İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Tanılı Hastalarda Akciğer Kanseri Geliştirme Risk Faktörleri: Retrospektif Gözlemsel Çalışma

T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Tanılı Hastalarda Akciğer

Kanseri Geliştirme Risk Faktörleri: Retrospektif Gözlemsel Çalışma
UZMANLIK TEZİ
Dr. Nazlı Deniz ATİK
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ BISHOP
İZMİR
2022
ÖNSÖZ
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalında, başta
tez danışmanım Prof. Dr. Nesrin Moğulkoç Bishop olmak üzere uzmanlık eğitimim süresince
bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her türlü konuda desteğini esirgemeyen, Göğüs
Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Gürsel Çok ve kliniğimizin değerli öğretim
üyelerine,
Tezin yürütülmesinin her aşamasında desteğini hissettiğim Prof. Dr. Münevver

Erdinç’e, istatistik anabilim dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Timur Köse’ye, kliniğimiz emekli
öğretim üyesi Prof. Dr. Feza Bacakoğlu’na, verilerini benimle paylaşan multidisipliner
konsey üyelerine ve tezimle ilgili değerli önerilerini sunan tüm öğretim üyelerimize,
Uzmanlık eğitimim boyunca birlikte çalıştığım tüm arkadaşlarıma ve kliniğimiz

çalışanlarına,
Her daim yanımda olan, tezim süresince her türlü nazımı çeken ve desteğini
esirgemeyen anneme, babama ve kardeşlerime teşekkür ederim.
Dr. Nazlı Deniz ATİK
İZMİR 2022
ii
İÇİNDEKİLER
İÇİNDEKİLER........................................................................................................... İ
TABLOLAR LİSTESİ ............................................................................................ İİİ
ŞEKİLLER LİSTESİ .............................................................................................. İV
KISALTMALAR LİSTESİ ...................................................................................... V
ÖZET ....................................................................................................................... Vİİ
ABSTRACT ............................................................................................................. İX
1. GİRİŞ VE AMAÇ ................................................................................................ 1
2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................... 2
2.1 Tanım..................................................................................................................... 2
2.2 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Epidemiyolojisi.................................................. 2
2.3 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Tanısı.................................................................. 2
2.3.1 Görüntüleme Yöntemleri ................................................................................. 3
2.3.2 Akciğer Biyopsisi ............................................................................................ 4
2.3.3 Histopatolojik Özellikler.................................................................................. 5
2.4 İdiyopatik Pulmoner Fibroziste Tanı Algoritmaları ......................................... 6
2.5 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis ve Komorbiditeler ............................................. 8
2.6 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis ve Akciğer Kanseri Birlikteliği ........................ 8
3. GEREÇ VE YÖNTEM ........................................................................................ 15
3.1 Çalışmaya Dâhil Edilme Kriterleri ................................................................... 15
3.2 Çalışmadan Dışlama Kriterleri ......................................................................... 15

i
3.3 Verilerin Toplanması ve Kaydedilmesi ............................................................ 15
3.4 İstatistiksel Analiz .............................................................................................. 16
4.BULGULAR .......................................................................................................... 17
4.1 Demografik Özellikler ........................................................................................ 17
4.2 Akciğer Kanseri Tanısının Zamanı ve Patolojik Özellikler ........................... 22
4.3 Tedavi .................................................................................................................. 28
4.4.1 İPF Hasta Grubunda Antifibrotik Tedavi ...................................................... 28
4.4.2 Akciğer Kanseri Gelişenlerde Onkolojik Tedavi Yöntemleri ....................... 30
4.4 Mortalite .............................................................................................................. 31
5. TARTIŞMA .......................................................................................................... 42
6. SONUÇ .................................................................................................................. 48
KAYNAKLAR .......................................................................................................... 49
ii
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1. İPF Tanısında HRCT ve Cerrahi Biyopsinin Yeri ....................................................... 7
Tablo 2. İPF ve Akciğer Kanserinde Patogenetik Benzerlikler................................................ 12
Tablo 3. Grupların Demografik Özellikleri .............................................................................. 19
Tablo 4. Gruplarda SFT Parametrelerinin Dağılımı ................................................................. 21
Tablo 5. Gruplarda 6 Dakika Yürüme Mesafeleri .................................................................... 22
Tablo 6. Akciğer Kanseri Saptanan İPF Hastalarında Akciğer Kanseri Tanı Zamanı ............. 23
Tablo 7. Akciğer Kanseri Saptanan İPF Hastalarında TNM Dağılımı ..................................... 26
Tablo 8. Akciğer Kanseri Saptanan İPF Hastalarında Uygulanan Tedavi Yöntemleri ............ 30
Tablo 9. İstatistiksel Analiz Günü Hastaların Sağkalım Durumu ............................................ 38
Tablo 10. Çalışma Grubunda Akciğer Kanseri Gelişiminde Süreye Bağlı Yarışan Risk Analizi
.................................................................................................................................................. 39
iii
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. HRCT’de UIP Paterni ................................................................................................... 3
Şekil 2. Histopatolojik UIP Paterni ............................................................................................ 6
Şekil 3. Akciğer Kanseri Birlikteliği Olan ve Olmayan İPF Hastalarının Saptanmasındaki

Algoritma .................................................................................................................................. 17
Şekil 4. Gruplarda Eşlik Eden Hastalık Dağılımı ..................................................................... 20
Şekil 5. Gruplarda Eşlik Eden Bazı Klinik ve Laboratuvar Bulgularının Dağılımı ................. 20
Şekil 6. Hasta Grubunda Akciğer Kanseri Gelişimi, Kümülatif İnsidans ................................ 24
Şekil 7. Akciğer Kanseri Gelişen ve Histopatolojik Tanısı Olanların Patolojik Alt Tip
Dağılımı .................................................................................................................................... 25
Şekil 8. Akciğer Kanseri Gelişen Hastalarda Tümörün Yerleşim Yeri .................................... 27
Şekil 9. Akciğer Kanseri Gelişen Hastaların Akciğer Kanseri Tanı Yöntemi ......................... 28
Şekil 10. Hasta Gruplarında Antifibrotik Kullanım Oranları ................................................... 29
Şekil 11. İPF Hastalarında Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi ...................................................... 31
Şekil 12. Hasta Grubunda Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi ....................................................... 32
Şekil 13. Antifibrotik Kullanımına Göre Tüm Hastaların Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi ...... 33
Şekil 14. Antifibrotik Tedavi Seçimine Göre Tüm Hastaların Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi34
Şekil 15. Akciğer Kanseri Gelişen Hastalarda Antifibrotik Kullanımına Göre Kaplan Meier
Sağkalım eğrisi ......................................................................................................................... 35
Şekil 16. Akciğer Kanseri Gelişen Hastalarda Antifibrotik Türüne Göre Kaplan Meier
Sağkalım eğrisi ......................................................................................................................... 36
Şekil 17. Akciğer Kanseri Gelişen Hastalarda TNM Evresine Göre Kaplan Meier Sağkalım
eğrisi ......................................................................................................................................... 37
Şekil 18. Çalışma Grubunda Akciğer Kanseri Gelişiminde Süreye Bağlı Yarışan Risk Analizi
(Forest Plot Eğrisi) ................................................................................................................... 41
iv
KISALTMALAR LİSTESİ
ALAT: Latin Amerika Toraks Derneği
ATS: Amerikan Toraks Derneği
BAL: Bronkoalveoler Lavaj
BT: Bilgisayarlı Tomografi
CAF: Kanser İlişkili Fibroblast
CI: Güven Aralığı (Confidence İnterval)
CX 43: Konneksin 43
DLCO: Karbonmonoksit Difüzyon Kapasitesi
DM: Diabetetes Mellitus
EBUS: Endobronşiyal Ultrasonografi
EGFR: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü
EMPIRE: Avrupa Çok Merkezli İPF Kayıtları
ERS: Avrupa Solunum Derneği
FDA: Amerikan Gıda Ve İlaç Dairesi
FGF: Fibroblast Büyüme Faktörü
FEV1: Birinci Saniyedeki Zorlu Ekspiratuvar Hacim
FVC: Zorlu Vital Kapasite
GAP İndeksi: Cinsiyet, Yaş, Fizyoloji Parametreleri (FVC ve DLCO)
GÖR: Gastroözefageal Reflü
HRCT: Yüksek Çözünürlüklü Bilgisayarlı Tomografi
İAH: İnterstisyel Akciğer Hastalığı
İİP: İdiyopatik İnterstisyel Pnömoni
İGRA: İnterferon Gama Salınım Testi
İPF: İdiyopatik Pulmoner Fibrozis
JRS: Japon Solunum Derneği
KOAH: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı
v
KPFA: Kombine Pulmoner Fibrozis Amfizem
KRAS: Kirsten Rat Sarcoma Virus
MDT: Multidisipliner Tartışma
MUC5B: Mucine Promotor Bölgesi 5B
KHDAK: Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomu
P53: Tümör Protein 53
PA: Posteroanterior
PAH: Pulmoner Arteryal Hipertansiyon
PD-1: Programlı Ölüm-1
PDGF: Platelet Kaynaklı Büyüme Faktörü
PDL-1: Programlı Ölüm Ligandı-1
PET: Pozitron Emisyon Tomografisi
PH: Pulmoner Hipertansiyon
SPA: Sürfaktan Protein A
SPC: Sürfaktan Protein C
TERC: Telomeraz RNA Bileşeni
TERT: Telomeraz Ters Transkriptaz
TGF-Beta: Transforme Edici Büyüme Faktörü-Beta
TLC: Total Akciğer Kapasitesi
TNF-Alfa: Tümör Nekroz Faktörü-Alfa
TNM: Tümör, Lenf Nodu, Metastaz
TTİİAB: Transtorasik İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi
UIP: Olağan İnterstisyel Pnömoni
VEGF: Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü
vi
ÖZET
Giriş ve Amaç: İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) hastalarına akciğer kanseri eşlik etmesi
İPF’de kötü prognoz ve yüksek mortalite ile ilişkilidir. Bu nedenle İPF hastalarında akciğer
kanseri gelişmesini önlemek ya da erken tanısı koyarak tedavi edebilmek önemlidir. Bu
çalışmanın primer amacı hangi İPF hastalarının akciğer kanseri geliştirme riski altıda
olduğunu belirlemektir. Çalışmanın sekonder amaçları ise; İPF hastalarında akciğer kanseri
insidansı, sağkalım, tümörün patolojik tipi, evresi, anatomik lokalizasyonu ile tedavi
verilerinin karşılaştırılmasıdır.
Gereç ve Yöntem: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
İnterstisyel Akciğer Hastalığı ve Pulmoner Hipertansiyon Bölümünde Ocak 2008-Ağustos
2021 tarihleri arasında izlenen, disiplinler arası tartışma ile İPF tanısı alan 736 hastanın
verileri retrospektif olarak incelenmiştir.
Bulgular: İPF hastalarının 96’sında (%13) akciğer kanseri saptanmıştır. Sadece İPF tanılı
hastalar Grup 1, İPF ve akciğer kanseri olan hastalar Grup 2 olarak isimlendirilmiştir. Grup 2
hastalarda erkek oranının, Grup 1’e göre belirgin olarak daha yüksek olduğu (%94.8’e kıyasla
%73.4, p<0.001), sigara kullanım oranının Grup 1 hastalarda %68.2 iken, Grup 2 hastalarda
%94 olduğu saptanmıştır (p<0.001). Grup 2 hastaların %33.3’ü eş zamanlı İPF ve akciğer
kanseri tanısı almış olup; %41.6’sında önce İPF, sonra akciğer kanseri, %25’inde ise önce
akciğer kanseri, sonra İPF tanısı konulmuştur. Grup 2 hastalarda %28.1 adenokarsinom,
%27.1 skuamöz hücreli karsinom, %18.8 küçük hücreli akciğer karsinomu, %8.3 küçük
hücreli dışı akciğer karsinomu, %2.1 akciğer kanseri ve plevral karsinomatozis saptanmıştır.
Histopatolojik tanısı olmayan hastalar %15.6 oranındadır. Grup 2’de yer alan hastaların büyük
kısmını Evre IV akciğer kanseri olgularının oluşturduğu (%46.7); yaklaşık üçte ikisinin
periferik yerleşimli (%64.1), %46.6 üst lob, %38.9 oranında alt lob yerleşimli tümör olduğu
saptanmıştır. İPF hastalarında tüm grupta medyan sağkalım 47 ay (%95CI: 42.7-51.2) olarak
hesaplanmıştır. Beş yılda hastaların %60’ında ölümüm gerçekleştiği; Grup 1’de medyan
sağkalım 52 ay (%95CI: 47.1-56.8) iken, Grup 2’de medyan sağkalımın 18 ay (%95CI: 14.2-
21.7) olduğu saptanmıştır (p<0.001). İPF hastalarına eşlik eden akciğer kanserinin mortaliteyi
2.7 kat (%95CI: 2.16-3.52) arttırdığı görülmüştür. İPF tanısından önce akciğer kanseri tanısı
alan hastalar analizden çıkarıldığında; akciğer kanserinin antifibrotik alan grupta daha az
görüldüğü (%7.3’e kıyasla %16.9, p<0.001), pirfenidon alan grupta nintedanibe göre daha az
olduğu saptanmıştır (pirfenidon grubunda %6.2’ye kıyasla nintedanib grubunda %10.4,
p=0.001). Grup 2 hastalarda pirfenidon alanlarda (medyan sağkalım 28 ay [%95CI: 17.8-
38.1]), diğer hastalara göre (nintedanib alan, hiç antifibrotik almayan veya antifibrotik ilaç
vii
değişimi olan) daha az mortalite gerçekleşmiştir (p=0.002). Yarışan risk analizinde
“competing risk analysis” tekli istatistiklerde İPF’de akciğer kanseri gelişimi riskini sigara
içimi 9.82, erkek cinsiyet 7.8, kombine pulmoner fibrozis amfizem (KPFA) tanısının 6.48,
fizyolojik ve klinik bulgusu olmayan amfizem bulunmasının 2.19 kat arttırdığı saptanmıştır
(sırasıyla p=0.001, p=0.004, p<0.001 ve p=0.007). Çok değişkenli yarışan risk analizlerinde
yapılan modellemelerde istatistiksel anlamlı bir birliktelik saptanmamıştır.
Sonuç: İPF hasta kohortumuzda akciğer kanseri saptanan hasta sayısı 96’dır, adenokarsinom,
skuamöz hücreli karsinom oranından minimal sınırlarda daha yüksektir. Tümör sıklıkla
periferik ve üst lob yerleşimlidir. Sigara, erkek cinsiyet, KPFA tanısı ve subklinik amfizem
varlığının İPF’de akciğer kanseri gelişimi riskini arttırdığı saptanmıştır. Pirfenidon
kullanmamak akciğer kanseri gelişimi riskini arttırmıştır. İPF hastalarına eşlik eden akciğer
kanserinin mortaliteyi 2.7 kat arttırdığı görülmüştür. Mortalite, akciğer kanseri gelişen,
pirfenidon almakta olan hastalarda daha az gözlenmiştir.
Anahtar kelimeler: İdiyopatik pulmoner fibrozis; akciğer kanseri; sağkalım; pirfenidon;

