2014527 informó resultados de dos cohortes del estudio NCT01072175 conformadas por pacientes con progresión sobre una monoterapia previa de
inhibidores del BRAF. Los pacientes en NCT01619774 debían tener una progresión sobre una monoterapia previa de inhibidores del BRAF.
h
En la Parte C del estudio NCT01072175, ningún paciente tenía un tratamiento previo con inhibidores del BRAF o MEK, pero algunos sí tenían una quimioterapia
previa (13 % frente a 28 % frente a 22 %) y algunos una inmunoterapia previa (24 % frente a 30 % frente a 15 %). No se informó la cantidad sin tratamiento sistémico
previo.
i
Según un análisis después de un seguimiento ≥36 meses en todos los pacientes vivos.
j
Seguimiento promedio de Co-BRIM que se muestra en cuanto a la respuesta y el análisis de la SLP; SG y análisis de seguridad.
k
En COLUMBUS, el 30 % de los pacientes en cada bloque tenían una inmunoterapia sistémica previa, la mayoría con IFN o interleucina. No se admitieron otros tipos
de tratamiento sistémico previo.
l
En COLUMBUS, el tratamiento combinado de encorafenib/binimetinib frente a la monoterapia con encorafenib no produjeron resultados de SLP considerablemente
diferentes (CR, 0,75; IC del 95 %, 0,56–1,00; P = 0,050) o SG (CR, 0,81; IC del 95 %, 0,61–1,06; P = 0,12).
enfermedad metastásica, pero la mayoría no incluyeron pacientes con

Tratamientos dirigidos por BRAF para metástasis cerebrales
Como se ve en las tablas 17, 18 y 20, los pacientes con metástasis tratamiento previo con inhibidores del BRAF. Los resultados de estos
cerebrales activas fueron excluidos de los ensayos comparativos ensayos muestran que las metástasis cerebrales de melanoma pueden
prospectivos que probaron los tratamientos dirigidos por BRAF. A veces responder a la monoterapia de inhibidores del BRAF o al tratamiento con
se admitió a pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas estables, combinación de inhibidores del BRAF/MEK, pese a tener índices de
pero en muchos de estos estudios esta subpoblación fue pequeña. Varios respuesta menores que para la enfermedad extracraneal. Cabe destacar
ensayos no comparativos prospectivos probaron dabrafenib como agente que se vieron respuestas intracraneales aun entre pacientes con
único, vemurafenib como agente único y la combinación tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica, metástasis
dabrafenib/trametinib en pacientes con metástasis cerebrales cerebrales sintomáticas y progresión intracraneal después de un
(Tabla 20)594,613-616. Algunos de estos estudios incluyeron pacientes con tratamiento local, ya que estas poblaciones suelen ser difíciles de tratar.
metástasis cerebrales sintomáticas613,614,616, y algunos incluyeron Uno de los estudios en pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas
pacientes con enfermedad intracraneal que había progresado después de también informó una mejora sintomática a partir de la reducción del uso
un tratamiento local614-616. Todos los estudios que se muestran en la de corticosteroides y un aumento en el puntaje de rendimiento613. Los
Tabla 20 incluyeron pacientes con un tratamiento sistémico previo para la resultados del COMBI-MB sugieren que, entre los pacientes con
MS-71

Melanoma cutáneo
metástasis cerebrales, el tratamiento con combinación de medidos, incluida la extensión o la ubicación de la enfermedad
dabrafenib/trametinib puede proporcionar tasas de respuesta mayores intracraneal, la gravedad de los síntomas, y la cantidad y el tipo de
que el tratamiento con inhibidores del BRAF como agente único. Sin tratamientos sistémicos y locales intracraneales previos. Se necesitan
embargo, las comparaciones entre ensayos en estudios de pacientes con ensayos aleatorizados prospectivos para determinar qué opciones de
metástasis cerebrales son particularmente difíciles de establecer porque tratamiento dirigido por BRAF proporcionan los mejores resultados en
hay varios factores que pueden impactar profundamente en los resultados pacientes con metástasis cerebrales.
Tabla 20. Eficacia de inhibidores del BRAF/MEK en pacientes con metástasis cerebrales: Resultados de ensayos prospectivos
Índice de SLP promedio
Ensayo Pacientesa
respuestab (meses)b
SG
Segui- Bloques de
Tx local Síntomas promedio
Nombre y Diseño miento BRAFi Tx sis tratamiento Extra- Intra- Extra- Intra-
cerebral de met (meses)b
referencias de fase promedio previo previo craneal craneal craneal craneal
previo cerebral
(meses)
NCT01253564613 Piloto, OL -- 0 83 % 79 % 100 % Vem (n = 24) 62 % 16 % 3,8 5,3
Subconjunto de
MO25515525,594 IV, OL 32,2b 1 %c 50 %c --c 0 Vem (n = 753) 24 % 3,7 7,4
NCT01307397
0 20 % 0 33 % 18 % 1: Vem (n = 90)
-- 3,7 8,9
McArthur 2017614 II 9,6 Algunose
0 30 % 100 %d 23 % 18 % 2: Vem (n = 56)
-- 4,0 9,6
38 % 39 % 3,8 7,7
≥4 0 ≥26 %f 0 0 A: Dab (n = 89)
BREAK-MB II (0)g,h (7 %)g (1,9)g (3,8)g
NCT01266967615 OL 31 %f 31 % 3,9 7,3
≥4 0 ≥42 %f 100 %c 0 B: Dab (n = 83)
(28 %)g,h (22 %)g (3,7)g (5,1)g
8,5 0 22 %i 0 0 A: Dab + Tram (n = 76) 55 % 58 % 5,6 10,8
COMBI-MB 20,0 0 31 %i 100 %c 0 B: Dab + Tram (n = 16) 44 % 56 % 7,2 24,3
II, OL
NCT02039947616 9,5 0 19 % i
Alguno c
0 C: Dab + Tram (n = 16) 75 % 44 % 4,2 10,2
11,0 0 41 %i Algunoc 100 % D: Dab + Tram (n = 17) 41 % 59 % 5,5 11,5
--, datos no informados; Síntomas de met cerebral, porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas; OL, abierto; Tx sis previo, porcentaje de pacientes
con tratamiento sistémico previo; Tx local cerebral previo, porcentaje de pacientes con tratamiento local previo para metástasis cerebrales (es decir, cirugía o
radiación); Tx, tratamiento.
a
Todos los pacientes tenían una mutación BRAF V600. Las mutaciones del BRAF informadas fueron V600E (83 % a 100 %), V600K (4 % a 22 %) o no se informaron.
b
El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método
Kaplan-Meier.
c
Para MO25515, el seguimiento promedio y el porcentaje de pacientes con tratamiento sistémico previo se basan en toda la población de pacientes, no solo en
aquellos con metástasis cerebrales. Se admitió pacientes con tratamiento local previo para metástasis cerebrales, pero no se informó la cantidad de pacientes con RT
o cirugías previas para metástasis cerebrales.
MS-72

Melanoma cutáneo
d
Los pacientes con tratamiento local previo para metástasis cerebrales debían haber tenido una progresión intracraneal.
e
El ensayo admitió a pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o asintomáticas.
f
BREAK-MB incluyó a pacientes con hasta 2 tratamientos sistémicos previos, excepto con inhibidores del BRAF o MEK. Para las cohortes A y B, respectivamente, el
26 % y el 42 % de los pacientes tuvieron quimioterapia previa, y el 6 % y el 17 % tuvieron inmunoterapia previa.
g
En cuanto a la respuesta, la SLP y la SG de BREAK-MB, se informaron datos para los pacientes con BRAF V600E (V600K).
h
No se informó la respuesta extracraneal para BREAK-MB. Los datos que se muestran son para la respuesta global.
I
COMBI-MB incluyó a pacientes con hasta 2 tratamientos sistémicos previos, excepto con inhibidores del BRAF o MEK. Los tratamientos previos con temozolomida e
interferón adyuvante no contabilizan como tratamientos sistémicos previos.
Seguridad de inhibidores del BRAF y MEK BRAF/MEK, incluida la hiperqueratosis, trastornos palmoplantares,
La Tabla 21 resume los datos de seguridad de los ensayos de fase III que queratoacantoma y carcinomas de células escamosas cutáneas. Debido a
comparan el tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK una mejor eficacia y a un perfil de toxicidad diferente, en especial un menor
con la monoterapia de inhibidores del BRAF. El riesgo de toxicidad (todos riesgo de determinadas toxicidades cutáneas proliferativas, el tratamiento
los grados, grados 3 a 5) fue similar en el tratamiento con combinación de con combinación de inhibidores del BRAF/MEK suele preferirse más que la
inhibidores del BRAF/MEK en comparación con el tratamiento con monoterapia de inhibidores del BRAF. En la práctica clínica de diferentes
inhibidores del BRAF como agente único y con las monoterapias de instituciones miembro de la NCCN, el cambio en los patrones de
inhibidores del BRAF (es decir, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) y las prescripción del uso de la monoterapia de inhibidores del BRAF al uso de
combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK (es decir, combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK produjo menores tasas de
dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, encorafenib/binimetinib), suspensión de tratamientos debido a toxicidades cutáneas proliferativas y a
estuvieron asociadas con altas tasas de síntomas gripales: pirexia y molestias musculoesqueléticas; los síntomas gripales siguen siendo
escalofríos, fatiga y astenia, dolor de cabeza, diferentes tipos de dolores y bastante frecuentes (con la combinación de inhibidores del BRAF/MEK),
molestias musculoesqueléticas (por ej., artralgia, mialgia) y malestar pero pareciera que produjera menos suspensión del tratamiento, en
gastrointestinal (por ej., diarrea, náuseas, vómitos)412,524,597,603,606. Mientras especial si los pacientes están advertidos. Hay pacientes excepcionales
que el tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK estuvo que manifiestan determinadas toxicidades en el tratamiento con
asociado a un mayor riesgo de pirexia y diarrea, la monoterapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK, las cuales se atribuyen a los
inhibidores del BRAF estuvo asociada a un mayor riesgo de dolores inhibidores del MEK (por ej., trombosis venosa profunda, problemas
musculoesqueléticos. La alopecia, la erupción y otras toxicidades de la piel retinianos, preocupaciones con la inmunosupresión), y en esos casos
también son frecuentes en todos los tipos de tratamientos dirigidos por puede ser útil suspender el inhibidor del MEK. Hay pocos datos que
BRAF, pero en los ensayos de fase III la mayoría de estas toxicidades permiten elegir entre las opciones de tratamiento con combinación de
fueron en realidad más frecuentes con la monoterapia de inhibidores del inhibidores del BRAF/MEK (es decir, dabrafenib/trametinib,
BRAF que con el tratamiento con combinación de inhibidores del vemurafenib/cobimetinib, encorafenib/binimetinib), ya que no se comparó
BRAF/MEK. Las toxicidades cutáneas hiperproliferativas tuvieron una de forma directa ninguna de las opciones.
prevalencia notablemente mayor en pacientes tratados con monoterapias
de inhibidores del BRAF que con combinaciones de inhibidores del
MS-73

Melanoma cutáneo
Las toxicidades de grado 5 fueron poco frecuentes (≤2 % en ensayos análisis de función hepática), mientras que la diarrea se desarrolló rápido
de fase III) en ensayos que probaron la monoterapia de inhibidores del en el bloque de tratamiento de combinación cobimetinib/vemurafenib,
BRAF o los tratamientos con combinación de inhibidores del pero tardó más en desarrollarse en el bloque de monoterapia con
BRAF/MEK412,593-598,603,606,607. Los EA de grado 5 que se observaron en vemurafenib604. Independientemente del tratamiento, los carcinomas de
diferentes ensayos incluyeron eventos cardiovasculares o células escamosas cutáneas/queratoancatomas, la fotosensibilidad, la
cerebrovasculares (por ej., hemorragia intracraneal/cerebral, isquemia retinopatía serosa y la disminución en la fracción de eyección de
cerebral, síndrome coronario agudo, paro/insuficiencia cardíaca, infarto ventrículo izquierdo tendieron a tener mayores intervalos temporales
agudo de miocardio, embolia pulmonar), EA asociados a infecciones hasta el inicio (y, por lo tanto, un tiempo promedio mayor hasta el inicio)
(por ej., neumonía, infección pleural, sepsis) e insuficiencia que otros tipos de EA604. Los resultados de un ensayo de fase IV de gran
multiorgánica.412,594,596,597,603,606 No está claro cuál de estos EA de grado 5 tamaño que probó vemurafenib también informó que el tiempo hasta el
realmente estuvo asociado al tratamiento. Además de los que se inicio de la presencia de carcinomas de células escamosas cutáneas fue
muestran en la Tabla 21, hay informes de varios ensayos clínicos que mayor que para otros tipos de EA525. Los resultados del ensayo Co-BRIM
destacan otros EA poco frecuentes de alto grado de especial interés, sugieren que, para estos EA cutáneos y oculares, el tiempo promedio
incluido una variedad de EA oculares (por ej., retinopatías, visión borrosa, hasta el inicio fue mayor con cobimetinib/vemurafenib que con la
desprendimiento de la retina, uveítis), la prolongación de QT, una menor monoterapia con vemurafenib604. El tiempo hasta la resolución varió en los
fracción de eyección, casos de trombosis y el desarrollo de nuevas diferentes tipos de EA y el tipo de tratamiento, si bien la mayoría se
neoplasias primarias92,412,525,527,603-605,607,617. resolvieron dentro de un período de tres meses604.
El análisis de datos de varios ensayos prospectivos mostró que, para el

tratamiento dirigido por BRAF, la mayoría de los EA se manifestaron
dentro de los primeros pocos meses del tratamiento, si bien los EA
siguieron desarrollándose a lo largo del tratamiento, aunque a una tasa
menor525,596,604,605. Hay algunas evidencias que sugieren que el tiempo
hasta el inicio puede ser mayor para el tratamiento con combinación de
inhibidores del BRAF/MEK que para la monoterapia de inhibidores del
BRAF, al menos para algunos tipos de EA604,605. En el ensayo
COLUMBUS, el tiempo promedio hasta la primera manifestación de
toxicidades de grados 3 y 4 fue mayor con la combinación
encorafenib/binimetinib que con las monoterapias de encorafenib o
vemurafenib (8,4 frente a 2,8, 3,7 meses)605. En Co-BRIM, algunos de los
EA más frecuentes tuvieron un inicio temprano en ambos bloques (por ej.,
pirexia, erupción, creatina fosfocinasa [CPK] elevada, anomalías en los
MS-74

Melanoma cutáneo
Tabla 21. Inhibidores del BRAF y MEK: Toxicidadesa

Estudios: COMBI-db,524,603 COMBI-v412 Co-BRIM597 COLUMBUS606
Agente: Dab Dab/Tram Vem Dab/Tram Vem Vem/Cobi Vem Encor Encor/Bini
3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-4c Cual- 3-4c Cual- 3-4c Cual-
Grados: quiera quiera quiera quiera quiera quiera quiera quiera quiera
Todos los tipos 50 97 48 97 59 99 49 98 61 98 75 99 66 -- 67 -- 64 --
Generales, sintomáticas:
Pirexia 2 *** 7 ****** 1 ** 4 ***** 0 ** 1 *** 0 *** 1 * 4 **
Escalofríos 1 ** 1 *** 0 * 1 *** 0 * 0 * -- -- -- -- -- --
Dolor de cabeza 1 *** 1 *** 1 ** 1 *** 2 ** <1 ** 1 ** 3 *** 2 ***
Fatiga 1 **** 2 **** 2 *** 1 *** 3 *** 5 **** 2 *** 1 *** 2 ***
Astenia 1b *b <1b *b 1 ** 1 ** 1 ** 2 ** 4 ** 3 ** 2 **
Disminución del apetito 1b *b <1b *b 0 ** 1 * <1 ** 0 ** 1 ** 1 ** 0 *
Edema periférico 1 * 1 ** <1 * <1 * <1 * 0 * 1 * 0 * 2 *
Tos 0 ** 0 ** 0 * 0 ** 0 * 0 * 1 * 1 * 1 *
Generales, resultados de
laboratorio:
Hipertensión 6 ** 6 ** 10 ** 14 *** 3 * 6 ** 3 * 3 * 6 *
ALT elevada 1 * 2 * 4 ** 3 * 6 ** 11 *** 2 * 1 * 5 *
AST elevada 1 3 * 3 * 1 * 2 * 9 ** 2 * 1 2 *
GGT elevada -- -- -- -- -- -- -- -- 10 ** 15 ** 3 * 5 * 9 **
CPK en sangre elevada -- -- -- -- -- -- -- -- <1 12 **** 0 0 7 ***
ALP en sangre elevada -- -- -- -- -- -- -- -- 2 * 5 ** 1 * 0 1 *
Lipasa incrementada -- -- -- -- -- -- -- -- 1 3 1 1 2
Anemia -- -- -- -- -- -- -- -- 3 * 2 ** 3 * 3 * 5 **
Musculoesqueléticas/dolores:
Artralgia 0 *** 1 *** 4 ***** 1 ** 5 **** 2 **** 6 ***** 9 **** 1 ***
Mialgia 0b *b <1b *b 1 * 0 ** 2 * <1 ** 1 ** 10 *** 0 **
Dolor en las extremidades -- -- -- -- <1 * 1 * 2 ** 1 * 1 * 1 ** 1 *
Dolor -- -- -- -- -- -- -- -- <1 0 0 4 * 1
Dolor musculoesquelético -- -- -- -- -- -- -- -- <1 * 1 1 * 3 ** 0 *
MS-75

Melanoma cutáneo
Tabla 21 (continuación)
Estudios: COMBI-db,524,603 COMBI-v412 Co-BRIM597 COLUMBUS606
Agente: Dab Dab/Tram Vem Dab/Tram Vem Vem/Cobi Vem Encor Encor/Bini
3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-5 Cual- 3-4c Cual- 3-4c Cual- 3-4c Cual-
Grados:
quiera quiera quiera quiera quiera quiera quiera quiera quiera
Gastrointestinal:
Diarrea 1 ** 1 *** <1 **** 1 *** 1 *** 7 ****** 2 *** 2 * 3 ****
Náuseas 1 *** 1 **** 1 **** <1 *** 1 *** 1 **** 2 *** 4 **** 2 ****
Vómitos 1 * 1 *** 1 ** 1 *** 1 * 2 *** 1 ** 5 *** 2 ***
Estreñimiento 0b *b <1b *b <1 * 0 * 0 * 0 * 1 * 0 ** 0 **
Cutáneas:
Erupción 1 ** 0 *** 9 **** 1 ** 6 **** 5 **** 3 *** 2 ** 2 *
Prurito 0b *b 0b *b 1 ** 0 * <1 ** 1 ** 0 * 1 ** 1 *
Erupción maculopapular -- -- -- -- -- -- -- -- 5 ** 7 ** 4 * 1 * 0
Erupción generalizada -- -- -- -- -- -- -- -- 1 <1 4 * 1 * 0
Alopecia 0 *** 1 * <1 **** 0 * <1 *** <1 ** 0 **** 0 ****** 0 *
Piel seca 0b *b 0b *b <1 ** 0 * 0 ** 1 ** 0 ** 0 *** 0 **
Hiperqueratosis 1 **** 0 * 1 ** 0 2 *** <1 * 0 *** 4 **** 1 **
Queratosis pilaris -- -- -- -- 0 * 0 0 * 0 0 ** 0 ** 0
Síndrome de eritrodisestesia
-- -- -- -- <1 0 * 1 * 14 ***** 0 *
palmoplantar <1d **d 0d d
Queratoderma palmoplantar 1 ** 1 * 0 * 0 1 ** 2 *** 0 *
Papiloma cutáneo 0 ** 0 1 ** 0 <1 * 0 * 0 ** 0 * 0 *
Reacción fotosensible 0 0 <1 ** 0 0 ** 3 *** 1 ** 0 1
Queratoacantoma -- -- -- -- 9 * 1 3 * 0 * 1
Carcinomas de células 1 * 2
<1 0 13 * 4 4 * 0 0
escamosas cutáneas
Carcinoma de células basales 1 * 3 -- -- -- -- 2 6 * 1 1 0
--, datos no informados; ALT, alanina aminotransferasa; ALP, alcalina fosfatasa; AST, aspartato aminotransferasa; CPK, creatinina fosfocinasa; Carcinomas de células
escamosas cutáneas; GGT, gamna glutamil transferasa.
a
Tasas de EA que se muestran en todos los EA, independientemente de si estuvieron o no asociados al tratamiento. La tabla incluye todos los EA que ocurrieron
en >20 % de los pacientes o de alto grado (grados 3 y 4 de 3 a 5) en >3 % de los pacientes en cualquier bloque de los cuatro ensayos que se muestran. Los valores
son el porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un EA de cualquier grado, de grado 3 y 4 o de grado 3 y 5. Para la columna "cualquier grado", el
porcentaje de pacientes afectados por EA específicos (cualquier grado) se redondeó con una precisión de 10 %, luego se asignó un asterisco (*) por cada 10 % de los
pacientes afectados. El espacio blanco indica que <5 % de los pacientes presentaron ese EA.
b
Para los EA no informados en Long 2017,603 se muestran los datos de Long 2014524. Los datos de COMBI-d son de Long 2017603, a menos que se indique lo contrario.
c
En el ensayo COLUMBUS, las toxicidades que produjeron muertes no fueron registradas como EA de grado 5 según los criterios CTCAE, pero se les asignó un grado
1 a 4 según la gravedad anterior a la muerte.
d
En COMBI-v, la eritrodisestesia palmoplantar, la hiperqueratosis palmoplantar y el queratoderma palmoplantar se registraron bajo un término conjunto "síndrome mano-pie".
MS-76

Melanoma cutáneo
Otros tratamientos dirigidos: Imatinib índice de respuesta para IL-2 en alta dosis fue mayor entre los pacientes
Las mutaciones del KIT estuvieron asociadas con mayor frecuencia a con tratamiento previo con ipilimumab que en los pacientes sin
subtipos de melanomas mucosos y acrales.22 Los estudios de fase II que tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitario (TRG
probaron imatinib o nilotinib, inhibidores de KIT mutado, en pacientes con 21 % frente a 12 %)630.
melanomas metastásicos mutados o amplificados por KIT, mostraron una
TRG de 17 % a 30 % y una tasa de control de enfermedad de 35 % a La IL-2 en alta dosis está asociada a toxicidades considerables. Para que
57 %96-98,618-620. Lamentablemente, la mayoría de estas respuestas fueron la administración sea segura y efectiva, se debe seleccionar con cuidado
de duración limitada. Estos estudios de fase II incluyeron una porción a los pacientes, hacer un seguimiento de cerca, y cumplir con los
considerable de pacientes con melanoma no cutáneo (29 % a 71 % protocolos de administración y de control de EA631. El tratamiento con IL-2
mucoso). Los resultados muestran tendencias hacia una mejor respuesta en alta dosis solo se debe realizar en instituciones con personal médico
para pacientes con mutaciones del KIT que para amplificaciones solas, y con experiencia en la administración y control de estos regímenes.
en algunos estudios se ven tendencias hacia una mejora respuesta en el
Tratamiento citotóxico
melanoma cutáneo que en los subtipos acrales y CSD97,98,618. Al igual que
Los agentes citotóxicos frecuentes que se están usando en pacientes con
los inhibidores del BRAF, la selección de pacientes mediante detección
melanoma metastásico incluyen dacarbacina632,633, temozolomida633 y
molecular es fundamental para identificar a los pacientes que podrían
paclitaxel con o sin carboplatino634-638. Estos han mostrado índices de
potencialmente beneficiarse; los estudios previos sobre pacientes no
respuesta discretas en menos del 20 % en contextos de primera y
seleccionados no arrojaron respuestas considerables621,622.
segunda línea. Si bien los ensayos clínicos iniciales sugieren que nab-
Interleucina-2 paclitaxel pueden proporcionar índices de respuesta mayores (22 % a
La IL-2 en alta dosis se ha usado ampliamente para tratar melanomas 26 % en ensayo de fase II entre pacientes con melanoma metastásico sin
metastásicos en contextos de primera y segunda línea. Si bien las TRG quimioterapia previa)639,640, un ensayo de fase III de pacientes con
son discretas (<20 %), los que alcanzan una respuesta completa (<10 %) melanoma en estadio IV sin quimioterapia previa mostró que nab-
tienden a tener respuestas sumamente duraderas y tasas altas de paclitaxel no produjo índices de respuesta mayores en comparación con
supervivencia a largo plazo623-627. Por este motivo, si bien la SG promedio la dacarbacina (15 % frente a 11 %; P = 0,239)641. Este y otro ensayo
suele ser de 11 a 12 meses, aproximadamente el 10 % de los pacientes aleatorizado de fase III que comparan los regímenes de quimioterapia no
alcanzaron una supervivencia a largo plazo (>5 años)623,625-629. En un pudieron identificar ningún régimen que proporcionara mejores respuestas
análisis retrospectivo de 305 pacientes que recibieron una monoterapia y SG en relación con sus tratamientos homólogos633-635,641,642. Un ensayo
con IL-2 para enfermedades metastásicas medibles con tratamiento aleatorizado de fase III en pacientes con melanoma metastásico sin
previo, la respuesta completa se alcanzó en el 4 %, con una duración quimioterapia previa mostró que la elección del régimen de quimioterapia
promedio de respuesta >176 meses (rango de 12 meses a >253 combinada basado en un ensayo de sensibilidad ex vivo no mejoró el
meses)623. De los 12 pacientes con respuesta completa, 10 sobrevivieron índice de respuesta, la SLP ni la SG en comparación con la monoterapia
al menos 13 años. Un estudio comparativo retrospectivo encontró que el
MS-77

Melanoma cutáneo
con dacarbacina, pero sí produjo índices más altos de EA de grados 3 y 4 y de otras zonas del cuerpo, junto con referencias de soporte, en los
(40 % frente a 12 %; P < 0,001)643. Principios de la radioterapia para melanoma del algoritmo.
Hay poco consenso con respecto a la quimioterapia estándar óptima para Radiación para metástasis cerebrales
pacientes con melanoma metastásico, lo que refleja seguramente el bajo La radiocirugía estereotáxica está cobrando importancia en el tratamiento
nivel de actividad de los agentes anteriores aprobados por la FDA y los de metástasis en el SNC a partir de un melanoma. Estudios retrospectivos
resultados equívocos de los ensayos comparativos de fase III642,644. muestran tasas de control local de tumor de 1 año del 72 % al 100 % para
pacientes con enfermedad limitada de SNC, pero tasas inferiores para
Radioterapia para metástasis extracraneales
pacientes con varios tumores o tumores grandes (>2 cm)656-661. Con el uso
Radioterapia paliativa para metástasis extracraneales sintomáticas en aumento de la radiación estereotáxica, el valor de la RT cerebral total
Contrario a la percepción habitual de que el melanoma es resistente a la en pacientes con melanomas con metástasis cerebral es cada vez menos
radioterapia, la radiación suele lograr la paliación de enfermedades claro y más polémico. Prácticamente toda la información disponible sobre
metastásicas sintomáticas, incluida la paliación de metástasis viscerales, el impacto de la RT para los melanomas con metástasis cerebral proviene
óseas y del SNC645-648. Se han informado casos de regresiones de estudios retrospectivos. Es casi imposible separar el impacto de la
considerables a nivel clínico hasta en un 60 % en pacientes elección de pacientes del efecto del tratamiento. Los resultados de
seleccionados cuidadosamente649,650. Se admite una variedad de estudios retrospectivos recientes que comparan pacientes que recibieron
regímenes de tratamiento según la ubicación y/o la indicación clínica. Los radiocirugía estereotáxica con aquellos que recibieron RT cerebral total
regímenes con dosis más altas o hipofraccionados pueden asociarse con están especialmente afectados por un sesgo de selección porque la RT
una paliación más duradera646,648. Se pueden encontrar posibles cerebral total se usa con mayor probabilidad en pacientes con una
regímenes con referencias de soporte en los Principios de la radioterapia enfermedad más extendida661,662. En la práctica clínica, el uso de
para melanoma del algoritmo647,649,651,652. radiocirugía estereotáxica en pacientes con una cantidad limitada de
pequeños tumores cerebrales tiene cada vez más aceptación porque
Tratamiento ablativo para metástasis extracraneales
estudios han demostrado efectos adversos tardíos de la RT cerebral total
Las dosis más altas que usan técnicas conforme como la radioterapia
en la función cognitiva361,663-665. Se necesitan estudios aleatorizados
corporal estereotáxica pueden ofrecer un control local más duradero y una
prospectivos para determinar el mejor enfoque de radiación para los
ausencia de progresión regional o distante653-655. Se puede usar la
melanomas de tumores cerebrales.
radioterapia corporal estereotáxica en pacientes seleccionados con
oligometástasis653. Este posible beneficio se debe sopesar con respecto a Combinación de radiación y tratamiento sistémico
posibles toxicidades, y se recomienda una adhesión estricta a las
Algunos regímenes de tratamientos sistémicos pueden aumentar la
limitaciones del tejido normal. Se pueden encontrar algunos ejemplos de
toxicidad cuando se administran en simultáneo con radiación. Varios
regímenes de dosis de RT corporal estereotáxica de la columna vertebral
estudios de casos informaron que los inhibidores del BRAF vemurafenib y
dabrafenib tienen efectos radiosensibilizadores666-674, y un análisis
MS-78

