Professional Documents
Culture Documents
Resistensi Insulin Terkait Obesitas: Mekanisme Endokrin Dan Intrinsik Sel
Resistensi Insulin Terkait Obesitas: Mekanisme Endokrin Dan Intrinsik Sel
Mira Dewi1
ABSTRACT
The number of obese individuals worldwide has reached 2.1 billion and this will lead
to explosion of obesity-related morbidity and mortality. Obese individuals will develop re-
sistance to celluler action of insulin. The obesity related insulin resistance is the major risk
factor of cardiovascular diseases and Type 2 Diabetes Mellitus, the disease which number
has reached epidemic proportion. The association between obesity and insulin resistance
seem to be cause and effect relation because studies on human and animal has indicated
that the increase or decrease of body weight correlates with insulin sensitivity. Among of
many mechanisms proposed, the most often proposed mechanisms are endocrine and cell in-
trinsik mechanism. The increase of fatty acid plasma concentration, dysregulation of adi-
pokines and ectopic fat storage are proposed to be the endocrin mechanism that lead to
obesity related insulin resistance while oxidative stress and mitochondria dysfunction are
the cell intrinsic mechanisms that play role to the disease. Understanding the molecular
mechanisms of obesity related insulin resistance will provide valuable information to search
for interventions that help to prevent or treat Type 2 Diabetes Mellitus and cardiovascular
diseases and its related pathologies.
Keywords: Obesity, insulin resistance, fatty acid, adipokines, oxidative stress, mitochondria
49
Jurnal Gizi dan Pangan, Juli 2007 2(2): 49 - 54
diajukan >40 tahun lalu ketika Randle dkk. Unger mengemukakan istilah lipotok-
pada 1963 berhipotesis bahwa terjadinya resis- sisitas untuk menggambarkan efek penghilang-
tensi insulin terkait obesitas hanya dapat di- an (deleterious effect) dari peningkatan kronis
jelaskan oleh adanya kompetisi antara kadar kadar asam lemak terhadap sekresi insulin oleh
asam lemak yang meningkat dalam sirkulasi sel β pankreas. Pada tikus Zucker yang gemuk
dan glukosa untuk metabolisme oksidatif pada dan diabetes, peningkatan kronis kadar asam
sel-sel yang responsif terhadap insulin. lemak plasma mula-mula akan mengakibatkan
gangguan fisiologis dari sekresi insulin. Seiring
Setelah makan atau infusi lipid, konsen-
dengan waktu, apoptosis sel β terjadi dan
trasi asam lemak plasma meningkat dan asam
massa sel β akan berkurang sampai lebih dari
lemak lalu ditransport ke dalam sel β melalui
50%. Di dalam sel β, peningkatan asil koA le-
protein pengikat asam lemak (fatty acid-
mak akan meningkatkan pembentukan sera-
binding protein). Di dalam sitosol, asam lemak
mide. Seramide, pada gilirannya, akan mem-
diubah menjadi turunan asam lemak koA, yang
perkuat pembentukan oksida nitrat yang bersi-
pada gilirannya mengganggu sekresi insulin
fat mematikan bagi sel β (Unger, 2000).
melalui berbagai mekanisme : 1) peningkatan
pembentukan asam fosfatidat dan diasilgliserol Pada sel yang menggunakan glukosa se-
yang baik secara langsung atau tidak langsung bagai sumber energi, adalah pengambilan glu-
menyebabkan eksositosis dari insulin yang kosa, bukannya metabolisme glukosa intra-
disimpan dalam granul sekretorik, 2) perang- seluler, yang telah diimplikasikan sebagai
sangan Ca2+-ATP retikulum endoplasma yang langkah yang rate-limiting untuk terjadinya
mengakibatkan peningkatan konsentrasi kalsi- resistensi insulin yang diinduksi asam lemak
um intraseluler dan penguatan sekresi insulin, (Shulman 2000). Pada model ini, asam lemak
dan 3) penutupan kanal K+-ATP yang mengha- dan beberapa metabolit lain termasuk asil
silkan depolarisasi dari membran sel β, yang koA, seramid dan diasil gliserol (DAG) bertin-
menyebabkan peningkatan kalsium intraseluler dak sebagai molekul sinyaling yang mengak-
dan perangsangan eksositosis dari granul yang tifkan protein kinase seperti PKC, Jun
mengandung insulin (Bays, 2002; Kantartzis, Kinase(JNK) dan penghambat faktor nuklear β
2006; Park, 2006). (NFB) kinase (IKK). Kinase-kinase ini dapat me-
rusak sinyaling insulin dengan meningkatkan
Hiperglikemia yang terjadi setelah ma-
fosforilasi serin yang bersifat inhibisi dari in-
kan akan meningkatkan konsentrasi malonil
sulin receptor substrate (IRS), suatu media-
koA di dalam sel β. Malonil ko A menghambat
tor kunci dari sinyaling reseptor insulin.