nintedanib; risk faktörleri
viii
ABSTRACT
Background and Aims: Concomitant lung cancer in IPF patients is associated with a worse
prognosis and higher mortality. Therefore, it is important to prevent the development of lung
cancer in patients with IPF, or to diagnose and treat early. The primary aim of this study was
to determine which IPF patients are at risk of developing lung cancer. The secondary aims of
the study were; lung cancer incidence in IPF, comparison of survival, pathological type, stage,
anatomical localization of the tumor and treatment data in IPF patients.
Material and Methods: The data of 736 patients diagnosed with idiopathic pulmonary
fibrosis (IPF) through multidisciplinary discussion and followed up in Ege University Faculty
of Medicine, Department of Chest Diseases, Interstitial Lung Disease and Pulmonary
Hypertension Section, between January 2008 and August 2021, were analyzed retrospectively
Results: Lung cancer was identified in 96 (13%) of the patients with IPF. Patients with only
IPF were designated as group 1, and patients with IPF and lung cancer were designated as
group 2. The ratio of males was significantly higher in group 2 than in group 1 (94.8% versus
73.4%, p<0.001); the rate of smoking was 94% in group 2 versus 68.2% in group 1 (p<0.001).
33.3% of the group 2 patients were diagnosed simultaneously; 41.6% were diagnosed first
with IPF; 25% were diagnosed first with lung cancer. 28.1% had adenocarcinoma, 27.1%
squamous cell lung carcinoma, 18.8% small cell lung carcinoma, 8.3% non-small cell lung
carcinoma NOS and 2.1% lung cancer and pleural carcinomatosis. The rate of patients
without histopathological diagnosis is 15.6%. Stage IV was the most prevalent stage (46.7%);
64.1% of the cancers were located in the peripheral areas of lung, 46.6% in the upper lobe and
38.9% in the lower lobe. The median survival in the entire IPF group was 47 months (95%
CI: 42.7-51.2); death occurred in 60% of the patients in 5 years. The median survival was 52
months (95% CI: 47.1-56.8) in group 1 versus 18 months (95%CI: 14.2-21.7) in group 2
(p<0.001). Lung cancer accompanying IPF was found to increase mortality 2.7 times (95%CI:
2.16-3.52). When patients who had lung cancer before the diagnosis of IPF were excluded
from the analysis, lung cancer was found to be less common in the group receiving
antifibrotics (16.9% compared to 7.3%, p<0.001), especially in the group receiving
pirfenidone (10.4% in the nintedanib group compared to 6.2% in the pirfenidone group,
p=0.001). Group 2 patients who received pirfenidone (median survival 28 months [95%CI:
17.8-38.1]) had lower mortality than other patients (who received nintedanib, no antifibrotic,
or antifibrotic drug change) (p=0.002). In the competing risk analysis, it was determined that
the risk of lung cancer development in IPF was increased in smokers 9.82 times, male gender
7.8 times, combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE) 6.48 times, and subclinical
ix
emphysema alone 2.19 times on univariate analysis (respectively p=0.001, p=0.004, p<0.001
and p=0.007). No statistically significant association was found in the models made in
multiple competing risk analyzes.
Conclusions: The number of patients with lung cancer in our IPF patient cohort was 96, with
a minimally higher rate of adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. Tumors were
mostly located in the peripheral lung and upper lobe. It has been determined that smoking,
male gender, having CPFE or having subclinical emphysema increased the risk of developing
lung cancer in IPF. Not using pirfenidone increased the risk of developing lung cancer. Lung
cancer accompanying IPF was found to increase mortality 2.7 times. Mortality was lower in
patients who developed lung cancer and were receiving pirfenidone.
Key words: Idiopathic pulmonary fibrosis; lung cancer; survival; pirfenidone; nintedanib;
risk factors
x
1. GİRİŞ VE AMAÇ
İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF); nedeni bilinmeyen, ilerleyici nefes darlığı ve

fibrozis ile seyreden, prognozu kötü bir hastalıktır. Ekim 2014 tarihinden itibaren tedavisinde
hastalık progresyonunu yavaşlatan FDA onayı alan ilaçlar bulunmasına rağmen, İPF’nin
küratif tedavisi yoktur ve prognoz hâlen kötüdür. Bu nedenle, İPF hastalarında akciğer
transplantasyonu mutlaka değerlendirilmelidir. Toplam 585 hastanın incelendiği bir akciğer
transplantasyonu çalışmasında (67’si İPF) transplantasyon sonrası 5 yıllık sağkalımın yaklaşık
%50 olduğu görülmüştür (1). İPF hastalığına akciğer kanserinin eşlik etmesi İPF’de daha da
kötü prognoz ve daha yüksek mortalite ile ilişkilidir. Son yıllarda bu konuya ilişkin
çalışmaların sayısı giderek artmaktadır. Çalışmalarda ortak mekanizmalar ve olası risk
faktörleri incelenmektedir. Artan yaş ve sigara kullanımı akciğer kanserinin önde gelen
nedenlerindendir (2). Akciğer kanseri genel olarak kötü prognozludur, 5 yıllık sağkalımı
%20.5 olmakla birlikte erken evrede daha iyi prognoz ve tedavi başarısı sağlanabilir (2).
Erken tanı için en son güncellenen rehberlerde; 50-80 yaş arası, 20 paket yılından fazla sigara
kullanımı öyküsü olan, aktif sigara içen ve son 15 yıl içerisinde sigarayı bırakanlarda, yılda
bir kez düşük doz bilgisayarlı tomografi (BT) ile akciğer kanseri taraması önerilmektedir (2).
İPF hastalarında da akciğer kanseri gelişmesini önlemek ya da erken tanı koyarak tedavi
edebilmek önemlidir. Tzouvelekis ve ark., İPF tanılı hastalarda yılda bir kez yüksek
çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (HRCT) ile tarama yapılmasını, 8 mm’den küçük nodül
saptanırsa 3-6 ayda bir HRCT ile takip edilmesini, > 8 mm veya progrese olan nodül
varlığında ise pozitron emisyon tomografisi (PET) çekilmesini önermiştir (3).
Çalışmamızın primer amacı, hangi İPF hastalarının akciğer kanseri geliştirme riski
taşıdığını belirlemektir. Sekonder amaçları ise; İPF hastalarında akciğer kanseri insidansı,
sağkalım, tümörün patolojik tip, evre, anatomik lokalizasyonu ile tedavi verilerinin
karşılaştırılmasıdır.
1
2. GENEL BİLGİLER
2.1 Tanım
İdiyopatik pulmoner fibrozis prognozu kötü, kronik ve ilerleyici fibrozis ile

karakterize bir akciğer parankim hastalığıdır. Difüz parankimal akciğer hastalıkları
sınıflamasında idiyopatik interstisyel pnömoniler (İİP) grubunda yer alır ve en sık görülenidir
(4). Etyolojisi bilinmemektedir. Tanı sonrası ortalama sağkalım 2-3 yıldır (5). Prognoz,
akciğer kanseri başta olmak üzere eşlik eden komorbiditelerden önemli düzeyde
etkilenmektedir (6).
2.2 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Epidemiyolojisi
Çalışmalardaki metodolojik farklılıklar nedeniyle veriler değişken olmakla birlikte,

global İPF insidansı 100.000’de 0.48-11.7 arasındadır (7). Ülkemizde 19 şehirden 31
merkezin katıldığı interstisyel akciğer hastalıkları insidansını gösteren Türk Toraks Derneği
Klinik Sorunlar Çalışma Grubu tarafından yapılan çalışmada, İPF insidansı 100.000’de 5
saptanmıştır (8).
İPF hastalarında erkek hasta oranı kadınlardan belirgin olarak daha yüksektir (4).
İleri yaş hastalığı olan İPF’de ortalama tanı yaşı 66’dır (9). Toplam 938 İPF tanılı hastanın
incelendiği bir çalışmada ortalama yaş 65.6 saptanmış, hastaların %79.3’ünün erkek olduğu
belirtilmiştir (10). Kore’de yapılan ve yeni tanı alan 7277 İPF hastasının incelendiği başka bir
çalışmada, ortalama yaş 71.5 saptanmıştır. Hastaların %72.8’i erkektir (11). İleri yaşta
apopitoz ve rejenerasyon yeteneğinin azalması nedenler arasındadır (9).
2.3 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Tanısı
Tanıyı izleyen sağkalımın 3-5 yıl olması nedeniyle İPF’de erken tanı çok önemlidir.
Ancak tanının çoğunlukla geç konulduğu, hastalığın hekimler tarafından sıklıkla astım, kronik
obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi yanlış tanılar ile yönetildiği gözlenmektedir (12).
İPF’de en belirgin yakınma kronik ve giderek kötüleşen efor dispnesi ve kuru
öksürüktür. Bu yakınmaları olan 60 yaş üstünde ve sigara içen erkeklerde İPF akla gelmelidir.
Öksürük tedaviye dirençlidir ve hastaların %80’e yakınında saptanır. Ayrıca gastroezofageal
reflü (GÖR) semptomları da yakınmalar arasındadır.
Fizik muayenede çoğu hastada inspiryum sırasında raller duyulur. İnce, velkro
benzeri raller hastalığın ilk bulgusu olabilir. İPF hastalarında %25-50 oranında çomak parmak
görülür (12).
2
2.3.1 Görüntüleme Yöntemleri
Posteroanterior (PA) akciğer filminde, akciğer volümlerinin azaldığı ve periferik
bölgelerde ve bazallerde retiküler interstisyel gölgelenmeler olduğu görülür. İPF’den
şüphelenilen her hastada ince kesitli (≤1 mm) HRCT çekilmelidir. Tomografideki tipik İPF
bulgularına, UIP paterni denir.
HRCT paternleri: UIP paterni, olası UIP paterni, UIP için belirsiz patern ve alternatif
tanı olarak sınıflanmıştır (4).
UIP paterni;
• Retiküler dansite artışı; traksiyon bronşektazileri ile sıklıkla birlikte

• Bal peteği görünümü; 3-10 mm çapında kümelenmiş kistik hava boşlukları
(kesin UIP demek için şarttır).
• Bu iki bulgu akciğerin bazallerinde ve periferde subplevral alanlarda
yoğundur.
Şekil 1 A-E. HRCT’de UIP Paterni (subplevral ve bazal ağırlıklı bal peteği görünümü)
(kaynak 4’ten alınmıştır).
Kısaltmalar: HRCT = yüksek çözünürlü bilgisayarlı tomografi; UIP = olağan interstisyel pnömoni
3
Olası UIP paterni;
• Subplevral ve bazal ağırlıklı, dağılım sıklıkla heterojen

• Bal peteği görünümü olmadan periferik traksiyon bronşiektazileri ile birlikte
retiküler dansite artışı
• Hafif derecede buzlu cam opasiteleri içerebilir
UIP için belirsiz patern;
• HRCT’de fibrozis olan ancak UIP veya olası UIP kriterlerini karşılamayan
patern
• Subplevral ve bazal alanlarda yoğun
• İnce retikülasyonlar, hafif düzeyde buzlu cam opasiteleri içerebilir (erken
UIP paterni)
• Bilgisayarlı tomografi bulguları ve akciğer fibrozisinin parankimal dağılımı
herhangi bir spesifik etiyolojiyi düşündürmez
Alternatif tanı: UIP için uyumsuz bulgular;
• Ağırlıklı olarak üst ve orta zon tutulumu

• Yaygın buzlu cam görünümü
• Üst zon ağırlıklı bilateral yaygın mikronodüller
• Peribronkovasküler, perilenfatik tutulum
• Yaygın mozaik atenüasyon ve hava hapsi
• Bilateral multipl kistik lezyonlar
• Plevral plak, dilate özofagus, aşırı lenf nodu büyümesi, plevral kalınlaşma,
plevrak efüzyon
İPF dışında kronik hipersensitivite pnömonisi, diğer kronik fibrotik interstisyel

akciğer hastalıklarında da UIP paterni görülebilir.
2.3.2 Akciğer Biyopsisi

Günümüzde İPF tanısı disiplinler arası tartışma ile hastanın klinik, radyolojik
bulguları ve hastalık progresyonunun gözlendiği davranış biçimine göre genellikle noninvaziv
yöntemler ile konulmaktadır. 2018 ATS/ERS/JRS/ALAT İPF tanı rehberinde HRCT’de UIP
görünümü olan hastalarda bronkoalveoler lavaj (BAL), cerrahi akciğer biyopsisi, transbronşial
akciğer biyopsisi ve kriyobiyopsi önerilmemektedir (4).
4
Konsey kararıyla tanısal amaçlı biyopsi yapılacak hastalarda öncelikle kriyobiyopsi
uygulanmalıdır. İPF’deki yamalı tutulum nedeniyle transbronşial akciğer biyopsisi tanıda
yeterli olmaz. Sınırlı sayıdaki hastada tanıya ulaşılamazsa torakoskopik veya torakotomi
eşliğinde doku biyopsisi yapılabilir (9).
2.3.3 Histopatolojik Özellikler

Genetik olarak yatkın bireylerde veya kolaylaştırıcı faktörlerin varlığında tekrarlayan
mikro hasarlanmalar alveol epitelini ve bazal membranı hasara uğratır. Bu hasar, hücrelerden
tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), interlökin-1 (IL-1) ve monosit kemoatraktant protein-1
(MCP-1) gibi proinflamatuvar sitokinlerin salınımına yol açar. Bunun sonucunda başta
fibroblastlar olmak üzere hücreler aktive olur. Endotel ve epitel hücrelerinden transforme
edici büyüme faktörü-beta (TGF-β), platelet kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), fibroblast
büyüme faktörü (FGF) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) salınımı olur. Bu
değişiklikler sonucunda fibroblastlar miyofibroblastlara dönüşerek ekstraselüler matrikste
artışa yol açarlar. Kolajen sentezi artar, yıkımı azalır. Anatomik olarak hasara uğrayan akciğer
parankim yapısının radyolojik bulgusu bal peteği görünümüdür (13).
İPF’nin histopatolojik görünümü olağan interstisyel pnömoni (UIP) paternidir.