Melanoma cutáneo
retrospectivo realizado por Hecht y colegas675 encontró que el 57 % de 70 proximidad cercana entre la RT y un tratamiento sistémico mejoró los
pacientes que recibieron un tratamiento simultáneo manifestaron índices de respuesta y la SG, aunque los resultados se contradicen con
toxicidades agudas o tardías. Los informes de casos indican que también respecto al orden de tratamiento óptimo677679,682,685. Se han observado
pueden ocurrir reacciones de radiosensibilización en pacientes tratados respuestas abscopales en tumores no irradiados, pero se necesitan
con RT y posteriormente con inhibidores del BRAF672-674. La ensayos prospectivos para confirmar estos efectos porque la cinética
radiodermatitis fue la más frecuente de estas toxicidades, con eventos retardada de la respuesta de ipilimumab dificulta la interpretación de los
agudos (grado ≥2) en el 36 % de los pacientes tratados con RT en datos retrospectivos679,686-688.
simultáneo más dabrafenib o vemurafenib675. También se informaron
casos de dermatitis aguda en pacientes tratados con RT cerebral total y Recomendaciones de la NCCN para la enfermedad metastásica
distante
con inhibidores del BRAF (ya sea de forma simultánea o secuencial)670,671.
En el estudio retrospectivo realizado por Hecht y colegas675, el tratamiento Se recomienda hacer una consulta a la junta multidisciplinaria sobre
con inhibidores del BRAF estuvo asociado a un mayor riesgo de tumores para pacientes con melanoma metastásico en estadio IV. El
dermatitis aguda entre pacientes tratados con RT cerebral total (44 % tratamiento depende de si la enfermedad es limitada (resecable) o
frente a 8 %; P = 0,07). En contraposición, un estudio retrospectivo diseminada (no resecable), según se describe a continuación.
realizado por Gaudy-Marqueste y colegas676 no encontró evidencias de
Recomendaciones para la enfermedad metastásica limitada
radiodermatitis en 30 pacientes que recibieron radiocirugía estereotáxica y
Para la enfermedad metastásica limitada, las opciones incluyen la
tratamiento con inhibidores del BRAF. Se ha informado una variedad de
extirpación, si es viable, o un tratamiento sistémico. La observación ya no
toxicidades diferentes asociadas con RT más tratamiento con inhibidores
es una opción recomendada, incluso para pacientes con enfermedad muy
del BRAF; las que se observaron en más de un paciente son la
limitada en estadio IV, ahora que hay disponibles opciones de tratamiento
proliferación quística folicular (13 %), trastornos auditivos (4 %) y disfagia
activo más efectivas. Después del tratamiento sistémico, se deben hacer
(2 %).
varias exploraciones para descartar la posibilidad de que la enfermedad
Los resultados de estudios retrospectivos sugieren que, para pacientes se haya extendido y para seleccionar mejor a los pacientes para
con melanoma metastásico (incluidas las metástasis cerebrales), intervenciones quirúrgicas. Después de un tratamiento sistémico, se debe
combinar la inmunoterapia de puntos de control (ipilimumab o nivolumab) volver a evaluar a los pacientes con enfermedad resecable para analizar
con la radiación en metástasis del SNC o fuera del SNC no aumenta una posible cirugía.
considerablemente el riesgo de toxicidad139,677-683. Sin embargo, varios
Si el melanoma está completamente extirpado, los pacientes sin evidencia
estudios retrospectivos sobre ipilimumab y un estudio sobre nivolumab no
de enfermedad pueden ser observados o bien se les puede ofrecer un
lograron mostrar que agregar la inmunoterapia con puntos de control
tratamiento adyuvante. La elección entre un tratamiento sistémico
proporcionara un beneficio clínico adicional en pacientes que reciben RT
adyuvante y la observación debe considerar el riesgo de recidiva del
para metástasis cerebrales, al menos en términos de índices de respuesta
melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del tratamiento. Las
y SG139,677,678,681,684. Varios análisis encontraron que la simultaneidad o
MS-79

Melanoma cutáneo
opciones de tratamiento adyuvantes recomendadas se describen en Para pacientes que analizan la posibilidad de un tratamiento con varias
Tratamiento sistémico adyuvante para melanoma. modalidades para la enfermedad diseminada, se debe considerar
cuidadosamente la interacción entre la radioterapia y tratamientos
Los pacientes con enfermedad residual luego de una extirpación sistémicos (por ej., inhibidores del BRAF, IFN alfa-2b, inhibidores de
incompleta de metástasis limitada deben ser tratados según lo que se puntos de control inmunitario), ya que hay un potencial de aumento de
describe a continuación para las enfermedades diseminadas. toxicidad, en especial cuando se utilizan mayores dosis de radiación.
Como los inhibidores del BRAF y/o MEK pueden interactuar con la
Recomendaciones para la enfermedad diseminada
radiación, se debe considerar la posibilidad de suspender los inhibidores
La enfermedad diseminada se puede tratar mediante una o más de las
del BRAF y/o MEK ≥3 días antes y después de la radioterapia fraccionada
siguientes opciones según la ubicación y la extensión de la enfermedad
y ≥1 día antes y después de la radiocirugía estereotáxica (u otros
metastásica: ensayo clínico, tratamiento sistémico, tratamiento local o
regímenes de dosis alta por fracción)689.
mediante el mejor tratamiento de soporte (ver NCCN Guidelines para
cuidados paliativos). Para todas las opciones de tratamiento sistémico, Salvo en los pacientes sin evidencia de enfermedad mediante una cirugía,
consultar los prospectos para conocer las recomendaciones de dosis. Hay todos los pacientes que reciben tratamiento activo para la enfermedad
varias opciones de tratamiento sistémico disponibles, tal como se metastásica distante deben ser evaluados periódicamente para ver su
describe en las siguientes dos secciones. respuesta o progresión, tanto mediante exámenes clínicos como mediante
estudios por imágenes. Las modalidades de estudios por imágenes
Para las metástasis extracraneales, las opciones de tratamiento pueden
recomendadas son las mismas que para los estudios de diagnóstico
incluir la inyección intralesional con T-VEC, la extirpación o la radiación.
iniciales, según lo descrito en las Pautas generales para los estudios por
T-VEC se puede inyectar en metástasis ganglionares o distantes para
imágenes en pacientes con melanoma.
ayudar a controlar la enfermedad, pero se desconoce el impacto sobre la
supervivencia. Puede ser útil para pacientes con una enfermedad muy Recomendaciones para el tratamiento sistémico
limitada en estadio IV o junto con otras modalidades de tratamiento. Las
Recomendaciones para tratamiento sistémico de primera línea
metástasis extracraneales sintomáticas pueden tratarse con una Para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica
extirpación paliativa y/o radiación. La radiación de puede usar para la distante o no resecable, las opciones de tratamiento recomendadas
paliación de metástasis cerebrales, óseas o del SNC. Se pueden incluyen los inhibidores de puntos de control inmunitario, tratamientos
encontrar las técnicas recomendadas y las dosis para diferentes zonas dirigidos por BRAF para pacientes con mutaciones de activación de BRAF
del cuerpo, junto con referencias de soporte, en los Principios de la V600 o el ensayo clínico.
radioterapia para melanoma del algoritmo.
Las opciones de inhibidores de puntos de control inmunitario en este
Para las metástasis cerebrales, las opciones de tratamiento localizado y contexto incluyen la monoterapia anti-PD-1 con pembrolizumab (categoría
las consideraciones para elegir un tratamiento sistémico están descritas 1) o nivolumab (categoría 1), o el tratamiento de combinación de
en Tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales. nivolumab/ipilimumab (categoría 1). Se ha demostrado que los inhibidores
MS-80

Melanoma cutáneo
de puntos de control inmunitario son efectivos independientemente del del estado de salud general del paciente, su historia clínica, los
estado de mutación del BRAF. El grupo de expertos de la NCCN tratamientos simultáneos, las comorbilidades y el cumplimiento con una
considera que todas las opciones de inhibidores de puntos de control monitorización proactiva y el control de los EA. Indicaciones relativas para
inmunitario recomendadas son adecuadas para enfermedades la combinación nivolumab/ipilimumab en comparación con la monoterapia
metastásicas con mutación del BRAF y sin mutación del BRAF (forma PD-1 incluyen: voluntad del paciente de asumir un riesgo alto por eventos
salvaje). El uso de PD-L1 como biomarcador para la elección de un adversos inmunológicos; ausencia de comorbilidades o procesos
tratamiento anti-PD-1 y/o un tratamiento combinado nivolumab/ipilimumab autoinmunes que elevarían el riesgo de efectos adversos inmunológicos;
es un tema de investigación emergente con una aplicación no uniforme en soporte social para el paciente y cumplimiento anticipado con el equipo
las instituciones miembro de la NCCN (categoría 2B). Análisis descriptivos médico para el control de toxicidades, y ausencia o expresión de PD-L1
sugieren que los pacientes con expresión de PD-L1 baja pueden tisular baja.
beneficiarse del tratamiento de combinación nivolumab/ipilimumab más
que con la monoterapia con nivolumab. Estos análisis muestran que los Para pacientes con enfermedad metastásica distante o no resecable que
pacientes con una expresión de PD-L1 alta pueden no beneficiarse de tienen una mutación de activación del BRAF V600, las opciones de
incorporar ipilimumab a nivolumab, que tendrían los mismos resultados primera línea de tratamientos dirigidos por BRAF incluyen el tratamiento
que con la monoterapia con nivolumab y evitarían el aumento de riesgo con combinación de inhibidores del BRAF/MEK con dabrafenib/trametinib,
de toxicidad asociado al tratamiento combinado. vemurafenib/cobimetinib o encorafenib/binimetinib. Todos estos
regímenes son opciones de categoría 1 basadas en los resultados de
Si bien ipilimumab está aprobado por la FDA como tratamiento para el ensayos de fase 3 en el contexto de primera línea (es decir, COMBI-d,
melanoma no resecable o metastásico, incluidas las enfermedades sin y COMBI-v, CoBRIM, COLUMBUS). Si bien vemurafenib y dabrafenib están
con tratamiento previo, la monoterapia de ipilimumab como agente único aprobados por la FDA como tratamientos de agente único para pacientes
ya no es una opción de tratamiento de primera línea recomendada por la con melanoma metastásico distante o no resecable con mutación del
NCCN debido a los resultados del ensayo de fase III CheckMate 067, que BRAF V600E397,398, estos agentes casi nunca son administrados sin una
muestra mejores resultados con la monoterapia anti-PD-1 o con el inhibición del MEK en simultáneo. Se demostró que el tratamiento con
tratamiento combinado de nivolumab/ipilimumab que con la monoterapia combinación de inhibidores del BRAF/MEK tiene un índice de respuesta,
con ipilimumab. SLP y SG superior que la monoterapia de inhibidores del BRAF, como así
también un perfil de toxicidad similar o mejor, por lo que el grupo de
La elección entre la monoterapia anti-PD-1 y el tratamiento combinado de expertos de la NCCN recomienda la monoterapia de inhibidores del BRAF
nivolumab/ipilimumab debe basarse en la consideración de que, si bien el solo en aquellos casos excepcionales en los que el tratamiento
tratamiento combinado puede mejorar la SLP más que la monoterapia con combinado está contraindicado. En estos casos, la monoterapia de
nivolumab, está asociado a un riesgo mucho más alto de toxicidades inhibidores del BRAF sigue siendo una opción de tratamiento, en especial
inmunológicas graves en comparación con la monoterapia con nivolumab. si el paciente no es un candidato adecuado para recibir un tratamiento
Por lo tanto, la elección del tratamiento debe basarse en la consideración con inhibidores de puntos de control inmunitario. Los regímenes de
MS-81

Melanoma cutáneo
tratamientos que combinan dabrafenib/trametinib, debido a su eficacia relativamente deficiente en comparación con la
vemurafenib/cobimetinib y encorafenib/binimetinib están aprobados por la monoterapia de inhibidores del BRAF y al tratamiento con combinación de
FDA para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico distante inhibidores del BRAF/MEK.
o no resecable con mutaciones BRAF V600E o V600K, según lo
detectado por pruebas autorizadas por la FDA397-401,690. La prueba Cobas Para los pacientes con mutaciones del BRAF V600 registradas, la
4800 de mutación del BRAF V600, una prueba para detectar la mutación elección entre inhibidores de puntos de control inmunitario de primera
del BRAF V600E, fue aprobada por la FDA como un diagnóstico línea o tratamientos dirigidos por BRAF puede ser difícil debido a la falta
complementario para la selección de pacientes para ser tratados con de ensayos clínicos comparativos de fase III. Hay ensayos clínicos en
vemurafenib. El kit THxID BRAF, una prueba para detectar mutaciones curso para responder preguntas sin respuestas con respecto a la
BRAF V600E o V600K, fue aprobado por la FDA como un diagnóstico secuenciación óptima o a la combinación de estos agentes. La
complementario para la selección de pacientes para ser tratados con recomendación para el tratamiento sistémico de primera línea debe
dabrafenib y trametinib. El grupo de expertos de la NCCN recomienda que basarse en el ritmo de la enfermedad, la presencia o ausencia de
el estado mutacional del BRAF se evalúe mediante las pruebas síntomas asociados con el cáncer, y los antecedentes de enfermedades
aprobadas por la FDA o en un centro autorizado por las Enmiendas para autoinmunes del paciente o el riesgo estimado (según los antecedentes
el Mejoramiento de los Laboratorios Clínicos. La coloración familiares) de activar la autoinmunidad mediante la inmunoterapia. Dado
inmunohistoquímica (IHQ) positiva del tumor para VE1 es suficiente para que las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitario
comenzar un tratamiento dirigido en pacientes que están sintomáticos o pueden demorar en desarrollarse, el tratamiento dirigido por BRAF puede
que tienen una enfermedad de progreso rápido. Debido al riesgo de falsos ser preferible en casos en los que la enfermedad es sintomática o
positivos y falsos negativos, todos los resultados IHQ de VE1, tanto progresa rápidamente, o en los que la salud global del paciente parece
positivos como negativos, se deben confirmar mediante secuenciación. El deteriorarse. Otros pacientes con melanoma metastásico asintomático
grupo de expertos de la NCCN recomienda que el tejido para análisis pueden ser buenos candidatos para recibir un tratamiento con inhibidores
genético se obtenga de una biopsia de la metástasis actual (preferido) o de puntos de control inmunitario, ya que puede haber tiempo de que surja
bien de material de archivo. El grupo de expertos de la NCCN considera una respuesta inmune antitumoral duradera. Los perfiles de seguridad y
que el tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK (o el los enfoques de control de EA difieren considerablemente entre el
tratamiento con inhibidores del BRAF como agente único si el tratamiento tratamiento dirigido por BRAF y el tratamiento con inhibidores de puntos
combinado está contraindicado) es una opción de tratamiento adecuada de control inmunitario; por lo tanto, la elección de un tratamiento debe
para enfermedades metastásicas con cualquier tipo de mutaciones de basarse en la consideración del estado de salud global del paciente, su
activación del BRAF V600 (incluye V600E, V600K, V600R, V600D y historia clínica, los tratamientos simultáneos, las comorbilidades y el
otras). Si bien trametinib está aprobado por la FDA para usarse como cumplimiento.
agente único para tratar a pacientes con melanoma no resecable o
metastásico con mutación del BRAF V600E399, la monoterapia con
trametinib ya no es una opción de tratamiento recomendada por la NCCN
MS-82

Melanoma cutáneo
Cuándo suspender el tratamiento o cambiar de tratamiento una progresión de la enfermedad. Se desconoce cuál es la duración
sistémico óptima para administrar un tratamiento dirigido por BRAF después de
Conforme a los prospectos de la FDA, el grupo de expertos de la NCCN lograr una respuesta completa duradera, una respuesta parcial o una
recomienda suspender el tratamiento sistémico en casos de toxicidad no enfermedad estable.
aceptable. Si hay una enfermedad residual en el momento de la
suspensión, se recomienda cambiar por otro tipo de tratamiento diferente. Para los pacientes tratados con inhibidores de puntos de control
Ver Pautas para la elección de tratamiento en pacientes con tratamientos inmunitario, pueden ocurrir respuestas tardías o mejoras tardías en la
previos. respuesta. Algunos miembros del grupo de expertos pueden continuar a
veces con el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario
Todos los pacientes que reciben actualmente tratamiento sistémico para más allá de una progresión, ya que se ha descrito que se desarrollaron
la enfermedad metastásica distante deben ser evaluados periódicamente respuestas después de una progresión inicial (algunas veces definido
para ver su respuesta o progresión, tanto mediante exámenes clínicos como "pseudoprogresión"). Por lo tanto, en pacientes tratados con
como mediante estudios por imágenes. Las modalidades de estudios por inhibidores de puntos de control inmunitario, se recomienda confirmar la
imágenes recomendadas son las mismas que para los estudios de progresión antes de decidir cambiar por otro tipo de tratamiento. Esto es
diagnóstico iniciales, según lo descrito en las Pautas generales para los particularmente importante en pacientes con opciones limitadas de
estudios por imágenes en pacientes con melanoma. tratamientos posteriores (es decir, los que tiene un BRAF-V600 no
mutado). Para los pacientes que logran una respuesta completa, una
El grupo de expertos de la NCCN considera que cambiar de tratamiento
respuesta parcial o alcanzan una enfermedad estable mientras reciben
sistémico es apropiado si se confirma la progresión de la enfermedad
inhibidores de puntos de control inmunitario, sigue sin conocerse la
durante o después del ciclo del tratamiento sistémico. Además, para
duración óptima para administrar el tratamiento después de alcanzar la
quienes hayan recibido un tratamiento dirigido por BRAF y lograron un
mejor respuesta clínica. Si bien hay análisis exploratorios de ensayos
beneficio clínico máximo (pero no una remisión completa), se puede
prospectivos que muestran una alta durabilidad de las respuestas mucho
considerar la posibilidad de cambiar a un tratamiento con inhibidores de
tiempo después de la suspensión del tratamiento con inhibidores de
puntos de control inmunitario. Si bien no hay una definición estándar del
puntos de control inmunitario, no hay datos de ensayos aleatorizados
beneficio clínico máximo, suele definirse como el hecho de no tener una
prospectivos que comparen el tratamiento con una duración determinada
regresión tumoral adicional en al menos 2 exploraciones consecutivas con
versus un tratamiento en curso después de que se alcanza la mejor
12 semanas de distancia. Sin embargo, para los pacientes con
respuesta clínica. Sin datos prospectivos de alta calidad, hay una amplia
tratamiento dirigido por BRAF con opciones limitadas de tratamientos
variedad de prácticas clínicas.
posteriores (es decir, aquellos en los que el tratamiento no tuvo resultado
o que no sean elegibles para un tratamiento con inhibidores de puntos de Recomendaciones para tratamiento sistémico posterior o de
control inmunitario), es razonable continuar con el tratamiento dirigido por segunda línea
BRAF después de la confirmación de una respuesta parcial o enfermedad Para los pacientes con una enfermedad metastásica distante tratada
estable, ya que cambiar por tratamientos menos efectivos puede provocar previamente, los datos sobre la eficacia y la seguridad de determinados
MS-83

Melanoma cutáneo
tratamientos sistémicos por lo general son menos contundentes que los combinación de nivolumab/ipilimumab, dabrafenib/trametinib,
datos en el contexto de tratamientos de primera línea. Para una amplia vemurafenib/cobimetinib o combinación de encorafenib/binimetinib. No
variedad de agentes, hay datos prospectivos que demuestran actividad en obstante, debido a la falta de datos de ensayo de fase III en pacientes con
pacientes tratados previamente, pero los ensayos prospectivos que enfermedad metastásica tratada previamente, estos regímenes son
comparan estas opciones son limitados e incluyeron en gran medida a opciones recomendadas de categoría 2A (en lugar de ser de categoría 1)
pacientes cuyos tratamientos previos no incluyeron opciones dirigidas por para tratamiento sistémico posterior o de segunda línea. Tal como se
BRAF ni inhibidores de puntos de control inmunitario, que son las describe en secciones anteriores, los resultados de ensayos de fase I/II
opciones que ahora se prefieren como tratamientos de primera línea. La en pacientes con enfermedad avanzada tratada previamente respaldan
interpretación de datos de este contexto es compleja porque la población los tratamientos sistémicos posteriores o de segunda línea para algunas
de pacientes es sumamente heterogénea en cuanto a la cantidad y los de estas opciones (por ej., vemurafenib/cobimetinib,
tipos de tratamientos sistémicos previos que recibieron, la ubicación y la dabrafenib/trametinib, pembrolizumab). El uso de la monoterapia de
extensión de la enfermedad metastásica, y la velocidad de la progresión nivolumab en pacientes tratados previamente es respaldado por datos de
(sintomática o no). Dada la falta de datos de alta calidad y la amplia gama ensayos de fase III en este contexto (Checkmate 037) pese a que los
de escenarios que se presentan en la clínica, el grupo de expertos de la resultados fueron menos contundentes que los que se vieron en el
NCCN enumera una gran cantidad de opciones aceptables como contexto de tratamientos de primera línea. Al igual que en el contexto de
tratamiento sistémico posterior o de segunda línea, con la recomendación tratamientos de primera línea, la monoterapia de inhibidores del BRAF
general de considerar tratamientos cuyos mecanismos de acción sea solo se recomienda si hay contraindicaciones para el tratamiento con
diferente al de las líneas anteriores que produjeron una respuesta combinación de inhibidores del BRAF/MEK; el tratamiento dirigido por
deficiente o la progresión de la enfermedad. Las siguientes secciones BRAF (monoterapia de inhibidores del BRAF o tratamiento con
describen primero los motivos para incluir cada una de las opciones combinación de inhibidores del BRAF/MEK) solo se recomienda para
mencionadas como tratamiento sistémico posterior o de segunda línea y pacientes con mutaciones de activación del BRAF V600, y no hay
luego analizan las recomendaciones para elegir entre estas opciones. consenso entre los expertos con respecto al uso de la expresión de PD-L1
como biomarcador para elegir un tratamiento anti-PD-1 (monoterapia o
Opciones para tratamiento sistémico posterior o de segunda línea combinación de nivolumab/ipilimumab). Ver Recomendaciones para
Tratamientos dirigidos por BRAF e inhibidores de puntos de control tratamiento sistémico de primera línea para recibir orientación sobre las
inmunitario pruebas de mutaciones del BRAF.
A partir de los resultados positivos de los ensayos de fase III que
respaldan los tratamientos de primera línea recomendados, se Si bien el ensayo Checkmate 067 mostró que ipilimumab tiene un índice
incorporaron dentro de las pautas los siguientes regímenes con de respuesta, una SLP y una SG inferior que la combinación de
inhibidores de puntos de control inmunitario y de tratamientos dirigidos por nivolumab/ipilimumab y que la monoterapia con nivolumab, este ensayo
BRAF como opciones de tratamiento sistémico posterior o de segunda incluyó solo a los pacientes sin tratamiento sistémico previo para la
línea para pacientes que califiquen: nivolumab, pembrolizumab, enfermedad avanzada. No está claro si los resultados serían los mismos
MS-84

Melanoma cutáneo
en pacientes que tuvieron una progresión después de un tratamiento ensayos aleatorizados sobre esta combinación específica y, por otro lado,
sistémico previo, en particular si las líneas de tratamiento previas porque el efecto de agregar T-VEC al ipilimumab fue bastante moderado.
incluyeron inhibidores de puntos de control inmunitario. Por este motivo,
ipilimumab está incluido entre las opciones aceptables de tratamiento Imatinib
Las mutaciones de activación del KIT son poco comunes en pacientes
sistémico en pacientes tratados previamente. Además, si bien hay varios
con melanoma cutáneo, pero para quienes la tienen, imatinib puede ser
ensayos prospectivos que demostraron que la actividad del ipilimumab en
útil para el control de la enfermedad. Entre los pacientes con mutaciones
pacientes con melanoma no resecable en estadio III/IV tratado
de activación del KIT, menos de la mitad respondieron a imatinib, y
previamente, los tratamientos previos no incluyeron tratamientos dirigidos
todavía no se han realizado ensayos aleatorizados para evaluar el
por BRAF ni inhibidores de puntos de control inmunitario.
impacto en la SLP y la SG96-98. Por estos motivos, imatinib no figura como
Interleucina-2 un agente preferido, incluso para pacientes con mutaciones que califican,
Si bien está asociada con un riesgo considerable de toxicidad grave, la IL- pero puede ser útil para aquellos que no son elegibles o no responder a
2 sigue siendo una opción en el contexto de tratamientos posteriores o de tratamientos más efectivos (es decir, inhibidores de puntos de control
segunda línea porque puede proporcionar supervivencia a largo plazo inmunitario, tratamiento dirigido por BRAF).
para el pequeño porcentaje de pacientes (<10 %) con respuesta
completa623-627. No obstante, debido al bajo índice de respuesta y a la alta Tratamiento citotóxico
Dado que ensayos aleatorizados demostraron que los inhibidores de
toxicidad, la IL-2 no es una opción preferida, ya que se considera menos
puntos de control inmunitario y los regímenes dirigidos por BRAF son
segura y menos efectiva que los inhibidores de puntos de control
todos más efectivos que la quimioterapia, el tratamiento citotóxico no está
inmunitario o que las opciones de tratamientos dirigidos por BRAF.
entre las opciones preferidas para tratamiento sistémico, incluso en
T-VEC ± Ipilimumab pacientes tratados previamente. No obstante, para aquellos que el
A partir de los resultados de un ensayo aleatorizado de fase II que tratamiento no tuvo resultado o que no son elegibles para opciones más
muestra que la T-VEC intralesional mejoró el índice de respuesta en efectivas, se puede considerar la posibilidad de un tratamiento citotóxico.
pacientes tratados con ipilimumab sistémico570, esta combinación figura Algunas veces se observan respuestas notables a tratamientos
como opción para pacientes con metástasis inyectables. Como los citotóxicos, y estos enfoques pueden ayudar a controlar la enfermedad o
resultados del ensayo no demuestran una mejora en la SLP o SG, el a reducir la carga tumoral.
tratamiento de combinación de ipilimumab/T-VEC es una recomendación
de categoría 2B, que solo figura como una opción para tratamiento Mejor tratamiento de soporte
Dada la cantidad de opciones efectivas entre las que se puede elegir, el
posterior o de segunda línea (no de primera línea) y no es una opción
tratamiento activo es apropiado para la mayoría de los pacientes. El mejor
preferida. Si bien por lo general se prefiere el tratamiento anti-PD-1 antes
tratamiento de soporte suele reservarse para quienes tienen un estado de
que ipilimumab, el grupo de expertos de la NCCN votó no incluir el
rendimiento muy bajo, que hayan tenido una progresión pese a diferentes
tratamiento de combinación de T-VEC más el tratamiento sistémico anti-
PD-1 como opción recomendada; por un lado, porque hay pocos datos de
MS-85

Melanoma cutáneo
líneas de tratamiento y que no son elegibles para las opciones de es que, para pacientes que tuvieron una progresión después de un
tratamiento sistémico preferidas. tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario como agente
único, el tratamiento con combinación nivolumab/ipilimumab es una
Pautas para la elección de tratamiento en pacientes con opción de tratamiento razonable. Además, si bien los agentes anti-CTLA-4
tratamientos previos
(ipilimumab) y anti-PD-1 (es decir, nivolumab, pembrolizumab) son ambos
La elección de un tratamiento sistémico posterior o de segunda línea
inhibidores de puntos de control inmunitario, no son considerados la
sigue siendo un desafío considerable debido a la falta de comparaciones
misma clase de agentes porque atacan diferentes moléculas. Por lo tanto,
aleatorizadas prospectivas en este contexto y al hecho de que la mayoría
para pacientes que recibieron anteriormente ipilimumab, el tratamiento
de los datos son de pacientes cuyos tratamientos previos no incluyeron
posterior con anti-PD-1 es una opción recomendada, y viceversa. Dado
los que actualmente se recomiendan como opciones de primera línea (es
que, tanto para los inhibidores de puntos de control inmunitario como para
decir, combinación de inhibidores del BRAF/MEK, monoterapia anti-PD-1,
el tratamiento dirigido por BRAF hay datos que muestran respuestas ante
tratamiento combinado de ipilimumab/nivolumab). Como parte de una
reintentar un mismo tratamiento, el grupo de expertos de la NCCN
iniciativa de la NCCN para proporcionar orientación sobre la elección de
recomienda que, para pacientes que experimentaron el control de la
tratamientos teniendo en cuenta la evidencia, la eficacia relativa, la
enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad
toxicidad y otros factores a considerar en la elección de un tratamiento, el
estable) y que no tienen toxicidad residual, pero que luego presentaron
grupo de expertos en melanoma de la NCCN categorizó todos los
una progresión o recaída de la enfermedad >3 meses después de la
regímenes de tratamiento sistémico recomendados como "preferido", "otra
suspensión del tratamiento, se puede considerar la reinducción con el
opción recomendada" o "útil en determinadas circunstancias". Para los
tratamientos sistémicos posteriores o de segunda línea para
enfermedades avanzadas, la estratificación de preferencias es Administración de inhibidores de puntos de control inmunitario
particularmente compleja porque la preferencia depende en gran medida Para todas las opciones de tratamiento sistémico, consultar los
de los detalles la historia clínica de cada paciente. Se deben considerar prospectos para conocer las recomendaciones de dosis.
muchos factores específicos de cada caso para elegir un tratamiento de
segunda línea, incluida la respuesta y las toxicidades a tratamientos Ocurren EA asociados al tratamiento en un alto porcentaje de pacientes
anteriores, la tasa de progresión de la enfermedad subyacente tratados con agentes anti-CTLA-4 o anti-PD-1, y ocurren EA asociados de
(sintomática o no), la presencia o ausencia de progresión en el SNC, la grados 3 y 4 hasta en un 22 % de los pacientes que reciben tratamiento
presencia de síntomas, la reserva fisiológica del paciente, y la preferencia anti-PD-1, 20 % a 30 % de los pacientes que reciben monoterapia con
y cumplimiento del paciente. ipilimumab y en un 50 % a 60 % de los pacientes que reciben tratamiento
con combinación de nivolumab/ipilimumab. Por lo tanto, la selección de
En general, si un paciente tuvo una progresión del melanoma durante un cuidados de los pacientes y la monitorización y control de EA son
tratamiento sistémico o poco tiempo después de este, volver a realizar el fundamentales para una administración segura de todos estos agentes.
mismo tratamiento o un tratamiento de la misma clase probablemente no Entre otros factores, la selección de pacientes debe tener en cuenta la
dé una respuesta y no se recomienda hacerlo. La excepción a esta regla edad, las comorbilidades (por ej., procesos de enfermedades cuyas
© ©
®
MS-86