karnitin palmitoil transferase-1, dan meng-
ganggu transport asil koA lemak ke dalam mi- Lepas dari mekanisme apa yang terjadi,
tokondria di mana ia akan dioksidasi melalui peningkatan kronis fisiologis dari konsentrasi
siklus Krebs. Peningkatan asil koA lemak di asam lemak plasma (478–666 µmol/liter) pada
sitosol bekerja sejalan dengan keadaan hiper- manusia non diabetes telah terbukti merusak
glikemia untuk memperkuat sekresi insulin. sekresi insulin (Bays, 2002).
Konsisten dengan observasi in vitro ini,
peningkatan konsentrasi asam lemak plasma Disregulasi Adipokin
jangka pendek (2 sampai 6 jam) diketahui
Adiposit mensekresi protein yang aktif
meningkatkan sekresi insulin pada rodensia
secara metabolik. Penemuan leptin oleh
dan manusia, dan sebaliknya, penurunan akut-
Friedman dkk pada 1994 (Zhang et al. 1994
nya akan menghambat sekresi insulin yang dis-
dalam Qatanani, 2007) mengawali era peneri-
timulasi oleh glukosa.
maan bahwa jaringan adiposa adalah organ
Berbeda dengan efek akut dari pening- endokrin, dan bahwa peningkatan massa adi-
katan asam lemak yang merangsang sekresi posa pada obesitas dapat menyebabkan peru-
insulin, paparan dalam waktu yang lebih lama bahan patologis pada hormon adiposit (adi-
( 48 jam) menyebabkan gangguan dalam res- pokin) yang mengatur sensitivitas insulin.
pon sel B terhadap glukosa, baik in vitro mau
Adiponektin merupakan adipokin yang
pun in vivo pada hewan dan manusia. Efek
memiliki sifat insulinomimetik. Hormon ini
penghambatan asam lemak plasma yang me-
dikarakteristikkan pada 1995 dan 1996 oleh 4
ningkat secara kronis tampak lebih nyata pada
kelompok ilmuwan menggunakan metode yang
individu dengan predisposisi genetis terhadap
berlainan. Kadar adiponektin ditemukan ren-
diabetes melitus tipe 2. Sebaliknya, penu-
dah pada obesitas, dan pemberian adiponektin
runan konsentrasi asam lemak pada penderita
memperbaiki keadaan resistensi insulin pada
diabetes tipe 2 memperbaiki sekresi insulin.
model hewan (Diez & Iglesias 2003). Tikus yang
kekurangan adiponektin akan menderita into-
50
Jurnal Gizi dan Pangan, Juli 2007 2(2): 49 - 54
leransi prematur glukosa yang diinduksi diet Tumor necrosis factor α (TNF α) adalah
dan resistensi insulin, dan mengalami pening- sitokin yang awalnya digambarkan sebagai
katan asam lemak serum (Maeda et al., 2002). faktor yang diinduksi endotoksin. TNF α adalah
Sebaliknya, overekspresi transgenik adiponek- sitokin pertama yang diimplikasikan pada
tin pada tikus menyebabkan perbaikan sensi- patogenesis obesitas dan resistensi insulin.
tivitas insulin, toleransi glukosa dan penurunan Ekspresi jaringan adiposa dari TNF α mening-
kadar asam lemak serum. Di hati, adiponektin kat pada roden dan manusia obes dan secara
meningkatkan sensitivitas insulin, menurunkan positif berkorelasi dengan adiposit dan resist-
influks asam lemak, meningkatkan oksidasi ensi insulin. Pemaparan kronis terhadap TNF α
asam lemak dan mengurangi output glukosa menginduksi resistensi insulin baik in vitro
hepatik (Bays, 2002). Di otot, adiponektin me- mau pun in vivo. Penatalaksanaan dengan re-
rangsang penggunaan glukosa dan oksidasi septor TNF α solubel yang menetralkan mem-
asam lemak mungkin dengan aktivasi sensor perbaiki sensitivitas insulin pada roden obes
bahan bakar seluler, AMP-activated protein (Cheung et al. 1998). Pada manusia, kadar TNF
kinase (AMPK) (de la Maza MP, 2006). α yang bersirkulasi meningkat pada individu
nondiabetik obes dan DM tipe2, akan tetapi
Resistin diidentifikasi pada 2001 sebagai
korelasi antara resistensi insulin dan kadar TNF
protein yang secara spesifik disekresi oleh adi-
α plasma relatif lemah (Miyazaki et al., 2003).