Mekânsal ve zamansal heterojenite vardır. Yani; sekonder pulmoner lobulün periferinde
yamasal fibrotik reaksiyon belirginken, lobülün santrali sağlamdır. Subplevral ve paraseptal
fibrozis yoğundur. Aynı zamanda, parankimde yeni fibroblastik odaklar ile eski fibroz alanları
bir arada görülür (9).
Histopatolojik paternler: UIP paterni, olası UIP paterni, UIP için belirsiz patern ve
alternatif tanı olarak sınıflanmıştır (4).
• Kesin UIP paterni: Subplevral ve paraseptal fibrozis, bal peteği, mekânsal

ve zamansal heterojenite bulunması ile birlikte granülom, hyalen membran,
hava yolu merkezli fibrozis gibi alternatif bir tanıyı düşündürecek bulguların
olmaması
• Olası UIP paterni: Subplevral ve paraseptal fibrozis varken zamansal veya
mekânsal heterojeniteden birinin bulunmaması
• UIP için belirsiz patern: Zamansal ve mekânsal heterojenitenin ikisinin de
bulunmaması
• Alternatif tanı: Diğer idiyopatik interstisyel pnömonileri düşündürecek
özellikler olması
5
Şekil 2. Histopatolojik UIP Paterni (ince ok ile subplevral interstisyel fibrozis, kalın ok ile
fibroblastik odak işaret edilmektedir) (12)
Kısaltmalar: UIP, olağan interstisyel pnömoni
2.4 İdiyopatik Pulmoner Fibroziste Tanı Algoritmaları
İPF tanısında anamnez çok önemlidir. Detaylı bir anamnez ayırıcı tanılar için yol
göstericidir. Hastaların sigara, ilaç kullanım öyküsü, mesleki ve çevresel maruziyetleri detaylı
olarak sorgulanmalıdır. Bunun yanında detaylı bir fizik muayene ve sistem sorgulaması da
yapılmalıdır.
6
Tablo 1. İPF Tanısında HRCT ve Cerrahi Biyopsinin Yeri (4)
HRCT paterni Cerrahi biyopsi paterni İPF tanısı
UIP UIP Evet
Olası UIP Evet
UIP için belirsiz patern Evet
Alternatif tanı Hayır
Olası UIP UIP Evet
Olası UIP Evet
UIP için belirsiz patern Multidisipliner tartışma
UIP için belirsiz patern UIP Evet
Olası UIP Multidisipliner tartışma
UIP için belirsiz patern Multidisipliner tartışma
Alternatif tanı UIP Multidisipliner tartışma
Olası UIP Hayır
UIP için belirsiz patern Hayır
Kısaltmalar: İPF = idiyopatik pulmoner fibrozis; HRCT = yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı

tomografi; UIP = olağan interstisyel pnömoni
7
2.5 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis ve Komorbiditeler
İleri yaş hastalığı olan İPF’de komorbiditeler sıktır ve hastalarda genellikle birden
fazla komorbidite vardır. Komorbiditeler ve akut alevlenmelerin, hastalığın seyrinde önemli
prognostik rolü vardır. Gastroözefageal reflü, pulmoner hipertansiyon, KOAH, amfizem,
obstruktif uyku apnesi en sık görülen komorbiditelerdir. İPF olgularında diabetes mellitus
prevelansı %21-49’dur (14). Kronik aspirasyonun pulmoner fibrozise yol açtığı net
olmamakla birlikte, İPF tanılı hastalarda gastroözefageal reflü prevelansının yüksek olduğu
gösterilmiştir (15). Yayınlarda İPF hasta popülasyonunda OSA insidansı %59-90 olarak
bildirilmektedir, VKİ fazla olan hastalarda OSAS’ın daha sık eşlik ettiği bildirilmiştir (5).
Kliniğimiz verilerinin de dâhil olduğu Avrupa çok merkezli İPF kayıtlarının

(EMPIRE) 06 Kasım 2021 tarihinde yayımlanan güncel raporunda (n=4172 hasta,
Türkiye’den 824 (%19.8) hasta), en sık eşlik eden komorbid hastalıklar esansiyel
hipertansiyon (%53.7), hiperlipidemi (%24.9), iskemik kalp hastalığı (%23.9), diyabet
(%21.6) olarak bildirilmiştir (16). Raporda kanserin eşlik ettiği hasta oranı %8.7’dir (16).
Jovanovic ve ark.’nın EMPIRE verilerine dayanan güncel çalışmalarında hastaların
%91.3’ünde en az bir komorbidite, %37.8’inde dört ve daha fazla komorbidite saptanmıştır
(17). Bu çalışmada hastaların %32.1’inde komorbidite nedenli ölümün gerçekleştiği, akciğer
kanserinin mortalite riskini 3.39 kat (p<0.001) arttırdığı belirtilmiştir (17).
2.6 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis ve Akciğer Kanseri Birlikteliği
İPF hastaları akciğer kanseri gelişimi için risk altındadır (6). Normal popülasyona
kıyasla İPF’de akciğer kanseri 5-7 kat daha fazla görülür.
İleri yaş, erkek cinsiyet ve sigara içmek İPF’de akciğer kanseri riskini arttırır.
Vancheri ve ark.’nın çalışmasında İPF ve kanser gelişiminde ortak risk faktörleri sigara
kullanımı, mesleki maruziyet, viral enfeksiyonlar ile kronik doku hasarı olarak belirtilmiştir
(18). İnflamasyon ve fibrozisin akciğer kanseri gelişiminde rolü olduğu düşünülmektedir.
Çalışmalarda İPF’de akciğer kanseri prevelansı %2.7-48 olarak bildirilmiştir (6). Japonya’da
yapılan bir çalışmada, İPF tanısını izleyen her yıl akciğer kanseri insidansının %3.3 arttığı, 5
yıl sonra %15.4 olduğu, yaşayan hastalarda 10 yıl sonra ise akciğer kanseri insidansının
%54.7 olduğu gösterilmiştir (19). İPF’ye akciğer kanseri eklenmesi daha kötü prognoz ve
sağkalım ile ilişkilidir (18). Aubry ve ark.’nın çalışmasında, ortalama sağkalım İPF tanısı
sonrası 2.3 yıl iken, kanser tanısının eklenmesi ile 1.6 yıl bulunmuştur. Bu çalışmada, ileri yaş
8
ve erkek cinsiyet risk faktörüdür (20). Tomassetti ve ark.’nın çalışmasında ise, akciğer kanseri
eşlik eden İPF hastalarında medyan sağkalım 38.7 ay iken, eşlik etmeyen hastalarda 63.9 ay
bulunmuştur (21). Hastalarda İPF ve akciğer kanseri tanısı eş zamanlı konulabileceği gibi, İPF
hastalarında kanser izlem sırasında da gelişebilir. Yunanistan’da yapılan geniş çaplı, çok
merkezli retrospektif bir çalışmada; hastaların büyük çoğunluğunda (%57.6) İPF tanısının
akciğer kanseri tanısından önce konduğu, %36.5 oranında ise iki tanının eş zamanlı konduğu
saptanmıştır (22). Bu çalışmada İPF tanısından akciğer kanseri tanısına kadar geçen ortalama
latent süre 33.2 aydır. Toplam 7277 İPF hastasının incelendiği ve 464’ünün akciğer kanseri
tanısı aldığı başka bir çalışmada, hastaların %54.7 oranında İPF tanısından sonra akciğer
kanseri tanısı aldığı, %27.4 oranında eş zamanlı tanı aldıkları saptanmıştır (11). Bu çalışmada
İPF tanısından akciğer kanseri tanısına kadar geçen ortalama süre 16.3 ay olarak
hesaplanmıştır. Yoo ve ark.’nın çalışmasında İPF ve akciğer kanseri hastaları erkek, sigara
öyküsü olan, korunmuş FVC’ye karşın obstruksiyon bulgusu olan hastalardır (10). Bu
çalışmanın ileri analizlerinde, FVC’de hızlı azalmanın akciğer kanseri gelişiminde bağımsız
bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (10).
FVC düşüşünü yavaşlatan antifibrotiklerin anti kanser etkileri de vardır (23).

Pirfenidon ve nintedanib, İPF tedavisinde onay alan antifibrotiklerdir. Preklinik deneysel bir
çalışmada pirfenidon ve cisplatinin kombine edilmesi ile hücre ölüm hızının arttığı, kanser
progresyon oranlarının azaldığı gösterilmiştir (23). Miura ve ark.’nın yaptıkları retrospektif
çalışmada, pirfenidon verilen İPF hastalarında daha az akciğer kanseri geliştiği saptanmıştır
(24). İleri evre küçük hücreli dışı akciğer karsinomunda (KHDAK) ikinci hat tedavide
nintedanib ve dosetaksel tedavisi kombinasyonu onay almıştır (25).
Genel popülasyonda en sık görülen akciğer kanseri histopatolojik alt tipi

adenokarsinomdur (26). Çalışmalarda İPF’de en sık skuamöz hücreli karsinom, ikinci sırada
adenokarsinom bildirilmektedir (27). Ancak 2021 yılında yayımlanan DIAMORFOSIS
çalışmasında, İPF’de en sık görülen akciğer kanseri histopatolojik alt tipinin %58.6 ile
adenokarsinom olduğu, ikinci sırayı %26.6 ile skuamöz hücreli karsinomun aldığı
gösterilmiştir (28).
Yayınlarda İPF’de akciğer kanserinin en sık akciğerin alt loblarının periferik

alanlarında görüldüğü bildirilmektedir (6). Fibrozisin yoğun olduğu bu alanlarda kanserin
izlenmesi, patofizyolojide fibrozise bağlı lenfatik obstrüksiyon ve karsinojenlerin artışı
olduğunu düşündürmektedir (7). Fibrotik akciğer zemininde küçük akciğer kanseri
odaklarının ayırt edilmesinin zor olması ise, erken tanıyı güçleştirmektedir (29).
9
Bir anket çalışmasına göre, yıllık düşük doz HRCT, İPF’de akciğer kanseri
taramasında en sık kullanılan tarama yöntemidir (28). Tanıda ise, >20 mm santral nodüler
lezyonu olan hastalarda endobronşial ultrasonografi (EBUS) en sık kullanılan yöntemdir. Bu
çalışmada İPF tanısı ile akciğer kanseri tanısına kadar geçen ortalama süre >12 ay olarak
İPF ve akciğer kanserinde, mikrosatellit instabilite, epigenetik değişiklikler, telomer

kısalması gibi ortak risk faktörleri vardır. Sitogenetik değişikliklerin kanser gelişiminde ilk
faktör olduğu düşünülmektedir. Sigara dumanında bulunan aktive karsinojenlerin p53, k-ras
gibi genlerle etkileşime girmesi ile genetik veya epigenetik değişiklikler meydana gelmekte
ve molekül düzeyinde proliferatif kontrol mekanizması bozulmaktadır. Tümör protein 53 geni
apopitoz mekanizmasında yer alan tümör supresör bir gen olup DNA tamiri, hücre çoğalması
ve proliferasyonunda rol alır. Hem İPF hem de kanserde p-53 geninin mutasyona uğradığı
Tümör protein 53’ün (p53) yanı sıra fragile histidine triad (FHIT) gibi akciğer
karsinogenezisinde rol oynayan diğer bir tümör supresör genin de İPF’de mutasyona uğradığı
gösterilmiştir. Özellikle periferik bal peteği alanlarında FHIT gen mutasyonu ve azalmış
FHIT proteini olduğu gösterilmiştir (30).
Özellikle ailevi İPF’de hastalığa neden olduğu düşünülen bazı sporadik mutasyonlar
tanımlanmıştır. Sürfaktan protein C (SPC) ve sürfaktan protein A (SPA), mucine promotor
bölgesi (MUC5B), telomeraz RNA bileşeni (TERC) ve telomeraz ters transkriptaz (TERT)
sporadik mutasyonları, bazı İPF hastalarında saptanmakta ve genetik yatkınlığı
düşündürmektedir (7). SPC, alveoler tip II hücrelerinden salınan major proteindir. Yaşlanma
ilişkili genler TERT ve TERC’in, ailesel pulmoner fibrozislerin yaklaşık %15’inden ve
nadiren de sporadik İPF olgularından sorumlu olduğu gösterilmiştir (13). Yakın dönemde
sporadik ve ailesel İPF’de tanımlanan telomer ilişkili bu mutasyonlar, karsinogenezis ile de
ilişkilidir (30).
Epigenetik değişikliklere neden olan bir diğer faktör oksidatif strestir. Reaktif oksijen
radikalleri ve oksidatif stres; DNA metilasyonu değişikliklerine, anormal gen ekspresyonu
gibi karsinogenezis gelişiminde yer alan spesifik histon modifikasyonlarına yol açar. İPF’de
de oksidan/antioksidan denge bozulmuştur. Oksidatif stres intraselüler sinyal yolaklarını
aktive ederek doku hasarı ve fibrozise yol açan profibrotik sitokinlerin sentezini arttırır (30).
10
Bir diğer mekanizma ise, hücreler arası haberleşmeyi sağlayan konneksinler
üzerindendir. Kanser hücrelerinde hücreler arası iletişim bozulmuştur ve bu bozulma hücrenin
kendini diğer normal hücrelerden izole edip proliferasyonuna yol açar (18). Birçok kanserde
(akciğer kanseri dâhil) azalmış konneksin 43 (CX43) seviyesi olduğu gösterilmiştir (18).
Benzer şekilde İPF’de de miyofibroblastlarda CX43 ekspresyonu azalmıştır (18). Mori ve
ark.’nın yaptıkları fibroblast yara iyileşmesini inceleyen invitro bir çalışmada, CX43
azalmasının TGF-β ekspresyonunu arttırdığı, kolajen üretimini ve miyofibroblast
farklılaşmasını uyardığı ve daha hızlı bir iyileşme sağladığı gösterilmiştir (31).
Kanser ilişkili miyofibroblastlar, TGF-β gibi büyüme faktörleri üreterek kendi

büyümelerini ve metalloproteinazlar ile ekstraselüler matriks yıkımını sağlarlar. İPF’de de
miyofibroblastlar profibrotik TGF-β oluşturarak farklılaşma, proliferasyon ve kolajen
üretimini stimüle ederler (18).
Birçok sinyal iletim yolağı İPF ve kanser patogenezinde ortaktır. Wnt/β-catenin

sinyal yolağı kanser progresyonu, doku infiltrasyonu (matrilsyn, laminin, cyclin-D1 gibi)
sağlayan moleküllerin ekspresyonuna yol açar. İPF’de de hasarlı alveollerde ve fibroblastik
odaklarda aşırı nükleer β-catenin akümülasyonuna yol açan bu yolak aktiftir (18).
Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)/AKT sinyal yolağı hücre büyümesini, proliferasyonu,

apopitoza karşı hücrelerin korunmasını regüle eder. Kanser patogenezinde yer alır. İPF’de de
akciğer dokusunda sınıf 1 PI3K p110 izoformları eksprese edildiği gösterilmiştir (18).
11
Tablo 2. İPF ve Akciğer Kanserinde Patogenetik Benzerlikler (30)
Genetik değişiklikler Tümör supresör gen mutasyonları