Melanoma cutáneo
manifestaciones puedan confundirse con toxicidades asociadas al sistema comienzo del tratamiento. La pirexia puede estar asociada a escalofríos,
inmune), medicamentos simultáneos (por ej., tratamientos sudores nocturnos, erupción, deshidratación, anomalías de electrolíticas e
inmunosupresores) y el estado de rendimiento general. A los pacientes hipotensión. La pirexia se debe controlar mediante la suspensión del
con trastornos autoinmunes subyacentes por lo general no se los incluye tratamiento y el uso de antipiréticos como acetaminofeno y/o
en tratamientos con inhibidores de puntos de control inmunitario. medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Detener o suspender un
tratamiento con inhibidores del BRAF/MEK en el inicio de la pirexia
Es fundamental realizar una monitorización de cerca de posibles eventos también interrumpirá el episodio. Después de solucionar los síntomas
adversos inmunológicos mortales en pacientes que reciben inhibidores de asociados a la fiebre y la pirexia, se puede intentar retomar el tratamiento
puntos de control inmunitario. Además de investigar de forma proactiva con inhibidores del BRAF/MEK con una dosis reducida. Luego de la
los síntomas, la educación del paciente y de enfermería y la comunicación segunda exposición, pueden repetirse los eventos de pirexia. Los
frecuente con el equipo de cuidados son fundamentales para identificar y pacientes tratados con tratamientos dirigidos por BRAF también deben
controlar de forma efectiva los EA. Se puede encontrar un resumen de las saber que deben informar si tienen dolor e inflamación en las
recomendaciones para la monitorización y el control de las toxicidades articulaciones, cambios en la visión y manifestaciones cutáneas. Los
asociadas al sistema inmune con los inhibidores de puntos de control pacientes que desarrollan complicaciones en la piel deben ser derivados
inmunitario en las NCCN Guidelines para el control de toxicidades de inmediato a un dermatólogo para control y monitorización. Se les debe
asociadas a la inmunoterapia. Hay dos grandes categorías de advertir a los pacientes sobre la posibilidad de la fotosensibilidad asociada
monitorización y control de EA inmunológicos, una para regímenes que a estos agentes y se les debe aconsejar que minimicen la exposición a
contienen ipilimumab y otra para la monoterapia anti-PD-1. Los médicos UV, usen vestimenta de protección ante UV y bloqueador solar con FPS
deben formarse sobre el patrón de toxicidades y el reconocimiento de alto.
estas, como así también sobre las estrategias de control. Se recomienda
firmemente realizar programas de capacitación formal, además de Los inhibidores del BRAF/MEK pueden interactuar con la radiación y
consultar de forma minuciosa y regular 1) las NCCN Guidelines para el provocar mayor toxicidad pulmonar, dermatológica, visceral y en el SNC.
control de toxicidades asociadas a la inmunoterapia691 y los prospectos Se debe considerar la posibilidad de suspender los inhibidores del BRAF
pertinentes394-396; 2) otros materiales aprobados por la FDA con y/o MEK ≥3 días antes y después de la radioterapia fraccionada y ≥1 día
descripciones detalladas de los signos y síntomas de los EA antes y después de la radiocirugía estereotáxica (u otros regímenes de
inmunológicos asociados al ipilimumab y los protocolos detallados para su dosis alta por fracción).
control692; y 3) los protocolos institucionales estándares para la
monitorización y el control de EA inmunológicos, con conocimientos Control de toxicidades de la interleucina-2
Se debe tener cuidado en la administración de altas dosis de IL-2 debido
multidisciplinarios de diferentes especialistas, según corresponda.
al alto grado de toxicidad. Si se considera usar IL-2, el grupo de expertos
Prevención y control de toxicidades de inhibidores del BRAF de la NCCN recomienda a los pacientes recibir tratamiento en
La fiebre es común en pacientes que reciben un tratamiento dirigido por instituciones con experiencia pertinente. Las contraindicaciones para IL-2
BRAF y suele ser puntual, con su inicio entre 2 a 4 semanas después del incluyen una reserva orgánica inadecuada, un estado de rendimiento
© ©
®
MS-87

Melanoma cutáneo
deficiente y una afectación cerebral activa o no tratada. Además, los previamente y que puede empeorar el edema que rodea la metástasis no
miembros del grupo manifestaron su inquietud sobre posibles toxicidades tratada. No hay consenso sobre el valor del tratamiento con IL-2 en
sinérgicas entre ipilimumab y IL-2 en alta dosis, en especial en el tracto pacientes con metástasis cerebrales pequeñas, pero sin edema
gastrointestinal. peritumoral significativo; se puede considerar el tratamiento con IL-2 en
casos seleccionados (categoría 2B). Las interacciones entre la
Recomendaciones para el tratamiento de pacientes con metástasis radioterapia y los tratamientos sistémicos deben considerarse muy
cerebrales
seriamente, ya que hay un potencial de aumento de la toxicidad, en
Para pacientes con metástasis cerebrales, el tratamiento de la
particular con tratamientos dirigidos por BRAF y radiación de forma
enfermedad del SNC suele tener prioridad en un esfuerzo por retardar o
simultánea o secuencial.
prevenir hemorragias intratumorales, convulsiones o disfunción
neurológica. El tratamiento de las metástasis cerebrales se basa en los Seguimiento
síntomas, la cantidad de lesiones presentes y la ubicación de las lesiones,
Ante la falta de datos claros, hay opiniones muy variadas sobre el
tal como se describe en las NCCN Guidelines para el cáncer del sistema
seguimiento apropiado para pacientes con melanoma. Se debate sobre
nervioso central. Se puede administrar una radiocirugía estereotáxica o
los métodos de seguimiento apropiados y la frecuencia de los exámenes y
una RT cerebral total como tratamiento primario o adyuvante después de
otras pruebas. Hasta el momento no hay datos que respalden que la
una extirpación quirúrgica. En comparación con la RT cerebral total, la
detección presintomática de la metástasis visceral mejore la evolución del
radiocirugía estereotáxica puede tener una mejor seguridad a largo plazo
paciente. Mientras que el objetivo clínico inmediato evidente para un
y admitir un registro temprano de una enfermedad de SNC estable, lo que
seguimiento constante de los pacientes sin evidencia de enfermedad es la
permite acceder antes a agentes sistémicos y ensayos clínicos que
identificación de recaídas o de un segundo melanoma primario, es
requieren una enfermedad de SNC estable. Para pacientes con mutación
importante tener en cuenta el impacto a largo plazo del seguimiento
del BRAF que presentan una enfermedad sistémica de SNC, se suele
constante en cuanto a la mejora de supervivencia, la calidad de vida del
ofrecer un tratamiento sistémico con inhibidores del BRAF/MEK como
paciente y la exposición a riesgos asociados a algunos métodos de
tratamiento de primera línea y el uso de radiación como consolidación,
seguimiento693-695.
según sea necesario. Después del tratamiento de la metástasis cerebral,
las opciones de tratar los focos extracraneales son las mismas para Modalidades de seguimiento
pacientes sin metástasis cerebrales. El tratamiento con ipilimumab está
Las modalidades de seguimiento que se han probado en pacientes con
asociado al potencial de un control de la enfermedad a largo plazo fuera
melanoma incluyen el autoexamen o la declaración de síntomas por parte
del SNC.
del paciente, la exploración física clínica, análisis de sangre y diferentes
modalidades de estudios por imágenes (por ej., radiografía de tórax,
En pacientes con metástasis cerebrales y extracraneales, se puede
ecografía, TC, TEP/TC, RMN). Se evaluó la utilidad de estas modalidades
administrar un tratamiento sistémico durante o después del tratamiento de
en estudios retrospectivos y de observación en cuanto a la proporción de
la enfermedad del SNC, con la excepción de la dosis alta de IL-2, que
lesiones (recidivas y segundos melanomas primarios) detectados por los
tiene poca eficacia en pacientes con metástasis cerebrales no tratadas
MS-88

Melanoma cutáneo
métodos de seguimiento utilizados. Estos estudios mostraron que la estudios de diagnóstico) y riesgos de exposición acumulada a la
mayoría de las recidivas son detectadas por el paciente o durante la radiación693,694,703-709. Un metaanálisis de gran tamaño comparó las
exploración física en la clínica. La proporción de recidivas detectadas por ecografías, TC, TEP y TEP/TC para la estadificación y seguimiento de
pacientes varía entre los estudios (17 % a 67 %), al igual que la pacientes con melanoma134. Se incluyeron datos de 74 estudios que
proporción de recidivas detectadas por exploración física del médico analizaron 10 528 pacientes. Tanto para la estadificación como para el
(14 % a 55 %), pero claramente ambas modalidades son fundamentales seguimiento, se encontró que la ecografía estuvo asociada a la mayor
para una vigilancia efectiva durante el seguimiento696-702. Los estudios por sensibilidad y especificidad para metástasis de ganglios linfáticos,
imágenes detectaron entre el 7 % y el 49 % de las recidivas126,696,698-702. mientras que TEP/TC fue superior para detectar metástasis distantes. No
Los métodos de estudios por imágenes que detectaron recidivas incluyen obstante, la seguridad de la TC y de TEP/TC es una preocupación
la exploración por TC, la ecografía de ganglios linfáticos, la radiografía de importante, ya que hay varios estudios basados en grandes poblaciones
tórax o la ecografía abdominal; la detección mediante RMN de cerebro u que muestran que la exposición acumulada a radiación por la repetición
otros métodos de estudios por imágenes fue poco frecuente696,698,700-702. de TC y pruebas de resonancia nuclear puede estar asociada a un mayor
Aun en estudios prospectivos en los que se hicieron pruebas de riesgo de cáncer694,695,710.
laboratorio de forma periódica, la detección de la recidiva mediante
análisis de sangre fue muy poco frecuente126,700. La ecografía del lecho ganglionar ha surgido como una modalidad de
seguimiento en pacientes que son elegibles para una BGLC, pero que no
Las recidivas detectadas por pacientes o en exploraciones físicas del se les practica, o en aquellos en quienes el procedimiento no es exitoso o
médico suelen ser locales, satélite regional o en tránsito o ganglionares, y viable por motivos técnicos. La ecografía de seguimiento suele usarse en
con menor frecuencia distantes126,700. Por otro lado, las recidivas pacientes con un ganglio centinela positivo que eligió no hacerse una
detectadas por estudios por imágenes más probablemente sean distantes linfadenectomía completa. Este enfoque demostró ser seguro en un
y ganglionares; las recidivas locales o en tránsito rara vez se detectan ensayo prospectivo aleatorizado que comparó el seguimiento con
mediante estudios por imágenes126,700. Estos hallazgos, junto con el bajo ecografía del lecho ganglionar con la linfadenectomía completa en
porcentaje de recidivas identificadas por algunos estudios por pacientes con un ganglio centinela positivo275. Se esperan con ansias los
imágenes696,698,701,702, sugieren que los estudios por imágenes se pueden resultados de un ensayo similar pero mucho más grande.276
usar con moderación para el seguimiento, en especial en pacientes que
presentan un melanoma en estadio inicial que tienen menos probabilidad Patrones de recidiva
de tener una recidiva con una enfermedad metastásica. Para poder diseñar un programa de seguimiento eficiente y efectivo, se
debe comprender el riesgo global de recidiva de cada estadio, el tiempo
Métodos de estudios por imágenes: Sensibilidad, selectividad y promedio de la recaída inicial y la posible ubicación de las recidivas.
seguridad
Estudios sobre análisis médicos por imágenes informaron un beneficio
bajo, resultados falsos positivos considerables (por lo general asociados a
la mayor ansiedad del paciente y a los costos médicos de los demás
MS-89

Melanoma cutáneo
Probabilidad de recidiva según el estadio diferentes estudios sugieren que el tiempo que tarda el riesgo de recidiva
La probabilidad de recidiva depende del estadio de la enfermedad en llegar a su punto estable bajo depende del estadio de la enfermedad
primaria en su manifestación inicial. Al aumentar el estadio en la en su manifestación inicial. En un estudio retrospectivo de pacientes con
manifestación inicial, aumenta el riesgo de recidiva y cambia la un melanoma en estadio I en su manifestación inicial (N = 1568), el 80 %
distribución de las recidivas126,697,700,711,712. Las tasas de recidiva para los de las 293 recidivas se desarrollaron dentro de los primeros 3 años, pero
melanomas in situ completamente extirpados son bastante bajas, por lo se detectaron algunas recidivas (<8 %) entre 5 y 10 años después del
que se considera que los pacientes están curados después de la tratamiento inicial697. Un estudio prospectivo encontró que, para pacientes
extirpación, salvo que haya recidivas locales de determinados subtipos con estadio I o II en su manifestación inicial, el riesgo de recidiva alcanzó
(es decir, lentigo maligno)243,244,246,713. un nivel bajo a los 4,4 años del diagnóstico inicial700. Para pacientes con
enfermedad en estadio III en su manifestación inicial, el riesgo de recidiva
Para los pacientes que presentan un melanoma de estadio I-II y que son alcanzó niveles bajos después de solo 2,7 años700. Un estudio
considerados sin enfermedad después del tratamiento inicial, las recidivas retrospectivo en pacientes con enfermedad en estadio III en su
se distribuyen de la siguiente manera: aproximadamente el 15 % al 20 % manifestación inicial calculó el tiempo hasta que el riesgo de recaída bajó
son locales o en tránsito, ~50 % en ganglios linfáticos regionales y el hasta el 5 % o menos, y encontró que este tiempo se acortaba a medida
29 % en focos metastásicos distantes711,712. En pacientes que presentan que el subestadio en la manifestación inicial era más alto (desde el
un melanoma en estadio III, es más probable que las recidivas sean estadio IIIA hasta IIIC)126. Las recidivas en focos distantes ocurren durante
distantes (~50 %), y el resto se divide entre focos locales y ganglios un plazo más prolongado que las recidivas locales o regionales, y todos
linfáticos regionales126. Un subestadio mayor dentro del estadio III en la los tipos de recidivas (locales, regionales y distantes) se desarrollan con
manifestación inicial está asociado a una mayor proporción de recidivas mayor rapidez en pacientes que tuvieron una enfermedad avanzada en la
distantes. manifestación inicial126,712. No obstante, más del 95 % de las recidivas
distantes y ganglionares regionales observadas se detectaron dentro de
Tiempo de la recidiva
los 3 años en melanomas en estadio IIIA y IIIB, y dentro de los 2 años en
Por lo general, los melanomas de estadios tempranos tienen recidivas con
melanomas IIIC126.
menor frecuencia, pero en un período prolongado, mientras que el
melanoma de estadios tardíos tienen recidivas más frecuentes y en un En resumen, los pacientes que tenían una enfermedad más avanzada en
período más corto. Para todos los estadios de melanoma, el riesgo de la manifestación inicial tienen más probabilidad de tener recidivas y de
recidiva por lo general disminuye con el tiempo (desde el diagnóstico), si forma más rápida. Los pacientes con enfermedad menos avanzada en la
bien no llega a ser cero en ningún momento126,697,698,700,712. Estudios manifestación inicial tienen menos probabilidad de tener una recidiva, y
indican que el riesgo de recidiva se estabiliza entre un 2 % y un esta será más lenta, particularmente con largos retardos asociados con el
5 %126,697,714,715. La recidiva tardía (más de 10 años después del desarrollo de recidivas en focos distantes. En pacientes que ya tuvieron
diagnóstico) está bien documentada, en especial para pacientes que una recidiva, las recidivas posteriores suelen ocurrir en intervalos
presentan inicialmente un melanoma de estadio temprano714-716. Datos de progresivamente más cortos712.
MS-90

Melanoma cutáneo
Riesgo de desarrollar un segundo melanoma primario Otros motivos que respaldan un programa de seguimiento estructurado
Los pacientes curados de un melanoma primario inicial tienen mayor incluyen la prestación de ayuda psicosocial regular, la identificación de
riesgo de desarrollar un segundo melanoma primario. Si bien las tasas condiciones similares en la familia, la detección de segundas neoplasias
varían, la mayoría de los estudios informaron que el 2 % al 10 % de los primarias que no son melanomas, la educación del paciente y el registro
pacientes con un primer melanoma primario desarrollan un segundo de los resultados del tratamiento722-724.
melanoma primario697,700,717-720. El riesgo de desarrollar un segundo
Supervivencia posterior a la recidiva
melanoma primario por lo general disminuye con el tiempo desde el
Se supone que la detección temprana de recidiva es beneficiosa porque
diagnóstico del primer melanoma primario721. Alrededor de un tercio de los
una menor carga tumoral y una edad más joven están asociadas con
segundos melanomas primarios se identifican en el mismo momento o
mejores índices de respuesta al tratamiento y a una mejor supervivencia.
dentro de los 3 primeros meses del diagnóstico del primer melanoma717, y
Sin embargo, este concepto no fue probado, incluso con el uso de
alrededor de la mitad se diagnostican dentro del primer año718. Para
tratamientos más efectivos para melanomas avanzados. Se necesitan
pacientes que ya desarrollaron 2 melanomas primarios, el riesgo de
ensayos aleatorizados prospectivos para evaluar si el seguimiento mejora
desarrollar un tercero es mayor (16 % al cabo de un año, y 31 % al cabo
la supervivencia y para determinar cuál es la frecuencia y duración
de 5 años)718. Los segundos melanomas primarios suelen tener una
óptimas de la vigilancia de seguimiento. Ante la falta de estos ensayos,
recidiva en la misma región del cuerpo que la lesión original720 y suelen
los patrones y factores de riesgo de supervivencia después de una
ser más finos que la lesión original718,722, posiblemente debido a un mayor
recidiva pueden ayudar a justificar el diseño de programas de vigilancia
seguimiento clínico. La probabilidad de desarrollar un segundo melanoma
adecuados.
primario aumenta con la presencia de nevi atípicos/displásicos y con
antecedentes familiares de melanoma positivos718,722. Factores de riesgo para la supervivencia posterior a la recidiva
La supervivencia posterior a la recidiva por lo general es deficiente y
Impacto del seguimiento a largo plazo depende del estadio de la enfermedad en su manifestación inicial, el foco
Es difícil registrar el efecto del seguimiento intensivo sobre la evolución de de la recidiva, el estadio de la recidiva, el intervalo sin enfermedad, el
pacientes con melanoma. Un programa de seguimiento estructurado espesor del tumor, la ulceración y la respuesta al tratamiento inicial para
podría permitir la detección temprana de una enfermedad con recidiva en la recidiva. 711,715,725-727 La supervivencia de metástasis ganglionares o
un momento en el que puede ser más propenso a un posible tratamiento distantes también depende del diámetro de la metástasis más grande, de
curativo. Este argumento para realizar un seguimiento es especialmente la cantidad de metástasis y de la presencia de metástasis viscerales711,726.
apropiado para pacientes con riesgo de un segundo melanoma primario,
pacientes a los que no se les practicó una BGLC para la recidiva Calidad de vida y bienestar emocional del paciente
ganglionar o para aquellos pacientes con ganglio centinela positivo que Una consideración adicional al diseñar el programa de seguimiento es el
eligieron no atravesar una linfadenectomía completa. impacto de la vigilancia en la calidad de vida del paciente. Mientras que
los resultados normales de exámenes pueden tener un efecto positivo en
el bienestar emocional del paciente, las consultas de seguimiento también
MS-91

Melanoma cutáneo
pueden provocar estrés asociado a trasladarse a una clínica, pasar por un tratamiento se describen en las secciones de cada tratamiento específico
examen médico y esperar los resultados. Un metaanálisis de 15 estudios o se dejan a criterio del médico.
que informan sobre resultados psicosociales en pacientes con melanoma
en estadio temprano (I/II) encontró que, si bien es frecuente que haya Las recomendaciones de la NCCN para el seguimiento se basan en gran
ansiedad en el seguimiento, los pacientes valoran la tranquilidad, la medida en estudios retrospectivos, en prácticas clínicas generalmente
información y el apoyo psicosocial728. En varias ocasiones los exámenes o bien aceptadas y en el consenso del grupo de expertos, por lo tanto, no
estudios por imágenes de seguimiento fueron motivados principalmente son demasiado prescriptivas. El grupo de expertos consideró que es
por solicitud del paciente. adecuado recomendar un seguimiento dermatológico de por vida a los
pacientes con melanoma con una frecuencia proporcional al riesgo. La
El apoyo psicosocial para pacientes no solo influye en su calidad de vida, evaluación de riesgos debe incluir la posibilidad de una recaída,
sino también en los resultados clínicos. Los pacientes de un estudio metástasis o un segundo melanoma primario u otro cáncer de piel. Se
aleatorizado que participaron de una intervención grupal psiquiátrica recomienda el criterio clínico para determinar el programa de seguimiento
estructurada poco tiempo después de su diagnóstico y tratamiento adecuado según cada caso. El grupo de expertos recomienda el
quirúrgico inicial mostraron una tendencia a reducir las recidivas y mejorar desarrollo de protocolos institucionales de seguimiento, que pueden ser
considerablemente la supervivencia que aquellos pacientes sin coherentes con los parámetros generales de las pautas pese a que son
intervención grupal psiquiátrica723. Cabe destacar que la mejora en la diferentes según cada institución debido a la estructura, los recursos y
capacidad de superación mediante conductas activas con el tiempo se procesos institucionales, y las características de la población que es
correlacionó con mejores evoluciones. atendida. Como hay un riesgo mayor de por vida de cáncer de piel
posteriores con o sin melanoma, es apropiado realizar una vigilancia
Educación del paciente dermatológica de por vida con una frecuencia proporcional al riesgo.
Se debe promover la educación preventiva sobre cáncer de piel en
pacientes con melanoma y sus familiares729,730. Hay cada vez más Para equilibrar el costo con la eficacia clínica, el programa de seguimiento
evidencias de que el uso regular de pantalla solar puede disminuir los debe depender de la variedad de factores específicos al paciente y a la
casos de melanomas posteriores731. Los pacientes pueden familiarizarse enfermedad asociados con el riesgo de recidiva, el riesgo de un segundo
con los diferentes recursos que tratan la prevención de cáncer de piel. El melanoma primario y la probabilidad de que la recidiva o el segundo
National Council on Skin Cancer Prevention proporciona una lista de primario se puedan tratar de forma efectiva. Si bien sigue siendo polémico
recursos útiles en http://www.skincancerprevention.org/resources. cuál es la duración óptima del seguimiento, probablemente no sea
rentable hacer un seguimiento intensivo de todos los pacientes con
Recomendaciones de la NCCN enfermedad metastásica después de cinco años.
Las recomendaciones de seguimiento descritas en esta sección son para
Es importante destacar que la mayoría de las recidivas se detectan a
la vigilancia de la recidiva en pacientes sin evidencia de enfermedad. Las
través de síntomas informados por el paciente y de hallazgos de
recomendaciones para la evaluación de la respuesta de la enfermedad al
exploraciones físicas informados por el médico o el paciente, y no tanto
MS-92

Melanoma cutáneo
por la vigilancia con estudios por imágenes. El programa de seguimiento Se puede considerar la posibilidad de realizar ecografías de ganglios
debe tener en cuenta la utilidad de estos diferentes métodos de vigilancia linfáticos regionales para pacientes con exploración física equívoca de
en contextos diferentes. Mientras que la exploración física y el registro de ganglios linfáticos, pacientes a quienes se les ofreció, pero no se les
síntomas debe ser prioritario en pacientes que presentan un melanoma de realizó una BGLC; pacientes que se les indicó una BGLC, pero no fue
estadio I/II, se pueden incorporar estudios por imágenes en el posible o no fue exitosa; o pacientes con una BGLC positiva a quienes no
seguimiento de pacientes que presentan una enfermedad más avanzada se les haya realizado una linfadenectomía completa. La ecografía de
o que tienen otros factores de riesgo de recidiva. lecho ganglionar no reemplaza la BGLC ni la linfadenectomía completa.
Recomendaciones frecuentes para todos los pacientes No se recomienda hacer análisis de sangre de rutina para detectar
Se recomienda realizar exámenes cutáneos y vigilancia al menos una vez recidivas. Se debe obtener de inmediato estudios de diagnóstico iniciales
al año de por vida para todos los pacientes con melanoma, incluidos apropiados, incluidas imágenes radiológicas, en el caso de que hubiera
aquellos que no tienen evidencia de enfermedad después del tratamiento signos o síntomas preocupantes que indiquen una posible recidiva.
de un melanoma in situ de estadio 0. Se deben realizar exámenes
anuales minuciosos, ya que las exploraciones clínicas periódicas tienen el El programa de seguimiento debe adaptarse según el riesgo de recidiva,
máximo beneficio diagnóstico; es el método más rentable para la antes del melanoma primario, y de la historia clínica familiar de
detección temprana de enfermedades tratables y proporciona un beneficio melanomas, e incluye otros factores como lunares atípicos, nevi
diagnóstico adicional, ya que permite realizar estudios por imágenes en displásicos y la inquietud del paciente/médico.
función de los síntomas o hallazgos clínicos. Los pacientes con factores
Recomendaciones específicas
de riesgo asociados a un mayor riesgo de melanomas primarios
posteriores, como haber tenido melanomas primarios múltiples previos, Estadio IA-IIA
Para pacientes con melanoma de estadio IA a IIA, se debe realizar una
antecedentes familiares de melanoma y la presencia de nevi
historia clínica y exploración física integral, con especial énfasis en los
atípicos/displásicos, se deben inscribir en programas de vigilancia más
ganglios regionales y la piel, cada 6 a 12 meses durante cinco años y a
intensivos y pueden beneficiarse de complementos como fotografías de
partir de allí una vez al año según indicaciones clínicas. El consenso del
cuerpo entero de alta resolución. Se recomienda que haya una
grupo de expertos es que las imágenes para detectar enfermedades
coordinación dentro del equipo clínico para que el examen anual (y
metastásicas o con recidiva asintomática no son útiles para estos
cualquier prueba posterior) no se repita entre las especialidades. Los
pacientes.
médicos deben educar a los pacientes para que después del tratamiento
se realicen autoexámenes periódicos de la piel y de sus ganglios linfáticos Estadio IIB-IV
si tuvieron un melanoma en estadios IA o IV (y si no tienen evidencia de Para pacientes con melanoma de estadio IIB-IV, se debe realizar una
enfermedad). historia clínica y exploración física integral cada 3 a 6 meses durante
2 años, luego cada 3 a 12 meses durante 3 años y a partir de allí una vez
al año según indicaciones clínicas. Los intervalos del seguimiento se
MS-93

Melanoma cutáneo
deben adaptar según el subestadio y la evaluación de factores de riesgo tratamiento. La vigilancia para pacientes con mayor riesgo debe ser más
de recidiva. Ante la falta de datos significativos sobre la asociación de frecuente que para aquellos con menor riesgo, en especial durante los
rutinas estrictas de estudios por imágenes de vigilancia y mejores dos primeros años.
resultados a largo plazo para el estadio IIB-IIC, las recomendaciones
siguen siendo polémicas. Los estudios por imágenes del SNC como La intensidad e interpretación de los estudios por imágenes de sección
vigilancia de rutina durante 3 años pueden prevenir algunas de las transversal también deben basarse en el potencial de falsos positivos, el
morbilidades sustanciales que pueden tener pacientes en estadio IIIC que deseo de evitar tratamientos innecesarios, la ansiedad del paciente, los
presentan una recidiva de SNC sintomática. No obstante, la vigilancia posibles efectos adversos de la exposición acumulativa a la radiación y
mediante RMN cerebral después de los tres años tiene pocos resultados los costos médicos, como así también en las opciones de tratamiento
y, por lo tanto, probablemente no sea útil. disponibles en el caso de que se detecte una recidiva asintomática.
Si bien no se recomienda en la referencia, ante la falta de datos Todos los datos disponibles sobre riesgo de recidiva, vigilancia y
contundentes, el grupo de expertos reconoció que se puede considerar la supervivencia se basan en pacientes tratados en la época anterior de la
posibilidad de realizar radiografías de tórax de vigilancia, TC, RMN quimioterapia, que por lo general era ineficaz, y no en los actuales
cerebral y/o TEP/TC cada 3 a 12 meses (a menos que se exija lo tratamientos dirigidos o en las inmunoterapias con puntos de control. Se
contrario por la participación en un ensayo clínico) para detectar necesitan análisis prospectivos para determinar si el uso de nuevos
enfermedades con recidiva conforme al criterio del médico (categoría 2B). tratamientos dirigidos e inmunoterapias tendrán un impacto sobre las
Como la mayoría de las recidivas se manifiestan dentro de los primeros recomendaciones de vigilancia en pacientes asintomáticos con riesgo
3 años (según el estadio y otros factores de riesgo), no se recomienda alto.
realizar estudios por imágenes de rutina para detectar recidivas
Tratamiento de la recidiva
asintomáticas después de los 3 a 5 años.
Recomendaciones de la NCCN
Las metástasis cerebrales previas aumentan el riesgo de metástasis Enfermedad persistente o recidiva de cicatriz local
cerebrales nuevas, y el éxito del tratamiento aumenta a medida que El grupo de expertos reconoció la distinción entre recidiva de cicatriz
disminuye la carga del tumor del cerebro; por lo tanto, se recomienda una verdadera local después de una escisión inicial inadecuada (que
vigilancia más frecuente con RMN cerebrales para estos pacientes con probablemente represente una enfermedad persistente a nivel local) y una
metástasis cerebrales previas. recidiva local después de una escisión inicial adecuada (que
probablemente represente una enfermedad linfática dérmica que aparece
Cómo adaptar el programa de seguimiento: Consideraciones clave
en la proximidad de la cicatriz de escisión amplia)732. En la primera
La frecuencia del seguimiento y la intensidad de los estudios por
situación, definida por la presencia de una fase de crecimiento in situ o
imágenes trasversales se deben basar en la probabilidad condicional de
radial, el pronóstico después de la repetición de la escisión está asociado
recidiva en cualquier momento después de que el paciente sea
considerado libre de enfermedad, como así también las opciones de
MS-94

Melanoma cutáneo
a la microestadificación de la recidiva, mientras que el segundo escenario enfermedad extrarregional, se recomienda, siempre que sea viable,
es similar a nivel pronóstico a la enfermedad regional con recidiva. realizar una escisión quirúrgica completa para limpiar los márgenes. Se
puede considerar el mapeo linfático con BGLC en pacientes con
Para la enfermedad persistente o la recidiva de cicatriz verdadera local enfermedad en tránsito resecable según cada individuo (categoría 2B). No
después de un tratamiento primario inadecuado, se requiere una biopsia está claro cuál es la relevancia del pronóstico de una BGLC positiva en
para confirmar. Las pautas para esta biopsia deben ser las mismas que pacientes con recidiva regional local establecida.
para los tumores primarios. Los estudios de diagnóstico iniciales deben
ser similares a los del tumor primario según las características de la Las opciones de tratamiento de recidivas locales, satélites o en tránsito no
microestadificación. Se recomienda la repetición de la escisión con resecables incluyen la inyección intralesional con T-VEC, ILP o ILI con
márgenes apropiados, con o sin mapeo linfático y BGLC según las melfalán, o un tratamiento sistémico (según lo recomendado para
características del tumor primario. El tratamiento adyuvante se debe basar enfermedades metastásicas). Las siguientes son alternativas de categoría
en el estadio patológico de la recidiva y debe ser similar al de los tumores 2B: inyecciones intralesionales con BCG, IFN alfa o imiquimod tópico IL-2
primarios de estadio equivalente. (para lesiones dérmicas superficiales), tratamiento de ablación local o RT.
Recidiva local, satélite y/o en tránsito Después de una respuesta completa a cualquiera de estas modalidades,
La recidiva clínica inicial se debe confirmar a nivel patológico siempre que las opciones incluyen la participación en un ensayo clínico o la
sea posible o si se lo indica por motivos clínicos. La patología se debe observación. Para los pacientes considerados libres de enfermedad
confirmar mediante citología con AAF, de ser viable, o con una biopsia mediante una cirugía, una opción adicional de tratamiento adyuvante es
central, incisional o escisional. Las recidivas locales o satélite se dan en la IFN alfa en alta dosis (categoría 2B).
dermis profunda o en la grasa subcutánea dentro de la cicatriz del
melanoma o en la metástasis satélite adyacente a la cicatriz del Recidiva ganglionar regional
melanoma. Por definición, son recidivas posteriores a una adecuada Para pacientes que presentan una recidiva ganglionar regional, se debe
escisión inicial amplia y sin fase de crecimiento in situ o radial. Se debe confirmar el diagnóstico clínico mediante una biopsia con AAF (preferido)
evaluar el tejido de la recidiva (preferido) o el tejido de archivo para o una biopsia central, incisional o escisional. Se debe evaluar el tejido de
conocer el estado de mutación si se considera al paciente para un la recidiva (preferido) o el tejido de archivo para conocer el estado de
tratamiento dirigido o para inscribirse en un ensayo clínico que incluya el mutación si se considera al paciente para un tratamiento dirigido o para
estado de mutación como un criterio de elegibilidad. Se recomienda inscribirse en un ensayo clínico que incluya el estado de mutación como
realizar estudios por imágenes de referencia (TC y TEP/TC o RMN) para un criterio de elegibilidad. Se recomienda realizar estudios por imágenes
la estadificación y para evaluar signos o síntomas específicos (categoría de referencia (TC y TEP/TC o RMN) para la estadificación y para evaluar
2B). signos o síntomas específicos (categoría 2B).
Se debe considerar la posibilidad de participar en un ensayo clínico en Para pacientes a los que no se les practicó una linfadenectomía previa o
todos los casos de recidiva local, satélite o en tránsito. Ante la falta de que tuvieron una linfadenectomía incompleta, se aconseja realizar una
MS-95

