Modelet e transmetimit te çrregullimeve me nje gjen

Çrregullimet e trashegimise autosomale dominante

Çrregullimet e trashegimise autosomale dominante manifestohen ne gjendje heterozigote, ashtu
qe te pakten njeri prind eshte i prekur. Te dy gjinite, meshkujte dhe femrat, mund te preken dhe
po te dy gjinite mund t’a bartin kete cregullim. Kur nje person i prekur martohet me nje person
tjeter normal cdo femije i tyre ka shance të ketë semundjen. Karakteristikat e meposhtme i
perkasin gjithashtu semundjeve autosomale dominante:

 Pacient me crregullime autosomale dominante por me prinder jo te prekur. Personat e

tille iu detyrehen per crregullimet e tyre mutacioneve te reja qe perfshine vezen ose
spermen nga e cila jane zhvilluar. Vellezerit dhe motrat e tyre nuk janë asnjeri te prekur
dhe poashtu nuk ka rrezik te rritur per t’a bartur semundjen.
 Pasqyra klinike varet nga penetranca dhe ekspresiviteti i gjenit. Disa persona trashegojne
gjenin mutant por jane fenotipikisht normal, fenomen te cilit i referohet si penetranca.
Variablat te cilat shkaktojne penetrance nuk jane ende qarte te kuptuara. E kunderta me
penetrancen eshte kur nje tipar vazhdimisht shoqerohet me nje gjen mutant por shprehet
ndryshe mes personave qe e bartin gjenin njihet si ekspresiviteti i gjenit. P.sh.: shenjat e
neurofibromatozes 1 variojne prej njollave kafe ne lekure deri te tumoret e shumta dhe
deformimet e skeletit.
 Ne shume raste, shenjat dhe simptomat nuk jane shfaqur ne moshen e hereshme por jane
vonuar dhe shfaqen ne moshen e rritur (rasti i semundjes Huntington).
 Ne crregullimet autosomale dominante, nje ulje 50% e gjenit normal te produktit
shoqerohet me shenja dhe simptoma klinike.
 Per shkak se nje humbje prej 50% e aktivitetit të enzimes mund te kompensohet, gjenet e
perfshira ne çrregullimet autosomale dominante zakonisht nuk kodifikojne proteinat e
enzimes, por perkundrazi bien ne dy kategori të tjera te proteinave:
-Ata qe perfshihen ne rregullimin e rrugeve komplekse metabolike, shpesh i nenshtrohen
kontrollit te feedback (p.sh.: receptoreve te membranes, proteinave transportuese). Nje
shembull i ketij mekanizmi patogjen eshte gjetur ne hiperkolesterolemine familjare, e cila
rezulton nga mutacioni ne gjenin e receptorit te lipoproteines me densitet te ulet (LDL).
-Proteinat kryesore strukturore, te tilla si kolagjeni dhe perberesit e skeletit te membranes
se qelizave te kuqe (p.sh., spektrina, anomalite e te cilave rezultojne ne sferocitoze
trashegimore).

Mekanizmat biokimike me te cilet nje ulje 50% e niveleve te proteinave te tilla rezulton ne nje
fenotip anormal nuk jane kuptuar plotesisht. Ne disa raste, veçanerisht kur gjeni kodon nje nen-
njesi te nje proteine multimerike, produkti i alelit mutant mund te nderhyje ne montimin e nje
multimetri funksional normal. Per shembull, molekula e kolagjenit eshte nje trimer ne te cilen tre
zinxhiret e kolagjenit jane rregulluar ne nje konfigurim spiral. Prania e zinxhireve te kolagjenit
mutant zvogelon montimin e zinxhireve normale te mbetur, duke prodhuar nje mungese te
theksuar te kolagjenit. Ne kete rast aleli mutant quhet dominant negativ, sepse demton funksionin
e nje aleli normal. Ky efekt ilustrohet ne disa forma te osteogjenezes imperfecta (Kapitulli 21).

Çrregullimet e trashegimise autosomale recesive

Çrregullimet e trashegimise autosomale recesive manifestohen ne gjenotipin homozigot.
Ndodhin kur te dy alelet ne nje vend te caktuar jane gjen mutante. Prandaj çrregullime te tilla
karakterizohen nga tiparet e meposhtme:
(1) Tipar eshte se zakonisht nuk prek prinderit te cilet jane bartes te nje aleli te semure, por
vellezerit e motrat e shumte mund te tregojn semundjen; (2) Vellezerit e motrat kane mundesi
1/4 te preken (d.m.th., rreziku i perseritjes eshte 25% per çdo lindje); dhe (3) nese gjeni mutant
ndodh me nje frekuence te ulet ne popullate, ekziston nje gjase e madhe qe pacienti i prekur
(proband) te jete produkt i nje martese bashkeshortore. Ato perbejne grupin me te madh te
çrregullimeve mendeliane.
Ne kontrast me tiparet e semundjeve autosomale dominante, tiparet e meposhtme zakonisht
zbatohen per shumicen e crregullimeve autosomale recesive:

 Shprehja e defektit ka tendence te jete me e njetrajtshme sesa në çrregullimet autosomale

dominante.
 Penetranca e plote eshte e zakonshme.
 Crregullimet jane te shfaqura qe nga mosha e hershme.
 Megjithese ndodhin mutacione te reja per çrregullime recesive, ato rralle zbulohen
klinikisht. Per shkak se personi i prekur eshte nje heterozigot asimptomatik, disa breza
mund te kalojne para se pasardhesit e nje personi te tille te martohen me heterozigote te
tjere dhe te prodhojne pasardhes te prekur.
 Ne shume raste, enzimat preken nga mutacioni. Ne heterozigotet, sintetizohen sasi te
barabarta te enzimes normale dhe te demtuar. Zakonisht "diferenca e sigurise" natyrore
siguron qe qelizat me gjysmen e komplementit te tyre te enzimes te funksionojne
normalisht.

Semundjet e lidhura per kromozonin X

Kromozomi Y eshte shtepia e gjenit SRY, percaktues i testikujve, i cili drejton diferencimin
seksual mashkullor, por pervec rasteve shume te rralla te shurdhimit familjar te lidhur me
kromozomin Y, nuk jane raportuar asnjehere çrregullime mendeliane te lidhura me kromozomin
Y. Keshtu qe pjesa me e madhe e crregullimeve eshte e lidhur me kromozomin X. Shumica
e crregullimeve te lidhura per kromozomin X jane recesive dhe karakterizohen nga keto tipare:

 Femrat bartese heterozigote i transmetojne ato vetem te djemte, te cilet natyrisht jane
homozigote per kromozomin X.
  Femrat heterozigote rralle shprehin ndryshimin e plote fenotipik, sepse ato kane alel
normal te ciftuar. Megjithese nje nga kromozomet X te femrat eshte inaktivizuar, ky
proces i caktivizimit eshte i rastesishem, i cili zakonisht lejon qe te shfaqen nje numer i
mjaftueshem i qelizave me alelin e shprehur normal.
 Nje mashkull i prekur nuk transmeton crregullimin tek djemte, por te gjitha vajzat jane
bartese. Bijte e grave heterozigote kane shans 1//2 per te marre gjenin mutant.

PERMBLEDHJE

Modelet e transmetimit te crregullimeve me nje gjen

 Crregullimet autosomale dominante karakterizohen nga ekspresioni ne gjendje heterozigote;
ato prekin njesoj meshkujt dhe femrat, dhe te dy gjinite mund te transmetojne crregullimin.
 Crregullimet autosomale dominante shpesh perfshijne receptoret jofunksional dhe proteinat
strukturore.
 Semundjet autosomale recesive ndodhin kur te dy kopjet e nje gjeni mutohen dhe shpesh
perfshijne enzima. Meshkujt dhe femrat preken ne menyre te barabarte.
 Crregullimet e lidhura me kromozomin X transmetohen nga femrat heterozigote tek djemte e
tyre, te cilet manifestojne semundjen. Transportuesit femra zakonisht preken per shkak te
inaktivimit te rastesishem te nje kromozomi X.