Telomer kısalması
Epigenetik değişiklikler Thy-1 promotor bölgenin hipermetilasyonu
Kontrolsüz proliferasyon Büyüme faktörlerinde kendine yeterlilik
Büyümeyi inhibe eden sinyallere duyarsızlık
Apopitozdan kaçma
Hücreler arası bozulmuş iletişim
Doku invazyonu Miyofibroblastların bir araya gelmesi ve
farklılaşması
Miyofibroblastların infiltrasyon yeteneği
kazanması
İnvazyon molekülleri ekspresyonu
Sinyal iletim yolakları Wnt/ β-catenin yolağı aktivasyonu
Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)/fosfataz ve
tensin homolog-AKT yolağı aktivasyonu
Kısaltmalar: İPF, idiyopatik pulmoner fibrozis
Çalışmalarda, İPF hastalarında artmış monosit sayısı negatif prognostik belirteç

olarak belirtilmesine rağmen, İPF ve akciğer kanseri birlikteliğinde bu konuda yeterli çalışma
yoktur (32). Akciğer adenokarsinomu tanısı olan hastalarda yapılan bir çalışmada, artmış
monosit sayısı ve azalmış lenfosit/monosit oranının KHDAK hastalarında kötü prognoz ile
ilişkili olduğu gösterilmiştir (33). Yakın zamanda kabul alan ancak henüz yayımlanmayan İPF
ve akciğer kanseri hastalarının incelendiği bir çalışmada, monosit sayısı ≥ 0.95 K/μL olan
hastalarda, monosit sayısı < 0.6 K/μL ve monosit sayısı 0.60-<0.95 K/μL olan hastalara
kıyasla istatistiksel anlamlı değere ulaşan daha fazla mortalite gerçekleştiği saptanmıştır
(monosit sayısı ≥ 0.95 K/μL olan hastalarda, monosit sayısı < 0.6 K/μL olan hastalara kıyasla
HR:1.64, [%95CI: 1.14-2.35]; monosit sayısı 0.60-<0.95 K/μL olan hastalarda monosit sayısı
≥ 0.95 K/μL olan hastalara kıyasla HR:0.42, [%95CI: 0.21-0.82], p=0.0003) (34).
Son dönemdeki çalışmalarda, İPF ve akciğer kanseri tedavisinde platin bazlı

kemoterapiler yanı sıra immun kontrol noktası inhibitörleri güvenli ve etkili olarak
önerilmektedir (35). Ancak tedavi kararı İPF’nin şiddetine, tümörün evresine göre hekim
12
kararı ile belirlenmektedir. Yakın dönemde hekimlerle yapılan uluslararası bir anket
çalışmasında, ileri dönem İPF ve akciğer kanseri Evre IV hastalarda %69 oranında palyatif
tedaviler uygulandığı anlaşılmıştır. Yine aynı çalışmada hekimlerin %83.8’inin akciğer
kanseri tanısı alan İPF hastalarında antifibrotik tedaviye devam ettikleri görülmüştür. FVC >
%50, DLCO > %35 olan İPF hastalarında Evre I-II opere edilebilir KHDAK saptanırsa;
cerrahi, sterotaktik radyoterapi, antifibrotik tedavi devamı sıklıkla uygulanmakla birlikte;
FVC < %50, DLCO < %35 olan opere edilebilir Evre I-II akciğer kanseri hastalarında
tedavide en sık sterotaktik radyoterapi, antifibrotik tedavi devamı ve palyatif tedaviler tercih
edilmektedir (28).
İPF hastalarında kemoterapiye bağlı toksisite sıktır. Kreuter ve ark.’nın çalışmasında

pulmoner enfeksiyonlar, solunum yetmezliği, kardiyovasküler komplikasyonlar, nötropeni
İPF’de en sık gözlenen kemoterapi ilişkili komplikasyonlardır (29). Postoperatif pulmoner
morbiditeler, akut alevlenmeler, radyasyon pnömonisi gelişebileceği de göz önünde
bulundurulmalıdır (36). Çalışmalarda İAH tanısı olanlarda dosetaksel veya pemetreksed ve
etoposid temelli rejimler ile artmış pulmoner toksisite gösterilmiştir (37). Kato ve ark.’nın
çalışmasında İAH olmayan akciğer kanseri hastalarında pemetreksed ilişkili pulmoner
toksisite %3.5 iken, interstisyel akciğer hastalığı olanlarda %12, HRCT’de UIP tipi fibrozis
olanlarda ise %16.7 saptanmıştır (38).
Radyoterapinin İPF ve akciğer kanseri hastalarına faydadan çok zarar verdiği

gösterilmiştir (29). Bahig ve ark.’nın Evre I KHDAK hastalarını inceledikleri bir çalışmada
İPF tanısı olan 5 hastanın 3’ünde radyoterapi sonrası Evre 5 radyasyon pnömonisi geliştiği
Cerrahi tedavi; operasyona bağlı komplikasyonlar ve yüksek mortalite göz önüne

alınarak, seçilmiş olgulara uygulanmalıdır. Geniş çaplı retrospektif bir çalışmada İPF tanısı
olan ve cerrahi yapılan KHDAK hastalarında İPF tanısı olmayanlara kıyasla operasyona bağlı
artan mortalite ve azalan 5 yıllık sağkalım olduğu gösterilmiştir (40). Iwata ve ark.’nın
çalışmasında cerrahi öncesi pirfenidon başlanan hastalarda postoperatif akut alevlenme
riskinin azaldığı gösterilmiştir (41). Han ve ark.’nın çalışmasında, İPF ve akciğer kanseri
hastalarında cinsiyet, yaş, fizyoloji parametreleri (FVC ve DLCO) ile hesaplanan GAP
indeksinde; GAP Evre I hastaların Evre II-III’e göre cerrahiden daha fazla yararlandıkları
gösterilmiştir (42). Bu çalışmada İPF ve akciğer kanseri olan hastalarda, GAP evresi arttıkça
sağkalımın azaldığı, kemoterapiye bağlı akut alevlenmelerin arttığı gösterilmiştir (42).
13
Programlı ölüm ligandı-1 (PDL-1) inhibitörleri, epidermal büyüme faktörü reseptörü
(EGFR), KRAS ve EML4-ALK mutasyonlarını hedef alan tedaviler ise seçili hasta
gruplarında uygulanabilir (28).
Atezolizumab, anti-PDL-1 antikorudur. PDL-1 inhibitörlerine göre daha az pnömoni

geliştirme riski vardır (43). Ancak KHDAK ve İİP tanısı olan hastalarda atezolizumab ile
yapılan faz II çalışma, artan (%29.4) pnömoni oranları nedeniyle erken sonlandırılmıştır (43).
Bu çalışmada düşük FVC, kemoterapi ile indüklenen sitotoksik pnömoni ve alevlenme için
risk faktörü olarak saptanmıştır (43). Fujimoto ve ark.’nın PD-1 inhibitörü nivolumab
kullanılan hafif İİP olan ve Evre III-IV KHDAK hastaları ile yaptıkları faz II çalışmada, 6
aylık progresyonsuz sağkalımın %56, hastalık kontrol oranının %72 olduğu saptanmıştır (44).
Ancak bu çalışmada diğer çalışmalardan daha yüksek başarı elde edilmesi, hastalarda EGFR
mutasyonunun daha az, KRAS mutasyonunun daha çok olması ile ilişkilendirilmiştir, çünkü
PD-1 inhibitörleri; EGFR mutasyonu olan hastalarda daha az, KRAS mutasyonu olan
hastalarda daha çok etkilidir.
14
3. GEREÇ ve YÖNTEM
Bu tez çalışması Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Araştırmalar Etik Kurulu’nun
20-9T/54 numaralı kararı ile 03 Eylül 2020 tarihinde alınan onayı ile retrospektif, tek
merkezli bir çalışma olarak yapılmıştır.
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı İnterstisyel Akciğer
Hastalığı (İAH) ve Pulmoner Hipertansiyon (PAH) Bölümünde Ocak 2008-Ağustos 2021
tarihleri arasında multidisipliner tartışma (MDT) ile İPF tanısı alan ve izlenen 736 hastanın
verileri retrospektif olarak incelenmiştir. Olguların demografik verileri, kanser patolojisi alt
tipleri, altı dakika yürüme mesafeleri, tanıda ve izlemin birinci yılında solunum fonksiyon
testi parametreleri, komorbid hastalıkları, akciğer kanseri saptananlarda TNM evreleri,
akciğer kanseri lokalizasyonu, akciğer kanseri tanı yöntemi, İPF ve kanser birlikteliğindeki
tedavileri, prognozları, akciğer kanseri olan ve olmayan hastaların klinik ve prognostik açıdan
karşılaştırılması yapılmıştır.
3.1 Çalışmaya Dâhil Edilme Kriterleri
• Onam vermek
• Hasta verilerine ulaşılabilmesi
• Tanı yılındaki ERS/ATS kriterlerine göre MDT ile İPF tanısı almış olmak
3.2 Çalışmadan Dışlama Kriterleri
• Hasta verilerine ulaşılamaması

• İPF dışı İAH tanısının varlığı
• Bağ dokusu hastalığının varlığı
• Hasta onamının alınamaması
3.3 Verilerin Toplanması ve Kaydedilmesi
Hasta verileri Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Hastane Yönetim Bilgi
Sistemindeki poliklinik ve hasta yatış epikrizlerinden, laboratuvar kayıtlarından geriye
yönelik taranarak elde edilmiştir. Bu veriler yaş, cinsiyet, sigara öyküsü, akciğer ve akciğer
dışı kanser öyküsü, komorbid hastalıklar, 6 dakika yürüme mesafesi, solunum fonksiyon testi
parametreleri, boy ve ağırlık, histopatolojik verileri, BT görüntüleri, tümör boyutu, tümör
lokalizasyonu, kanser tanı yöntemi, antifibrotik tedavi kullanımı, İPF ile birlikte akciğer
kanseri tanısı olanlarda tedavide kemoterapi ve/veya radyoterapi ve/veya cerrahi ve/veya
palyatif tedavi seçenekleri, sağkalım durumu şeklinde sıralanan kriterleri içermektedir.
15
Hastaların sağkalım durumu Sağlık Bakanlığı Ölüm Bildirim Sistemi üzerinden 09 Eylül
2021 tarihinde güncellenmiştir.
3.4 İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. ( IBM Corp.
Released 2017, Armonk, NY) ve Stata Statistical Software: Release 13. (Stata Corp. 2013.
College Station, TX: Stata Corp LP.) paket programları ile gerçekleştirilmiştir. Çalışmada
elde edilen veriler ilk olarak Microsoft Excel programında girildikten sonra analiz için paket
programlara aktarılmıştır.
Nümerik değişkenler ortalama ± standart sapma ya da ortanca, minimum ve

maksimum değerleri kullanılarak özetlenirken; kategorik değişkenleri frekans ve yüzde
değerler ile özetlenmiştir. Nümerik değişkenler, gruplar arasında, bağımsız iki grup Student’s
t-Test ya da Mann-Whitney U Testi ile karşılaştırılmıştır. Kategorik değişkenler arası ilişki
durumunun değerlendirilmesi için Ki-Kare ya da Fisher’in Tam Olasılık Testi kullanılmıştır.
Total ve gruplara özel sağ-kalım eğrileri ve olay süreleri Kaplan-Meier yöntemi ve Cox
regresyon analizi ile tahmin edilmiştir. İPF tanısı sonrasında akciğer kanseri gelişiminde
birden fazla bağımsız değişken arasındaki ilişkiyi araştırmak için yarışan risk analizi
kullanılmıştır. Tüm hipotez kontrolleri 0,05 Tip-I Hata düzeyinde gerçekleştirilmiştir (p<0,05
anlamlı kabul edilmiştir).
16
4.BULGULAR
4.1 Demografik Özellikler
İPF olup kanser saptanmayan hastalar “Grup 1”, İPF ve akciğer kanseri olan hastalar
“Grup 2” olarak isimlendirilmiştir.
Şekil 3. Akciğer Kanseri Birlikteliği Olan ve Olmayan İPF Hastalarının Saptanmasındaki

Algoritma†
†: Grup 1 yalnızca İPF olan hastaları, Grup 2 İPF ve akciğer kanseri olan hastaları içermektedir
Grup 2’de yer alan hastalarda erkek hasta oranı, Grup 1’deki hastalara kıyasla daha
yüksek saptanmıştır (%94.8’e karşılık %73.4, p<0.001) (Tablo 3).
Sigara öyküsü, Grup 1 hasta grubunda %68.2 oranındayken, Grup 2’de %94’tür
(p<0.001). Sigara öyküsü olan hastalarda ortalama sigara kullanım süresi, Grup 1 hastalarda
17
23.64 ± 27.9 paket yılı, Grup 2 hastalarda ise 41.09 ± 25.5 paket yılı olarak hesaplanmıştır
(p<0.001) (Tablo 3).
Hipoksik solunum yetmezliği ile evde oksijen konsantratörü olan hasta oranı Grup 1
hastalarda %31.9, Grup 2 hastalarda %17.4 saptanmıştır (p=0.005) (Şekil 5).
Amfizemi olan hastaların 44’ü destekleyen klinik ve solunum fonksiyon testleri ile
KPFA tanısı almıştır. 154 hastada ise amfizem klinik ve/veya SFT bulgusu olmadan, HRCT
bulgularına dayanarak saptanan subklinik amfizemdir. Amfizem varlığı Grup 1 hastalarda
%25.2 iken, Grup 2 hastalarda %38.5 saptanmıştır (p=0.006) (Şekil 4, Şekil 5).
İzlem süresi, Grup 1’de Grup 2’ye göre daha uzundur (sırasıyla 30.1 ± 31.8 ve 17.2 ±
25.2 ay, p<0.001) (Tablo 3).
18
Tablo 3. Grupların Demografik Özellikleri†
Demografik özellikler* Grup 1 Grup 2 p
(n=640) (n=96)
Erkek, n (%) 470 (73.4) 91 (94.8) <0.001
İPF tanı yaşı 65.9 ± 9.2 67.4 ± 8.3 0.112
Kanser tanı yaşı 68 ± 7.8
Sigara öyküsü
Hiç içmemiş, n (%) 199/626 (31.8) 5/83 (6)
Bırakmış, n (%) 377/626 (60.2) 66/83 (79.5)

<0.001
Aktif içici, n (%) 50/626 (8) 12/83 (14.5)
Sigara paket yılı 23.64 ± 27.9 41.09 ± 25.5 <0.001
VKİ 27.9 ± 4 27.4 ± 4 0.348
İzlem süresi, (ay) 30.1 ± 31.8 17.2 ± 25.2 <0.001
* : Değerler aksi belirtilmedikçe ortalama ± SD olarak verilmiştir