Melanoma cutáneo
linfadenectomía completa. Si el paciente tuvo una linfadenectomía necesidades, deseos y expectativas del paciente en particular. Además,
completa previa, se recomienda, de ser viable, la escisión de la recidiva las NCCN Guidelines para melanoma están sujetas a una revisión anual y
hasta márgenes negativos. Después de una extirpación completa de la se actualizan de forma continua a medida que hay datos nuevos
recidiva ganglionar, las opciones de tratamiento adyuvante incluyen un disponibles.
ensayo clínico, una observación o, en pacientes sin tratamiento previo,
una alta dosis o IFN alfa pegilado, alta dosis de ipilimumab (categoría 2B)
o bioquimioterapia (categoría 2B). También se puede considerar la
radiación adyuvante en el lecho ganglionar en pacientes seleccionados
con riesgo alto según el tamaño, la ubicación y la cantidad de ganglios
afectados y/o la extensión extraganglionar macroscópica (categoría 2B).
Para pacientes con recidiva ganglionar extirpada de forma incompleta,
enfermedad no resecable o enfermedad sistémica, las opciones incluyen
el tratamiento sistémico (preferido), ensayo clínico, RT paliativa, inyección
intralesional con T-VEC o mejor tratamiento de soporte (ver NCCN
Guidelines para cuidados paliativos).
Recidiva distante
Para pacientes que presentan una recidiva distante, los estudios de
diagnóstico iniciales y las opciones de tratamiento son similares que los
descritos anteriormente para pacientes que presentan una enfermedad
metastásica inicial en estadio IV.
Resumen
Las NCCN Guidelines para melanoma representan un esfuerzo por
sintetizar y simplificar una gran cantidad de conocimientos y experiencias
en algoritmos de tratamiento bastante sencillos. En general, las
recomendaciones de tratamiento para los tumores primarios se basan en
mejores datos que las recomendaciones para tratar enfermedades con
recidiva. Estas pautas tienen el objetivo de ser un punto de partida,
reconociendo que todas las decisiones clínicas sobre el tratamiento de
pacientes individuales deben matizarse con el juicio del médico y otros
factores como los recursos locales y la experiencia, como así también las
MS-96

Melanoma cutáneo
Referencias 10. Colantonio S, Bracken MB, Beecker J. The association of indoor

tanning and melanoma in adults: systematic review and meta-analysis. J
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J
Am Acad Dermatol 2014;70:847-857 e841-818. Available at:
Clin 2016;66:7-30. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24629998.
11. Gordon D, Gillgren P, Eloranta S, et al. Time trends in incidence of
2. Jemal A, Saraiya M, Patel P, et al. Recent trends in cutaneous
cutaneous melanoma by detailed anatomical location and patterns of
melanoma incidence and death rates in the United States, 1992-2006. J
ultraviolet radiation exposure: a retrospective population-based study.
Am Acad Dermatol 2011;65:S17-25 e11-13. Available at:
Melanoma Res 2015;25:348-356. Available at:
3. National Cancer Institute. Surveillance Epidemiology and End Results.
12. Green AC, Wallingford SC, McBride P. Childhood exposure to
2008. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html#ref11.
ultraviolet radiation and harmful skin effects: epidemiological evidence.
Accessed April 18, 2014.
Prog Biophys Mol Biol 2011;107:349-355. Available at:
4. Ekwueme DU, Guy GP, Jr., Li C, et al. The health burden and economic http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21907230.
costs of cutaneous melanoma mortality by race/ethnicity-United States,
13. Tsao H, Atkins MB, Sober AJ. Management of cutaneous melanoma.
2000 to 2006. J Am Acad Dermatol 2011;65:S133-143. Available at:
N Engl J Med 2004;351:998-1012. Available at:
5. Naeyaert JM, Brochez L. Clinical practice. Dysplastic nevi. N Engl J
14. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009
Med 2003;349:2233-2240. Available at:
AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;27:6199-
6206. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19917835.
6. Rigel DS, Rivers JK, Kopf AW, et al. Dysplastic nevi. Markers for
15. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J
increased risk for melanoma. Cancer 1989;63:386-389. Available at:
Clin 2015;65:5-29. Available at:
7. Evans RD, Kopf AW, Lew RA, et al. Risk factors for the development of
16. Oliveira Filho RS, Ferreira LM, Biasi LJ, et al. Vertical growth phase
malignant melanoma--I: Review of case-control studies. J Dermatol Surg
and positive sentinel node in thin melanoma. Braz J Med Biol Res
Oncol 1988;14:393-408. Available at:
2003;36:347-350. Available at:
8. Williams ML, Sagebiel RW. Melanoma risk factors and atypical moles.
17. Yonick DV, Ballo RM, Kahn E, et al. Predictors of positive sentinel
West J Med 1994;160:343-350. Available at:
lymph node in thin melanoma. Am J Surg 2011;201:324-327; discussion
327-328. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21367372.
9. Ivry GB, Ogle CA, Shim EK. Role of sun exposure in melanoma.
Dermatol Surg 2006;32:481-492. Available at:
MS-97

Melanoma cutáneo
18. Sondak VK, Taylor JM, Sabel MS, et al. Mitotic rate and younger age 26. Coit DG. NCCN Guidelines and quality cancer care: where have we
are predictors of sentinel lymph node positivity: lessons learned from the come from, and where should we be going? J Natl Compr Canc Netw
generation of a probabilistic model. Ann Surg Oncol 2004;11:247-258. 2016;14:373-377. Available at:
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14993019. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27059186.
19. Kesmodel SB, Karakousis GC, Botbyl JD, et al. Mitotic rate as a 27. Edge SB, Carducci M, Byrd DR, eds. AJCC Cancer Staging Manual
predictor of sentinel lymph node positivity in patients with thin melanomas. (ed 7). New York: Springer-Verlag New York, LLC; 2009.
Ann Surg Oncol 2005;12:449-458. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15864482. 28. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Multivariate analysis of
prognostic factors among 2,313 patients with stage III melanoma:
20. Kibbi N, Kluger H, Choi JN. Melanoma: Clinical Presentations. Cancer comparison of nodal micrometastases versus macrometastases. J Clin
Treat Res 2016;167:107-129. Available at: Oncol 2010;28:2452-2459. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26601860. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20368546.
21. Mihajlovic M, Vlajkovic S, Jovanovic P, Stefanovic V. Primary mucosal 29. Thompson JF, Soong SJ, Balch CM, et al. Prognostic significance of
melanomas: a comprehensive review. Int J Clin Exp Pathol 2012;5:739- mitotic rate in localized primary cutaneous melanoma: an analysis of
753. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23071856. patients in the multi-institutional American Joint Committee on Cancer
melanoma staging database. J Clin Oncol 2011;29:2199-2205. Available
22. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21519009.
distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol 2006;24:4340-4346. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16908931. 30. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Age as a prognostic
factor in patients with localized melanoma and regional metastases. Ann
23. Luke JJ, Triozzi PL, McKenna KC, et al. Biology of advanced uveal Surg Oncol 2013;20:3961-3968. Available at:
melanoma and next steps for clinical therapeutics. Pigment Cell http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23838920.
Melanoma Res 2015;28:135-147. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25113308. 31. Maurichi A, Miceli R, Camerini T, et al. Prediction of survival in patients
with thin melanoma: results from a multi-institution study. J Clin Oncol
24. Shields CL, Kaliki S, Furuta M, et al. American Joint Committee on 2014;32:2479-2485. Available at:
Cancer Classification of Uveal Melanoma (Anatomic Stage) Predicts http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25002727.
Prognosis in 7731 Patients: The 2013 Zimmerman Lecture.
Ophthalmology 2015;122:1180-1186. Available at: 32. Eriksson H, Frohm-Nilsson M, Jaras J, et al. Prognostic factors in
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25813452. localized invasive primary cutaneous malignant melanoma: results of a
large population-based study. Br J Dermatol 2015;172:175-186. Available
25. Tacastacas JD, Bray J, Cohen YK, et al. Update on primary mucosal at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24910143.
melanoma. J Am Acad Dermatol 2014;71:366-375. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24815565. 33. In 't Hout FE, Haydu LE, Murali R, et al. Prognostic importance of the
extent of ulceration in patients with clinically localized cutaneous
melanoma. Ann Surg 2012;255:1165-1170. Available at:
MS-98

Melanoma cutáneo
34. Lyth J, Hansson J, Ingvar C, et al. Prognostic subclassifications of T1 41. College of American Pathologists. Protocol for the Examination of
cutaneous melanomas based on ulceration, tumour thickness and Clark's Specimens from Patients with Melanoma of the Skin. 2013. Available at:
level of invasion: results of a population-based study from the Swedish http://www.cap.org/apps/docs/committees/cancer/cancer_protocols/2013/
Melanoma Register. Br J Dermatol 2013;168:779-786. Available at: SkinMelanoma_13protocol_3300.pdf. Accessed April 18, 2014.
42. Harrist TJ, Rigel DS, Day CL, Jr., et al. "Microscopic satellites" are
35. Piris A, Mihm MC, Jr., Duncan LM. AJCC melanoma staging update: more highly associated with regional lymph node metastases than is
impact on dermatopathology practice and patient management. J Cutan primary melanoma thickness. Cancer 1984;53:2183-2187. Available at:
Pathol 2011;38:394-400. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6704906.
43. Bichakjian CK, Halpern AC, Johnson TM, et al. Guidelines of care for
36. Azzola MF, Shaw HM, Thompson JF, et al. Tumor mitotic rate is a the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of
more powerful prognostic indicator than ulceration in patients with primary Dermatology. J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-1047. Available at:
cutaneous melanoma: an analysis of 3661 patients from a single center. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21868127.
Cancer 2003;97:1488-1498. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12627514. 44. Sober AJ, Chuang TY, Duvic M, et al. Guidelines of care for primary
cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2001;45:579-586. Available
37. Francken AB, Shaw HM, Thompson JF, et al. The prognostic at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11568750.
importance of tumor mitotic rate confirmed in 1317 patients with primary
cutaneous melanoma and long follow-up. Ann Surg Oncol 2004;11:426- 45. Taylor RC, Patel A, Panageas KS, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes
433. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15070604. predict sentinel lymph node positivity in patients with cutaneous
melanoma. J Clin Oncol 2007;25:869-875. Available at:
38. Gimotty PA, Elder DE, Fraker DL, et al. Identification of high-risk http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327608.
patients among those diagnosed with thin cutaneous melanomas. J Clin
Oncol 2007;25:1129-1134. Available at: 46. Nagore E, Oliver V, Botella-Estrada R, et al. Prognostic factors in
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17369575. localized invasive cutaneous melanoma: high value of mitotic rate,
vascular invasion and microscopic satellitosis. Melanoma Res
39. Xu X, Chen L, Guerry D, et al. Lymphatic invasion is independently 2005;15:169-177. Available at:
prognostic of metastasis in primary cutaneous melanoma. Clin Cancer http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15917698.
Res 2012;18:229-237. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22096024. 47. Raskin L, Ludgate M, Iyer RK, et al. Copy number variations and
clinical outcome in atypical spitz tumors. Am J Surg Pathol 2011;35:243-
40. Barnhill RL, Katzen J, Spatz A, et al. The importance of mitotic rate as 252. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21263245.
a prognostic factor for localized cutaneous melanoma. J Cutan Pathol
2005;32:268-273. Available at: 48. Gerami P, Cook RW, Russell MC, et al. Gene expression profiling for
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15769275. molecular staging of cutaneous melanoma in patients undergoing sentinel
lymph node biopsy. J Am Acad Dermatol 2015;72:780-785 e783. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25748297.
MS-99

Melanoma cutáneo
49. Gerami P, Cook RW, Wilkinson J, et al. Development of a prognostic 56. Meyers MO, Yeh JJ, Deal AM, et al. Age and Breslow depth are
genetic signature to predict the metastatic risk associated with cutaneous associated with a positive sentinel lymph node in patients with cutaneous
melanoma. Clin Cancer Res 2015;21:175-183. Available at: melanocytic tumors of uncertain malignant potential. J Am Coll Surg
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25564571. 2010;211:744-748. Available at:
50. Clarke LE, Warf BM, Flake DD, 2nd, et al. Clinical validation of a gene
expression signature that differentiates benign nevi from malignant 57. Ghazi B, Carlson GW, Murray DR, et al. Utility of lymph node
melanoma. J Cutan Pathol 2015;42:244-252. Available at: assessment for atypical spitzoid melanocytic neoplasms. Ann Surg Oncol
51. Nsengimana J, Laye J, Filia A, et al. Independent replication of a
melanoma subtype gene signature and evaluation of its prognostic value 58. Ludgate MW, Fullen DR, Lee J, et al. The atypical Spitz tumor of
and biological correlates in a population cohort. Oncotarget 2015;6:11683- uncertain biologic potential: a series of 67 patients from a single institution.
11693. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25871393. Cancer 2009;115:631-641. Available at:
52. Cirenajwis H, Ekedahl H, Lauss M, et al. Molecular stratification of
metastatic melanoma using gene expression profiling: Prediction of 59. Ji AL, Bichakjian CK, Swetter SM. Molecular Profiling in Cutaneous
survival outcome and benefit from molecular targeted therapy. Oncotarget Melanoma. J Natl Compr Canc Netw 2016;14:475-480. Available at:
2015;6:12297-12309. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27059194.
60. Winnepenninckx V, Lazar V, Michiels S, et al. Gene expression
53. Lallas A, Kyrgidis A, Ferrara G, et al. Atypical Spitz tumours and profiling of primary cutaneous melanoma and clinical outcome. J Natl
sentinel lymph node biopsy: a systematic review. Lancet Oncol Cancer Inst 2006;98:472-482. Available at:
2014;15:e178-183. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16595783.
61. Brunner G, Reitz M, Heinecke A, et al. A nine-gene signature
54. Hung T, Piris A, Lobo A, et al. Sentinel lymph node metastasis is not predicting clinical outcome in cutaneous melanoma. J Cancer Res Clin
predictive of poor outcome in patients with problematic spitzoid Oncol 2013;139:249-258. Available at:
melanocytic tumors. Hum Pathol 2013;44:87-94. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23052696.
62. Timar J, Gyorffy B, Raso E. Gene signature of the metastatic potential
55. Sepehr A, Chao E, Trefrey B, et al. Long-term outcome of Spitz-type of cutaneous melanoma: too much for too little? Clin Exp Metastasis
melanocytic tumors. Arch Dermatol 2011;147:1173-1179. Available at: 2010;27:371-387. Available at:
63. Kim K, Zakharkin SO, Allison DB. Expectations, validity, and reality in
gene expression profiling. J Clin Epidemiol 2010;63:950-959. Available at:
MS-100

Melanoma cutáneo
64. Zakharkin SO, Kim K, Mehta T, et al. Sources of variation in Affymetrix 72. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, et al. Sentinel lymph node biopsy in
microarray experiments. BMC Bioinformatics 2005;6:214. Available at: cutaneous melanoma: the WHO Melanoma Program experience. Ann
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16124883. Surg Oncol 2000;7:469-474. Available at:
65. Bammler T, Beyer RP, Bhattacharya S, et al. Standardizing global
gene expression analysis between laboratories and across platforms. Nat 73. Statius Muller MG, van Leeuwen PA, de Lange-De Klerk ES, et al. The
Methods 2005;2:351-356. Available at: sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15846362. outcome in patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer
2001;91:2401-2408. Available at:
66. Shedden K, Chen W, Kuick R, et al. Comparison of seven methods for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11413531.
producing Affymetrix expression scores based on False Discovery Rates
in disease profiling data. BMC Bioinformatics 2005;6:26. Available at: 74. van Lanschot CG, Koljenovic S, Grunhagen DJ, et al. Pigmentation in
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15705192. the sentinel node correlates with increased sentinel node tumor burden in
melanoma patients. Melanoma Res 2014;24:261-266. Available at:
67. Lee SC, Tan HT, Chung MC. Prognostic biomarkers for prediction of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24608184.
recurrence of hepatocellular carcinoma: current status and future
prospects. World J Gastroenterol 2014;20:3112-3124. Available at: 75. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Haydu LE, et al. The prognostic
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24696598. significance of sentinel node tumour burden in melanoma patients: an
international, multicenter study of 1539 sentinel node-positive melanoma
68. Hornberger J, Alvarado MD, Rebecca C, et al. Clinical validity/utility, patients. Eur J Cancer 2014;50:111-120. Available at:
change in practice patterns, and economic implications of risk stratifiers to http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24074765.
predict outcomes for early-stage breast cancer: a systematic review. J Natl
Cancer Inst 2012;104:1068-1079. Available at: 76. Egger ME, Callender GG, McMasters KM, et al. Diversity of stage III
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22767204. melanoma in the era of sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol
2013;20:956-963. Available at:
69. Laas E, Mallon P, Duhoux FP, et al. Low concordance between gene http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23064795.
expression Signatures in ER positive HER2 negative breast carcinoma
could impair their clinical application. PLoS One 2016;11:e0148957. 77. Cadili A, Scolyer RA, Brown PT, et al. Total sentinel lymph node tumor
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26895349. size predicts nonsentinel node metastasis and survival in patients with
melanoma. Ann Surg Oncol 2010;17:3015-3020. Available at:
70. Liu Z, Zhang XS, Zhang S. Breast tumor subgroups reveal diverse http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20552405.
clinical prognostic power. Sci Rep 2014;4:4002. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24499868. 78. Ulmer A, Dietz K, Hodak I, et al. Quantitative measurement of
melanoma spread in sentinel lymph nodes and survival. PLoS Med
71. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors 2014;11:e1001604. Available at:
analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24558354.
Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol
2001;19:3622-3634. Available at:
MS-101

Melanoma cutáneo
79. Kim C, Economou S, Amatruda TT, et al. Prognostic significance of 87. Neuman HB, Patel A, Ishill N, et al. A single-institution validation of the
microscopic tumor burden in sentinel lymph node in patients with AJCC staging system for stage IV melanoma. Ann Surg Oncol
cutaneous melanoma. Anticancer Res 2015;35:301-309. Available at: 2008;15:2034-2041. Available at:
80. Roka F, Mastan P, Binder M, et al. Prediction of non-sentinel node 88. Weide B, Elsasser M, Buttner P, et al. Serum markers lactate
status and outcome in sentinel node-positive melanoma patients. Eur J dehydrogenase and S100B predict independently disease outcome in
Surg Oncol 2008;34:82-88. Available at: melanoma patients with distant metastasis. Br J Cancer 2012;107:422-
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17360144. 428. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22782342.
81. Khosrotehrani K, van der Ploeg AP, Siskind V, et al. Nomograms to 89. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in
predict recurrence and survival in stage IIIB and IIIC melanoma after human cancer. Nature 2002;417:949-954. Available at:
therapeutic lymphadenectomy. Eur J Cancer 2014;50:1301-1309. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12068308.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24613127.
90. Long GV, Menzies AM, Nagrial AM, et al. Prognostic and
82. Spillane AJ, Pasquali S, Haydu LE, Thompson JF. Patterns of clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic
recurrence and survival after lymphadenectomy in melanoma patients: melanoma. J Clin Oncol 2011;29:1239-1246. Available at:
clarifying the effects of timing of surgery and lymph node tumor burden. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21343559.
Ann Surg Oncol 2014;21:292-299. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24052314. 91. Dhillon AS, Hagan S, Rath O, Kolch W. MAP kinase signalling
pathways in cancer. Oncogene 2007;26:3279-3290. Available at:
83. Grotz TE, Huebner M, Pockaj BA, et al. Limitations of lymph node http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17496922.
ratio, evidence-based benchmarks, and the importance of a thorough
lymph node dissection in melanoma. Ann Surg Oncol 2013;20:4370-4377. 92. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24046102. vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med
2011;364:2507-2516. Available at:
84. Wevers KP, Bastiaannet E, Poos HP, et al. Therapeutic lymph node http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639808.
dissection in melanoma: different prognosis for different macrometastasis
sites? Ann Surg Oncol 2012;19:3913-3918. Available at: 93. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22588472. vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive
melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-
85. Bastiaannet E, Hoekstra OS, de Jong JR, et al. Prognostic value of the label study. Lancet Oncol 2014;15:323-332. Available at:
standardized uptake value for (18)F-fluorodeoxyglucose in patients with http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24508103.
stage IIIB melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:1592-1598.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22801730. 94. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated
metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised
86. Allan CP, Hayes AJ, Thomas JM. Ilioinguinal lymph node dissection controlled trial. Lancet 2012;380:358-365. Available at:
for palpable metastatic melanoma to the groin. ANZ J Surg 2008;78:982- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22735384.
MS-102

Melanoma cutáneo
95. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. An update on BREAK-3, a 102. Qu K, Pan Q, Zhang X, et al. Detection of BRAF V600 mutations in
phase III, randomized trial: Dabrafenib (DAB) versus dacarbazine (DTIC) metastatic melanoma: comparison of the Cobas 4800 and Sanger
in patients with BRAF V600E-positive mutation metastatic melanoma sequencing assays. J Mol Diagn 2013;15:790-795. Available at:
(MM). ASCO Meeting Abstracts 2013;31:9013. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23994118.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/31/15_suppl/9013.
103. Santiago-Walker A, Gagnon R, Mazumdar J, et al. Correlation of
96. Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of BRAF Mutation Status in Circulating-Free DNA and Tumor and
imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit Association with Clinical Outcome across Four BRAFi and MEKi Clinical
mutation or amplification. J Clin Oncol 2011;29:2904-2909. Available at: Trials. Clin Cancer Res 2016;22:567-574. Available at:
97. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT as a therapeutic 104. Skorokhod A. Universal BRAF State Detection by the
target in metastatic melanoma. JAMA 2011;305:2327-2334. Available at: Pyrosequencing((R))-Based U-BRAF (V600) Assay. Methods Mol Biol
98. Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas
harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, 105. Long E, Ilie M, Lassalle S, et al. Why and how immunohistochemistry
and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 2013;31:3182-3190. should now be used to screen for the BRAFV600E status in metastatic
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23775962. melanoma? The experience of a single institution (LCEP, Nice, France). J
Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:2436-2443. Available at:
99. Chang GA, Tadepalli JS, Shao Y, et al. Sensitivity of plasma http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26377147.
BRAFmutant and NRASmutant cell-free DNA assays to detect metastatic
melanoma in patients with low RECIST scores and non-RECIST disease 106. Aung KL, Donald E, Ellison G, et al. Analytical validation of BRAF
progression. Mol Oncol 2016;10:157-165. Available at: mutation testing from circulating free DNA using the amplification
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26440707. refractory mutation testing system. J Mol Diagn 2014;16:343-349.
100. Gonzalez-Cao M, Mayo-de-Las-Casas C, Molina-Vila MA, et al.
BRAF mutation analysis in circulating free tumor DNA of melanoma 107. Lamy PJ, Castan F, Lozano N, et al. Next-Generation Genotyping by
patients treated with BRAF inhibitors. Melanoma Res 2015;25:486-495. Digital PCR to Detect and Quantify the BRAF V600E Mutation in
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26366702. Melanoma Biopsies. J Mol Diagn 2015;17:366-373. Available at:
101. Marchant J, Mange A, Larrieux M, et al. Comparative evaluation of
the new FDA approved THxID-BRAF test with High Resolution Melting 108. Routhier CA, Mochel MC, Lynch K, et al. Comparison of 2
and Sanger sequencing. BMC Cancer 2014;14:519. Available at: monoclonal antibodies for immunohistochemical detection of BRAF V600E
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25037456. mutation in malignant melanoma, pulmonary carcinoma, gastrointestinal
carcinoma, thyroid carcinoma, and gliomas. Hum Pathol 2013;44:2563-
MS-103

Melanoma cutáneo
109. Ihle MA, Fassunke J, Konig K, et al. Comparison of high resolution 117. Wang TS, Johnson TM, Cascade PN, et al. Evaluation of staging
melting analysis, pyrosequencing, next generation sequencing and chest radiographs and serum lactate dehydrogenase for localized
immunohistochemistry to conventional Sanger sequencing for the melanoma. J Am Acad Dermatol 2004;51:399-405. Available at:
detection of p.V600E and non-p.V600E BRAF mutations. BMC Cancer http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15337983.
2014;14:13. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24410877.
118. Yancovitz M, Finelt N, Warycha MA, et al. Role of radiologic imaging
110. Tetzlaff MT, Pattanaprichakul P, Wargo J, et al. Utility of BRAF at the time of initial diagnosis of stage T1b-T3b melanoma. Cancer
V600E Immunohistochemistry Expression Pattern as a Surrogate of BRAF 2007;110:1107-1114. Available at:
Mutation Status in 154 Patients with Advanced Melanoma. Hum Pathol http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17620286.
2015;46:1101-1110. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26058727. 119. Aloia TA, Gershenwald JE, Andtbacka RH, et al. Utility of computed
tomography and magnetic resonance imaging staging before completion
111. Nardin C, Puzenat E, Pretet JL, et al. BRAF mutation screening in lymphadenectomy in patients with sentinel lymph node-positive
melanoma: is sentinel lymph node reliable? Melanoma Res 2015;25:328- melanoma. J Clin Oncol 2006;24:2858-2865. Available at:
334. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26020488. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16782925.
112. Saroufim M, Habib RH, Gerges R, et al. Comparing BRAF mutation 120. Gold JS, Jaques DP, Busam KJ, et al. Yield and predictors of
status in matched primary and metastatic cutaneous melanomas: radiologic studies for identifying distant metastases in melanoma patients
implications on optimized targeted therapy. Exp Mol Pathol 2014;97:315- with a positive sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 2007;14:2133-
320. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25236573. 2140. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17453294.
113. Riveiro-Falkenbach E, Villanueva CA, Garrido MC, et al. Intra- and 121. Miranda EP, Gertner M, Wall J, et al. Routine imaging of
Inter-Tumoral Homogeneity of BRAF(V600E) Mutations in Melanoma asymptomatic melanoma patients with metastasis to sentinel lymph nodes
Tumors. J Invest Dermatol 2015;135:3078-3085. Available at: rarely identifies systemic disease. Arch Surg 2004;139:831-836;
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26083553. discussion 836-837. Available at:
114. Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, et al. The Genetic Evolution of
Melanoma from Precursor Lesions. N Engl J Med 2015;373:1926-1936. 122. Pandalai PK, Dominguez FJ, Michaelson J, Tanabe KK. Clinical
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26559571. value of radiographic staging in patients diagnosed with AJCC stage III
melanoma. Ann Surg Oncol 2011;18:506-513. Available at:
115. Dai B, Cai X, Kong YY, et al. Analysis of KIT expression and gene http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20734149.
mutation in human acral melanoma: with a comparison between primary
tumors and corresponding metastases/recurrences. Hum Pathol 123. Buzaid AC, Tinoco L, Ross MI, et al. Role of computed tomography in
2013;44:1472-1478. Available at: the staging of patients with local-regional metastases of melanoma. J Clin
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23528861. Oncol 1995;13:2104-2108. Available at:
116. Buzaid AC, Sandler AB, Mani S, et al. Role of computed tomography
in the staging of primary melanoma. J Clin Oncol 1993;11:638-643.
MS-104

Melanoma cutáneo
124. Johnson TM, Fader DJ, Chang AE, et al. Computed tomography in 131. Brady MS, Akhurst T, Spanknebel K, et al. Utility of preoperative
staging of patients with melanoma metastatic to the regional nodes. Ann [(18)]f fluorodeoxyglucose-positron emission tomography scanning in high-
Surg Oncol 1997;4:396-402. Available at: risk melanoma patients. Ann Surg Oncol 2006;13:525-532. Available at:
125. Kuvshinoff BW, Kurtz C, Coit DG. Computed tomography in 132. Schule SC, Eigentler TK, Garbe C, et al. Influence of (18)F-FDG
evaluation of patients with stage III melanoma. Ann Surg Oncol PET/CT on therapy management in patients with stage III/IV malignant
1997;4:252-258. Available at: melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016;43:482-488. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9142387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26384681.
126. Romano E, Scordo M, Dusza SW, et al. Site and timing of first 133. Schroer-Gunther MA, Wolff RF, Westwood ME, et al. F-18-fluoro-2-
relapse in stage III melanoma patients: implications for follow-up deoxyglucose positron emission tomography (PET) and PET/computed
guidelines. J Clin Oncol 2010;28:3042-3047. Available at: tomography imaging in primary staging of patients with malignant
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20479405. melanoma: a systematic review. Syst Rev 2012;1:62. Available at:
127. Clark PB, Soo V, Kraas J, et al. Futility of fluorodeoxyglucose F 18
positron emission tomography in initial evaluation of patients with T2 to T4 134. Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging
melanoma. Arch Surg 2006;141:284-288. Available at: modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16549694. analysis. J Natl Cancer Inst 2011;103:129-142. Available at:
128. Maubec E, Lumbroso J, Masson F, et al. F-18 fluorodeoxy-D-glucose
positron emission tomography scan in the initial evaluation of patients with 135. Rodriguez Rivera AM, Alabbas H, Ramjaun A, Meguerditchian AN.
a primary melanoma thicker than 4 mm. Melanoma Res 2007;17:147-154. Value of positron emission tomography scan in stage III cutaneous
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17505260. melanoma: a systematic review and meta-analysis. Surg Oncol
2014;23:11-16. Available at:
129. Wagner JD, Schauwecker D, Davidson D, et al. Inefficacy of F-18 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24556310.
fluorodeoxy-D-glucose-positron emission tomography scans for initial
evaluation in early-stage cutaneous melanoma. Cancer 2005;104:570- 136. Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Ipilimumab in patients with
579. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15977211. melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet
130. Bikhchandani J, Wood J, Richards AT, Smith RB. No benefit in http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22456429.
staging fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in clinically
node-negative head and neck cutaneous melanoma. Head Neck 137. Sia J, Paul E, Dally M, Ruben J. Stereotactic radiosurgery for 318
2014;36:1313-1316. Available at: brain metastases in a single Australian centre: the impact of histology and
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23956077. other factors. J Clin Neurosci 2015;22:303-307. Available at:
MS-105