Semundjet e shkaktuara nga mutacionet ne gjenet qe kodifikojne proteinat

strukturore
Sindroma Marfanit
Sindroma Marfan eshte nje crregullim autosomal dominant i indeve lidhore, te manifestuara
kryesisht nga ndryshimet ne skelet, ne sy dhe sistemin kardiovaskular. Shkaktohet nga nje defekt
i trasheguar ne nje glikoproteine jashteqelizore te quajtur fibrillin-1. Kjo glikoproteine, e
sekretuar nga fibroblastet, eshte perberesi kryesor i mikrofibrileve qe gjenden ne matriksin
jashteqelizore. Mikrofibrilet sherbejne si skela per depozitimin e tropoelastines, nje perberes i
fibrave elastike. Megjithese mikrofibrilet jane shperndare gjeresisht ne trup, ato jane vecanerisht
te bollshme ne aorte, ligamente dhe zonat ciliare qe mbeshtesin thjerrezen e syrit, pikerisht indet
qe preken dukshem ne sindromen Marfan. Fibrilina kodifikohet nga gjeni FBN1, i cili harton ne
lokusin kromozomik 15q21. Mutacionet ne FBN1 gjenden te te gjithe pacientet me sindromen
Marfan. Jane gjetur me shume se 1800 mutacione shkaktare te dallueshme ne gjenin shume te
madh FBN1, nje nivel kompleksiteti qe komplikon diagnozen nga sekuencat e ADN-se. Si
rezultat, diagnoza bazohet kryesisht ne gjetjet klinike. Meqenese heterozigotet kane simptoma
klinike, mendohet se proteina fibriline mutante mund te veproje si nje negativ dominant, duke
parandaluar montimin e mikrofibrileve normale. Prevalenca e sindromes Marfan vleresohet te
jete 1 ne 5000. Perafersisht 70% deri 85% e rasteve jane familjare, dhe pjesa tjeter jane
sporadike, qe vijne nga mutacionet de novo FBN1 ne qelizat germinale te prinderve. Megjithese
shume prej anomalive ne sindromen Marfan mund te shpjegohen ne baze te deshtimit strukturor
te indeve lidhese, disa, te tilla si rritja e tepert e kockave jane te veshtira te lidhen me humbjen e
thjeshte te fibrilines. Tani eshte e qarte se humbja e mikrofibrileve shkakton aktivizim jonormal
dhe te tepruar te faktorit rrites transformues-β (TGF-β), sepse mikrofibrilet normale sekuestrojne
TGF-β, duke kontrolluar keshtu bio-disponueshmerine e kesaj citokine. Sinjalizimi i tepert i
TGF-β ka efekte te demshme ne zhvillimin e muskujve te lemuar te eneve te gjakut dhe
integritetin e matrices jashteqelizore. Ne mbeshtetje te kesaj hipoteze, mutacionet ne receptorin
TGF-β tip II sjellin nje sindrome te lidhur, te quajtur sindroma Marfan tip 2 (MFS2). Per me
teper, pacientet me mutacione te linjes germinale ne nje izoforme te TGF-β, te quajtur TGF-β3,
paraqesin nje predispozite te trasheguar ndaj aneurizmes se aortes dhe manifestimeve te tjera
kardiovaskulare te ngjashme me ato qe gjenden tek pacientet “klasik” te Marfan. Per t’u
theksuar, bllokuesit e receptoreve te angiotenzines, te cilet frenojne aktivitetin e TGF-β,
permiresojne funksionin e aortes dhe kardiakut ne modelet e miut te sindromes Marfan.
Parandalimi i semundjeve kardiovaskulare perfshin perdorimin e agjenteve bllokues beta-
aderenergjike, te cilet ulin presionin e gjakut, si dhe frenuesit e receptoreve te angiotenzines, te
cilet jo vetem ulin presionin e gjakut, por gjithashtu nderhyjne ne aktivitetin e TGF-β.

MORFOLOGJIA
Anomalite e skeletit jane tipari me i dukshem i sindromes Marfan. Pacientet kane nje habitus te
holle dhe te zgjatur me kembe, krahe dhe gishta anormalisht te gjate (arachnodactyly); nje qiellze
me hark te larte; dhe hiperzgjatesia e nyjeve. Nje shumellojshmeri e deformimeve te shtylles
kurrizore, sic eshte kyfoskolioza e rende mund te jete e pranishme. Gjoksi eshte deformuar, duke
shfaqur pectus excavatum (d.m.th., sternum te thelluar) ose nje deformim te ‘gjoks pëllumbi’.
Ndryshimi me karakteristik i syrit eshte zhvendosja bilaterale, ose nenluksimi i thjerrezes
dytesore per dobesine e ligamenteve te tij pezulluese (ectopia lentis). Ectopia lentis, vecanerisht
nese eshte bilaterale eshte shume specifike per sindromen Marfan dhe sugjeron fuqimisht
diagnozen. Sidoqofte me serioze eshte përfshirja e sistemit kardiovaskular. Fragmentimi i fibrave
elastike në tunikën media te aortes predispozon pacientet e prekur per zgjerim aneurizmal dhe
diseksion te aortes (Kapitulli 10). Keto ndryshime te quajtura medionekroze cistike, nuk jane
specifike per sindromen Marfan; lezione te ngjashme ndodhin ne hipertension dhe me plakjen.
Humbja e mbeshtetjes mesatare shkakton zgjerimin e unazes se valvules aortale, duke sjelle
paaftesine e aortes. Valvulat kardiake, vecanerisht valvula mitrale, mund te jene teper te
dallueshme dhe regurgituese (sindroma e valvules floppy), duke shkaktuar prolapse te valvules
mitrale dhe deshtim te zemres kongjestive. Prishja e aortes eshte shkaku me i zakonshem i
vdekjes dhe mund te ndodhe ne cdo moshe. Me rralle, deshtimi kardiak eshte ngjarja
perfundimtare. Megjithese lezionet e pershkruara jane tipike te sindromes Marfan, ato nuk jane
pare ne te gjitha rastet. Ka shume ndryshime ne shprehjen klinike, dhe disa paciente mund te
shfaqin kryesisht lezione kardiovaskulare me ndryshime minimale skeletore dhe okulare.
Besohet se shprehshmeria e ndryshueshme lidhet me mutacione te ndryshme në gjenin FBN1.
PERMBLEDHJE

Sindroma Marfanit
 Sindroma Marfan shkaktohet nga nje mutacion ne gjenin FBN1 kodimi i fibrilines, i
cili kerkohet per integritetin strukturor te indeve lidhore dhe aktivizimi i TGF-β.
 Indet kryesore te prekura jane skeleti, syte dhe sistemi kardiovaskular.