†
: Grup 1 yalnızca İPF olan hastaları, Grup 2 İPF ve akciğer kanseri olan hastaları içermektedir
Kısaltmalar: İPF = idiyopatik pulmoner fibrozis; VKİ = vücut kitle indeksi
19
Şekil 4. Gruplarda Eşlik Eden Hastalık Dağılımı†
Kısaltmalar: OSAS = obstruktif uyku apne sendromu
Şekil 5. Gruplarda Eşlik Eden Bazı Klinik ve Laboratuvar Bulgularının Dağılımı†

Kısaltmalar: İGRA = interferon gama salınım testi
20
Lojistik regresyon analizlerinde; erkek cinsiyet (p=0.001, HR: 3.47 [%95CI: 1.1-
10.3]), sigara öyküsü (p:0.007, HR: 3.83 [%95CI: 1.4-10.1]) ve kombine pulmoner fibrozis
amfizem varlığı (p<0.001, HR: 5.67 [%95CI: 2.52-12.74]), İPF’de akciğer kanseri gelişimi
için risk faktörleri olarak saptanmıştır. Analizlerde cinsiyetin etkisi kaldırıldığında, sigaranın
akciğer kanseri için risk faktörü olarak etkisi devam etmektedir (p=0.003, HR: 4.45 [%95CI:
1.6-11.8]).
Solunum fonksiyon testlerinde; Grup 1 ve Grup 2’de sırasıyla birinci yıl sonunda
FVC (%62.1, %69), total akciğer kapasitesi (TLC) (%61, %68.4) ve DLCO (%67, %78.3)
hastaların yaklaşık üçte ikisinde azalma yönündedir (Tablo 4).
Tablo 4. Gruplarda SFT Parametrelerinin Dağılımı†
Solunum Fonksiyon Testleri* Grup 1 Grup 2 p
FVC beklenen % (bazal) 74.6 ± 20.4 75.5 ± 17.6 0.757
ΔFVC % (1 yıl sonra) 9.7 ± 7.7 12.6 ± 9.3 0.199
TLC beklenen % (bazal) 64.4 ± 15 64.8 ± 13.5 0.879
ΔTLC % (1 yıl sonra) 7.9 ± 7.1 10.6 ± 6.7 0.072
DLCO beklenen % (bazal) 51.2 ± 19.5 46.9 ± 17 0.138
ΔDLCO % (1 yıl sonra) 11.1 ± 9.4 10.1 ± 7.2 0.767
*: Değerler ortalama ± SD olarak verilmiştir

Kısaltmalar: SFT = solunum fonksiyon testi; FVC = zorlu vital kapasite; TLC = total akciğer
kapasitesi; DLCO = karbonmonoksit difüzyon kapasitesi
21
Tablo 5. Gruplarda 6 Dakika Yürüme Mesafeleri†
6 Dakika Yürüme mesafesi Grup 1 Grup 2 p
(n=552) (n=50)
Testi Tamamlayabilenler n (%) 517 (93.7) 45 (90) 0.366
<380 metre, n (%) 286 (51.8) 27 (54) 0.883
≥380 metre, n (%) 266 (48.2) 23 (46)
6 Dakika Yürüme Testi Mesafesi* 356.7 ± 113.8 347.9 ± 112.4 0.597

(metre)
*: Ortalama ± SD
†:Grup 1 yalnızca İPF olan hastaları, Grup 2 İPF ve akciğer kanseri olan hastaları içermektedir
4.2 Akciğer Kanseri Tanısının Zamanı ve Patolojik Özellikler
Grup 2 hastaların %33.3’ü eş zamanlı akciğer kanseri tanısı almıştır, %41.6’sında

önce İPF, sonra akciğer kanseri, %25’inde ise önce akciğer kanseri, sonra İPF tanısı
konmuştur (Tablo 6).
22
Tablo 6. Akciğer Kanseri Saptanan İPF Hastalarında Akciğer Kanseri Tanı Zamanı†
Eş zamanlı İPF tanısından İPF tanısından

sonra önce
n (%) 32 (33.3) 40 (41.6) 24 (25)
İPF ve/veya akciğer kanseri 16.5 ay (1-124) 5 ay (1-85)

tanısına kadar medyan süre
(ay) (min-max)
†: Grup 2 İPF ve akciğer kanseri olan hastaları içermektedir
Kısaltmalar: İPF = idiyopatik pulmoner fibrozis
İPF tanılı hastalarda izlemde akciğer kanseri gelişimi kümülatif insidansı Şekil 6’da
gösterilmiştir.
23
Şekil 6. Hasta Grubunda Akciğer Kanseri Gelişimi, Kümülatif İnsidans*
*: Sıfır noktası İPF tanı zamanını belirtmektedir
Grup 2’de histopatolojik tanısı olmayan hastalar %15.6 oranındadır. Doku tanısı olan
%84.4 hastanın histopatolojik alt tipleri Şekil 7’de özetlenmiştir. Adenokarsinom (%28.1) ve
skuamöz hücreli karsinom (%27.1) oranları olguların yaklaşık yarısında saptanmıştır.
Adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom oranından minimal sınırlarda daha yüksektir
(Şekil 7).
24
Şekil 7. Akciğer Kanseri Gelişen ve Histopatolojik Tanısı Olanların Patolojik Alt Tip
Dağılımı
Grup 2 hastaların büyük kısmını, Evre IV’lerin oluşturduğu saptanmıştır (%46.7).

Hastaların %34.4’ü Evre IVA, %17.8’i Evre IIIA olarak bulunmuştur (Tablo 7).
25
Tablo 7. Akciğer Kanseri Saptanan İPF Hastalarında TNM Dağılımı†
Akciğer Kanseri Hastalarının TNM Sınıflaması Toplam n=90
n (%)
Evre 1 IA1 5 (5.6)
19 (21.1)
IA2 8 (8.9)
IA3 4 (4.4)
IB 2 (2.2)
Evre 2 IIA 0
4 (4.4)
IIB 4 (4.4)
Evre 3 IIIA 16 (17.8)
25 (27.8)
IIIB 4 (4.4)
IIIC 5 (5.6)
Evre 4 IVA 31 (34.4)
42 (46.7)
IVB 11 (12.2)
†: Grup 2 İPF ve akciğer kanseri olan hastaları içermektedir

Kısaltmalar: TNM = tümör, lenf nodu, metastaz
26
Grup 2 hastalarda akciğer tümörü yaklaşık üçte iki olguda (%64.1) periferik
yerleşimlidir. Grup 2 hastalarda, tümör üst lobda %46.6, alt lobda %38.9 oranında yerleşim
göstermiştir. Sırasıyla en sık sağ üst lob (%24.4), sol üst lob (%22.2) ve sağ alt loba (%20)
yerleşmiştir (Şekil 8).
Şekil 8. Akciğer Kanseri Gelişen Hastalarda Tümörün Yerleşim Yeri
Grup 2 hastaların %35’inde fiberoptik bronkoskopik yöntemlerle (tek başına veya

kombinasyon şeklinde; endobronşiyal biyopsi, bronşiyal lavaj, fırçalama, transbronşiyal iğne
aspirasyon biyopsisi ve/veya EBUS) tanı konmuştur. Bunu cerrahi (%29) ve görüntüleme
yöntemleri eşliğinde transtorasik ince iğne aspirasyon biyopsisi (TTİİAB) (%24) izlemiştir
(Şekil 9).
27
Şekil 9. Akciğer Kanseri Gelişen Hastaların Akciğer Kanseri Tanı Yöntemi†
†
: İki hasta başka yerde primeri bulunmayan plevral karsinomatozis ile tanı almıştır. Bu hastalarda immün
boyama ile mezotelyoma dışlanmıştır
Kısaltmalar: İPF = idiyopatik pulmoner fibrozis; EBUS = endobronşiyal ultrasonografi
4.3 Tedavi
4.4.1 İPF Hasta Grubunda Antifibrotik Tedavi

Antifibrotik ilaçların (pirfenidon ve nintedanib) ülkemizde reçetelenebiğldiği 2016
yılından itibaren MDT kararı ile tedavi endikasyonu konulan hastaların büyük çoğunluğunda
antifibrotik tedavi başlanmıştır. Antifibrotikler arası değişim küçük bir hasta grubunda
gerekmiştir. Grup 1 hastalarda antifibrotik kullanımı %63.9 oranındayken, Grup 2 hastalarda
bu oran %38.5 olmuştur (p<0.001). Çalışmaya alınan Grup 1 hastaların %36.1’inde
antifibrotik tedaviye başlanmadığı görülmektedir (Şekil 10). Bu hastaların büyük bir kısmı
28
2016 yılı öncesinde tanı alıp izlenen hastalardır. Pirfenidon almayan grupta akciğer kanseri
%11 oranında saptanırken, pirfenidon kullananlarda bu oran %7.2 bulunmuştur (p<0.001).
Lojistik regresyon (binary) analizlerinde, pirfenidon kullanmayanlarda artmış akciğer

kanseri riski olduğu gözlenmiştir (p<0.001, HR: 3.08 [%95CI: 1.89-5.02]). Nintedanib için
ise, bu yönde anlamlı bir sonuç saptanmamıştır (p=0.126).
Şekil 10. Hasta Gruplarında Antifibrotik Kullanım Oranları†

29
4.4.2 Akciğer Kanseri Gelişenlerde Onkolojik Tedavi Yöntemleri
Grup 2 hastaların kemoterapi rejimlerinde %60 oranında karboplatin tercih
edilmiştir, tedavide %25.6 oranında cerrahi, radyoterapi ise %18.7 oranında yer almıştır.
İmmünoterapi ve hedefe yönelik radyoterapi gören hastaların oranları düşüktür (sırasıyla
%1.1 ve %8.8) (Tablo 8).
Tablo 8. Akciğer Kanseri Saptanan İPF Hastalarında Uygulanan Tedavi Yöntemleri†
Akciğer Kanseri Tedavi Yöntemi Toplam, n (%)
Cerrahi 23 (25.6)
Radyoterapi 17 (18.7)
Kemoterapi Karboplatin 54 (60)
Paklitaksel 12 (13.3)
Etoposid 19 (21.1)
İmmünoterapi 1 (1.1)
Hedefe Yönelik Radyoterapi 8 (8.8)
†: Grup 1 yalnızca İPF olan hastaları, Grup 2 İPF ve akciğer kanseri olan hastaları
içermektedir
30
4.4 Mortalite
Tüm İPF hasta grubunda (n=736) medyan sağkalım 47 ay (%95CI: 42.7-51.2) olarak
hesaplanmıştır. Beş yılda hastaların %60’ı ölmüştür (Şekil 11).
Şekil 11. İPF Hastalarında Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi

Kısaltmalar: İPF = idiyopatik pulmoner fibrozis
31
Sadece İPF olan Grup 1 ile İPF ve akciğer kanseri olan Grup 2 hastaların
sağkalımları karşılaştırıldığında; Grup 1’de medyan sağkalım 52 ay (%95CI: 47.1-56.8) iken,
Grup 2’de medyan sağkalım 18 ay (%95CI: 14.2-21.7) bulunmuştur (p<0.001) (Şekil 12).
Komorbiditeler arasında akciğer kanseri varlığının İPF’de mortaliteyi 2.7 kat (%95CI: 2.16-
3.52) arttırdığı görülmüştür.
Şekil 12. Hasta Grubunda Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi†

Siyah ○ = Grup 1; kırmızı ∆ = Grup 2
p< 0.001 değeri, Grup 2 hastalarda Grup 1 hastalara kıyasla sağkalımın daha düşük olduğunu idafe etmektedir
Akciğer kanseri varlığının İPF’de mortaliteyi 2.7 kat (%95CI: 2.16-3.52) görülmüştür
32
Tüm grupta (akciğer dışı maligniteli hastalar dâhil, n=770) antifibrotik kullanımına
göre kümülatif sağkalım eğrilerine bakıldığında, antifibrotik kullanmayan grupta medyan
sağkalım 34 ay (%95CI: 25.4-42.5), antifibrotik alan grupta medyan sağkalım 54 ay (%95CI:
47.4-60.5) bulunmuştur (p<0.001) (Şekil 13).
Şekil 13. Antifibrotik Kullanımına Göre Tüm Hastaların Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi
Sarı ○ = antifibrotik kullanımı olan; lacivert ∆ = antifibrotik kullanımı olmayan
p< 0.001 değeri, antifibrotik tedavi verilmeyen grupta antifibrotik kullanımı olan gruba kıyasla sağkalımın
daha düşük olduğunu idafe etmektedir
33
Antifibrotik seçimine göre kategorize edildiğinde (hiç kullanmamış, pirfenidon alan,
nintedanib alan, gruplar arası ilaç değişimi olan), 770 hastada nintedanib alan grupta medyan
sağkalım 98 ay (%95CI: 49.3-146.6), pirfenidon alan grupta ise medyan sağkalım 47 ay
(%95CI: 40.9- 53) olarak hesaplanmıştır. Tüm hasta grubunda nintedanib alanlarda daha az
mortalite gerçekleşmiştir (p<0.001) (Şekil 14).
Şekil 14. Antifibrotik Tedavi Seçimine Göre Tüm Hastaların Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi†
Siyah ◊ = hiç kullanmamış; sarı � = gruplar arası ilaç değişimi olan; kırmızı ∆ = pirfenidon; yeşil ○ =
nintedanib
†: p< 0.001 değeri nintedanib için anlamlıdır
34
Antifibrotik kullanımının Grup 2 hastaların mortalitesi üzerine etkisine bakıldığında;
antifibrotik kullananlarda medyan sağkalım 28 ay (%95CI: 14.2-41.7), antifibrotik
almayanlarda medyan sağkalım 13 ay (%95CI: 9.7-16.2) bulunmuştur (p=0.001) (Şekil 15).
Grup 2 hastalarda pirfenidon alanlarda (medyan sağkalım 28 ay [%95CI: 17.8-38.1]), diğer
hastalara göre (nintedanib alan, hiç antifibrotik almayan veya antifibrotik ilaç değişimi olan)
daha az mortalite gerçekleşmiştir (p=0.002) (Şekil 16).
Şekil 15. Akciğer Kanseri Gelişen Hastalarda Antifibrotik Kullanımına Göre Kaplan Meier
Sağkalım eğrisi
*: Sarı ○ = antifibrotik kullanımı olan; lacivert ∆ = antifibrotik kullanımı olmayan