Melanoma cutáneo
138. Press RH, Prabhu RS, Nickleach DC, et al. Novel risk stratification 145. Johnson TM, Sondak VK, Bichakjian CK, Sabel MS. The role of
score for predicting early distant brain failure and salvage whole-brain sentinel lymph node biopsy for melanoma: evidence assessment. J Am
radiotherapy after stereotactic radiosurgery for brain metastases. Cancer Acad Dermatol 2006;54:19-27. Available at:
2015;121:3836-3843. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16384752.
146. Bedrosian I, Faries MB, Guerry Dt, et al. Incidence of sentinel node
139. Patel KR, Shoukat S, Oliver DE, et al. Ipilimumab and Stereotactic metastasis in patients with thin primary melanoma (< or = 1 mm) with
Radiosurgery Versus Stereotactic Radiosurgery Alone for Newly vertical growth phase. Ann Surg Oncol 2000;7:262-267. Available at:
Diagnosed Melanoma Brain Metastases. Am J Clin Oncol 2015. Available http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10819365.
147. Statius Muller MG, van Leeuwen PA, van Diest PJ, et al. No
140. Ostheimer C, Bormann C, Fiedler E, et al. Malignant melanoma brain indication for performing sentinel node biopsy in melanoma patients with a
metastases: Treatment results and prognostic factors - a single-center Breslow thickness of less than 0.9 mm. Melanoma Res 2001;11:303-307.
retrospective study. Int J Oncol 2015;46:2439-2448. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11468520.
148. Rousseau DL, Jr., Ross MI, Johnson MM, et al. Revised American
141. Minniti G, Scaringi C, Paolini S, et al. Repeated stereotactic Joint Committee on Cancer staging criteria accurately predict sentinel
radiosurgery for patients with progressive brain metastases. J Neurooncol lymph node positivity in clinically node-negative melanoma patients. Ann
2016;126:91-97. Available at: Surg Oncol 2003;10:569-574. Available at:
142. Lucas JT, Jr., Colmer HGt, White L, et al. Competing Risk Analysis of 149. Olah J, Gyulai R, Korom I, et al. Tumour regression predicts higher
Neurologic versus Nonneurologic Death in Patients Undergoing risk of sentinel node involvement in thin cutaneous melanomas. Br J
Radiosurgical Salvage After Whole-Brain Radiation Therapy Failure: Who Dermatol 2003;149:662-663. Available at:
Actually Dies of Their Brain Metastases? Int J Radiat Oncol Biol Phys http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14511013.
2015;92:1008-1015. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26050609. 150. Jimenez-Heffernan A, Ellmann A, Sado H, et al. Results of a
Prospective Multicenter International Atomic Energy Agency Sentinel
143. Hauswald H, Stenke A, Debus J, Combs SE. Linear accelerator- Node Trial on the Value of SPECT/CT Over Planar Imaging in Various
based stereotactic radiosurgery in 140 brain metastases from malignant Malignancies. J Nucl Med 2015;56:1338-1344. Available at:
melanoma. BMC Cancer 2015;15:537. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26229148.
151. Stoffels I, Boy C, Poppel T, et al. Association between sentinel lymph
144. Goyal S, Silk AW, Tian S, et al. Clinical Management of Multiple node excision with or without preoperative SPECT/CT and metastatic
Melanoma Brain Metastases: A Systematic Review. JAMA Oncol node detection and disease-free survival in melanoma. JAMA
2015;1:668-676. Available at: 2012;308:1007-1014. Available at:
MS-106

Melanoma cutáneo
152. Abrahamsen HN, Hamilton-Dutoit SJ, Larsen J, Steiniche T. Sentinel 160. van den Broek FJ, Sloots PC, de Waard JW, Roumen RM. Sentinel
lymph nodes in malignant melanoma: extended histopathologic evaluation lymph node biopsy for cutaneous melanoma: results of 10 years'
improves diagnostic precision. Cancer 2004;100:1683-1691. Available at: experience in two regional training hospitals in the Netherlands. Int J Clin
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15073857. Oncol 2013;18:428-434. Available at:
153. Gershenwald JE, Colome MI, Lee JE, et al. Patterns of recurrence
following a negative sentinel lymph node biopsy in 243 patients with stage 161. Neves RI, Reynolds BQ, Hazard SW, et al. Increased post-operative
I or II melanoma. J Clin Oncol 1998;16:2253-2260. Available at: complications with methylene blue versus lymphazurin in sentinel lymph
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9626228. node biopsies for skin cancers. J Surg Oncol 2011;103:421-425. Available
154. Yu LL, Flotte TJ, Tanabe KK, et al. Detection of microscopic
melanoma metastases in sentinel lymph nodes. Cancer 1999;86:617-627. 162. Gad D, Hoilund-Carlsen PF, Bartram P, et al. Staging patients with
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10440689. cutaneous malignant melanoma by same-day lymphoscintigraphy and
sentinel lymph node biopsy: a single-institutional experience with
155. van Akkooi AC, de Wilt JH, Verhoef C, et al. Clinical relevance of emphasis on recurrence. J Surg Oncol 2006;94:94-100. Available at:
melanoma micrometastases (<0.1 mm) in sentinel nodes: are these nodes http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16847917.
to be considered negative? Ann Oncol 2006;17:1578-1585. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16968875. 163. de Vries M, Vonkeman WG, van Ginkel RJ, Hoekstra HJ. Morbidity
after axillary sentinel lymph node biopsy in patients with cutaneous
156. Scheri RP, Essner R, Turner RR, et al. Isolated tumor cells in the melanoma. Eur J Surg Oncol 2005;31:778-783. Available at:
sentinel node affect long-term prognosis of patients with melanoma. Ann http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15993029.
Surg Oncol 2007;14:2861-2866. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17882497. 164. Chakera AH, Drzewiecki KT, Eigtved A, Juhl BR. Sentinel node
biopsy for melanoma: a study of 241 patients. Melanoma Res
157. Gambichler T, Scholl L, Stucker M, et al. Clinical characteristics and 2004;14:521-526. Available at:
survival data of melanoma patients with nevus cell aggregates within http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15577324.
sentinel lymph nodes. Am J Clin Pathol 2013;139:566-573. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23596107. 165. Wasserberg N, Tulchinsky H, Schachter J, et al. Sentinel-lymph-node
biopsy (SLNB) for melanoma is not complication-free. Eur J Surg Oncol
158. Wrightson WR, Wong SL, Edwards MJ, et al. Complications 2004;30:851-856. Available at:
associated with sentinel lymph node biopsy for melanoma. Ann Surg http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15336731.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12839853. 166. Voss RK, Cromwell KD, Chiang YJ, et al. The long-term risk of upper-
extremity lymphedema is two-fold higher in breast cancer patients than in
159. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, et al. Sentinel node biopsy melanoma patients. J Surg Oncol 2015;112:834-840. Available at:
for early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26477877.
international multicenter trial. Ann Surg 2005;242:302-311; discussion
311-303. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16135917.
MS-107

Melanoma cutáneo
167. Read RL, Pasquali S, Haydu L, et al. Quality assurance in melanoma 174. Nowecki ZI, Rutkowski P, Nasierowska-Guttmejer A, Ruka W.
surgery: The evolving experience at a large tertiary referral centre. Eur J Survival analysis and clinicopathological factors associated with false-
Surg Oncol 2015;41:830-836. Available at: negative sentinel lymph node biopsy findings in patients with cutaneous
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25595509. melanoma. Ann Surg Oncol 2006;13:1655-1663. Available at:
168. White I, Mills JK, Diggs B, et al. Sentinel lymph node biopsy for
melanoma: comparison of lymphocele rates by surgical technique. Am 175. Azimi F, Scolyer RA, Rumcheva P, et al. Tumor-infiltrating
Surg 2013;79:388-392. Available at: lymphocyte grade is an independent predictor of sentinel lymph node
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23574849. status and survival in patients with cutaneous melanoma. J Clin Oncol
2012;30:2678-2683. Available at:
169. Fontaine D, Parkhill W, Greer W, Walsh N. Partial regression of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22711850.
primary cutaneous melanoma: is there an association with sub-clinical
sentinel lymph node metastasis? Am J Dermatopathol 2003;25:371-376. 176. Speijers MJ, Bastiaannet E, Sloot S, et al. Tumor mitotic rate added
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14501285. to the equation: melanoma prognostic factors changed? : a single-
institution database study on the prognostic value of tumor mitotic rate for
170. Borgognoni L, Urso C, Vaggelli L, et al. Sentinel node biopsy sentinel lymph node status and survival of cutaneous melanoma patients.
procedures with an analysis of recurrence patterns and prognosis in Ann Surg Oncol 2015;22:2978-2987. Available at:
melanoma patients: technical advantages using computer-assisted http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25605514.
gamma probe with adjustable collimation. Melanoma Res 2004;14:311-
319. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15305163. 177. Munsch C, Lauwers-Cances V, Lamant L, et al. Breslow thickness,
clark index and ulceration are associated with sentinel lymph node
171. Kruper LL, Spitz FR, Czerniecki BJ, et al. Predicting sentinel node metastasis in melanoma patients: a cohort analysis of 612 patients.
status in AJCC stage I/II primary cutaneous melanoma. Cancer Dermatology 2014;229:183-189. Available at:
178. Morris KT, Busam KJ, Bero S, et al. Primary cutaneous melanoma
172. Cascinelli N, Bombardieri E, Bufalino R, et al. Sentinel and with regression does not require a lower threshold for sentinel lymph node
nonsentinel node status in stage IB and II melanoma patients: two-step biopsy. Ann Surg Oncol 2008;15:316-322. Available at:
prognostic indicators of survival. J Clin Oncol 2006;24:4464-4471. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18004626.
179. Baker JJ, Meyers MO, Deal AM, et al. Prognostic significance of
173. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Final trial report of tumor mitotic rate in T2 melanoma staged with sentinel lymphadenectomy.
sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J J Surg Oncol 2015;111:711-715. Available at:
Med 2014;370:599-609. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25663414.
MS-108

Melanoma cutáneo
180. Cavanaugh-Hussey MW, Mu EW, Kang S, et al. Older Age is 187. Freeman SR, Gibbs BB, Brodland DG, Zitelli JA. Prognostic value of
Associated with a Higher Incidence of Melanoma Death but a Lower sentinel lymph node biopsy compared with that of Breslow thickness:
Incidence of Sentinel Lymph Node Metastasis in the SEER Databases implications for informed consent in patients with invasive melanoma.
(2003-2011). Ann Surg Oncol 2015;22:2120-2126. Available at: Dermatol Surg 2013;39:1800-1812. Available at:
181. Mahiques Santos L, Oliver Martinez V, Alegre de Miquel V. Sentinel 188. Andtbacka RH, Gershenwald JE. Role of sentinel lymph node biopsy
lymph node status in melanoma: prognostic value in a tertiary hospital and in patients with thin melanoma. J Natl Compr Canc Netw 2009;7:308-317.
correlation with mitotic activity. Actas Dermosifiliogr 2014;105:60-68. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19401063.
189. Venna SS, Thummala S, Nosrati M, et al. Analysis of sentinel lymph
182. Lima Sanchez J, Sanchez Medina M, Garcia Duque O, et al. Sentinel node positivity in patients with thin primary melanoma. J Am Acad
lymph node biopsy for cutaneous melanoma: a 6 years study. Indian J Dermatol 2013;68:560-567. Available at:
Plast Surg 2013;46:92-97. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23182069.
190. Han D, Zager JS, Shyr Y, et al. Clinicopathologic predictors of
183. Paek SC, Griffith KA, Johnson TM, et al. The impact of factors sentinel lymph node metastasis in thin melanoma. J Clin Oncol
beyond Breslow depth on predicting sentinel lymph node positivity in 2013;31:4387-4393. Available at:
melanoma. Cancer 2007;109:100-108. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24190111.
191. Ranieri JM, Wagner JD, Wenck S, et al. The prognostic importance
184. Balch CM, Thompson JF, Gershenwald JE, et al. Age as a predictor of sentinel lymph node biopsy in thin melanoma. Ann Surg Oncol
of sentinel node metastasis among patients with localized melanoma: an 2006;13:927-932. Available at:
inverse correlation of melanoma mortality and incidence of sentinel node http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16788753.
metastasis among young and old patients. Ann Surg Oncol 2014;21:1075-
1081. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24531700. 192. Wong SL, Brady MS, Busam KJ, Coit DG. Results of sentinel lymph
node biopsy in patients with thin melanoma. Ann Surg Oncol 2006;13:302-
185. Yamamoto M, Fisher KJ, Wong JY, et al. Sentinel lymph node biopsy 309. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16485151.
is indicated for patients with thick clinically lymph node-negative
melanoma. Cancer 2015;121:1628-1636. Available at: 193. Murali R, Haydu LE, Quinn MJ, et al. Sentinel lymph node biopsy in
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25677366. patients with thin primary cutaneous melanoma. Ann Surg 2012;255:128-
186. Wright BE, Scheri RP, Ye X, et al. Importance of sentinel lymph node
biopsy in patients with thin melanoma. Arch Surg 2008;143:892-899; 194. Wat H, Senthilselvan A, Salopek TG. A retrospective, multicenter
discussion 899-900. Available at: analysis of the predictive value of mitotic rate for sentinel lymph node
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18794428. (SLN) positivity in thin melanomas. J Am Acad Dermatol 2016;74:94-101.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26542815.
MS-109

Melanoma cutáneo
195. Stitzenberg KB, Groben PA, Stern SL, et al. Indications for lymphatic 203. Cooper C, Wayne JD, Damstetter EM, et al. A 10-year, single-
mapping and sentinel lymphadenectomy in patients with thin melanoma institution analysis of clinicopathologic features and sentinel lymph node
(Breslow thickness < or =1.0 mm). Ann Surg Oncol 2004;11:900-906. biopsy in thin melanomas. J Am Acad Dermatol 2013;69:693-699.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15383424. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23978604.
196. Puleo CA, Messina JL, Riker AI, et al. Sentinel node biopsy for thin 204. Vermeeren L, Van der Ent F, Sastrowijoto P, Hulsewe K. Sentinel
melanomas: which patients should be considered? Cancer Control lymph node biopsy in patients with thin melanoma: occurrence of nodal
2005;12:230-235. Available at: metastases and its prognostic value. Eur J Dermatol 2010;20:30-34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16258494. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19889594.
197. Hershko DD, Robb BW, Lowy AM, et al. Sentinel lymph node biopsy 205. Murali R, Shaw HM, Lai K, et al. Prognostic factors in cutaneous
in thin melanoma patients. J Surg Oncol 2006;93:279-285. Available at: desmoplastic melanoma: a study of 252 patients. Cancer 2010;116:4130-
198. Jacobs IA, Chang CK, DasGupta TK, Salti GI. Role of sentinel lymph 206. Mohebati A, Ganly I, Busam KJ, et al. The role of sentinel lymph
node biopsy in patients with thin (<1 mm) primary melanoma. Ann Surg node biopsy in the management of head and neck desmoplastic
Oncol 2003;10:558-561. Available at: melanoma. Ann Surg Oncol 2012;19:4307-4313. Available at:
199. Cecchi R, Pavesi M, Buralli L, et al. Tumour regression does not 207. Han D, Zager JS, Yu D, et al. Desmoplastic melanoma: is there a role
increase the risk of sentinel node involvement in thin melanomas. Chir Ital for sentinel lymph node biopsy? Ann Surg Oncol 2013;20:2345-2351.
2008;60:257-260. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23389470.
208. Broer PN, Walker ME, Goldberg C, et al. Desmoplastic melanoma: a
200. Mitteldorf C, Bertsch HP, Jung K, et al. Sentinel node biopsy 12-year experience with sentinel lymph node biopsy. Eur J Surg Oncol
improves prognostic stratification in patients with thin (pT1) melanomas 2013;39:681-685. Available at:
and an additional risk factor. Ann Surg Oncol 2014;21:2252-2258. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23522951.
209. Gyorki DE, Busam K, Panageas K, et al. Sentinel lymph node biopsy
201. Mozzillo N, Pennacchioli E, Gandini S, et al. Sentinel node biopsy in for patients with cutaneous desmoplastic melanoma. Ann Surg Oncol
thin and thick melanoma. Ann Surg Oncol 2013;20:2780-2786. Available 2003;10:403-407. Available at:
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23720068. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12734089.
202. Bleicher RJ, Essner R, Foshag LJ, et al. Role of sentinel 210. Pawlik TM, Ross MI, Prieto VG, et al. Assessment of the role of
lymphadenectomy in thin invasive cutaneous melanomas. J Clin Oncol sentinel lymph node biopsy for primary cutaneous desmoplastic
2003;21:1326-1331. Available at: melanoma. Cancer 2006;106:900-906. Available at:
MS-110

Melanoma cutáneo
211. Smith VA, Lentsch EJ. Sentinel node biopsy in head and neck 219. Hall BJ, Schmidt RL, Sharma RR, Layfield LJ. Fine-needle aspiration
desmoplastic melanoma: an analysis of 244 cases. Laryngoscope cytology for the diagnosis of metastatic melanoma: systematic review and
2012;122:116-120. Available at: meta-analysis. Am J Clin Pathol 2013;140:635-642. Available at:
212. Livestro DP, Muzikansky A, Kaine EM, et al. Biology of desmoplastic 220. Cangiarella J, Symmans WF, Shapiro RL, et al. Aspiration biopsy and
melanoma: a case-control comparison with other melanomas. J Clin Oncol the clinical management of patients with malignant melanoma and
2005;23:6739-6746. Available at: palpable regional lymph nodes. Cancer 2000;90:162-166. Available at:
213. Sassen S, Shaw HM, Colman MH, et al. The complex relationships 221. Basler GC, Fader DJ, Yahanda A, et al. The utility of fine needle
between sentinel node positivity, patient age, and primary tumor aspiration in the diagnosis of melanoma metastatic to lymph nodes. J Am
desmoplasia: analysis of 2303 melanoma patients treated at a single Acad Dermatol 1997;36:403-408. Available at:
center. Ann Surg Oncol 2008;15:630-637. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9091471.
222. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe
214. Eppsteiner RW, Swick BL, Milhem MM, et al. Sentinel node biopsy procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991;126:438-441.
for head and neck desmoplastic melanoma: not a given. Otolaryngol Head Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2009058.
Neck Surg 2012;147:271-274. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22399279. 223. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. Thin stage I primary
cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1
215. Weissinger SE, Keil P, Silvers DN, et al. A diagnostic algorithm to or 3 cm. N Engl J Med 1988;318:1159-1162. Available at:
distinguish desmoplastic from spindle cell melanoma. Mod Pathol http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3079582.
2014;27:524-534. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24051699. 224. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al. Long term
results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on
216. Lin MJ, Mar V, McLean C, et al. Diagnostic accuracy of malignant 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous
melanoma according to subtype. Australas J Dermatol 2014;55:35-42. melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 2000;89:1495-
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24283461. 1501. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11013363.
217. Jaimes N, Chen L, Dusza SW, et al. Clinical and dermoscopic 225. Khayat D, Rixe O, Martin G, et al. Surgical margins in cutaneous
characteristics of desmoplastic melanomas. JAMA Dermatol melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1-mm
2013;149:413-421. Available at: thick). Cancer 2003;97:1941-1946. Available at:
218. Chen JY, Hruby G, Scolyer RA, et al. Desmoplastic neurotropic 226. Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, et al. 2-cm versus 4-cm surgical
melanoma: a clinicopathologic analysis of 128 cases. Cancer excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a
2008;113:2770-2778. Available at: randomised, multicentre trial. Lancet 2011;378:1635-1642. Available at:
MS-111

Melanoma cutáneo
227. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long-term results of a 234. MacKenzie Ross AD, Haydu LE, Quinn MJ, et al. The Association
prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for Between Excision Margins and Local Recurrence in 11,290 Thin (T1)
740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 2001;8:101-108. Primary Cutaneous Melanomas: A Case-Control Study. Ann Surg Oncol
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11258773. 2016;23:1082-1089. Available at:
228. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical
margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a 235. Haydu LE, Stollman JT, Scolyer RA, et al. Minimum Safe Pathologic
multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993;218:262-267; Excision Margins for Primary Cutaneous Melanomas (1-2 mm in
discussion 267-269. Available at: Thickness): Analysis of 2131 Patients Treated at a Single Center. Ann
229. Haigh PI, DiFronzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for
primary cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. 236. Doepker MP, Thompson ZJ, Fisher KJ, et al. Is a Wider Margin (2 cm
Can J Surg 2003;46:419-426. Available at: vs. 1 cm) for a 1.01-2.0 mm Melanoma Necessary? Ann Surg Oncol
230. Hayes AJ, Maynard L, Coombes G, et al. Wide versus narrow
excision margins for high-risk, primary cutaneous melanomas: long-term 237. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al. Excision margins in
follow-up of survival in a randomised trial. Lancet Oncol 2016;17:184-192. high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 2004;350:757-766. Available
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26790922. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14973217.
231. Pasquali S, Haydu LE, Scolyer RA, et al. The importance of adequate 238. Hazan C, Dusza SW, Delgado R, et al. Staged excision for lentigo
primary tumor excision margins and sentinel node biopsy in achieving maligna and lentigo maligna melanoma: A retrospective analysis of 117
optimal locoregional control for patients with thick primary melanomas. cases. J Am Acad Dermatol 2008;58:142-148. Available at:
Ann Surg 2013;258:152-157. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18029055.
239. Gardner KH, Hill DE, Wright AC, et al. Upstaging From Melanoma in
232. Koskivuo I, Giordano S, Verajankorva E, Vihinen P. One-cm Versus Situ to Invasive Melanoma on the Head and Neck After Complete Surgical
2-cm Excision Margins for Patients With Intermediate Thickness Resection. Dermatol Surg 2015;41:1122-1125. Available at:
Melanoma: A Matched-Pair Analysis. Dermatol Surg 2015;41:1130-1136. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26356849.
240. Felton S, Taylor RS, Srivastava D. Excision Margins for Melanoma In
233. Hunger RE, Angermeier S, Seyed Jafari SM, et al. A retrospective Situ on the Head and Neck. Dermatol Surg 2016;42:327-334. Available at:
study of 1- versus 2-cm excision margins for cutaneous malignant http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26866286.
melanomas thicker than 2 mm. J Am Acad Dermatol 2015;72:1054-1059.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25877659. 241. Kunishige JH, Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for
melanoma in situ. J Am Acad Dermatol 2012;66:438-444. Available at:
MS-112

Melanoma cutáneo
242. Hilari H, Llorca D, Traves V, et al. Conventional surgery compared 250. Powell AM, Russell-Jones R, Barlow RJ. Topical imiquimod
with slow Mohs micrographic surgery in the treatment of lentigo maligna: a immunotherapy in the management of lentigo maligna. Clin Exp Dermatol
retrospective study of 62 cases. Actas Dermosifiliogr 2012;103:614-623. 2004;29:15-21. Available at:
243. Duffy KL, Truong A, Bowen GM, et al. Adequacy of 5-mm surgical 251. Spenny ML, Walford J, Werchniak AE, et al. Lentigo maligna
excision margins for non-lentiginous melanoma in situ. J Am Acad (melanoma in situ) treated with imiquimod cream 5%: 12 case reports.
Dermatol 2014;71:835-838. Available at: Cutis 2007;79:149-152. Available at:
244. Akhtar S, Bhat W, Magdum A, Stanley PR. Surgical excision margins 252. Buettiker UV, Yawalkar NY, Braathen LR, Hunger RE. Imiquimod
for melanoma in situ. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2014;67:320-323. treatment of lentigo maligna: an open-label study of 34 primary lesions in
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24444795. 32 patients. Arch Dermatol 2008;144:943-945. Available at:
245. Walling HW, Scupham RK, Bean AK, Ceilley RI. Staged excision
versus Mohs micrographic surgery for lentigo maligna and lentigo maligna 253. Mahoney MH, Joseph MG, Temple C. Topical imiquimod therapy for
melanoma. J Am Acad Dermatol 2007;57:659-664. Available at: lentigo maligna. Ann Plast Surg 2008;61:419-424. Available at:
246. de Vries K, Greveling K, Prens LM, et al. Recurrence rate of lentigo 254. Powell AM, Robson AM, Russell-Jones R, Barlow RJ. Imiquimod and
maligna after micrographically controlled staged surgical excision. Br J lentigo maligna: a search for prognostic features in a clinicopathological
Dermatol 2016;174:588-593. Available at: study with long-term follow-up. Br J Dermatol 2009;160:994-998. Available
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26616840. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19222462.
247. Hou JL, Reed KB, Knudson RM, et al. Five-year outcomes of wide 255. Ly L, Kelly JW, O'Keefe R, et al. Efficacy of imiquimod cream, 5%, for
excision and Mohs micrographic surgery for primary lentigo maligna in an lentigo maligna after complete excision: a study of 43 patients. Arch
academic practice cohort. Dermatol Surg 2015;41:211-218. Available at: Dermatol 2011;147:1191-1195. Available at:
248. Cotter MA, McKenna JK, Bowen GM. Treatment of lentigo maligna 256. Hyde MA, Hadley ML, Tristani-Firouzi P, et al. A randomized trial of
with imiquimod before staged excision. Dermatol Surg 2008;34:147-151. the off-label use of imiquimod, 5%, cream with vs without tazarotene,
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18093206. 0.1%, gel for the treatment of lentigo maligna, followed by conservative
staged excisions. Arch Dermatol 2012;148:592-596. Available at:
249. Naylor MF, Crowson N, Kuwahara R, et al. Treatment of lentigo http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22431716.
maligna with topical imiquimod. Br J Dermatol 2003;149 Suppl 66:66-70.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14616356. 257. Wong JG, Toole JW, Demers AA, et al. Topical 5% imiquimod in the
treatment of lentigo maligna. J Cutan Med Surg 2012;16:245-249.
MS-113

Melanoma cutáneo
258. Read T, Noonan C, David M, et al. A systematic review of non- 266. Hedblad MA, Mallbris L. Grenz ray treatment of lentigo maligna and
surgical treatments for lentigo maligna. J Eur Acad Dermatol Venereol early lentigo maligna melanoma. J Am Acad Dermatol 2012;67:60-68.
2016;30:748-753. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22030019.
267. Robinson JK. Use of digital epiluminescence microscopy to help
259. Kai AC, Richards T, Coleman A, et al. Five-year recurrence rate of define the edge of lentigo maligna. Arch Dermatol 2004;140:1095-1100.
lentigo maligna after treatment with imiquimod. Br J Dermatol Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15381550.
2016;174:165-168. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26595446. 268. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al. Immediate or delayed
dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a
260. Gautschi M, Oberholzer PA, Baumgartner M, et al. Prognostic randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 1998;351:793-796.
markers in lentigo maligna patients treated with imiquimod cream: A long- Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9519951.
term follow-up study. J Am Acad Dermatol 2016;74:81-87 e81. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26601565. 269. Matthey-Gie ML, Gie O, Deretti S, et al. Prospective Randomized
Study to Compare Lymphocele and Lymphorrhea Control Following
261. Mora AN, Karia PS, Nguyen BM. A quantitative systematic review of Inguinal and Axillary Therapeutic Lymph Node Dissection With or Without
the efficacy of imiquimod monotherapy for lentigo maligna and an analysis the Use of an Ultrasonic Scalpel. Ann Surg Oncol 2016;23:1716-1720.
of factors that affect tumor clearance. J Am Acad Dermatol 2015;73:205- Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26714939.
270. Slagelse C, Petersen KL, Dahl JB, et al. Persistent postoperative
262. Swetter SM, Chen FW, Kim DD, Egbert BM. Imiquimod 5% cream as pain and sensory changes following lymph node excision in melanoma
primary or adjuvant therapy for melanoma in situ, lentigo maligna type. J patients: a topical review. Melanoma Res 2014;24:93-98. Available at:
Am Acad Dermatol 2015;72:1047-1053. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24346167.
271. Theodore JE, Frankel AJ, Thomas JM, et al. Assessment of morbidity
263. Kirtschig G, van Meurs T, van Doorn R. Twelve-week treatment of following regional nodal dissection in the axilla and groin for metastatic
lentigo maligna with imiquimod results in a high and sustained clearance melanoma. ANZ J Surg 2017;87:44-48. Available at:
rate. Acta Derm Venereol 2015;95:83-85. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27102082.
272. Hyngstrom JR, Chiang YJ, Cromwell KD, et al. Prospective
264. Alarcon I, Carrera C, Alos L, et al. In vivo reflectance confocal assessment of lymphedema incidence and lymphedema-associated
microscopy to monitor the response of lentigo maligna to imiquimod. J Am symptoms following lymph node surgery for melanoma. Melanoma Res
Acad Dermatol 2014;71:49-55. Available at: 2013;23:290-297. Available at:
265. Fogarty GB, Hong A, Scolyer RA, et al. Radiotherapy for lentigo 273. Kretschmer L, Bertsch HP, Zapf A, et al. Nodal Basin Recurrence
maligna: a literature review and recommendations for treatment. Br J After Sentinel Lymph Node Biopsy for Melanoma: A Retrospective
Dermatol 2014;170:52-58. Available at: Multicenter Study in 2653 Patients. Medicine (Baltimore) 2015;94:e1433.
MS-114

Melanoma cutáneo
274. Guggenheim MM, Hug U, Jung FJ, et al. Morbidity and recurrence 281. Quaglino P, Ribero S, Osella-Abate S, et al. Clinico-pathologic
after completion lymph node dissection following sentinel lymph node features of primary melanoma and sentinel lymph node predictive for non-
biopsy in cutaneous malignant melanoma. Ann Surg 2008;247:687-693. sentinel lymph node involvement and overall survival in melanoma
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18362633. patients: a single centre observational cohort study. Surg Oncol
2011;20:259-264. Available at:
275. Leiter U, Stadler R, Mauch C, et al. Complete lymph node dissection http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21145730.
versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive
melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet 282. Glumac N, Hocevar M, Zadnik V, Snoj M. Inguinal or inguino-
Oncol 2016;17:757-767. Available at: iliac/obturator lymph node dissection after positive inguinal sentinel lymph
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27161539. node in patients with cutaneous melanoma. Radiol Oncol 2012;46:258-
276. Morton DL. Overview and update of the phase III Multicenter
Selective Lymphadenectomy Trials (MSLT-I and MSLT-II) in melanoma. 283. Nagaraja V, Eslick GD. Is complete lymph node dissection after a
Clin Exp Metastasis 2012;29:699-706. Available at: positive sentinel lymph node biopsy for cutaneous melanoma always
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22729520. necessary? A meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2013;39:669-680.
277. Lee JH, Essner R, Torisu-Itakura H, et al. Factors predictive of tumor-
positive nonsentinel lymph nodes after tumor-positive sentinel lymph node 284. Gyorki DE, Boyle JO, Ganly I, et al. Incidence and location of positive
dissection for melanoma. J Clin Oncol 2004;22:3677-3684. Available at: nonsentinel lymph nodes in head and neck melanoma. Eur J Surg Oncol
278. Sabel MS, Griffith K, Sondak VK, et al. Predictors of nonsentinel
lymph node positivity in patients with a positive sentinel node for 285. Bertolli E, Macedo MP, Pinto CA, et al. Metastatic area ratio can help
melanoma. J Am Coll Surg 2005;201:37-47. Available at: predict nonsentinel node positivity in melanoma patients. Melanoma Res
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26397049.
279. Govindarajan A, Ghazarian DM, McCready DR, Leong WL.
Histological features of melanoma sentinel lymph node metastases 286. Kibrite A, Milot H, Douville P, et al. Predictive factors for sentinel
associated with status of the completion lymphadenectomy and rate of lymph nodes and non-sentinel lymph nodes metastatic involvement: a
subsequent relapse. Ann Surg Oncol 2007;14:906-912. Available at: database study of 1,041 melanoma patients. Am J Surg 2016;211:89-94.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17136471. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26275921.
280. Cadili A, McKinnon G, Wright F, et al. Validation of a scoring system 287. Rutkowski P, Szydlowski K, Nowecki ZI, et al. The long-term results
to predict non-sentinel lymph node metastasis in melanoma. J Surg Oncol and prognostic significance of cutaneous melanoma surgery using sentinel
2010;101:191-194. Available at: node biopsy with triple technique. World J Surg Oncol 2015;13:299.
MS-115