posit yang ekspresinya di down-regulated oleh
Thiazolidinedion, obat antidiabet dengan tar- Adipokin yang terbaru yang muncul
get reseptor inti PPARγ (peroxisome prolife- sebagai kontributor pada resistensi insulin
rator activated receptor γ) (Ehtesham, 2001). yang diinduksi obesitas adalah retinol-binding
Beberapa studi menunjukkan bahwa pening- protein 4 (RBP4). RBP4 diidentifikasi sebagai
katan ekspresi resistin dan kadarnya dalam adipokin yang ekspresinya meningkat pada ja-
serum berkaitan dengan obesitas dan resistensi ringan adiposa tikus dengan resistensi insulin
insulin. Resistin serum ditemukan meningkat dengan inaktivasi spesifik adiposa dari trans-
pada rodensia dengan obesitas, dan infusi atau porter glukosa GLUT4 (Yang et al. 2005). RBP4
ekspresi yang tetap terjaga dari resistin me- diekspresikan tinggi di hati sebagaimana di
nyebabkan resistensi insulin. Sebaliknya, tikus jaringan adiposa, dan kadarnya dalam sirkulasi
yang kekurangan resistin memiliki homeostasis berkorelasi dengan obesitas dan resistensi in-
glukosa yang baik (Banerjee et al., 2004). sulin pada roden (Yang et al. 2005). Diduga,
Peran resistin pada manusia belum jelas. Bila peningkatan kadar RBP4 serum berkontribusi
resistin tikus secara eksklusif diekspresikan di terhadap resistensi insulin dengan merusak up-
jaringan adiposa putih, pada manusia resistin take glukosa yang distimulasi insulin pada otot
terutama diekspresikan di dalam se mononuk- dan meningkatkan produksi glukosa hepatik,
lear yang bersirkulasi (Patel et al., 2003). walaupun mekanismenya belum sepenuhnya
dimengerti (Yang et al., 2005).
PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1)
adalah anggota famili inhibitor protease serin Sebagai tambahan, adipositas viseral
dan merupakan penghambat utama fibrinolisis adalah karakteristik dari orang-orang dengan
dengan menginaktifkan aktivator plasminogen distribusi lemak bentuk apel, yang tampaknya
tipe jaringan. PAI-1 diekspresikan oleh adipo- memiliki risiko yang lebih besar untuk terjadi
sit seperti halnya sel vaskular stromal pada resistensi insulin daripada yang distribusi le-
depot adiposa. Kadar PAI-1 plasma meningkat maknya berbentuk buah pir (Bjorntorp et al.,
pada obesitas dan resistensi insulin dan men- 1991). Teori portal mengatakan bahwa resist-
jadi prediktor risiko DM tipe2 di masa depan. ensi insulin pada hati timbul dari drainase le-
Tikus dengan delesi tertarget PAI-1 mengalami mak viseral langsung ke hati via vena portal
penurunan perolehan berat badan pada diet (Bergman et al., 2007). Perbedaan molekular
tinggi lemak, peningkatan pemakaian energi, lainnya antara lemak viseral dan perifer juga
perbaikan toleransi glukosa dan sensitifitas berperan dalam resistensi insulin dan berkait-
insulin yang baik. an dengan adipositas viseral (Bergman et al.,
2007).
Interleukin-6 (IL-6) adalah sitokin yang
terkait erat dengan obesitas dan resistensi
insulin. Pemberian perifer IL-6 menginduksi
MEKANISME INTRINSIK SEL
hiperlipidemia, hiperglikemia, dan resistensi
insulin pada roden dan manusia. IL-6 merusak
Penyimpanan lemak ektopik
sinyaling insulin sebagian dengan downregulasi
dari IRS dan upregulasi SOCS-3 (Kantartzis, Secara kronis, peningkatan asam lemak
2006). dalam sirkulasi dan lemak lain yang terjadi
51
Jurnal Gizi dan Pangan, Juli 2007 2(2): 49 - 54
52
Jurnal Gizi dan Pangan, Juli 2007 2(2): 49 - 54
yang juga terlibat dalam berbagai penyakit Diez JJ & Iglesias P. 2003. The role of the
serius termasuk kanker dan kelainan autoimun. novel adipocyte derived hormone adi-
ponectin in human disease. Eur J Endo-
Pemahaman detail dari tiap sistem dan
crinol, (148),293–300.