p< 0.001 değeri, Grup 2 hastalarda antifibrotik tedavi verilmeyen grupta antifibrotik kullanımı olan gruba
kıyasla sağkalımın daha düşük olduğunu idafe etmektedir
35
Şekil 16. Akciğer Kanseri Gelişen Hastalarda Antifibrotik Türüne Göre Kaplan Meier
Sağkalım eğrisi†
Siyah ◊ = hiç kullanmamış; sarı � = gruplar arası ilaç değişimi olan; kırmızı ∆ = pirfenidon; yeşil ○ =
nintedanib
†: p= 0.002 değeri pirfenidon için anlamlıdır
Akciğer dışı malignitesi olan 34 hasta dışlandığında kalan 736 hastada; antifibrotik
kullanımı olmayan grupta akciğer kanseri oranı %20.3, antifibrotik tedavi alan grupta ise
%8.3 saptanmıştır (p<0.001). Antifibrotik seçimine göre bakıldığında, akciğer kanseri oranı;
pirfenidon verilen grupta %7.1, alternatif antifibrotiğe göre diğer gruplara kıyasla daha düşük
orandadır (p<0.001).
Akciğer kanseri tanısını İPF tanısından önce alan hastalar analizden çıkarıldığında
(n=24), antifibrotik kullananlarda (kalanın %61.3’ü antifibrotik kullanmış) daha düşük oranda
akciğer kanseri gelişmiştir (%7.3’e kıyasla %16.9, p<0.001). Alt grup incelemesinde,
pirfenidon alanlarda alternatif antifibrotik ilaca göre daha az akciğer kanseri gelişmiştir
(pirfenidon grubunda %6.2’ye kıyasla nintedanib grubunda %10.4, p=0.001).
36
Grup 2 hastalarda, TNM evrelerine göre sağkalım eğrilerinde anlamlı fark
saptanmamıştır (p=0.069) (Şekil 17).
Şekil 17. Akciğer Kanseri Gelişen Hastalarda TNM Evresine Göre Kaplan Meier Sağkalım
eğrisi
Lacivert ∆ = Evre 1; sarı ◊ = Evre 2; kırmızı ○ = Evre 3; siyah � = Evre 4
p= 0.069 değeri TNM evrelerine göre sağkalım eğrilerinde anlamlı fark saptanmadığını ifade etmektedir
Kısatmalar: TNM = tümör, lenf nodu, metastaz
37
İPF tanısından önce akciğer kanseri tanısı alan hastalar analizden çıkarıldığında;
ölüm sayısı fazla oluşu nedeniyle hazard ratio hesaplaması yapılamamıştır (Tablo 9), bu
nedenle süreye bağlı yarışan risk analizi yapılmıştır (Tablo 10).
Tablo 9. İstatistiksel Analiz Günü Hastaların Sağkalım Durumu†
Hayatta Ölü Toplam
Grup 1 289 351 640
Grup 2 12 67 79
Toplam 301 418 719
†: Grup 1 yalnızca İPF olan hastaları, Grup 2 İPF ve akciğer kanseri olan hastaları
içermektedir
38
Tablo 10. Çalışma Grubunda Akciğer Kanseri Gelişiminde Süreye Bağlı Yarışan Risk
Analizi
Parametre HR p %95CI
6DYM < 380 m 0.53 0.102 0.25-1.13
6DYM < 250 m 0.80 0.697 0.27-2.35
İPF tanı yaşı ≥ 65 1.10 0.743 0.62-1.94
Bazal DLCO < %35* 0.94 0.904 0.39-2.27
Bazal DLCO < %30* 0.55 0.417 0.13- 2.31
DLCO azalma ≥ %15 (bir yılda) 1.02 0.964 0.29-3.65
Bazal FVC < %50* 0.52 0.373 0.12-2.15
FVC azalma ≥ %10 (bir yılda) 1.60 0.311 0.64-4.03
VKİ ≥ 30 1.24 0.533 0.62-2.45
VKİ ≤ 20 1.21 0.837 0.19-7.69
Erkek cinsiyet 7.80 0.004 1.89-32.18
KPFA varlığı 6.48 <0.001 3.35-12.51
Pirfenidon kullanımı 1.60 0.106 0.90-2.84
Nintedanib kullanımı 1.46 0.382 0.62-3.47
Antifibrotik almayan 1.76 0.074 0.94-3.27
Amfizem varlığı 2.19 0.007 1.23-3.90
Sigara kullanımı olan 9.82 0.001 2.39-40.27
*:Beklenen değerin yüzdesi

Kısaltmalar: 6DYM = 6 dakika yürüme mesafesi; İPF = idiyopatik pulmoner fibrozis; DLCO =
karbonmonoksit difüzyon kapasitesi; FVC = zorlu vital kapasite; KPFA = kombine pulmoner fibrozis
amfizem; VKİ = vücut kitle indeksi; CI = güven aralığı; HR = hazard ratio
39
Yarışan risk analizinde tekli istatistiklerde; İPF hasta grubunda akciğer kanseri
gelişme riskini arttıran faktörler: Sigara öyküsünün bulunması (HR: 9.82; p=0.001), erkek
cinsiyet (HR: 7.8; p=0.004), KPFA varlığı (HR: 6.48; p<0.001), radyolojik amfizem varlığı
(HR: 2.19; p=0.007) olarak saptanmıştır. Çok değişkenli yarışan risk analizinde farklı
parametrelerle yapılan modellemelerde, istatistiksel anlamlı bir birliktelik saptanmamıştır
(Şekil 18).
40
Şekil 18. Çalışma Grubunda Akciğer Kanseri Gelişiminde Süreye Bağlı Yarışan Risk Analizi
(Forest Plot Eğrisi)
*:Beklenen değerin yüzdesi
Kısaltmalar: 6DYM = 6 dakika yürüme mesafesi; İPF = idiyopatik pulmoner fibrozis; DLCO = karbonmonoksit
difüzyon kapasitesi; FVC = zorlu vital kapasite; KPFA: = kombine pulmoner fibrozis amfizem; VKİ = vücut kitle
indeksi; CI = güven aralığı; HR = hazard ratio
41
5. TARTIŞMA
Araştırmamızda Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

İAH ve PAH Bölümünde Ocak 2008-Ağustos 2021 tarihleri arasında MDT ile İPF tanısı alan
ve izlenen 770 hastanın verileri akciğer kanseri geliştirme riski açısından retrospektif olarak
değerlendirilmiştir. İPF’ye eşlik eden akciğer dışı malignite tanısı olan 34 hasta çıkarılmış,
736 hasta verisi ile analiz sürdürülmüştür (Grup 1: Sadece İPF tanılı hastalar, n=640; Grup 2:
İPF ve akciğer kanseri tanılı hastalar, n=96). Olguların demografik özellikleri, altı dakika
yürüme mesafeleri, tanıda ve izlemin birinci yılında solunum fonksiyon testi parametreleri,
komorbid hastalıkları değerlendirilmiştir. Akciğer kanseri saptananlarda kanser lokalizasyonu,
tanı yöntemi, kanser patolojisi alt tipi, TNM evresi, kansere yönelik tedavileri incelenmiştir.
Grup 1 ve Grup 2’de yer alan hastaların klinik ve prognostik açıdan karşılaştırılması
yapılmıştır.
Çalışmamızda Grup 1 hastalarda tanı yaşı 65.9 ± 9.2 saptanmıştır. Diğer çalışmalara
benzer şekilde İPF tanılı hastaların %73.4’ü erkektir.
İPF ileri yaş hastalığıdır (9). 938 İPF tanılı hastanın incelendiği bir çalışmada
ortalama yaş 65.6 saptanmış, hastaların %79.3’ünün erkek olduğu belirtilmiştir (10). Kore’de
yeni tanı alan 7277 İPF hastası ile yapılan başka bir çalışmada ortalama yaş 71.5 saptanmış,
%72.8 oranında erkek oranı verilmiştir (11).
Araştırmamızda Grup 1 hastalarda %68.2 oranında sigara öyküsü bulunduğu ve

ortalama sigara tüketiminin 23.64 ± 27.9 paket yılı olduğu saptanmıştır.
İPF ile ilgili yayınlarda hastaların %60-75’inin sigara içtiği bildirilmektedir.

Hastaların çoğunda 20 paket yılından fazla sigara öyküsü olmakla birlikte, içilen sigara
miktarı arttıkça İPF gelişme riski yükselmektedir (9). Baumgartner ve ark.’nın çalışmasında
geçmişte veya güncel sigara içiminin İPF riskini %60 arttırdığı gösterilmiştir (45).
Çalışmamızda Grup 1 hasta grubunda en sık görülen komorbiditeler sırasıyla;

esansiyel hipertansiyon (%41.3), diabetes mellitus (%26.4), gastroözefageal reflü (%21.6) ve
pulmoner hipertansiyondur (%18.8). Hastalarımızın %31.3’ünde çomak parmak saptanmıştır.
İPF ile ilgili yayınlarda %25-50 oranında çomak parmak bildirilmektedir (12).
İleri yaş hastalığı olan İPF’de komorbiditeler sıktır ve hastalarda genellikle birden
fazla komorbidite vardır. Komorbiditeler ve akut alevlenmeler, hastalığın prognozunda
önemli rol oynar. Gastroözefageal reflü, pulmoner hipertansiyon, KOAH, amfizem ve
42
obstruktif uyku apnesi en sık bildirilen komorbiditelerdir. İPF hastalarında diabetes mellitus
prevelansı %21-49’dur (14). Kronik aspirasyonun pulmoner fibrozise yol açtığı net
olmamakla birlikte, İPF tanılı hastalarda gastroözefageal reflü prevelansının artmış olduğu
Çalışmamızda amfizemi olan hastaların 44’ü destekleyen klinik ve solunum

fonksiyon testleri ile KPFA tanısı almıştır. Kalan 154 hastada ise amfizem subklinik olup
HRCT bulgularına dayanarak tanımlamıştır. Subklinik amfizem Grup 1 hastalarda %25.2
iken, Grup 2 hastalarda %38.5 saptanmıştır (p=0.006).
KPFA olarak değerlendirilen hastalarda radyolojik olarak akciğerlerin üst zonlarında

amfizem, alt zonlarında subplevral fibrozis görüntüleri mevcuttur. Yayınlarda İPF
hastalarında KPFA %8-33 oranında bildirilmektedir (46).
Araştırmamızda hasta popülasyonumuzda obstrüktif uyku apne (OSA) %2 oranında

saptanmıştır. Yayınlarda İPF hasta popülasyonunda OSA insidansı %59-90 olarak
bildirilmektedir, VKİ fazla olan hastalarda OSAS’ın daha sık eşlik ettiği bildirilmiştir (5).
Çalışmamızda hastalar için özellikle polisomnografik inceleme yapılmamış, uyku ile ilişkili
yakınmaları olanlarda değerlendirme gerçekleşmiştir. Tüm hastalara polisomnografik
inceleme yapılması durumunda OSA sıklığının daha fazla olması beklenebilir.
Çalışmamızda Grup 2 hastalarda en sık eşlik eden komorbiditeler sırasıyla; esansiyel

hipertansiyon (%34.4), pulmoner hipertansiyon (%22.9), diyabet (%19.8), gastroözefageal
reflü (%19.8) ve dislipidemidir (%17.7). Bu grupta interferon gama salınım testi (IGRA)
pozitifliği %42.2’dir. Geçirilmiş akciğer tüberkülozu öyküsü 4 hastada vardır. Diğerleri latent
akciğer tüberkülozu olarak değerlendirilmiştir. Yoo ve ark.’nın çalışmasında İPF ve akciğer
kanseri tanısı olan hastalarda en sık görülen komorbiditeler diyabet (%30.4), kronik kalp
hastalığı (%24.4), geçirilmiş tüberküloz (%21.5) olarak belirtilmiştir (10).
İPF kohortumuzda (n=770) antifibrotik kullanımına göre kümülatif sağkalıma

bakıldığında; antifibrotik kullanmayan grupta medyan sağkalım 34 ay (%95CI: 25.4-42.5)
iken, antifibrotik alan grupta medyan sağkalım 54 ay (%95CI: 47.4-60.5) saptanmıştır
(p<0.001). Antifibrotik seçimine göre sınıflandırıldığında (kullanmamış, pirfenidon alan,
nintedanib alan, antifibrotik ilaç değişimi olan), nintedanib alan grupta medyan sağkalım 98
ay (%95CI: 49.3-146.6) iken, pirfenidon alan grupta medyan sağkalım 47 ay (%95CI: 40.9-
53) bulunmuştur (p<0.001).
43
Behr ve ark.’nın gerçek yaşam verilerini içeren çalışmasında toplam 588 İPF tanılı
hastada antifibrotik alan ve almayan grupta, 1 yıllık sağkalım oranı %87’ye kıyasla %46, 2
yıllık sağkalım oranı %62’ye kıyasla %21 bulunmuştur. Bu çalışmada antifibrotik tedavinin
yaşam süresi üzerine olumlu etkisi belirtilmiş, ancak çalışmada mortalite için antifibrotikler
arasında istatistiksel anlamlı bir fark saptanmamıştır (47).
Araştırmamızda İPF’de akciğer kanseri görülme oranı %13 saptanmıştır. Grup 2

hastaların %33.3’ü eş zamanlı akciğer kanseri tanısı almış olup, %41.6’sında önce İPF, sonra
akciğer kanseri; %25’inde ise önce akciğer kanseri, sonra İPF tanısı konmuştur. İPF
tanısından akciğer kanseri tanısına kadar geçen medyan latent süre 16.5 ay (1-124) olarak
saptanmıştır ve yayınlar ile uyumludur.
Yayınlarda İPF hastalarında akciğer kanseri prevelansı %2.7-48 olarak

bildirilmektedir (6). Yunanistan’da yapılan geniş çaplı, çok merkezli retrospektif bir
çalışmada, 1016 İPF tanılı hastada akciğer kanseri oranı %10 bulunmuştur (22). Bu çalışmada
hastaların %57.6’sında İPF tanısının akciğer kanseri tanısından önce konduğu, %36.5’inde ise
iki tanının eş zamanlı konduğu bildirilmiştir. Aynı çalışmada İPF tanısından akciğer kanseri
tanısına kadar geçen ortalama latent süre 33.2 ay saptanmıştır.
Çalışmamızda Grup 2 hastalarda akciğer kanseri tanısı anında ortalama yaş 68 ± 7.8
bulunmuştur. Bu grupta hastaların %94.8’i erkektir (p<0.001). Grup 1 hastalarda sigara
kullanım oranı %68.2 iken, Grup 2 hastalarda bu oran %94’tür (p<0.001). Grup 2 hastalarda
ortalama sigara tüketimi 41.09 ± 25.5 paket yılı iken, Grup 1 hastalarda ortalama sigara
tüketimi 23.64 ± 27.9 paket yılı olarak saptanmıştır.
Toplam 938 İPF tanılı hastanın retrospektif olarak incelendiği bir çalışmada İPF ve
akciğer kanseri tanılı hastaların %94.8 oranında erkek olduğu, akciğer kanseri tanı anında
ortalama yaşın 69 ± 7.2 olduğu, hastaların %99.2’sinde sigara öyküsü bulunduğu, %80’inin
akciğer kanseri tanısı ile sigarayı bıraktığı ve ortalama sigara tüketiminin 41.7 ± 13.7 paket
yılı olduğu saptanmıştır (10). Tzouvelekis ve ark.’nın yaptıkları başka bir çalışmada İPF ve
akciğer kanserli hastalarda ortalama yaş 71.8 ± 6.9 saptanmış olup, hastaların %96’sının erkek
olduğu belirtilmiştir (22).
Araştırmamızda tek değişkenli analizlerde erkek cinsiyet (p<0.001), sigara kullanım