Melanoma cutáneo
288. Gershenwald JE, Andtbacka RH, Prieto VG, et al. Microscopic tumor 295. Wevers KP, Murali R, Bastiaannet E, et al. Assessment of a new
burden in sentinel lymph nodes predicts synchronous nonsentinel lymph scoring system for predicting non-sentinel node positivity in sentinel node-
node involvement in patients with melanoma. J Clin Oncol 2008;26:4296- positive melanoma patients. Eur J Surg Oncol 2013;39:179-184. Available
4303. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18606982. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23137997.
289. Holtkamp LH, Wang S, Wilmott JS, et al. Detailed pathological 296. Feldmann R, Fink AM, Jurecka W, et al. Accuracy of the non-sentinel
examination of completion node dissection specimens and outcome in node risk score (N-SNORE) in patients with cutaneous melanoma and
melanoma patients with minimal (<0.1 mm) sentinel lymph node positive sentinel lymph nodes: a retrospective study. Eur J Surg Oncol
metastases. Ann Surg Oncol 2015;22:2972-2977. Available at: 2014;40:73-76. Available at:
290. Elias N, Tanabe KK, Sober AJ, et al. Is completion lymphadenectomy 297. Murali R, Desilva C, Thompson JF, Scolyer RA. Non-Sentinel Node
after a positive sentinel lymph node biopsy for cutaneous melanoma Risk Score (N-SNORE): a scoring system for accurately stratifying risk of
always necessary? Arch Surg 2004;139:400-404; discussion 404-405. non-sentinel node positivity in patients with cutaneous melanoma with
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15078708. positive sentinel lymph nodes. J Clin Oncol 2010;28:4441-4449. Available
291. Dewar DJ, Newell B, Green MA, et al. The microanatomic location of
metastatic melanoma in sentinel lymph nodes predicts nonsentinel lymph 298. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Rutkowski P, et al. Prognosis in
node involvement. J Clin Oncol 2004;22:3345-3349. Available at: patients with sentinel node-positive melanoma is accurately defined by the
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15310779. combined Rotterdam tumor load and Dewar topography criteria. J Clin
292. Rossi CR, De Salvo GL, Bonandini E, et al. Factors predictive of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21519012.
nonsentinel lymph node involvement and clinical outcome in melanoma
patients with metastatic sentinel lymph node. Ann Surg Oncol 299. Starz H, Balda BR, Kramer KU, et al. A micromorphometry-based
2008;15:1202-1210. Available at: concept for routine classification of sentinel lymph node metastases and
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18165880. its clinical relevance for patients with melanoma. Cancer 2001;91:2110-
293. Leung AM, Morton DL, Ozao-Choy J, et al. Staging of regional lymph
nodes in melanoma: a case for including nonsentinel lymph node positivity 300. Cadili A, Dabbs K, Scolyer RA, et al. Re-evaluation of a scoring
in the American Joint Committee on Cancer staging system. JAMA Surg system to predict nonsentinel-node metastasis and prognosis in
2013;148:879-884. Available at: melanoma patients. J Am Coll Surg 2010;211:522-525. Available at:
294. Fritsch VA, Cunningham JE, Lentsch EJ. Completion Lymph Node 301. Egger ME, Bower MR, Czyszczon IA, et al. Comparison of sentinel
Dissection Based on Risk of Nonsentinel Metastasis in Cutaneous lymph node micrometastatic tumor burden measurements in melanoma. J
Melanoma of the Head and Neck. Otolaryngol Head Neck Surg Am Coll Surg 2014;218:519-528. Available at:
MS-116

Melanoma cutáneo
302. McMasters KM, Wong SL, Edwards MJ, et al. Frequency of 310. Egger ME, Brown RE, Roach BA, et al. Addition of an iliac/obturator
nonsentinel lymph node metastasis in melanoma. Ann Surg Oncol lymph node dissection does not improve nodal recurrence or survival in
2002;9:137-141. Available at: melanoma. J Am Coll Surg 2014;219:101-108. Available at:
303. Kettlewell S, Moyes C, Bray C, et al. Value of sentinel node status as 311. Strobbe LJ, Jonk A, Hart AA, et al. Positive iliac and obturator nodes
a prognostic factor in melanoma: prospective observational study. BMJ in melanoma: survival and prognostic factors. Ann Surg Oncol 1999;6:255-
2006;332:1423. Available at: 262. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10340884.
312. Kretschmer L, Neumann C, Preusser KP, Marsch WC. Superficial
304. Pasquali S, Mocellin S, Mozzillo N, et al. Nonsentinel lymph node inguinal and radical ilioinguinal lymph node dissection in patients with
status in patients with cutaneous melanoma: results from a multi-institution palpable melanoma metastases to the groin--an analysis of survival and
prognostic study. J Clin Oncol 2014;32:935-941. Available at: local recurrence. Acta Oncol 2001;40:72-78. Available at:
305. Brown RE, Ross MI, Edwards MJ, et al. The prognostic significance 313. Kretschmer L, Preusser KP, Marsch WC, Neumann C. Prognostic
of nonsentinel lymph node metastasis in melanoma. Ann Surg Oncol factors of overall survival in patients with delayed lymph node dissection
2010;17:3330-3335. Available at: for cutaneous malignant melanoma. Melanoma Res 2000;10:483-489.
306. Ghaferi AA, Wong SL, Johnson TM, et al. Prognostic significance of a 314. Kretschmer L, Preusser KP, Neumann C. Locoregional cutaneous
positive nonsentinel lymph node in cutaneous melanoma. Ann Surg Oncol metastasis in patients with therapeutic lymph node dissection for
2009;16:2978-2984. Available at: malignant melanoma: risk factors and prognostic impact. Melanoma Res
307. Satzger I, Meier A, Zapf A, et al. Is there a therapeutic benefit of
complete lymph node dissection in melanoma patients with low tumor 315. Khosrotehrani K, Dasgupta P, Byrom L, et al. Melanoma survival is
burden in the sentinel node? Melanoma Res 2014;24:454-461. Available superior in females across all tumour stages but is influenced by age. Arch
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24811213. Dermatol Res 2015;307:731-740. Available at:
308. Bamboat ZM, Konstantinidis IT, Kuk D, et al. Observation after a
positive sentinel lymph node biopsy in patients with melanoma. Ann Surg 316. Glover AR, Allan CP, Wilkinson MJ, et al. Outcomes of routine
Oncol 2014;21:3117-3123. Available at: ilioinguinal lymph node dissection for palpable inguinal melanoma nodal
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24833100. metastasis. Br J Surg 2014;101:811-819. Available at:
309. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Rutkowski P, et al. Prognosis in
patients with sentinel node-positive melanoma without immediate
completion lymph node dissection. Br J Surg 2012;99:1396-1405.
MS-117

Melanoma cutáneo
317. van Akkooi AC, Bouwhuis MG, van Geel AN, et al. Morbidity and 324. Koh YX, Chok AY, Zheng H, et al. Cloquet's node trumps imaging
prognosis after therapeutic lymph node dissections for malignant modalities in the prediction of pelvic nodal involvement in patients with
melanoma. Eur J Surg Oncol 2007;33:102-108. Available at: lower limb melanomas in Asian patients with palpable groin nodes. Eur J
318. van der Ploeg IM, Kroon BB, Valdes Olmos RA, Nieweg OE.
Evaluation of lymphatic drainage patterns to the groin and implications for 325. Coit DG. Extent of groin dissection for melanoma. Surg Clin North
the extent of groin dissection in melanoma patients. Ann Surg Oncol Am 1992;1:271-280. Available at: http://www.surgical.theclinics.com/.
2009;16:2994-2999. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19653043. 326. Coit DG, Brennan MF. Extent of lymph node dissection in melanoma
of the trunk or lower extremity. Arch Surg 1989;124:162-166. Available at:
319. Mozzillo N, Pasquali S, Santinami M, et al. Factors predictive of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2464981.
pelvic lymph node involvement and outcomes in melanoma patients with
metastatic sentinel lymph node of the groin: A multicentre study. Eur J 327. Shen P, Conforti AM, Essner R, et al. Is the node of Cloquet the
Surg Oncol 2015;41:823-829. Available at: sentinel node for the iliac/obturator node group? Cancer J 2000;6:93-97.
320. Pasquali S, Mocellin S, Bigolin F, et al. Pelvic lymph node status 328. Mann GB, Coit DG. Does the extent of operation influence the
prediction in melanoma patients with inguinal lymph node metastasis. prognosis in patients with melanoma metastatic to inguinal nodes? Ann
Melanoma Res 2014;24:462-467. Available at: Surg Oncol 1999;6:263-271. Available at:
321. Karakousis GC, Pandit-Taskar N, Hsu M, et al. Prognostic 329. Soderman M, Thomsen JB, Sorensen JA. Complications following
significance of drainage to pelvic nodes at sentinel lymph node mapping in inguinal and ilioinguinal lymphadenectomies: a meta-analysis. J Plast Surg
patients with extremity melanoma. Melanoma Res 2013;23:40-46. Hand Surg 2016;50:315-320. Available at:
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23250048. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27146716.
322. Chu CK, Delman KA, Carlson GW, et al. Inguinopelvic 330. Bertheuil N, Sulpice L, Levi Sandri GB, et al. Inguinal
lymphadenectomy following positive inguinal sentinel lymph node biopsy lymphadenectomy for stage III melanoma: a comparative study of two
in melanoma: true frequency of synchronous pelvic metastases. Ann Surg surgical approaches at the onset of lymphoedema. Eur J Surg Oncol
Oncol 2011;18:3309-3315. Available at: 2015;41:215-219. Available at:
323. West CA, Saleh DB, Peach H. Combined clearance of pelvic and 331. Urist MM, Maddox WA, Kennedy JE, Balch CM. Patient risk factors
superficial nodes for clinical groin melanoma. J Plast Reconstr Aesthet and surgical morbidity after regional lymphadenectomy in 204 melanoma
Surg 2014;67:1711-1718. Available at: patients. Cancer 1983;51:2152-2156. Available at:
MS-118

Melanoma cutáneo
332. Friedman JF, Sunkara B, Jehnsen JS, et al. Risk factors associated 339. Pathak I, O'Brien CJ, Petersen-Schaeffer K, et al. Do nodal
with lymphedema after lymph node dissection in melanoma patients. Am J metastases from cutaneous melanoma of the head and neck follow a
Surg 2015;210:1178-1184; discussion 1184. Available at: clinically predictable pattern? Head Neck 2001;23:785-790. Available at:
333. Tsutsumida A, Takahashi A, Namikawa K, et al. Frequency of level II 340. Strom T, Caudell JJ, Han D, et al. Radiotherapy influences local
and III axillary nodes metastases in patients with positive sentinel lymph control in patients with desmoplastic melanoma. Cancer 2014;120:1369-
nodes in melanoma: a multi-institutional study in Japan. Int J Clin Oncol 1378. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24142775.
2016;21:796-800. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26759315. 341. Guadagnolo BA, Prieto V, Weber R, et al. The role of adjuvant
radiotherapy in the local management of desmoplastic melanoma. Cancer
334. Gentile D, Covarelli P, Picciotto F, et al. Axillary Lymph Node 2014;120:1361-1368. Available at:
Metastases of Melanoma: Management of Third-level Nodes. In Vivo https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24142803.
2016;30:141-145. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26912825. 342. Oliver DE, Patel KR, Switchenko J, et al. Roles of adjuvant and
salvage radiotherapy for desmoplastic melanoma. Melanoma Res 2015.
335. Nessim C, Law C, McConnell Y, et al. How often do level III nodes Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26397051.
bear melanoma metastases and does it affect patient outcomes? Ann
Surg Oncol 2013;20:2056-2064. Available at: 343. Vongtama R, Safa A, Gallardo D, et al. Efficacy of radiation therapy
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23370671. in the local control of desmoplastic malignant melanoma. Head Neck
2003;25:423-428. Available at:
336. Dossett LA, Castner NB, Pow-Sang JM, et al. Robotic-Assisted http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12784232.
Transperitoneal Pelvic Lymphadenectomy for Metastatic Melanoma: Early
Outcomes Compared with Open Pelvic Lymphadenectomy. J Am Coll 344. National Institutes of Health. A Randomised Trial of Post-operative
Surg 2016;222:702-709. Available at: Radiation Therapy Following Wide Excision of Neurotropic Melanoma of
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26875071. the Head and Neck (RTN2). Available at:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00975520. Accessed January
337. Jakub JW, Terando AM, Sarnaik A, et al. Safety and Feasibility of 21, 2016.
Minimally Invasive Inguinal Lymph Node Dissection in Patients With
Melanoma (SAFE-MILND): Report of a Prospective Multi-institutional Trial. 345. Agrawal S, Kane JM, 3rd, Guadagnolo BA, et al. The benefits of
Ann Surg 2017;265:192-196. Available at: adjuvant radiation therapy after therapeutic lymphadenectomy for clinically
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28009745. advanced, high-risk, lymph node-metastatic melanoma. Cancer
2009;115:5836-5844. Available at:
338. Jakub JW, Terando AM, Sarnaik A, et al. Training High-Volume http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19701906.
Melanoma Surgeons to Perform a Novel Minimally Invasive Inguinal
Lymphadenectomy: Report of a Prospective Multi-Institutional Trial. J Am 346. Pinkham MB, Foote MC, Burmeister E, et al. Stage III melanoma in
Coll Surg 2016;222:253-260. Available at: the axilla: patterns of regional recurrence after surgery with and without
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26711792. adjuvant radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86:702-708.
MS-119

Melanoma cutáneo
347. Strojan P, Jancar B, Cemazar M, et al. Melanoma metastases to the 354. Hallemeier CL, Garces YI, Neben-Wittich MA, et al. Adjuvant
neck nodes: role of adjuvant irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys hypofractionated intensity modulated radiation therapy after resection of
2010;77:1039-1045. Available at: regional lymph node metastases in patients with cutaneous malignant
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19910139. melanoma of the head and neck. Pract Radiat Oncol 2013;3:e71-77.
348. Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, et al. Adjuvant radiation therapy in
metastatic lymph nodes from melanoma. Radiat Oncol 2011;6:12. 355. Conill C, Valduvieco I, Domingo-Domenech J, et al. Loco-regional
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21294913. control after postoperative radiotherapy for patients with regional nodal
metastases from melanoma. Clin Transl Oncol 2009;11:688-693. Available
349. Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, et al. Adjuvant lymph-node at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19828412.
field radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at
high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy 356. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery
(ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3, randomised in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med
controlled trial. Lancet Oncol 2015;16:1049-1060. Available at: 1990;322:494-500. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26206146. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2405271.
350. Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, et al. Adjuvant radiotherapy 357. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al. Treatment of single
versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann
after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. Neurol 1993;33:583-590. Available at:
Lancet Oncol 2012;13:589-597. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8498838.
358. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomized trial to assess
351. Beadle BM, Guadagnolo BA, Ballo MT, et al. Radiation therapy field the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single
extent for adjuvant treatment of axillary metastases from malignant cerebral metastasis. Cancer 1996;78:1470-1476. Available at:
melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1376-1382. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8839553.
359. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperative radiotherapy
352. Chang DT, Amdur RJ, Morris CG, Mendenhall WM. Adjuvant in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial.
radiotherapy for cutaneous melanoma: comparing hypofractionation to JAMA 1998;280:1485-1489. Available at:
conventional fractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:1051- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9809728.
360. Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al. Stereotactic radiosurgery plus
353. Mendenhall WM, Shaw C, Amdur RJ, et al. Surgery and adjuvant whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for
radiotherapy for cutaneous melanoma considered high-risk for local- treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA
regional recurrence. Am J Otolaryngol 2013;34:320-322. Available at: 2006;295:2483-2491. Available at:
MS-120

Melanoma cutáneo
361. Chang EL, Wefel JS, Hess KR, et al. Neurocognition in patients with 368. Hansson J, Aamdal S, Bastholt L, et al. Two different durations of
brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole- adjuvant therapy with intermediate-dose interferon alfa-2b in patients with
brain irradiation: a randomised controlled trial. Lancet Oncol high-risk melanoma (Nordic IFN trial): a randomised phase 3 trial. Lancet
2009;10:1037-1044. Available at: Oncol 2011;12:144-152. Available at:
362. Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al. Adjuvant whole-brain 369. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b
radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern
one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7-17.
study. J Clin Oncol 2011;29:134-141. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8558223.
370. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of eastern
363. Samlowski WE, Watson GA, Wang M, et al. Multimodality treatment cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose
of melanoma brain metastases incorporating stereotactic radiosurgery interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670-1677. Available
(SRS). Cancer 2007;109:1855-1862. Available at: at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15014018.
371. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose
364. Hauswald H, Dittmar JO, Habermehl D, et al. Efficacy and toxicity of interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial
whole brain radiotherapy in patients with multiple cerebral metastases E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18:2444-2458. Available at:
from malignant melanoma. Radiat Oncol 2012;7:130. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10856105.
372. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon
365. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, et al. Adjuvant interferon alfa- alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared
2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III
Malignant Melanoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1998;16:1425- melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol
1429. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9552047. 2001;19:2370-2380. Available at:
366. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, et al. Randomised trial of
interferon alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma 373. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al. Adjuvant therapy with
thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. French pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III
Cooperative Group on Melanoma. Lancet 1998;351:1905-1910. Available melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial.
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9654256. Lancet 2008;372:117-126. Available at:
367. Garbe C, Radny P, Linse R, et al. Adjuvant low-dose interferon
{alpha}2a with or without dacarbazine compared with surgery alone: a 374. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, et al. Effect of long-term adjuvant
prospective-randomized phase III DeCOG trial in melanoma patients with therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases
regional lymph node metastasis. Ann Oncol 2008;19:1195-1201. Available from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet 2001;358:866-869.
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18281266. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11567700.
MS-121

Melanoma cutáneo
375. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. Adjuvant interferon in high- 381. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al. Long-term results of the
risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating randomized phase III trial EORTC 18991 of adjuvant therapy with
Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III
extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 2012;30:3810-3818. Available at:
melanoma. J Clin Oncol 2004;22:53-61. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23008300.
382. Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, et al. Adjuvant interferon-alpha
376. Kleeberg UR, Suciu S, Brocker EB, et al. Final results of the EORTC for the treatment of high-risk melanoma: An individual patient data meta-
18871/DKG 80-1 randomised phase III trial. rIFN-alpha2b versus rIFN- analysis. Eur J Cancer 2017;82:171-183. Available at:
gamma versus ISCADOR M versus observation after surgery in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28692949.
melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3 mm) or
regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 2004;40:390-402. Available 383. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Adjuvant ipilimumab
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14746858. versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma
(EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol
377. Eggermont AM, Suciu S, Rutkowski P, et al. Long term follow up of 2015;16:522-530. Available at:
the EORTC 18952 trial of adjuvant therapy in resected stage IIB-III http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25840693.
cutaneous melanoma patients comparing intermediate doses of interferon-
alpha-2b (IFN) with observation: Ulceration of primary is key determinant 384. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Prolonged Survival
for IFN-sensitivity. Eur J Cancer 2016;55:111-121. Available at: in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med
378. McMasters KM, Egger ME, Edwards MJ, et al. Final Results of the
Sunbelt Melanoma Trial: A Multi-Institutional Prospective Randomized 385. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant Nivolumab
Phase III Study Evaluating the Role of Adjuvant High-Dose Interferon Alfa- versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med
2b and Completion Lymph Node Dissection for Patients Staged by 2017;377:1824-1835. Available at:
Sentinel Lymph Node Biopsy. J Clin Oncol 2016;34:1079-1086. Available https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28891423.
386. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant
379. Agarwala SS, Lee SJ, Yip W, et al. Phase III Randomized Study of 4 Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J
Weeks of High-Dose Interferon-alpha-2b in Stage T2bNO, T3a-bNO, T4a- Med 2018;378:1789-1801. Available at:
bNO, and T1-4N1a-2a (microscopic) Melanoma: A Trial of the Eastern https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29658430.
Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging
Network Cancer Research Group (E1697). J Clin Oncol 2017;35:885-892. 387. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28135150. Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med
2017;377:1813-1823. Available at:
380. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28891408.
adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients
with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995;13:2776-2783. Available at:
MS-122

Melanoma cutáneo
388. Flaherty LE, Othus M, Atkins MB, et al. Southwest Oncology Group 395. Bristol-Myers Squibb Company. Prescribing information: OPDIVO
S0008: a phase III trial of high-dose interferon Alfa-2b versus cisplatin, (nivolumab) injection, for intravenous use. 2019. Available at:
vinblastine, and dacarbazine, plus interleukin-2 and interferon in patients https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125554s072l
with high-risk melanoma--an intergroup study of cancer and leukemia bl.pdf. Accessed Feb 2019.
Group B, Children's Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology
Group, and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2014;32:3771-3778. 396. Merck & Co., Inc. Prescribing information: KEYTRUDA®
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25332243. (pembrolizumab) injection, for intravenous use. 2019. Available at:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125514s040l
389. ClinicalTrials.gov. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Compared bl.pdf. Accessed Feb 19, 2019.
to Placebo in Resected High-risk Stage II Melanoma (MK-3475-
716/KEYNOTE-716). Available at: 397. GlaxoSmithKline. Prescribing information: TAFINLAR (dabrafenib)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03553836. Accessed Feb 26, 2019. capsules, for oral use. 2018. Available at:
390. ClinicalTrials.gov. Nivolumab in Treating Patients With Stage IIB-IIC bl.pdf. Accessed Oct 15, 2018.
Melanoma That Can Be Removed by Surgery. Available at:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03405155. Accessed Feb 26, 398. Genentech, Inc. Prescribing information: ZELBORAF® (vemurafenib)
2019. tablet for oral use. 2017. Available at:
391. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma staging: bl.pdf. Accessed Oct 15, 2018.
Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer
eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 2017;67:472-492. 399. GlaxoSmithKline. Prescribing information: MEKINIST (trametinib)
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29028110. tablets, for oral use. 2018. Available at:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/204114Orig1
392. Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Completion Dissection s009lbl.pdf. Accessed Oct 15, 2018.
or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med
2017;376:2211-2222. Available at: 400. Genentech, Inc. Prescribing information: COTELLIC (cobimetinib)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28591523. tablets, for oral use. 2018. Available at:
393. Maio M, Lewis K, Demidov L, et al. Adjuvant vemurafenib in resected, bl.pdf. Accessed Oct 15, 2018.
BRAF(V600) mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-
blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 401. Array BioPharma Inc. Prescribing information: MEKTOVI (binimetinib)
2018;19:510-520. Available at: tablets, for oral use. 2018. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29477665. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210498lbl.pdf
. Accessed Oct 15, 2018.
394. E.R. Squibb & Sons, LLC. Prescribing information: YERVOY®
(ipilimumab) injection, for intravenous use. 2018. Available at: 402. Array BioPharma Inc. Prescribing information: BRAFTOVI
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125377s096l (encorafenib) capsules, for oral use. 2019. Available at:
bl.pdf. Accessed Oct 15, 2018. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210496s001l
bl.pdf. Accessed Feb 2019.
MS-123

Melanoma cutáneo
403. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with 410. Larkin J, Minor D, D'Angelo S, et al. Overall Survival in Patients With
ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med Advanced Melanoma Who Received Nivolumab Versus Investigator's
2010;363:711-723. Available at: Choice Chemotherapy in CheckMate 037: A Randomized, Controlled,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20525992. Open-Label Phase III Trial. J Clin Oncol 2018;36:383-390. Available at:
404. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus
dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 411. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib
2011;364:2517-2526. Available at: versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639810. multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet
2015;386:444-451. Available at:
405. Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of Pembrolizumab With http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26037941.
Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma.
JAMA 2016;315:1600-1609. Available at: 412. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27092830. survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J
Med 2015;372:30-39. Available at:
406. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25399551.
investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma
(KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 413. Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, et al. Combined vemurafenib and
2015;16:908-918. Available at: cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371:1867-
407. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus 414. Feng Y, Roy A, Masson E, et al. Exposure-response relationships of
Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521-2532. the efficacy and safety of ipilimumab in patients with advanced melanoma.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25891173. Clin Cancer Res 2013;19:3977-3986. Available at:
408. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab
and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 415. Bertrand A, Kostine M, Barnetche T, et al. Immune related adverse
2015;373:23-34. Available at: events associated with anti-CTLA-4 antibodies: systematic review and
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26027431. meta-analysis. BMC Med 2015;13:211. Available at:
409. Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and
ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 416. Wolchok JD, Weber JS, Hamid O, et al. Ipilimumab efficacy and
2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, safety in patients with advanced melanoma: a retrospective analysis of
phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:1558-1568. Available at: HLA subtype from four trials. Cancer Immun 2010;10:9. Available at:
MS-124

Melanoma cutáneo
417. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in 424. Blank CU, Rozeman EA, Fanchi LF, et al. Neoadjuvant versus
patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma.
multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010;11:155-164. Nat Med 2018. Available at:
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20004617. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30297911.
418. Tarhini AA, Lee SJ, Hodi FS, et al. A phase III randomized study of 425. Amaria RN, Reddy SM, Tawbi HA, et al. Neoadjuvant immune
adjuvant ipilimumab (3 or 10 mg/kg) versus high-dose interferon alfa-2b checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma. Nat Med 2018.
for resected high-risk melanoma (U.S. Intergroup E1609): Preliminary Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30297909.
safety and efficacy of the ipilimumab arms (abstract). J Clin Oncol
2017;35:Abstr 9500. Available at: 426. Tarhini AA, Edington H, Butterfield LH, et al. Immune monitoring of
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9500. the circulation and the tumor microenvironment in patients with regionally
advanced melanoma receiving neoadjuvant ipilimumab. PLoS One
419. Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, et al. Immune inhibitory 2014;9:e87705. Available at:
molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24498358.
promote tumoral immune escape. Cancer Res 2012;72:917-927. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22186141. 427. Retseck J, VanderWeele R, Lin HM, et al. Phenotypic and functional
testing of circulating regulatory T cells in advanced melanoma patients
420. Wang C, Thudium KB, Han M, et al. In vitro characterization of the treated with neoadjuvant ipilimumab. J Immunother Cancer 2016;4:38.
anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non- Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27330811.
human primates. Cancer Immunol Res 2014;2:846-856. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24872026. 428. Tarhini AA, Zahoor H, Lin Y, et al. Baseline circulating IL-17 predicts
toxicity while TGF-beta1 and IL-10 are prognostic of relapse in ipilimumab
421. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall Survival neoadjuvant therapy of melanoma. J Immunother Cancer 2015;3:39.
with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26380086.
J Med 2017;377:1345-1356. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28889792. 429. National Institutes of Health. Neoadjuvant Dabrafenib, Trametinib
and/or Pembrolizumab in BRAF Mutant Resectable Stage III Melanoma
422. Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus (NeoTrio). Available at:
ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02858921. Accessed June 6,
multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). 2017.
Lancet 2017;390:1853-1862. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28822576. 430. National Institutes of Health. ML29255 Neoadjuvant Vemurafenib and
Cobimetinib Melanoma. Available at:
423. Amaria RN, Prieto PA, Tetzlaff MT, et al. Neoadjuvant plus adjuvant https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03005639. Accessed June 6,
dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high- 2017.
risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label,
randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19:181-193. Available at:
MS-125

Melanoma cutáneo
431. National Institutes of Health. Neoadjuvant and Adjuvant Dabrafenib 438. National Institutes of Health. Neoadjuvant Combination Targeted and
and Trametinib in Patients With Clinical Stage III Melanoma (Combi-Neo). Immunotherapy for Patients With High-Risk Stage III Melanoma
Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02231775. (NeoACTIVATE). Available at:
Accessed June 6, 2017. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03554083. Accessed Oct 17, 2018.
432. National Institutes of Health. Study of Neo-adjuvant Use of 439. National Institutes of Health. Neoadjuvant Trial of Nivolumab in
Vemurafenib Plus Cobimetinib for BRAF Mutant Melanoma With Palpable Combination With HF10 Oncolytic Viral Therapy in Resectable Stage IIIB,
Lymph Node Metastases. Available at: IIIC, IVM1a Melanoma. Available at:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02036086. Accessed June 6, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03259425. Accessed Oct 17,
2017. 2018.
433. National Institutes of Health. Neoadjuvant Dabrafenib + Trametinib 440. National Institutes of Health. Nivolumab With or Without Ipilimumab
for AJCC Stage IIIB-C BRAF V600 Mutation Positive Melanoma. Available or Relatlimab Before Surgery in Treating Patients With Stage IIIB-IV
at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01972347. Accessed June Melanoma That Can Be Removed by Surgery. Available at:
6, 2017. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02519322. Accessed Oct 17, 2018.
434. National Institutes of Health. Neoadjuvant Vemurafenib + Cobimetinib 441. National Institutes of Health. A Tissue Collection Study of
in Melanoma: NEO-VC. Available at: Pembrolizumab (MK-3475) in Subjects With Resectable Advanced
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02303951. Accessed January Melanoma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02434354.
25, 2016. Accessed Oct 17, 2018.
435. National Institutes of Health. Neoadjuvant Pembrolizumab for 442. National Institutes of Health. Neoadjuvant Combination Biotherapy
Unresectable Stage III and Unresectable Stage IV Melanoma With Pembrolizumab and High Dose IFN-alfa2b. Available at:
(NeoPembroMel). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02339324. Accessed Oct 17, 2018.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02306850. Accessed June 6,
2017. 443. National Institutes of Health. Efficacy and Safety of Talimogene
Laherparepvec Neoadjuvant Treatment Plus Surgery Versus Surgery
436. National Institutes of Health. Pembrolizumab in Treating Patients Alone for Melanoma. Available at:
With Stage III-IV High-Risk Melanoma Before and After Surgery. Available https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02211131. Accessed Oct 17, 2018.
at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03698019. Accessed Oct 17,
2018. 444. Yao KA, Hsueh EC, Essner R, et al. Is sentinel lymph node mapping
indicated for isolated local and in-transit recurrent melanoma? Ann Surg
437. National Institutes of Health. CMP-001 in Combo With Nivolumab in 2003;238:743-747. Available at:
Stage IIIB/C/D Melanoma Patients With Clinically Apparent Lymph Node http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14578738.
Disease. Available at:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03618641. Accessed Oct 17, 445. Ridolfi L, Ridolfi R. Preliminary experiences of intralesional
2018. immunotherapy in cutaneous metastatic melanoma.
Hepatogastroenterology 2002;49:335-339. Available at:
MS-126