bagaimana sistem-sistem ini terkait satu sama
lain pada manusia akan memberikan dasar bagi
Dobrian AD. 2001. Oxidative Stress in a Rat
pencarian akan intervensi yang dapat memper-
Model of Obesity-Induced Hypertension.
baiki keadaan ini, tidak hanya yang terkait
Hypertension, 37(554).
dengan DM tipe 2 dan penyakit kardiovaskular,
tetapi juga penyakit-penyakit yang memiliki
Ehtesham NZ. 2001. Molecular link between
jalur yang terkait dengan keadaan yang
diabetes and obesity: The resistin story.
mendasari resistensi insulin seperti kanker dan
Current Science, 80(11),34-37.
kelainan autoimun.
Fariss MW. 2005. Role Of Mitochondria In Toxic
Oxidative Stress. Molecular Interventions
DAFTAR PUSTAKA
5,94-111.
American Diabetes Association diabetes
Furukawa S. 2004. Increased oxidative stress in
statistics. http://www.diabetes.org/dia-
obesity and its impact on metabolic
betes-statistics /prevalence.jsp).
syndrome. J Clin Invest, (114),1752-1761
Banerjee RR, Rangwala SM, Shapiro JS, Rich
Kantartzis K. 2006. The Relationships of
AS, Rhoades B, Qi Y, Wang J, Rajala MW,
Plasma Adiponectin with a Favorable
Pocai A, & Scherer PE. 2004. Regulation
Lipid Profile, Decreased Inflammation,
of fasted blood glucose by resistin.
and Less Ectopic Fat Accumulation De-
Science, (303),1195–1198.
pend on Adiposity. Clinical Chemistry,
(52),1934-1942
Bays, 2002. Role of the Adipocyte, Free Fatty
Acids, and Ectopic Fat in Pathogenesis of
Maeda N, Shimomura I, Kishida K, Nishizawa H,
Type 2 Diabetes Mellitus: Peroxisomal
Matsuda M, Nagaretani H, Furuyama N,
Proliferator-Activated Receptor Agonists
Kondo H, Takahashi M, & Arita Y. 2002.
Provide a Rational Therapeutic Ap-
Diet-induced insulin resistance in mice
proach. Journal of Endocrinology, 6(7),
lacking adiponectin/ACRP30. Nat Med, 8,
75-80.
731–737.
Bergman RN, Kim SP, Hsu IR, Catalano KJ, Chiu
Mahan K & Stump S. 2004. Krause’s Food, Nu-
JD, Kabir M, Richey JM, & Ader M. 2007.
trition and Diet Therapy. Saunders, 565-
Abdominal obesity: Role in the patho-
569.
physiology of metabolic disease and
cardiovascular risk. Am J Med, 120
Miyazaki Y, Pipek R, Mandarino LJ, & DeFronzo
(1),S3–S8.
RA. 2003. Tumor necrosis factor and in-
sulin resistance in obese type 2 diabetic
Bjorntorp P .1991 .Metabolic implications of
patients. Int J Obes Relat Metab Disord,
body fat distribution. Diabetes Care, 14
(27),88–94.
(14),1132–1143.
Park J. 2006. Increase in Glucose-6-Phosphate
Cheung A, Ree D, Kolls JK, Fuselier J, Coy D,
Dehydrogenase in Adipocytes Stimulates
Bryer-Ash M. 1998. An in Vivo Model for
Oxidative Stress and Inflammatory Sig-
Elucidation of the Mechanism of Tumor
nals. Diabetes, (55),2939-2949.
Necrosis Factor- (TNF- )-Induced Insu-
lin Resistance: Evidence for Differential
Patel L, Buckels AC, Kinghorn IJ, Murdock PR,
Regulation of Insulin Signaling by TNF-
Holbrook JD, Plumpton C, Macphee CH,
Endocrinology, 139(12),4928-4935
& Smith SA. 2003. Resistin is expressed
in human macrophages and directly
de la Maza MP. 2006. Weight increase and
regulated by PPAR activators. Biochem
overweight are associated with DNA oxi-
Biophys Res Commun, (300),472–476.
dative damage in skeletal muscle. Clin
Nutr, 25(6),968-76.
Qatanani M. 2007. Mechanisms of obesity-as-
sociated insulin resistance: many choices
53
Jurnal Gizi dan Pangan, Juli 2007 2(2): 49 - 54
54