öyküsü (p<0.001) ve amfizemin eşlik etmesi (p=0.006), İPF hastalarında akciğer kanseri
gelişiminde önemli risk faktörleri olarak saptanmıştır. Lojistik regresyon analizlerinde ise;
erkek cinsiyet (p=0.001, HR: 3.47 [%95CI: 1.1-10.3]), sigara öyküsü (p:0.007, HR: 3.83
44
[%95CI: 1.4-10.1]) ve KPFA varlığı (p<0.001, HR: 5.67 [%95CI: 2.52-12.74]), İPF’de
akciğer kanseri gelişimi için risk faktörleridir. Analizlerde cinsiyetin etkisi kaldırıldığında,
sigaranın akciğer kanseri için risk faktörü olarak etkisi devam etmektedir (p=0.003, HR: 4.45
[%95CI: 1.6-11.8]). Zamana bağlı yarışan risk analizinde ise tek değişkenli istatistiklerde
İPF’de akciğer kanseri gelişimi riskini; sigara öyküsünün (HR: 9.82; p=0.001), erkek cinsiyet
(HR: 7.8; p=0.004), KPFA varlığı (HR: 6.48; p<0.001), radyolojik amfizem varlığı (HR: 2.19;
p=0.007) arttırdığı saptanmıştır. Çok değişkenli yarışan risk analizlerinde yapılan
modellemelerde ise, istatistiksel anlamlı bir birliktelik gösterilmemiştir.
Aubry ve ark.’nın araştırmasında, ileri yaş ile erkek cinsiyet, akciğer kanseri gelişimi
için risk faktörü olarak saptanmış ve akciğer kanserinin sıklıkla periferik yerleşimli skuamöz
hücreli karsinom olduğu görülmüştür (20). Ozawa ve ark.’nın çalışmasında, yaş, sigara
öyküsü ve İPF’nin tedavisiz izlemi akciğer kanseri ile ilişkili saptanmıştır (sırasıyla HR:
1.099, p=0.004; HR: 1.011, p=0.005; HR: 3.025, p=0.047), cinsiyetin etkisi ortadan
kaldırıldığında yaşın akciğer kanseri gelişiminde bağımsız bir risk faktörü olduğu
belirtilmiştir (HR: 1.085, p=0.024) (19). Miura ve ark.’nın çalışmasında ise tekli analizlerde
sigara öyküsü, amfizem ve korunmuş akciğer volümleri (VC yüksekliği) İPF’de akciğer
kanseri için risk faktörü olarak tanımlanmış; çoklu analizlerde ise amfizemin İPF’de akciğer
kanseri gelişim riskini anlamlı olarak arttırdığı saptanmıştır (HR: 3.22, [%95CI: 1.35-7.70],
p=0.009) (24).
Çalışmamızda akciğer kanseri histopatolojik tiplerinde %28.1 adenokarsinom, %27.1

skuamöz hücreli karsinom, %18.8 küçük hücreli akciğer karsinomu saptanmıştır.
Adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom benzer oranlardadır. Yayınlarda İPF’de en sık
skuamöz hücreli karsinom, ikinci sırada adenokarsinom bildirilmektedir (27). 2021 yılında
yayımlanan DIAMORFOSIS çalışmasında, İPF’de en sık görülen akciğer kanseri
histopatolojik alt tipinin %58.6 ile adenokarsinom olduğu, ikinci sırayı %26.6 ile skuamöz
hücreli karsinomun aldığı gösterilmiştir (28).
Bulgularımızda Grup 2 hastalarda akciğer tümörü, hastaların yaklaşık üçte ikisinde

(%64.1) periferik yerleşimlidir; üst lobda %46.6, alt lobda %38.9 yerleşim göstermiştir.
Yayınlarda İPF’de akciğer kanseri en sık alt lobların periferik alanlarında görüldüğü
bildirilmektedir (6).
Güncel çalışmalarda İPF ve akciğer kanseri tedavisinde platin bazlı kemoterapiler ve

immune checkpoint inhibitörleri güvenli ve etkili tedavi seçenekleri olarak sunulmaktadır
(35). Çalışmamızda Grup 2 hastaların onkolojik tedavisinde diğer onkolojik tedavilere ek
45
olarak veya tek başına verilen kemoterapide, %60 oranında karboplatin tercih edilmiştir.
Hastalarımızın tedavisinde %25.6 cerrahi, %18.7 radyoterapi yer almıştır. İmmünoterapi ve
hedefe yönelik radyoterapi gören hastaların oranları düşüktür (sırasıyla %1.1 ve %8.8). Bir
hastamız cerrahiyi izleyen ilk 48 saat içerisinde; İPF alevlenmesi nedeniyle vefat etmiştir.
İPF hastalarımızda medyan sağkalım 47 ay (%95CI: 42.7-51.2) bulunmuştur, beş

yılda hastaların %60’ında ölüm gerçekleşmiştir. Grup 1 ve Grup 2 karşılaştırıldığında; Grup
1’de medyan sağkalım 52 ay (%95CI: 47.1-56.8) iken, Grup 2’de 18 ay (%95CI: 14.2-21.7)
bulunmuştur (p<0.001). Komorbiditeler arasında akciğer kanseri varlığının İPF’de mortaliteyi
2.7 kat (%95CI: 2.16-3.52) arttırdığı görülmüştür.
Yayınlarda İPF hastalarında tanı sonrası ortalama sağkalım 2-3 yıl olarak
bildirilmektedir (5). Tomassetti’nin çalışmasında İPF’ye akciğer kanseri eşlik edenlerde
medyan sağkalım 38.7 ay iken, eşlik etmeyen İPF hastalarında 63.9 ay bildirilmiştir (21).
Aubry ve ark.’nın araştırmasında ortalama sağkalım İPF tanısı sonrası 2.3 yıl, kanser tanısı
sonrası 1.6 yıl olarak saptanmıştır (20). Ozawa ve ark.’nın çalışmasında İPF tanılı hastalarda
5. yılda %73.9, 10. yılda % 47.5 sağkalım oranı göstermiştir (19). Yayınlara benzer şekilde,
çalışmamızda da İPF tanılı hastalarda eşlik eden akciğer kanseri tanısı, yaşam süresini belirgin
olarak kısaltmaktadır.
Antifibrotik ilaçların (pirfenidon ve nintedanib) ülkemizde reçetelenebildiği 2016

yılından itibaren (pirfenidon ve nintedanib nintedanib 15 Ekim 2014 tarihinde FDA onayı
almıştır. Pirfenidon 29 Kasım 2016 tarihinde geri ödeme onayı almıştır.) MDT kararı ile
tedavi endikasyonu konan İPF hastalarımızın büyük çoğunluğunda antifibrotik tedaviye
başlanmıştır. Tedavi başlanan hastaların küçük bir oranında yan etkiler nedeniyle
kullanamadığı antifibrotik ilacı alternatif ilaç ile değiştirilmiştir. Grup 1 hastalarımızda
antifibrotik kullanımı %63.9 oranındayken, Grup 2 hastalarımızda bu oran %38.5 olmuştur
(p<0.001). Grup 1 hastalarımızın %36.1’inde antifibrotik tedaviye başlanmamıştır, bu
hastaların büyük bir kısmı 2016 yılı öncesinde tanı alan hastalardır. Pirfenidon almayan
grupta akciğer kanseri %11 oranında saptanırken, pirfenidon kullananlarda bu oran %7.2
bulunmuştur (p<0.001). Antifibrotik kullanımının Grup 2 hastaların mortalitesi üzerine etkisi
araştırıldığında; antifibrotik kullananlarda medyan sağkalım 28 ay (%95CI: 14.2-41.7),
antifibrotik almayanlarda medyan sağkalım 13 ay (%95CI: 9.7-16.2) bulunmuştur (p=0.001).
Grup 2 hastalarda, pirfenidon alanlarda (medyan sağkalım 28 ay [%95CI: 17.8-38.1]), diğer
hastalara göre (nintedanib alan, hiç antifibrotik almayan veya antifibrotik ilaç değişimi olan)
daha az mortalite gerçekleşmiştir (p=0.002). Akciğer kanseri tanısını İPF tanısından önce alan
46
hastalar analizden çıkarıldığında (n=24), antifibrotik kullananlarda (kalan hastaların %61.3’ü
antifibrotik almıştır) daha düşük oranda akciğer kanseri gelişmiştir (%7.3’e kıyasla %16.9,
p<0.001). Alt grup incelemesinde, pirfenidon alanlarda alternatif antifibrotik ilaca göre daha
az akciğer kanseri gelişmiştir (pirfenidon grubunda %6.2’ye kıyasla nintedanib grubunda
%10.4, p=0.001).
Pirfenidon ve nintedanib, İPF tedavisinde onay alan antifibrotik ilaçlardır. Preklinik

deneysel bir çalışmada pirfenidon ve cisplatin kombine edilmesi ile hücre ölüm hızının arttığı,
kanser progresyon oranlarının azaldığı gösterilmiştir (23). Başka bir retrospektif çalışmada,
pirfenidon verilen İPF hastalarında daha az akciğer kanseri geliştiği saptanmıştır (24). Miura
ve ark.’nın yaptığı prospektif bir çalışmada ise, pirfenidon alan grupta, almayan gruba kıyasla
daha az akciğer kanseri geliştiği saptanmıştır (sırasıyla %2.4’e kıyasla %22.0, p<0.001) (24).
Bu çalışmada pirfenidonun kanser ilişkili fibroblastları inhibe ederek akciğer kanserinde
tümör büyümesini durdurduğundan bahsedilmiştir. İnflamatuar süreçlerde aktive olan
fibroblastlar, kanser ilişkili fibroblastlarla benzer özellikte olduğu, kanser ilişkili fibroblast
(CAF) ve malign yapının oluşmasına katkı sağladığı için antifibrotiklerin antikanser
tedavisinde yeri olabileceği düşünülmektedir (23). CAF, tümör progresyonu, istilası ve
metastazı üzerinde önemli katkısı olan en belirgin hücre tipidir (23). Pirfenidonun, tümör
uyarıcı CAF ve tümör hücrelerini öldürücü etkisi ile kemoterapinin sağlayacağından daha
fazla klinik yarar sağlayabileceği düşünülmektedir (23). Nintedanibin de KHDAK dâhil solid
tümörlerde antitümör etkileri bilinmektedir (24).
Retrospektif yönü, kanser mutasyon bilgilerinin ve ölüm nedenlerinin analizlerde yer

almaması çalışmamızın kısıtlılıklarıdır. Üçüncü basamak ve bölgesel referans merkezinde
deneyimli bir ekipten oluşan disiplinler arası bir ekiple tanıların konduğu, üç-dört aylık
aralıklarla düzenli klinik ve fonksiyonel açıdan izlemlerin yapıldığı, yılda bir HRCT çekildiği,
kanser gelişmesi durumunda toraks onkoloji konseyinde tartışılarak evreleme ve tedavi
kararının alındığı hasta verileriyle yapılması çalışmamızı güçlü kılmaktadır. İPF ve akciğer
kanserini araştıran, en fazla hasta sayısıyla ülkemizde yapılan tek merkezli ilk çalışmadır.
47
6. SONUÇ
Çalışmamızda Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

İnterstisyel Akciğer Hastalığı ve Pulmoner Hipertansiyon (İAH-PAH) Bölümünde izlenen İPF
tanılı 736 hastanın verileri retrospektif olarak incelenmiştir. Hastaların demografik verileri,
altı dakika yürüme mesafeleri, tanı anı ve izlemin birinci yılında solunum fonksiyon testi
parametreleri, komorbid hastalıkları, akciğer kanseri saptananlarda TNM evreleri, kanser
lokalizasyonu, kanser tanı yöntemi, kanserin patolojik alt tipleri, İPF ve kanser
birlikteliğindeki tedavileri incelenmiştir. Akciğer kanseri olan ve olmayan hastaların
demografik, fonksiyonel parametreleri, tedavileri, akciğer kanseri geliştirme riski ve sağkalım
açısısından karşılaştırılmıştır. Bu çalışma ülkemizde yapılan ve İPF hastalarında akciğer
kanseri gelişimini araştıran tek merkezli en büyük çalışmadır.
İPF kohortumuzda akciğer kanseri %13 saptanmıştır. İPF’ye eşlik eden akciğer
kanseri olan hastalar, diğer gruba kıyasla erkek cinsiyette ve sigara öyküsü olan hastalardır.
İPF tanısından sonra akciğer kanseri tanısı konulmasına kadar geçen medyan latent süre 16.5
ay (1-124) saptanmıştır. Adenokarsinom (%28.1) ve skuamöz hücreli karsinom (%27.1)
oranları olguların yaklaşık yarısında saptanmıştır. Akciğer kanseri tanılı hastaların yaklaşık
yarısı Evre IV kanserdir. Tümör yaklaşık üçte iki olguda (%64.1) periferik yerleşimlidir, üst
lobda %46.6, alt lobda %38.9 oranında yerleşim göstermiştir. İPF hastalarımızda medyan
sağkalım 47 ay bulunmuştur, beş yılda hastaların %60’ında ölüm gerçekleşmiştir. Sadece İPF
tanılı hastalarımızda medyan sağkalım 52 ay, İPF’ye eşlik eden akciğer kanseri tanısı olan
hastalarımızda 18 ay bulunmuştur (p<0.001). İPF hastalarına eşlik eden akciğer kanserinin
mortaliteyi 2.7 kat arttırdığı görülmüştür. Yayınlara benzer şekilde, çalışmamızda da İPF
tanılı hastalarda eşlik eden akciğer kanseri tanısı, yaşam süresini belirgin olarak
kısaltmaktadır.
Çalışmamız, sigara, erkek cinsiyet, KPFA tanısı veya radyolojik bulgularda saptanan
amfizem varlığının İPF hastalarında akciğer kanseri gelişme riskini arttırdığını göstermiştir.
Pirfenidon kullananlarda alternatif antifibrotik ilaca göre daha az akciğer kanseri

gelişmiştir. Mortalite, akciğer kanseri gelişen, pirfenidon almakta olan hastalarda daha az
gözlenmiştir.
48
KAYNAKLAR
1. Keating D, Levvey B, Kotsimbos T, Whitford H, Westall G, Williams T, et al. Lung
Transplantation in Pulmonary Fibrosis : Challenging Early Outcomes Counterbalanced
by Surprisingly Good Outcomes Beyond 15 Years. TPS. 2009;41(1):289–91.
2. Krist AH, Davidson KW, Mangione CM et al. Screening for Lung Cancer:US
Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 325(10):962–70.
3. Tzouvelekis A, Spagnolo P, Bonella F, Vancheri C, Tzilas V, Crestani B, et al. Patients
with IPF and lung cancer: diagnosis and management. Lancet Respir Med. 2018
Feb;6(2):86–8.
4. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, et al.
Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical
practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(5):e44–68.
5. Raghu G, Amatto VC, Behr J, Stowasser S. Comorbidities in idiopathic pulmonary
fibrosis patients : a systematic literature review. Eur Respir J 2015; 46. :1113–30.
6. Karampitsakos T, Tzilas V, Tringidou R, Steiropoulos P, Aidinis V, Papiris SA, et al.
Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Pulm Pharmacol Ther.
2017;45:1–10.
7. Okumuş G, Bingöl Z. Türk Toraks Derneği.İdiyopatik Pulmoner Fibrozis (İPF) Tanı ve
Tedavi Uzlaşı Raporu. Türk Toraks Derneği. 2018;2.
8. Musellim B, Okumus G, Uzaslan E, Akgün M, Cetinkaya E, Turan O, et al.
Epidemiology and distribution of interstitial lung diseases in Turkey. Clin Respir J.
2014;8(1):55–62.
9. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An Official
ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence-based
guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med.
2011;183(6):788–824.
10. Yoo H, Jeong B, Chung MJ, Lee KS, Kwon OJ, Chung MP. Risk factors and clinical
characteristics of lung cancer in idiopathic pulmonary fibrosis : a retrospective cohort
study. BMC Pulm Med. 2019;19(149):1–8.
11. Song MJ, Kim SY, Park MS, Kang MJ, Lee SH, Park SC. A nationwide population ‑
based study of incidence and mortality of lung cancer in idiopathic pulmonary fibrosis.
Sci Rep. 2021;11(2596):1–7.
12. Oldham JM, Noth I. Idiopathic pulmonary fibrosis: Early detection and referral. Respir
Med. 2014;108(6):819–29.
13. Wolters PJ, Collard HR, Jones KD. Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis.
Annu Rev Pathol Mech Dis. 2014 Jan 24;9(1):157–79.
14. Tatsuji E, Jiro U, Arata A, Takashi N, Shoji K. Diabetes Mellitus May Increase Risk
for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Chest. 2007;123(6):2007–11.
15. Lee JS. The role of gastroesophageal reflux and microaspiration in idiopathic
pulmonary fibrosis. Clin Pulm Med. 2014;21(2):81–5.
16. Summary report of the EMPIRE registry. (November 2021).
49
17. Jovanovic Dragana M, Šterclová Martina MN. Comorbidity burden and survival in
patients with idiopathic pulmonary fibrosis: the EMPIRE registry study. Respir Res
Kabul almış ancak henüz yayımlanmamış veri.
18. Vancheri C. Idiopathic pulmonary fibrosis and cancer : do they really look similar ?
BMC Med. 2015;1–5.
19. OZAWA Y, SUDA T, NAITO T, ENOMOTO N, HASHIMOTO D, FUJISAWA T, et
al. Cumulative incidence of and predictive factors for lung cancer in IPF. Respirology.
2009 Jul;14(5):723–8.
20. Aubry M. Primary Pulmonary Carcinoma in Patients With Idiopathic Pulmonary
Fibrosis. Mayo Clin Proc. 2002;77(August):763–70.
21. Tomassetti S, Gurioli C, Ryu JH, Decker PA, Ravaglia C, Tantalocco P, et al. The
impact of lung cancer on survival of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest.
2015;147(1):157–64.
22. Tzouvelekis A, Karampitsakos T, Gomatou G, Bouros E, Tzilas V, Manali E, et al.
Lung cancer in patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. A retrospective
multicenter study in Greece. Pulm Pharmacol Ther. 2020;60(December 2019):101880.
23. Mediavilla-varela M, Boateng K, Noyes D, Antonia SJ. The anti-fibrotic agent
pirfenidone synergizes with cisplatin in killing tumor cells and cancer-associated
fibroblasts. BMC Cancer. 2016;16(176):1–9.
24. Miura Y, Saito T, Tanaka T, Takoi H. Reduced incidence of lung cancer in patients
with idiopathic pulmonary fibrosis treated with pirfenidone. Respir Investig.
2018;56(1):72–9.
25. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, Douillard J, Orlov S, Krzakowski M, et al.
Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously
treated non-small-cell lung cancer ( LUME-Lung 1 ): a phase 3 , double-blind ,
randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15:143–55.
26. Dela Cruz CS, Tanoue LT, Matthay RA. Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and
Prevention. Clin Chest Med. 2011 Dec;32(4):605–44.
27. NAGAI A, CHIYOTANI A, NAKADATE T, KONNO K. Lung Cancer in Patients
with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Tohoku J Exp Med. 1992;167(3):231–7.
28. Tzouvelekis A, Antoniou K, Kreuter M, Evison M, Blum TG, Poletti V, et al. The
DIAMORFOSIS (DIAgnosis and Management Of lung canceR and FibrOSIS) survey :
international survey and call for consensus. ERJ Open Res 2021. 2021;(July 2020).
29. Kreuter M, Ehlers-Tenenbaum S, Schaaf M, Oltmanns U, Palmowski K, Hoffmann H,
et al. Treatment and outcome of lung cancer in idiopathic interstitial pneumonias.
Sarcoidosis Vasc Diffus Lung Dis. 2014;31(4):266–74.
30. Vancheri C, Failla M, Crimi N, Raghu G. Idiopathic pulmonary fibrosis: A disease
with similarities and links to cancer biology. Eur Respir J. 2010;35(3):496–504.
31. Mori R, Power KT, Wang CM, Martin P, Becker DL. Acute downregulation of
connexin43 at wound sites leads to a reduced inflammatory response , enhanced
keratinocyte proliferation and wound fibroblast migration. J Cell Sci. 2006;(119):5193–
203.
32. Kreuter M, Lee JS, Tzouvelekis A, Oldham JM, Molyneaux PL, Weycker D, et al.
Monocyte Count as a Prognostic Biomarker in Patients with Idiopathic Pulmonary
50
Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(1):74–81.
33. Kumagai S, Marumo S, Shoji T, Sakuramoto M, Huang C. Lung Cancer Prognostic
impact of preoperative monocyte counts in patients with resected lung adenocarcinoma.
Lung Cancer. 2014;85(3):457–64.
34. Karampitsakos T, Spagnolo P, Mogulkoc N, Wuyts WA. Lung cancer in patients with
Idiopathic Pulmonary Fibrosis. A retrospective multicenter study in Europe, kabul
almış ancak henüz yayımlanmamış veri. 2021.
35. Minegishi Y, Sudoh J, Kuribayasi H, Mizutani H, Seike M, Azuma A, et al. The safety
and efficacy of weekly paclitaxel in combination with carboplatin for advanced non-
small cell lung cancer with idiopathic interstitial pneumonias. Lung Cancer.
2011;71(1):70–4.
36. Kim HC, Lee S, Song JW. Impact of idiopathic pulmonary fibrosis on clinical
outcomes of lung cancer patients. Sci Rep. 2021;1–9.
37. Pneumonias I. The Feasibility Study of Carboplatin Plus Etoposide for Advanced
Small Cell Lung Cancer with Idiopathic. J Thorac Oncol. 2011;6(4):801–7.
38. Kato M, Shukuya T, Takahashi F, Mori K, Suina K, Asao T, et al. Pemetrexed for
advanced non-small cell lung cancer patients with interstitial lung disease. BMC
Cancer. 2014;14(1):1–8.
39. Bahig H, Filion E, Vu T, Roberge D, Lambert L, Bouchard M, et al. Excellent Cancer
Outcomes Following Patient-adapted Robotic Lung SBRT But a Case for Caution in
Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Technol Cancer Res Treat. 2015;14(514):667–76.
40. Watanabe A, Miyajima M. Surgical treatment for primary lung cancer combined with
idiopathic pulmonary fibrosis. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2013;254–61.
41. Iwata T, Yoshida S, Fujiwara T, Wada H, Nakajima T, Suzuki H, et al. Effect of
Perioperative Pirfenidone Treatment in Lung Cancer Patients With Idiopathic
Pulmonary Fibrosis. Ann Thorac Surg. 2016;102(6):1905–10.
42. Han S, Lee YJ, Park JS, Cho Y, Yoon H Il, Lee J, et al. Prognosis of non-small-cell
lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Sci Rep. 2019;9(12561):1–
10.
43. Ikeda S, Kato T, Kenmotsu H. A Phase 2 Study of Atezolizumab for Pretreated
NSCLC With Idiopathic Interstitial Pneumonitis. J Thorac Oncol. 2020;15(12):1935–
1942.
44. Fujimoto D, Yomota M, Sekine A, Morita M, Morimoto T. Lung Cancer Nivolumab
for advanced non-small cell lung cancer patients with mild idiopathic interstitial
pneumonia : A multicenter , open-label single-arm phase II trial. Lung Cancer.
2019;134(April):274–8.
45. Baumgartner KB, Samet JM, Stidley CA, Colby T V., Waldron JA. Cigarette smoking:
A risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Pneumologie. 1997;51(8):868.
46. Jankowich M. Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema Syndrome. Recent Adv
Chest Med. 2012;222–31.
47. Behr J, Prasse A, Wirtz H, Koschel D, Pittrow D, Held M, et al. Survival and course of
lung function in the presence or absence of antifibrotic treatment in patients with
idiopathic pulmonary fibrosis: long-term results of the INSIGHTS-IPF registry. Eur
Respir J. 2020
51

İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Tanılı Hastalarda Akciğer Kanseri Geliştirme Risk Faktörleri: Retrospektif Gözlemsel Çalışma

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Tanılı Hastalarda Akciğer Kanseri Geliştirme Risk Faktörleri: Retrospektif Gözlemsel Çalışma

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

T.C.

İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Tanılı Hastalarda Akciğer

Dr. Nazlı Deniz ATİK

Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ BISHOP

Tezin yürütülmesinin her aşamasında desteğini hissettiğim Prof. Dr. Münevver

Uzmanlık eğitimim boyunca birlikte çalıştığım tüm arkadaşlarıma ve kliniğimiz

Dr. Nazlı Deniz ATİK

TABLOLAR LİSTESİ ............................................................................................ İİİ

ŞEKİLLER LİSTESİ .............................................................................................. İV

KISALTMALAR LİSTESİ ...................................................................................... V

ÖZET ....................................................................................................................... Vİİ

1. GİRİŞ VE AMAÇ ................................................................................................ 1

2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................... 2

2.2 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Epidemiyolojisi.................................................. 2

2.3 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis Tanısı.................................................................. 2

2.3.1 Görüntüleme Yöntemleri ................................................................................. 3

2.3.2 Akciğer Biyopsisi ............................................................................................ 4

2.3.3 Histopatolojik Özellikler.................................................................................. 5

2.4 İdiyopatik Pulmoner Fibroziste Tanı Algoritmaları ......................................... 6

2.5 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis ve Komorbiditeler ............................................. 8

2.6 İdiyopatik Pulmoner Fibrozis ve Akciğer Kanseri Birlikteliği ........................ 8

3. GEREÇ VE YÖNTEM ........................................................................................ 15

3.1 Çalışmaya Dâhil Edilme Kriterleri ................................................................... 15

3.2 Çalışmadan Dışlama Kriterleri ......................................................................... 15

3.4 İstatistiksel Analiz .............................................................................................. 16

4.1 Demografik Özellikler ........................................................................................ 17

4.2 Akciğer Kanseri Tanısının Zamanı ve Patolojik Özellikler ........................... 22

4.3 Tedavi .................................................................................................................. 28

4.4.1 İPF Hasta Grubunda Antifibrotik Tedavi ...................................................... 28

4.4.2 Akciğer Kanseri Gelişenlerde Onkolojik Tedavi Yöntemleri ....................... 30

4.4 Mortalite .............................................................................................................. 31

Tablo 1. İPF Tanısında HRCT ve Cerrahi Biyopsinin Yeri ....................................................... 7

Tablo 2. İPF ve Akciğer Kanserinde Patogenetik Benzerlikler................................................ 12

Tablo 3. Grupların Demografik Özellikleri .............................................................................. 19

Tablo 4. Gruplarda SFT Parametrelerinin Dağılımı ................................................................. 21

Tablo 5. Gruplarda 6 Dakika Yürüme Mesafeleri .................................................................... 22

Tablo 7. Akciğer Kanseri Saptanan İPF Hastalarında TNM Dağılımı ..................................... 26

Tablo 9. İstatistiksel Analiz Günü Hastaların Sağkalım Durumu ............................................ 38

Şekil 1. HRCT’de UIP Paterni ................................................................................................... 3

Şekil 2. Histopatolojik UIP Paterni ............................................................................................ 6

Şekil 3. Akciğer Kanseri Birlikteliği Olan ve Olmayan İPF Hastalarının Saptanmasındaki

Şekil 4. Gruplarda Eşlik Eden Hastalık Dağılımı ..................................................................... 20

Şekil 6. Hasta Grubunda Akciğer Kanseri Gelişimi, Kümülatif İnsidans ................................ 24

Şekil 8. Akciğer Kanseri Gelişen Hastalarda Tümörün Yerleşim Yeri .................................... 27

Şekil 10. Hasta Gruplarında Antifibrotik Kullanım Oranları ................................................... 29

Şekil 11. İPF Hastalarında Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi ...................................................... 31

Şekil 12. Hasta Grubunda Kaplan Meier Sağkalım Eğrisi ....................................................... 32

ALAT: Latin Amerika Toraks Derneği

ATS: Amerikan Toraks Derneği

BAL: Bronkoalveoler Lavaj

BT: Bilgisayarlı Tomografi

CAF: Kanser İlişkili Fibroblast

CI: Güven Aralığı (Confidence İnterval)

DLCO: Karbonmonoksit Difüzyon Kapasitesi

DM: Diabetetes Mellitus

EBUS: Endobronşiyal Ultrasonografi

EGFR: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü

EMPIRE: Avrupa Çok Merkezli İPF Kayıtları

ERS: Avrupa Solunum Derneği

FDA: Amerikan Gıda Ve İlaç Dairesi

FGF: Fibroblast Büyüme Faktörü

FEV1: Birinci Saniyedeki Zorlu Ekspiratuvar Hacim

FVC: Zorlu Vital Kapasite

GAP İndeksi: Cinsiyet, Yaş, Fizyoloji Parametreleri (FVC ve DLCO)