Melanoma cutáneo
446. Si Z, Hersey P, Coates AS. Clinical responses and lymphoid 453. Radny P, Caroli UM, Bauer J, et al. Phase II trial of intralesional
infiltrates in metastatic melanoma following treatment with intralesional therapy with interleukin-2 in soft-tissue melanoma metastases. Br J
GM-CSF. Melanoma Res 1996;6:247-255. Available at: Cancer 2003;89:1620-1626. Available at:
447. Nasi ML, Lieberman P, Busam KJ, et al. Intradermal injection of 454. Byers BA, Temple-Oberle CF, Hurdle V, McKinnon JG. Treatment of
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in patients in-transit melanoma with intra-lesional interleukin-2: a systematic review. J
with metastatic melanoma recruits dendritic cells. Cytokines Cell Mol Ther Surg Oncol 2014;110:770-775. Available at:
455. Temple-Oberle CF, Byers BA, Hurdle V, et al. Intra-lesional
448. Hoeller C, Jansen B, Heere-Ress E, et al. Perilesional injection of r- interleukin-2 therapy for in transit melanoma. J Surg Oncol 2014;109:327-
GM-CSF in patients with cutaneous melanoma metastases. J Invest 331. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24453036.
Dermatol 2001;117:371-374. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11511318. 456. Ikic D, Spaventi S, Padovan I, et al. Local interferon therapy for
melanoma patients. Int J Dermatol 1995;34:872-874. Available at:
449. Kaufman HL, Ruby CE, Hughes T, Slingluff CL, Jr. Current status of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8647672.
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the immunotherapy
of melanoma. J Immunother Cancer 2014;2:11. Available at: 457. Tan JK, Ho VC. Pooled analysis of the efficacy of bacille Calmette-
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24971166. Guerin (BCG) immunotherapy in malignant melanoma. J Dermatol Surg
450. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8245304.
Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With
Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015;33:2780-2788. Available at: 458. Krown SE, Hilal EY, Pinsky CM, et al. Intralesional injection of the
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26014293. methanol extraction residue of Bacillus Calmette-Guerin (MER) into
cutaneous metastases of malignant melanoma. Cancer 1978;42:2648-
451. Andtbacka RHI, Chastain M, Li A, et al. Phase 2, multicenter, 2660. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/728866.
randomized, open-label trial assessing efficacy and safety of talimogene
laherparepvec (T-VEC) neoadjuvant treatment (tx) plus surgery vs surgery 459. Cohen MH, Jessup JM, Felix EL, et al. Intralesional treatment of
for resectable stage IIIB/C and IVM1a melanoma (MEL). ASCO Meeting recurrent metastatic cutaneous malignant melanoma: a randomized
Abstracts 2015;33:TPS9094. Available at: prospective study of intralesional Bacillus Calmette-Guerin versus
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/TPS9094. intralesional dinitrochlorobenzene. Cancer 1978;41:2456-2463. Available
452. Weide B, Derhovanessian E, Pflugfelder A, et al. High response rate
after intratumoral treatment with interleukin-2: results from a phase 2 study 460. Mastrangelo MJ, Sulit HL, Prehn LM, et al. Intralesional BCG in the
in 51 patients with metastasized melanoma. Cancer 2010;116:4139-4146. treatment of metastatic malignant melanoma. Cancer 1976;37:684-692.
MS-127

Melanoma cutáneo
461. Thompson JF, Agarwala SS, Smithers BM, et al. Phase 2 Study of 468. van Jarwaarde JA, Wessels R, Nieweg OE, et al. CO2 laser
Intralesional PV-10 in Refractory Metastatic Melanoma. Ann Surg Oncol treatment for regional cutaneous malignant melanoma metastases.
2015;22:2135-2142. Available at: Dermatol Surg 2015;41:78-82. Available at:
462. Thompson JF, Hersey P, Wachter E. Chemoablation of metastatic 469. Kandamany N, Mahaffey P. Carbon dioxide laser ablation as first-line
melanoma using intralesional Rose Bengal. Melanoma Res 2008;18:405- management of in-transit cutaneous malignant melanoma metastases.
411. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18830132. Lasers Med Sci 2009;24:411-414. Available at:
463. Boyd KU, Wehrli BM, Temple CL. Intra-lesional interleukin-2 for the
treatment of in-transit melanoma. J Surg Oncol 2011;104:711-717. 470. Gibson SC, Byrne DS, McKay AJ. Ten-year experience of carbon
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21744347. dioxide laser ablation as treatment for cutaneous recurrence of malignant
melanoma. Br J Surg 2004;91:893-895. Available at:
464. Garcia MS, Ono Y, Martinez SR, et al. Complete regression of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15227697.
subcutaneous and cutaneous metastatic melanoma with high-dose
intralesional interleukin 2 in combination with topical imiquimod and 471. Hill S, Thomas JM. Use of the carbon dioxide laser to manage
retinoid cream. Melanoma Res 2011;21:235-243. Available at: cutaneous metastases from malignant melanoma. Br J Surg 1996;83:509-
465. Weide B, Eigentler TK, Pflugfelder A, et al. Survival after intratumoral 472. Lingam MK, McKay AJ. Carbon dioxide laser ablation as an
interleukin-2 treatment of 72 melanoma patients and response upon the alternative treatment for cutaneous metastases from malignant melanoma.
first chemotherapy during follow-up. Cancer Immunol Immunother Br J Surg 1995;82:1346-1348. Available at:
473. Waters RA, Clement RM, Thomas JM. Carbon dioxide laser ablation
466. Dehesa LA, Vilar-Alejo J, Valeron-Almazan P, Carretero G. of cutaneous metastases from malignant melanoma. Br J Surg
[Experience in the treatment of cutaneous in-transit melanoma metastases 1991;78:493-494. Available at:
and satellitosis with intralesional interleukin-2]. Actas Dermosifiliogr http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1903320.
2009;100:571-585. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715642. 474. Hill S, Thomas JM. Treatment of cutaneous metastases from
malignant melanoma using the carbon-dioxide laser. Eur J Surg Oncol
467. Morton DL, Eilber FR, Holmes EC, et al. BCG immunotherapy of 1993;19:173-177. Available at:
malignant melanoma: summary of a seven-year experience. Ann Surg http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8491321.
1974;180:635-643. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4412271. 475. Turza K, Dengel LT, Harris RC, et al. Effectiveness of imiquimod
limited to dermal melanoma metastases, with simultaneous resistance of
subcutaneous metastasis. J Cutan Pathol 2010;37:94-98. Available at:
MS-128

Melanoma cutáneo
476. Bong AB, Bonnekoh B, Franke I, et al. Imiquimod, a topical immune 484. Green DS, Bodman-Smith MD, Dalgleish AG, Fischer MD. Phase I/II
response modifier, in the treatment of cutaneous metastases of malignant study of topical imiquimod and intralesional interleukin-2 in the treatment
melanoma. Dermatology 2002;205:135-138. Available at: of accessible metastases in malignant melanoma. Br J Dermatol
477. Kibbi N, Ariyan S, Faries M, Choi JN. Treatment of In-Transit
Melanoma With Intralesional Bacillus Calmette-Guerin (BCG) and Topical 485. Kidner TB, Morton DL, Lee DJ, et al. Combined intralesional Bacille
Imiquimod 5% Cream: A Report of 3 Cases. J Immunother 2015;38:371- Calmette-Guerin (BCG) and topical imiquimod for in-transit melanoma. J
375. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26448581. Immunother 2012;35:716-720. Available at:
478. Heber G, Helbig D, Ponitzsch I, et al. Complete remission of
cutaneous and subcutaneous melanoma metastases of the scalp with 486. Shi VY, Tran K, Patel F, et al. 100% Complete response rate in
imiquimod therapy. J Dtsch Dermatol Ges 2009;7:534-536. Available at: patients with cutaneous metastatic melanoma treated with intralesional
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19250248. interleukin (IL)-2, imiquimod, and topical retinoid combination therapy:
Results of a case series. J Am Acad Dermatol 2015;73:645-654. Available
479. Miller AK, Dusing R, Meggison A, Aires D. Regression of internal at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26259990.
melanoma metastases following application of topical imiquimod to
overlying skin. J Drugs Dermatol 2011;10:302-305. Available at: 487. Hinz T, Ehler LK, Bieber T, Schmid-Wendtner MH. Complete
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21369648. remission of extensive cutaneous metastatic melanoma on the scalp
under topical mono-immunotherapy with diphenylcyclopropenone. Eur J
480. Arbiser JL, Bips M, Seidler A, et al. Combination therapy of Dermatol 2013;23:532-533. Available at:
imiquimod and gentian violet for cutaneous melanoma metastases. J Am http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24002471.
Acad Dermatol 2012;67:e81-83. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22794825. 488. Kim YJ. Topical diphencyprone as an effective treatment for
cutaneous metastatic melanoma. Ann Dermatol 2012;24:373-375.
481. Shistik G, Prakash AV, Fenske NA, Glass LF. Treatment of locally Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22879730.
metastatic melanoma: a novel approach. J Drugs Dermatol 2007;6:830-
832. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17763615. 489. Damian DL, Thompson JF. Topical diphencyprone immunotherapy
for a large primary melanoma on an elderly leg. Am J Clin Dermatol
482. Li X, Naylor MF, Le H, et al. Clinical effects of in situ 2011;12:403-404. Available at:
photoimmunotherapy on late-stage melanoma patients: a preliminary http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21967115.
study. Cancer Biol Ther 2010;10:1081-1087. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20890121. 490. Martiniuk F, Damian DL, Thompson JF, et al. TH17 is involved in the
remarkable regression of metastatic malignant melanoma to topical
483. Florin V, Desmedt E, Vercambre-Darras S, Mortier L. Topical diphencyprone. J Drugs Dermatol 2010;9:1368-1372. Available at:
treatment of cutaneous metastases of malignant melanoma using http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21061759.
combined imiquimod and 5-fluorouracil. Invest New Drugs 2012;30:1641-
MS-129

Melanoma cutáneo
491. Damian DL, Thompson JF. Treatment of extensive cutaneous 499. Lindner P, Doubrovsky A, Kam PC, Thompson JF. Prognostic factors
metastatic melanoma with topical diphencyprone. J Am Acad Dermatol after isolated limb infusion with cytotoxic agents for melanoma. Ann Surg
2007;56:869-871. Available at: Oncol 2002;9:127-136. Available at:
492. Damian DL, Shannon KF, Saw RP, Thompson JF. Topical 500. Barbour AP, Thomas J, Suffolk J, et al. Isolated limb infusion for
diphencyprone immunotherapy for cutaneous metastatic melanoma. malignant melanoma: predictors of response and outcome. Ann Surg
Australas J Dermatol 2009;50:266-271. Available at: Oncol 2009;16:3463-3472. Available at:
493. Harland CC, Saihan EM. Regression of cutaneous metastatic 501. Di Filippo F, Garinei R, Giannarelli D, et al. Hyperthermic antiblastic
malignant melanoma with topical diphencyprone and oral cimetidine. perfusion in the treatment of locoregional spreading limb melanoma. J Exp
Lancet 1989;2:445. Available at: Clin Cancer Res 2003;22:89-95. Available at:
494. Trefzer U, Sterry W. Topical immunotherapy with 502. Vrouenraets BC, Eggermont AM, Hart AA, et al. Regional toxicity
diphenylcyclopropenone in combination with DTIC and radiation for after isolated limb perfusion with melphalan and tumour necrosis factor-
cutaneous metastases of melanoma. Dermatology 2005;211:370-371. alpha versus toxicity after melphalan alone. Eur J Surg Oncol
495. Damian DL, Saw RP, Thompson JF. Topical immunotherapy with
diphencyprone for in transit and cutaneously metastatic melanoma. J Surg 503. Thompson JF, Eksborg S, Kam PC, et al. Determinants of acute
Oncol 2014;109:308-313. Available at: regional toxicity following isolated limb perfusion for melanoma. Melanoma
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24522938. Res 1996;6:267-271. Available at:
496. Omlor G, Gross G, Ecker KW, et al. Optimization of isolated
hyperthermic limb perfusion. World J Surg 1992;16:1117-1119. Available 504. Creech O, Jr., Ryan RF, Krementz ET. Treatment of melanoma by
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1455882. isolation-perfusion technique. J Am Med Assoc 1959;169:339-343.
497. Stehlin JS, Jr., Giovanella BC, de Ipolyi PD, Anderson RF. Results of
eleven years' experience with heated perfusion for melanoma of the 505. Thompson JF, Lai DT, Ingvar C, Kam PC. Maximizing efficacy and
extremities. Cancer Res 1979;39:2255-2257. Available at: minimizing toxicity in isolated limb perfusion for melanoma. Melanoma Res
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/445425. 1994;4 Suppl 1:45-50. Available at:
498. Ko SH, Ueno T, Yoshimoto Y, et al. Optimizing a novel regional
chemotherapeutic agent against melanoma: hyperthermia-induced 506. Thompson JF, Hunt JA, Shannon KF, Kam PC. Frequency and
enhancement of temozolomide cytotoxicity. Clin Cancer Res 2006;12:289- duration of remission after isolated limb perfusion for melanoma. Arch
297. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16397054. Surg 1997;132:903-907. Available at:
MS-130

Melanoma cutáneo
507. Moreno-Ramirez D, de la Cruz-Merino L, Ferrandiz L, et al. Isolated 515. Beasley GM, Caudle A, Petersen RP, et al. A multi-institutional
limb perfusion for malignant melanoma: systematic review on experience of isolated limb infusion: defining response and toxicity in the
effectiveness and safety. Oncologist 2010;15:416-427. Available at: US. J Am Coll Surg 2009;208:706-715; discussion 715-707. Available at:
508. Noorda EM, Vrouenraets BC, Nieweg OE, et al. Isolated limb 516. Santillan AA, Delman KA, Beasley GM, et al. Predictive factors of
perfusion for unresectable melanoma of the extremities. Arch Surg regional toxicity and serum creatine phosphokinase levels after isolated
2004;139:1237-1242. Available at: limb infusion for melanoma: a multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol
509. Cornett WR, McCall LM, Petersen RP, et al. Randomized multicenter
trial of hyperthermic isolated limb perfusion with melphalan alone 517. Lidsky ME, Turley RS, Beasley GM, et al. Predicting disease
compared with melphalan plus tumor necrosis factor: American College of progression after regional therapy for in-transit melanoma. JAMA Surg
Surgeons Oncology Group Trial Z0020. J Clin Oncol 2006;24:4196-4201. 2013;148:493-498. Available at:
510. Kroon HM. Treatment of locally advanced melanoma by isolated limb 518. Chai CY, Deneve JL, Beasley GM, et al. A multi-institutional
infusion with cytotoxic drugs. J Skin Cancer 2011;2011:106573. Available experience of repeat regional chemotherapy for recurrent melanoma of
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21822495. extremities. Ann Surg Oncol 2012;19:1637-1643. Available at:
511. Thompson JF, Kam PC, Waugh RC, Harman CR. Isolated limb
infusion with cytotoxic agents: a simple alternative to isolated limb 519. Raymond AK, Beasley GM, Broadwater G, et al. Current trends in
perfusion. Semin Surg Oncol 1998;14:238-247. Available at: regional therapy for melanoma: lessons learned from 225 regional
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9548607. chemotherapy treatments between 1995 and 2010 at a single institution. J
Am Coll Surg 2011;213:306-316. Available at:
512. Kroon HM, Lin DY, Kam PC, Thompson JF. Efficacy of repeat http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21493111.
isolated limb infusion with melphalan and actinomycin D for recurrent
melanoma. Cancer 2009;115:1932-1940. Available at: 520. Reintgen M, Reintgen C, Nobo C, et al. Regional Therapy for
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19288571. Recurrent Metastatic Melanoma Confined to the Extremity: Hyperthermic
Isolated Limb Perfusion vs. Isolated Limb Infusion. Cancers (Basel)
513. Kroon HM, Lin DY, Kam PC, Thompson JF. Safety and efficacy of 2010;2:43-50. Available at:
isolated limb infusion with cytotoxic drugs in elderly patients with advanced http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24281032.
locoregional melanoma. Ann Surg 2009;249:1008-1013. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19474677. 521. Sharma K, Beasley G, Turley R, et al. Patterns of recurrence
following complete response to regional chemotherapy for in-transit
514. Kroon HM, Huismans AM, Kam PC, Thompson JF. Isolated limb melanoma. Ann Surg Oncol 2012;19:2563-2571. Available at:
infusion with melphalan and actinomycin D for melanoma: a systematic http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22476748.
review. J Surg Oncol 2014;109:348-351. Available at:
MS-131

Melanoma cutáneo
522. Steinman J, Ariyan C, Rafferty B, Brady MS. Factors associated with 529. Hamid O, Puzanov I, Dummer R, et al. Final analysis of a
response, survival, and limb salvage in patients undergoing isolated limb randomised trial comparing pembrolizumab versus investigator-choice
infusion. J Surg Oncol 2014;109:405-409. Available at: chemotherapy for ipilimumab-refractory advanced melanoma. Eur J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24318953. Cancer 2017;86:37-45. Available at:
523. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus
chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after 530. Ascierto PA, Long GV, Robert C, et al. Survival Outcomes in Patients
anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open- With Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced Melanoma Treated
label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:375-384. Available at: With Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of a Randomized Phase 3
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25795410. Trial. JAMA Oncol 2018. Available at:
524. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Combined BRAF and
MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 531. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus
2014;371:1877-1888. Available at: ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25265492. melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre,
randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018. Available at:
525. Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA, et al. Vemurafenib in patients https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30361170.
with BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open-label,
multicentre, safety study. Lancet Oncol 2014;15:436-444. Available at: 532. Finn OJ. Immuno-oncology: understanding the function and
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24582505. dysfunction of the immune system in cancer. Ann Oncol 2012;23 Suppl
8:viii6-9. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22918931.
526. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated
melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320-330. 533. Bhatia A, Kumar Y. Cellular and molecular mechanisms in cancer
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25399552. immune escape: a comprehensive review. Expert Rev Clin Immunol
2014;10:41-62. Available at:
527. Johnson DB, Flaherty KT, Weber JS, et al. Combined BRAF http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24325346.
(Dabrafenib) and MEK inhibition (Trametinib) in patients with BRAFV600-
mutant melanoma experiencing progression with single-agent BRAF 534. Vinay DS, Ryan EP, Pawelec G, et al. Immune evasion in cancer:
inhibitor. J Clin Oncol 2014;32:3697-3704. Available at: Mechanistic basis and therapeutic strategies. Semin Cancer Biol 2015;35
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25287827. Suppl:S185-198. Available at:
528. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab
versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372:2006- 535. Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4 have opposing effects
2017. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25891304. on the response of T cells to stimulation. J Exp Med 1995;182:459-465.
536. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer

immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12:252-264. Available at:
MS-132

Melanoma cutáneo
537. Huard B, Prigent P, Tournier M, et al. CD4/major histocompatibility 544. Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C, et al. Ipilimumab 10 mg/kg
complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation versus ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic
gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins. Eur J Immunol 1995;25:2718-2721. melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7589152. Oncol 2017. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28359784.
538. Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, et al. LAG-3 regulates CD8+ T 545. Robert C, Schadendorf D, Messina M, et al. Efficacy and safety of
cell accumulation and effector function in murine self- and tumor-tolerance retreatment with ipilimumab in patients with pretreated advanced
systems. J Clin Invest 2007;117:3383-3392. Available at: melanoma who progressed after initially achieving disease control. Clin
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17932562. Cancer Res 2013;19:2232-2239. Available at:
539. Peggs KS, Quezada SA, Chambers CA, et al. Blockade of CTLA-4
on both effector and regulatory T cell compartments contributes to the 546. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Immune checkpoint blockade: a
antitumor activity of anti-CTLA-4 antibodies. J Exp Med 2009;206:1717- common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell
540. Maio M, Grob JJ, Aamdal S, et al. Five-Year Survival Rates for
Treatment-Naive Patients With Advanced Melanoma Who Received 547. Schadendorf D, Dummer R, Hauschild A, et al. Health-related quality
Ipilimumab Plus Dacarbazine in a Phase III Trial. J Clin Oncol of life in the randomised KEYNOTE-002 study of pembrolizumab versus
2015;33:1191-1196. Available at: chemotherapy in patients with ipilimumab-refractory melanoma. Eur J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25713437. Cancer 2016;67:46-54. Available at:
541. Wolchok JD, Weber JS, Maio M, et al. Four-year survival rates for
patients with metastatic melanoma who received ipilimumab in phase II 548. Robert C, Long GV, Schachter J, et al. Long-term outcomes in
clinical trials. Ann Oncol 2013;24:2174-2180. Available at: patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in the phase
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23666915. 3 KEYNOTE-006 study who completed pembrolizumab (pembro)
treatment. J Clin Oncol 2017;35:9504-9504. Available at:
542. Lebbe C, Weber JS, Maio M, et al. Survival follow-up and ipilimumab http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9504.
retreatment of patients with advanced melanoma who received ipilimumab
in prior phase II studies. Ann Oncol 2014;25:2277-2284. Available at: 549. Carlino MS, Long GV, Schadendorf D, et al. Outcomes by line of
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25210016. therapy and programmed death ligand 1 expression in patients with
advanced melanoma treated with pembrolizumab or ipilimumab in
543. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long- KEYNOTE-006: A randomised clinical trial. Eur J Cancer 2018;101:236-
Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in 243. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30096704.
Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 2015;33:1889-1894.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25667295. 550. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-
receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory
advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1
trial. Lancet 2014;384:1109-1117. Available at:
MS-133

Melanoma cutáneo
551. Robert C, Ribas A, Hamid O, et al. Durable Complete Response After 558. Long GV, Atkinson V, Cebon JS, et al. Standard-dose
Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. pembrolizumab in combination with reduced-dose ipilimumab for patients
J Clin Oncol 2018;36:1668-1674. Available at: with advanced melanoma (KEYNOTE-029): an open-label, phase 1b trial.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29283791. Lancet Oncol 2017;18:1202-1210. Available at:
552. Weber JS, Gibney G, Sullivan RJ, et al. Sequential administration of
nivolumab and ipilimumab with a planned switch in patients with advanced 559. Hodi FS, Postow MA, Chesney JA, et al. Clinical response,
melanoma (CheckMate 064): an open-label, randomised, phase 2 trial. progression-free survival (PFS), and safety in patients (pts) with advanced
Lancet Oncol 2016;17:943-955. Available at: melanoma (MEL) receiving nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27269740. (IPI) vs IPI monotherapy in CheckMate 069 study. ASCO Meeting
Abstracts 2015;33:9004. Available at:
553. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/9004.
ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013;369:122-133.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724867. 560. Schadendorf D, Wolchok JD, Hodi FS, et al. Efficacy and Safety
Outcomes in Patients With Advanced Melanoma Who Discontinued
554. Callahan MK, Kluger H, Postow MA, et al. Nivolumab Plus Treatment With Nivolumab and Ipilimumab Because of Adverse Events: A
Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma: Updated Survival, Pooled Analysis of Randomized Phase II and III Trials. J Clin Oncol
Response, and Safety Data in a Phase I Dose-Escalation Study. J Clin 2017;0:JCO2017732289. Available at:
Oncol 2018;36:391-398. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28841387.
561. Olson D, Luke JJ, Hallmeyer S, et al. Phase II trial of pembrolizumab
555. Di Giacomo AM, Annesi D, Ascierto PA, et al. A randomized, phase (pembro) plus 1 mg/kg ipilimumab (ipi) immediately following progression
III study of fotemustine versus the combination of fotemustine and on anti-PD-1 Ab in melanoma (mel) (abstract). 2018;36:Abs 9514.
ipilimumab or the combination of ipilimumab and nivolumab in patients Available at:
with metastatic melanoma with brain metastasis: the NIBIT-M2 trial. ASCO http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9514.
Meeting Abstracts 2015;33:TPS9090. Available at:
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/TPS9090. 562. Lebbé C, Meyer N, Mortier L, et al. Initial results from a phase IIIb/IV
study evaluating two dosing regimens of nivolumab (NIVO) in combination
556. Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined Nivolumab and with ipilimumab (IPI) in patients with advanced melanoma (CheckMate
Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med 511)(abstract). Ann Oncol 2018;29:LBA47. Available at:
2018;379:722-730. Available at: http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdy424.057.
563. Puzanov I, Dummer R, Schachter J, et al. Efficacy based on tumor
557. Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Combination nivolumab and PD-L1 expression in KEYNOTE-002, a randomized comparison of
ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a pembrolizumab (pembro; MK-3475) versus chemotherapy in patients (pts)
multicentre randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2018;19:672-681. with ipilimumab-refractory (IPI-R) advanced melanoma (MEL). ASCO
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29602646. Meeting Abstracts 2015;33:3012. Available at:
MS-134

Melanoma cutáneo
564. Daud AI, Wolchok JD, Robert C, et al. Programmed Death-Ligand 1 571. Agrawal S, Feng Y, Roy A, et al. Nivolumab dose selection:
Expression and Response to the Anti-Programmed Death 1 Antibody challenges, opportunities, and lessons learned for cancer immunotherapy.
Pembrolizumab in Melanoma. J Clin Oncol 2016;34:4102-4109. Available J Immunother Cancer 2016;4:72. Available at:
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27863197. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27879974.
565. Shreders A, Joseph R, Peng C, et al. Prolonged Benefit from 572. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor
Ipilimumab Correlates with Improved Outcomes from Subsequent remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma
Pembrolizumab. Cancer Immunol Res 2016;4:569-573. Available at: receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014;32:1020-1030. Available at:
566. Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for 573. Weber JS, Kudchadkar RR, Yu B, et al. Safety, efficacy, and
patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain biomarkers of nivolumab with vaccine in ipilimumab-refractory or -naive
metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. melanoma. J Clin Oncol 2013;31:4311-4318. Available at:
Lancet Oncol 2016;17:976-983. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24145345.
574. Freeman-Keller M, Kim Y, Cronin H, et al. Nivolumab in Resected
567. Kluger HM, Chiang V, Mahajan A, et al. Long-Term Survival of and Unresectable Metastatic Melanoma: Characteristics of Immune-
Patients With Melanoma With Active Brain Metastases Treated With Related Adverse Events and Association with Outcomes. Clin Cancer Res
Pembrolizumab on a Phase II Trial. J Clin Oncol 2018:JCO1800204. 2016;22:886-894. Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30407895. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26446948.
568. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic Virotherapy 575. Zhao X, Suryawanshi S, Hruska M, et al. Assessment of nivolumab
Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 benefit-risk profile of a 240-mg flat dose relative to a 3-mg/kg dosing
Immunotherapy. Cell 2017;170:1109-1119 e1110. Available at: regimen in patients with advanced tumors. Ann Oncol 2017;28:2002-2008.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28886381. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28520840.
569. Puzanov I, Milhem MM, Minor D, et al. Talimogene Laherparepvec in 576. Long GV, Tykodi SS, Schneider JG, et al. Assessment of nivolumab
Combination With Ipilimumab in Previously Untreated, Unresectable Stage exposure and clinical safety of 480 mg every 4 weeks flat-dosing schedule
IIIB-IV Melanoma. J Clin Oncol 2016;34:2619-2626. Available at: in patients with cancer. Ann Oncol 2018. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27298410. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30215677.
570. Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Randomized, Open-Label 577. Wang X, Feng Y, Bajaj G, et al. Quantitative Characterization of the
Phase II Study Evaluating the Efficacy and Safety of Talimogene Exposure-Response Relationship for Cancer Immunotherapy: A Case
Laherparepvec in Combination With Ipilimumab Versus Ipilimumab Alone Study of Nivolumab in Patients With Advanced Melanoma. CPT
in Patients With Advanced, Unresectable Melanoma. J Clin Oncol Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017;6:40-48. Available at:
MS-135

Melanoma cutáneo
578. Larkin J, Lao CD, Urba WJ, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab in 585. Bristol-Myers Squibb Company. Prescribing information: OPDIVO
Patients With BRAF V600 Mutant and BRAF Wild-Type Advanced (nivolumab) injection, for intravenous use. 2018. Available at:
Melanoma: A Pooled Analysis of 4 Clinical Trials. JAMA Oncol https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125554s069l
2015;1:433-440. Available at: bl.pdf. Accessed Nov 30, 2018.
586. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal Toxic Effects Associated
579. Freshwater T, Kondic A, Ahamadi M, et al. Evaluation of dosing With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-
strategy for pembrolizumab for oncology indications. J Immunother Cancer analysis. JAMA Oncol 2018;4:1721-1728. Available at:
2017;5:43. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28515943. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30242316.
580. Bajaj G, Wang X, Agrawal S, et al. Model-Based Population 587. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, et al. Safety Profile of Nivolumab
Pharmacokinetic Analysis of Nivolumab in Patients With Solid Tumors. Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. J
CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017;6:58-66. Available at: Clin Oncol 2017;35:785-792. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28019091. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28068177.
581. Long GV, Schachter J, Ribas A, et al. 4-year survival and outcomes 588. Sznol M, Ferrucci PF, Hogg D, et al. Pooled Analysis Safety Profile of
after cessation of pembrolizumab (pembro) after 2-years in patients (pts) Nivolumab and Ipilimumab Combination Therapy in Patients With
with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006 Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2017;35:3815-3822. Available at:
(abstract). J Clin Oncol 2018;36:abstr 9503. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28915085.
https://meetinglibrary.asco.org/record/159075/abstract.
589. Ekedahl H, Cirenajwis H, Harbst K, et al. The clinical significance of
582. Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al. Evaluation of Immune-Related BRAF and NRAS mutations in a clinic-based metastatic melanoma cohort.
Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Br J Dermatol 2013;169:1049-1055. Available at:
Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 2016;34:1510-1517. Available http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23855428.
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26951310.
590. Sala E, Mologni L, Truffa S, et al. BRAF silencing by short hairpin
583. Long GV, Weber JS, Larkin J, et al. Nivolumab for Patients With RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in
Advanced Melanoma Treated Beyond Progression: Analysis of 2 Phase 3 melanoma and thyroid carcinoma cells. Mol Cancer Res 2008;6:751-759.
Clinical Trials. JAMA Oncol 2017;3:1511-1519. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18458053.
591. Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, et al. PLX4032, a selective
584. Beaver JA, Hazarika M, Mulkey F, et al. Patients with melanoma BRAF(V600E) kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances
treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US cell migration and proliferation of BRAF melanoma cells. Pigment Cell
Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol Melanoma Res 2010;23:190-200. Available at:
MS-136

Melanoma cutáneo
592. Lemech C, Infante J, Arkenau HT. The potential for BRAF V600 599. Delord JP, Robert C, Nyakas M, et al. Phase I Dose-Escalation and -
inhibitors in advanced cutaneous melanoma: rationale and latest Expansion Study of the BRAF Inhibitor Encorafenib (LGX818) in
evidence. Ther Adv Med Oncol 2012;4:61-73. Available at: Metastatic BRAF-Mutant Melanoma. Clin Cancer Res 2017;23:5339-5348.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22423265. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28611198.
593. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600- 600. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK
mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012;367:107-114.
2012;366:707-714. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22663011.
601. Kim KB, Kefford R, Pavlick AC, et al. Phase II study of the
594. Blank CU, Larkin J, Arance AM, et al. Open-label, multicentre safety MEK1/MEK2 inhibitor Trametinib in patients with metastatic BRAF-mutant
study of vemurafenib in 3219 patients with BRAF(V600) mutation-positive cutaneous melanoma previously treated with or without a BRAF inhibitor. J
metastatic melanoma: 2-year follow-up data and long-term responders' Clin Oncol 2013;31:482-489. Available at:
analysis. Eur J Cancer 2017;79:176-184. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23248257.
602. Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib versus
595. Ascierto PA, Minor D, Ribas A, et al. Phase II trial (BREAK-2) of the dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO):
BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol
melanoma. J Clin Oncol 2013;31:3205-3211. Available at: 2017;18:435-445. Available at:
596. Long GV, Eroglu Z, Infante J, et al. Long-Term Outcomes in Patients 603. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus
With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic
Combined With Trametinib. J Clin Oncol 2018;36:667-673. Available at: BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28991513. of a phase 3 study. Ann Oncol 2017;28:1631-1639. Available at:
597. Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with
vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): 604. Dreno B, Ribas A, Larkin J, et al. Incidence, course, and
updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. management of toxicities associated with cobimetinib in combination with
Lancet Oncol 2016;17:1248-1260. Available at: vemurafenib in the coBRIM study. Ann Oncol 2017;28:1137-1144.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27480103. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28444112.
598. Chapman PB, Robert C, Larkin J, et al. Vemurafenib in patients with 605. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus
BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-
results of the randomized BRIM-3 study. Ann Oncol 2017;28:2581-2587. mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28961848. phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:603-615. Available at:
MS-137

Melanoma cutáneo
606. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Overall survival in patients 613. Dummer R, Goldinger SM, Turtschi CP, et al. Vemurafenib in patients
with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib with BRAF(V600) mutation-positive melanoma with symptomatic brain
versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open- metastases: final results of an open-label pilot study. Eur J Cancer
label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1315-1327. 2014;50:611-621. Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30219628. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24295639.
607. Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, et al. Combination of vemurafenib 614. McArthur GA, Maio M, Arance A, et al. Vemurafenib in metastatic
and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma patients with brain metastases: an open-label, single-arm,
melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol 2014;15:954-965. Available phase 2, multicentre study. Ann Oncol 2017;28:634-641. Available at:
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25037139. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27993793.
608. Pavlick AC, Ribas A, Gonzalez R, et al. Extended follow-up results of 615. Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with
phase Ib study (BRIM7) of vemurafenib (VEM) with cobimetinib (COBI) in Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain
BRAF-mutant melanoma. ASCO Meeting Abstracts 2015;33:9020. (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol
Available at: 2012;13:1087-1095. Available at:
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/9020. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23051966.
609. Daud A, Pavlick AC, Ribas A, et al. Extended follow-up results of a 616. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al. Dabrafenib plus trametinib in
phase 1B study (BRIM7) of cobimetinib (C) and vemurafenib (V) in BRAF- patients with BRAF(V600)-mutant melanoma brain metastases (COMBI-
mutant melanoma (abstract). J Clin Oncol 2016;34:Abstr 9510. Available MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol
at: http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9510. 2017;18:863-873. Available at:
610. Chen G, McQuade JL, Panka DJ, et al. Clinical, Molecular, and
Immune Analysis of Dabrafenib-Trametinib Combination Treatment for 617. de la Cruz-Merino L, Di Guardo L, Grob JJ, et al. Clinical features of
BRAF Inhibitor-Refractory Metastatic Melanoma: A Phase 2 Clinical Trial. serous retinopathy observed with cobimetinib in patients with BRAF-
JAMA Oncol 2016;2:1056-1064. Available at: mutated melanoma treated in the randomized coBRIM study. J Transl Med
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27124486. 2017;15:146. Available at:
611. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al. Combination of dabrafenib
plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with 618. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al. Phase II Trial of Nilotinib in Patients
advanced BRAFV600-mutant melanoma: an open-label, single arm, dual- With Metastatic Malignant Melanoma Harboring KIT Gene Aberration: A
centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 2017;18:464-472. Available at: Multicenter Trial of Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologist
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28268064. 2015. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26424760.
612. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK 619. Guo J, Carvajal RD, Dummer R, et al. Efficacy and Safety of Nilotinib
inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med in Patients With KIT-Mutated Metastatic or Inoperable Melanoma: Final
2012;367:1694-1703. Available at: Results From the Global, Single-Arm, Phase II TEAM Trial. Ann Oncol
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23020132. 2017. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28327988.
MS-138

Melanoma cutáneo
620. Delyon J, Chevret S, Jouary T, et al. STAT3 Mediates Nilotinib 628. Schwartzentruber DJ, Lawson DH, Richards JM, et al. gp100 peptide
Response in KIT-Altered Melanoma: A Phase II Multicenter Trial of the vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma. N Engl J
French Skin Cancer Network. J Invest Dermatol 2018;138:58-67. Available Med 2011;364:2119-2127. Available at:
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28843487. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21631324.
621. Wyman K, Atkins MB, Prieto V, et al. Multicenter Phase II trial of 629. Dillman RO, Depriest C, McClure SE. High-dose IL2 in metastatic
high-dose imatinib mesylate in metastatic melanoma: significant toxicity melanoma: better survival in patients immunized with antigens from
with no clinical efficacy. Cancer 2006;106:2005-2011. Available at: autologous tumor cell lines. Cancer Biother Radiopharm 2014;29:53-57.
622. Ugurel S, Hildenbrand R, Zimpfer A, et al. Lack of clinical efficacy of 630. Buchbinder EI, Gunturi A, Perritt J, et al. A retrospective analysis of
imatinib in metastatic melanoma. Br J Cancer 2005;92:1398-1405. High-Dose Interleukin-2 (HD IL-2) following Ipilimumab in metastatic
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15846297. melanoma. J Immunother Cancer 2016;4:52. Available at:
623. Smith FO, Downey SG, Klapper JA, et al. Treatment of metastatic
melanoma using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin 631. Schwartz RN, Stover L, Dutcher J. Managing toxicities of high-dose
Cancer Res 2008;14:5610-5618. Available at: interleukin-2. Oncology (Williston Park) 2002;16:11-20. Available at:
624. Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al. Treatment of 283 632. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine-based
consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J
high-dose bolus interleukin 2. JAMA 1994;271:907-913. Available at: Exp Clin Cancer Res 2000;19:21-34. Available at:
625. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, Rosenberg SA. High-dose 633. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III
recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients
long-term survival update. Cancer J Sci Am 2000;6 Suppl 1:S11-14. with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10685652. 166. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10623706.
626. Davar D, Ding F, Saul M, et al. High-dose interleukin-2 (HD IL-2) for 634. Flaherty KT, Lee SJ, Schuchter LM, et al. Final results of E2603: a
advanced melanoma: a single center experience from the University of double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin
Pittsburgh Cancer Institute. J Immunother Cancer 2017;5:74. Available at: (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28923120. [abstract]. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):8511. Available at:
627. Alva A, Daniels GA, Wong MK, et al. Contemporary experience with
high-dose interleukin-2 therapy and impact on survival in patients with
metastatic melanoma and metastatic renal cell carcinoma. Cancer
Immunol Immunother 2016;65:1533-1544. Available at:
MS-139

Melanoma cutáneo
635. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, 642. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, Garbe C. Palliative therapy of
randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised
carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with clinical trials. Lancet Oncol 2003;4:748-759. Available at:
unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009;27:2823- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14662431.
643. Ugurel S, Loquai C, Terheyden P, et al. Chemosensitivity-directed
636. Agarwala SS, Keilholz U, Hogg D, et al. Randomized phase III study therapy compared to dacarbazine in chemo-naive advanced metastatic
of paclitaxel plus carboplatin with or without sorafenib as second-line melanoma: a multicenter randomized phase-3 DeCOG trial. Oncotarget
treatment in patients with advanced melanoma [abstract]. J Clin Oncol 2017;8:76029-76043. Available at:
2007;25(Suppl 18):8510. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29100289.
644. Houghton AN, Coit DG, Daud A, et al. Melanoma. J Natl Compr Canc
637. Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, et al. Combination of paclitaxel and Netw 2006;4:666-684. Available at:
carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16884669.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16342250. 645. Konefal JB, Emami B, Pilepich MV. Analysis of dose fractionation in
the palliation of metastases from malignant melanoma. Cancer
638. Papadopoulos NE, Bedikian A, Ring S, et al. Phase I/II Study of a 1988;61:243-246. Available at:
Cisplatin-Taxol-Dacarbazine Regimen in Metastatic Melanoma. Am J Clin http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3334956.
Oncol 2009. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19506454.
646. Olivier KR, Schild SE, Morris CG, et al. A higher radiotherapy dose is
639. Hersh EM, O'Day SJ, Ribas A, et al. A phase 2 clinical trial of nab- associated with more durable palliation and longer survival in patients with
paclitaxel in previously treated and chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma. Cancer 2007;110:1791-1795. Available at:
metastatic melanoma. Cancer 2010;116:155-163. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17721993.
647. Huguenin PU, Kieser S, Glanzmann C, et al. Radiotherapy for
640. Kottschade LA, Suman VJ, Amatruda T, 3rd, et al. A phase II trial of metastatic carcinomas of the kidney or melanomas: an analysis using
nab-paclitaxel (ABI-007) and carboplatin in patients with unresectable palliative end points. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:401-405.
stage IV melanoma : a North Central Cancer Treatment Group Study, Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9607358.
N057E(1). Cancer 2011;117:1704-1710. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21472717. 648. Gerszten PC, Burton SA, Quinn AE, et al. Radiosurgery for the
treatment of spinal melanoma metastases. Stereotact Funct Neurosurg
641. Hersh EM, Del Vecchio M, Brown MP, et al. A randomized, controlled 2005;83:213-221. Available at:
phase III trial of nab-Paclitaxel versus dacarbazine in chemotherapy-naive https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16534253.
patients with metastatic melanoma. Ann Oncol 2015. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26410620. 649. Sause WT, Cooper JS, Rush S, et al. Fraction size in external beam
radiation therapy in the treatment of melanoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1991;20:429-432. Available at:
MS-140

Melanoma cutáneo
650. Seegenschmiedt MH, Keilholz L, Altendorf-Hofmann A, et al. 657. Frakes JM, Figura ND, Ahmed KA, et al. Potential role for LINAC-
Palliative radiotherapy for recurrent and metastatic malignant melanoma: based stereotactic radiosurgery for the treatment of 5 or more
prognostic factors for tumor response and long-term outcome: a 20-year radioresistant melanoma brain metastases. J Neurosurg 2015:1-7.
experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:607-618. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26140482.
658. Selek U, Chang EL, Hassenbusch SJ, 3rd, et al. Stereotactic
651. Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, et al. Randomised radiosurgical treatment in 103 patients for 153 cerebral melanoma
trial of hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:1097-1106. Available at:
malignant melanoma. European Society for Hyperthermic Oncology. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15234044.
Lancet 1995;345:540-543. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7776772. 659. Bernard ME, Wegner RE, Reineman K, et al. Linear accelerator
based stereotactic radiosurgery for melanoma brain metastases. J Cancer
652. Overgaard J, von der Maase H, Overgaard M. A randomized study Res Ther 2012;8:215-221. Available at:
comparing two high-dose per fraction radiation schedules in recurrent or http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22842364.
metastatic malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1985;11:1837-1839. Available at: 660. Rades D, Sehmisch L, Huttenlocher S, et al. Radiosurgery alone for
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4044346. 1-3 newly-diagnosed brain metastases from melanoma: impact of dose on
treatment outcomes. Anticancer Res 2014;34:5079-5082. Available at:
653. Stinauer MA, Kavanagh BD, Schefter TE, et al. Stereotactic body http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25202094.
radiation therapy for melanoma and renal cell carcinoma: impact of single
fraction equivalent dose on local control. Radiat Oncol 2011;6:34. 661. Christ SM, Mahadevan A, Floyd SR, et al. Stereotactic radiosurgery
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21477295. for brain metastases from malignant melanoma. Surg Neurol Int
2015;6:S355-365. Available at:
654. Youland RS, Blanchard ML, Dronca R, et al. Role of radiotherapy in http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26392919.
extracranial metastatic malignant melanoma in the modern era. Clin Transl
Radiat Oncol 2017;6:25-30. Available at: 662. Bates JE, Youn P, Usuki KY, et al. Brain metastasis from melanoma:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29594220. the prognostic value of varying sites of extracranial disease. J Neurooncol
2015;125:411-418. Available at:
655. Franceschini D, Franzese C, De Rose F, et al. Role of extra cranial http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26354772.
stereotactic body radiation therapy in the management of Stage IV
melanoma. Br J Radiol 2017;90:20170257. Available at: 663. DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induced dementia
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28707533. in patients cured of brain metastases. Neurology 1989;39:789-796.
656. Jahanshahi P, Nasr N, Unger K, et al. Malignant melanoma and
radiotherapy: past myths, excellent local control in 146 studied lesions at 664. Nieder C, Leicht A, Motaref B, et al. Late radiation toxicity after whole
Georgetown University, and improving future management. Front Oncol brain radiotherapy: the influence of antiepileptic drugs. Am J Clin Oncol
2012;2:167. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23162795. 1999;22:573-579. Available at:
MS-141

Melanoma cutáneo
665. Soffietti R, Kocher M, Abacioglu UM, et al. A European Organisation 672. Forschner A, Zips D, Schraml C, et al. Radiation recall dermatitis and
for Research and Treatment of Cancer phase III trial of adjuvant whole- radiation pneumonitis during treatment with vemurafenib. Melanoma Res
brain radiotherapy versus observation in patients with one to three brain 2014;24:512-516. Available at:
metastases from solid tumors after surgical resection or radiosurgery: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24743051.
quality-of-life results. J Clin Oncol 2013;31:65-72. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23213105. 673. Reigneau M, Granel-Brocard F, Geoffrois L, et al. Efflorescence of
scalp cysts during vemurafenib treatment following brain radiation therapy:
666. Satzger I, Degen A, Asper H, et al. Serious skin toxicity with the a radiation recall dermatitis? Eur J Dermatol 2013;23:544-545. Available
combination of BRAF inhibitors and radiotherapy. J Clin Oncol at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24001519.
2013;31:e220-222. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23530102. 674. Lang N, Sterzing F, Enk AH, Hassel JC. Cutis verticis gyrata-like skin
toxicity during treatment of melanoma patients with the BRAF inhibitor
667. Peuvrel L, Ruellan AL, Thillays F, et al. Severe radiotherapy-induced vemurafenib after whole-brain radiotherapy is a consequence of the
extracutaneous toxicity under vemurafenib. Eur J Dermatol 2013;23:879- development of multiple follicular cysts and milia. Strahlenther Onkol
668. Anker CJ, Ribas A, Grossmann AH, et al. Severe liver and skin
toxicity after radiation and vemurafenib in metastatic melanoma. J Clin 675. Hecht M, Zimmer L, Loquai C, et al. Radiosensitization by BRAF
Oncol 2013;31:e283-287. Available at: inhibitor therapy-mechanism and frequency of toxicity in melanoma
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23650406. patients. Ann Oncol 2015;26:1238-1244. Available at:
669. Merten R, Hecht M, Haderlein M, et al. Increased skin and mucosal
toxicity in the combination of vemurafenib with radiation therapy. 676. Gaudy-Marqueste C, Carron R, Delsanti C, et al. On demand
Strahlenther Onkol 2014;190:1169-1172. Available at: Gamma-Knife strategy can be safely combined with BRAF inhibitors for
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24965480. the treatment of melanoma brain metastases. Ann Oncol 2014;25:2086-
670. Schulze B, Meissner M, Wolter M, et al. Unusual acute and delayed
skin reactions during and after whole-brain radiotherapy in combination 677. Silk AW, Bassetti MF, West BT, et al. Ipilimumab and radiation
with the BRAF inhibitor vemurafenib. Two case reports. Strahlenther therapy for melanoma brain metastases. Cancer Med 2013;2:899-906.
Onkol 2014;190:229-232. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24403263.
678. Mathew M, Tam M, Ott PA, et al. Ipilimumab in melanoma with
671. Harding JJ, Barker CA, Carvajal RD, et al. Cutis verticis gyrata in limited brain metastases treated with stereotactic radiosurgery. Melanoma
association with vemurafenib and whole-brain radiotherapy. J Clin Oncol Res 2013;23:191-195. Available at:
2014;32:e54-56. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23462208.
MS-142

Melanoma cutáneo
679. Schoenfeld JD, Mahadevan A, Floyd SR, et al. Ipilmumab and cranial 686. Grimaldi AM, Simeone E, Giannarelli D, et al. Abscopal effects of
radiation in metastatic melanoma patients: a case series and review. J radiotherapy on advanced melanoma patients who progressed after
Immunother Cancer 2015;3:50. Available at: ipilimumab immunotherapy. Oncoimmunology 2014;3:e28780. Available
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26672895. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25083318.
680. Gerber NK, Young RJ, Barker CA, et al. Ipilimumab and whole brain 687. Chandra RA, Wilhite TJ, Balboni TA, et al. A systematic evaluation of
radiation therapy for melanoma brain metastases. J Neurooncol abscopal responses following radiotherapy in patients with metastatic
2015;121:159-165. Available at: melanoma treated with ipilimumab. Oncoimmunology 2015;4:e1046028.
681. Ahmed KA, Stallworth DG, Kim Y, et al. Clinical outcomes of 688. Postow MA, Callahan MK, Barker CA, et al. Immunologic correlates
melanoma brain metastases treated with stereotactic radiation and anti- of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med
PD-1 therapy. Ann Oncol 2016;27:434-441. Available at: 2012;366:925-931. Available at:
682. Barker CA, Postow MA, Khan SA, et al. Concurrent radiotherapy and 689. Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, et al. Avoiding Severe Toxicity
ipilimumab immunotherapy for patients with melanoma. Cancer Immunol From Combined BRAF Inhibitor and Radiation Treatment: Consensus
Res 2013;1:92-98. Available at: Guidelines from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Int J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24777500. Radiat Oncol Biol Phys 2016;95:632-646. Available at:
683. Johnson DB, Friedman DL, Berry E, et al. Survivorship in Immune
Therapy: Assessing Chronic Immune Toxicities, Health Outcomes, and 690. Array BioPharma Inc. Prescribing information: BRAFTOVI
Functional Status among Long-term Ipilimumab Survivors at a Single (encorafenib) capsules, for oral use. 2018. Available at:
Referral Center. Cancer Immunol Res 2015;3:464-469. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210496lbl.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25649350. . Accessed Oct 15, 2018.
684. Knisely JP, Yu JB, Flanigan J, et al. Radiosurgery for melanoma 691. The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN
brain metastases in the ipilimumab era and the possibility of longer Guidelines®) in partnership with the American Society of Clinical Oncology
survival. J Neurosurg 2012;117:227-233. Available at: (ASCO) for Managment of Immunotherapy-Related Toxicities (Version
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22702482. 1.2019). © 2018 National Comprehensive Cancer Network, Inc; 2018.
Available at: NCCN.org. Accessed Nov 14, 2018. To view the most recent
685. Kiess AP, Wolchok JD, Barker CA, et al. Stereotactic radiosurgery for and complete version of the NCCN Guidelines®, go online to NCCN.org.
melanoma brain metastases in patients receiving ipilimumab: safety profile
and efficacy of combined treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 692. Bristol-Myers Squibb Company. BLA 125377 YERVOY (ipilimumab)
2015;92:368-375. Available at: injection, for intravenous infusion: Risk Evaluation and Mitigation Strategy
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25754629. (REMS). 2012. Available at:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInf
ormationforPatientsandProviders/UCM249435.pdf. Accessed November
16, 2015.
MS-143

Melanoma cutáneo
693. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography--an increasing source of 701. Moore Dalal K, Zhou Q, Panageas KS, et al. Methods of detection of
radiation exposure. N Engl J Med 2007;357:2277-2284. Available at: first recurrence in patients with stage I/II primary cutaneous melanoma
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18046031. after sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 2008;15:2206-2214.
694. Fazel R, Krumholz HM, Wang Y, et al. Exposure to low-dose ionizing
radiation from medical imaging procedures. N Engl J Med 2009;361:849- 702. Meyers MO, Yeh JJ, Frank J, et al. Method of detection of initial
857. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19710483. recurrence of stage II/III cutaneous melanoma: analysis of the utility of
follow-up staging. Ann Surg Oncol 2009;16:941-947. Available at:
695. Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, et al. Cancer risk in 680,000 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19101766.
people exposed to computed tomography scans in childhood or
adolescence: data linkage study of 11 million Australians. BMJ 703. Morton RL, Craig JC, Thompson JF. The role of surveillance chest X-
2013;346:f2360. Available at: rays in the follow-up of high-risk melanoma patients. Ann Surg Oncol
696. Basseres N, Grob JJ, Richard MA, et al. Cost-effectiveness of
surveillance of stage I melanoma. A retrospective appraisal based on a 704. Weiss M, Loprinzi CL, Creagan ET, et al. Utility of follow-up tests for
10-year experience in a dermatology department in France. Dermatology detecting recurrent disease in patients with malignant melanomas. JAMA
1995;191:199-203. Available at: 1995;274:1703-1705. Available at:
697. Dicker TJ, Kavanagh GM, Herd RM, et al. A rational approach to 705. Brown RE, Stromberg AJ, Hagendoorn LJ, et al. Surveillance after
melanoma follow-up in patients with primary cutaneous melanoma. surgical treatment of melanoma: futility of routine chest radiography.
Scottish Melanoma Group. Br J Dermatol 1999;140:249-254. Available at: Surgery 2010;148:711-716; discussion 716-717. Available at:
698. Hofmann U, Szedlak M, Rittgen W, et al. Primary staging and follow- 706. McGovern PM, Gross CR, Krueger RA, et al. False-positive cancer
up in melanoma patients--monocenter evaluation of methods, costs and screens and health-related quality of life. Cancer Nurs 2004;27:347-352.
patient survival. Br J Cancer 2002;87:151-157. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15525861.
707. Nelson HD, Pappas M, Cantor A, et al. Harms of Breast Cancer
699. Baker JJ, Meyers MO, Frank J, et al. Routine restaging PET/CT and Screening: Systematic Review to Update the 2009 U.S. Preventive
detection of initial recurrence in sentinel lymph node positive stage III Services Task Force Recommendation. Ann Intern Med 2016;164:256-
melanoma. Am J Surg 2014;207:549-554. Available at: 267. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26756737.
708. Bond M, Garside R, Hyde C. A crisis of visibility: The psychological
700. Garbe C, Paul A, Kohler-Spath H, et al. Prospective evaluation of a consequences of false-positive screening mammograms, an interview
follow-up schedule in cutaneous melanoma patients: recommendations for study. Br J Health Psychol 2015;20:792-806. Available at:
an effective follow-up strategy. J Clin Oncol 2003;21:520-529. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25944747.
MS-144

Melanoma cutáneo
709. Wu GX, Raz DJ, Brown L, Sun V. Psychological burden associated 717. Slingluff CL, Jr., Vollmer RT, Seigler HF. Multiple primary melanoma:
with lung cancer screening: a systematic review. Clin Lung Cancer 2016. incidence and risk factors in 283 patients. Surgery 1993;113:330-339.
710. Pearce MS, Salotti JA, Little MP, et al. Radiation exposure from CT 718. Ferrone CR, Ben Porat L, Panageas KS, et al. Clinicopathological
scans in childhood and subsequent risk of leukaemia and brain tumours: a features of and risk factors for multiple primary melanomas. JAMA
retrospective cohort study. Lancet 2012;380:499-505. Available at: 2005;294:1647-1654. Available at:
711. Soong SJ, Harrison RA, McCarthy WH, et al. Factors affecting 719. Schmid-Wendtner MH, Baumert J, Wendtner CM, et al. Risk of
survival following local, regional, or distant recurrence from localized second primary malignancies in patients with cutaneous melanoma. Br J
melanoma. J Surg Oncol 1998;67:228-233. Available at: Dermatol 2001;145:981-985. Available at:
712. Salama AK, de Rosa N, Scheri RP, et al. Hazard-rate analysis and 720. Youlden DR, Youl PH, Soyer HP, et al. Distribution of subsequent
patterns of recurrence in early stage melanoma: moving towards a primary invasive melanomas following a first primary invasive or in situ
rationally designed surveillance strategy. PLoS One 2013;8:e57665. melanoma Queensland, Australia, 1982-2010. JAMA Dermatol
713. Joyce KM, Joyce CW, Jones DM, et al. An assessment of histological
margins and recurrence of melanoma in situ. Plast Reconstr Surg Glob 721. Caini S, Boniol M, Botteri E, et al. The risk of developing a second
Open 2015;3:e301. Available at: primary cancer in melanoma patients: a comprehensive review of the
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25750840. literature and meta-analysis. J Dermatol Sci 2014;75:3-9. Available at:
714. Osella-Abate S, Ribero S, Sanlorenzo M, et al. Risk factors related to
late metastases in 1,372 melanoma patients disease free more than 10 722. Kang S, Barnhill RL, Mihm MC, Jr., Sober AJ. Multiple primary
years. Int J Cancer 2015;136:2453-2457. Available at: cutaneous melanomas. Cancer 1992;70:1911-1916. Available at:
715. Crowley NJ, Seigler HF. Late recurrence of malignant melanoma. 723. Fawzy FI, Fawzy NW, Hyun CS, et al. Malignant melanoma. Effects
Analysis of 168 patients. Ann Surg 1990;212:173-177. Available at: of an early structured psychiatric intervention, coping, and affective state
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2375648. on recurrence and survival 6 years later. Arch Gen Psychiatry
1993;50:681-689. Available at:
716. Yang GB, Barnholtz-Sloan JS, Chen Y, Bordeaux JS. Risk and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8357293.
survival of cutaneous melanoma diagnosed subsequent to a previous
cancer. Arch Dermatol 2011;147:1395-1402. Available at: 724. Gutman M, Cnaan A, Inbar M, et al. Are malignant melanoma
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22184761. patients at higher risk for a second cancer? Cancer 1991;68:660-665.
MS-145

Melanoma cutáneo
725. Leiter U, Buettner PG, Eigentler TK, et al. Is detection of melanoma

metastasis during surveillance in an early phase of development
associated with a survival benefit? Melanoma Res 2010;20:240-246.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20216239.
726. Voit C, Mayer T, Kron M, et al. Efficacy of ultrasound B-scan

compared with physical examination in follow-up of melanoma patients.
727. Murali R, Moncrieff MD, Hong J, et al. The prognostic value of tumor
mitotic rate and other clinicopathologic factors in patients with locoregional
recurrences of melanoma. Ann Surg Oncol 2010;17:2992-2999. Available
728. Rychetnik L, McCaffery K, Morton R, Irwig L. Psychosocial aspects of

post-treatment follow-up for stage I/II melanoma: a systematic review of
the literature. Psychooncology 2013;22:721-736. Available at:
729. Rhodes AR. Cutaneous melanoma and intervention strategies to

reduce tumor-related mortality: what we know, what we don't know, and
what we think we know that isn't so. Dermatol Ther 2006;19:50-69.
730. Geller AC, Swetter SM, Oliveria S, et al. Reducing mortality in

individuals at high risk for advanced melanoma through education and
screening. J Am Acad Dermatol 2011;65:S87-94. Available at:
731. Green AC, Williams GM, Logan V, Strutton GM. Reduced melanoma
after regular sunscreen use: randomized trial follow-up. J Clin Oncol
2011;29:257-263. Available at:
732. MacCormack MA, Cohen LM, Rogers GS. Local melanoma

recurrence: a clarification of terminology. Dermatol Surg 2004;30:1533-
1538. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15606834.
MS-146

Cutaneous - Melanoma-Spanish Hasta 183

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Cutaneous - Melanoma-Spanish Hasta 183

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)

NCCN Guidelines for Patients®

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

*Susan M. Swetter, MD/Presidente ϖ Martin D. Fleming, MD ¶ Ryan Lanning, MD, PhD §

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

Miembros del grupo de expertos en melanoma de la NCCN

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

2 de 8 Notas a pie de página

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ME-4A ME-5 (continúa)

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ME-6A ME-8 (Seguimiento)

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ME-12 ME-13 (Recidiva ganglionar)

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ME-F Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) 5 de 7

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

PRESENTACIÓN INFORME ESTUDIOS DE ESTADIO CLÍNICO

• Lesión Repetición Estadio 0 in situ

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALESd,e TRATAMIENTO PRIMARIO

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO ADYUVANTE

• HC y EF Escisión ampliap Ensayo clínico Ver Seguimiento de

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NOTAS AL PIE SOBRE LOS SATÉLITES MICROSCÓPICOS

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ESTADIO CLÍNICO/ ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTE

• Considerar estudios por imágenesl

Ver Notas a pie de página en ME-5A

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NOTAS A PIE DE PÁGINA PARA ESTADIO III (GANGLIO CENTINELA POSITIVO)

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ESTADIO CLÍNICO/ ESTUDIOS DE TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO ADYUVANTE

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

CLÍNICO ESTUDIOS DE TRATAMIENTO EVALUACIÓN DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NOTAS A PIE DE PÁGINA PARA ESTADIO III (SATÉLITE CLÍNICO/EN TRÁNSITO)

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ESTADIO CLÍNICO/ ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALES

• Biopsia para confirmarww

lVer Principios de los estudios por imágenes–Seguimiento (ME-D).

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

CLÍNICO/ SEGUIMIENTO RECIDIVAzz

Recidiva Ver ME-16

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

CLÍNICO/ SEGUIMIENTO RECIDIVAzz

wwLa presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

RECOMENDACIONES FRECUENTES DE SEGUIMIENTO PARA TODOS LOS PACIENTES

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ESTUDIOS DE TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA TRATAMIENTO

sVer Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F).

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

CLÍNICO ESTUDIOS DE TRATAMIENTO EVALUACIÓN DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO

Ver notas a pie de página de ME-13A

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines