HOOCMON LIỆU PHÁP NHÓM ANDROGEN:

- Androgen (hormone sinh dục nam) là một loại hormone kiểm soát sự phát triển
và duy trì các đặc tính nam. Nội tiết tố androgen phong phú nhất ở nam giới là
testosterone và dihydrotestosterone (DHT).
- Androgen cần thiết cho sự phát triển bình thường và chức năng của tuyến tiền
liệt trong hệ thống sinh sản nam giới giúp tạo ra tinh dịch. Androgen cũng cần
thiết để ung thư tuyến tiền liệt phát triển và cũng có ở tuyến thượng thận.
Androgen thúc đẩy sự phát triển của cả tế bào tuyến tiền liệt bình thường và ung
thư bằng cách liên kết và kích hoạt thụ thể androgen (AR), một loại protein
được biểu hiện trong các tế bào tuyến tiền liệt. Sau khi được kích hoạt, thụ thể
androgen sẽ kích thích sự biểu hiện của các gen cụ thể khiến tế bào tuyến tiền
liệt phát triển.
- Giảm nồng độ androgen hoặc ngăn chúng xâm nhập vào các tế bào ung thư
tuyến tiền liệt thường làm cho ung thư tuyến tiền liệt co lại hoặc phát triển chậm
hơn trong một thời gian.

Hình 1. Mô hình đơn giản hóa hoạt động của androgen lên thụ thể androgen.
Testosterone (T) xâm nhập vào tế bào và nếu có 5-alpha-reductase, sẽ được chuyển
đổi thành dihydrotestosterone (DHT). Sau khi liên kết với steroid, thụ thể androgen
(AR) trải qua một sự thay đổi cấu trúc và giải phóng các protein sốc nhiệt (hsps).
Quá trình phosphoryl hóa (P) xảy ra trước hoặc sau khi gắn steroid. AR chuyển vị
trí đến nhân nơi xảy ra quá trình dime hóa, liên kết DNA và tuyển dụng các chất
đông hóa. Các gen mục tiêu được phiên mã (mRNA) và được dịch mã thành
protein.
 Hình 2. Metabolism of testosterone to DHT by the enzyme 5α-reductase type 2
(SDR5A2).
Kích hoạt các thụ thể androgen bởi androgen là cần thiết cho sự phát triển và tồn tại
của các tế bào tuyến tiền liệt ác tính. Testosterone và DHT làm trung gian cho các hoạt
động của chúng bằng cách liên kết với AR, tuy nhiên, DHT mạnh hơn testosterone vì
nó phân ly chậm hơn khỏi AR và tạo ra một cấu trúc trong AR có khả năng chống lại
sự suy thoái cao hơn. Từ khi sinh ra cho đến dậy thì, tuyến tiền liệt vẫn còn nhỏ và
chưa trưởng thành, trong khi ở nam giới sau tuổi dậy thì, sự gia tăng nội tiết tố
androgen thúc đẩy sự phát triển của tuyến và làm tăng khối lượng tuyến tiền liệt lên
gấp 10 lần kích thước trước khi dậy thì của nó [Swyer, 1944]. DHT cũng đóng một vai
trò rõ ràng trong việc thúc đẩy sự phát triển liên tục của tuyến tiền liệt ở người trưởng
thành, dẫn đến phì đại lành tính tuyến tiền liệt (BPH).
Khi mới phát triển, ung thư tuyến tiền liệt cần nội tiết tố androgen để phát triển. Liệu
pháp hormone, là phương pháp điều trị làm giảm nồng độ androgen hoặc ngăn chặn
hoạt động của androgen (ADT), có thể ức chế sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt,
do đó được gọi là quá trình thiến nhạy cảm, phụ thuộc vào androgen, hoặc nhạy cảm
với androgen.
Hầu hết các bệnh ung thư tuyến tiền liệt cuối cùng ngừng đáp ứng với liệu pháp
hormone và trở nên kháng thiến (CRPC). Tức là, chúng tiếp tục phát triển ngay cả khi
nồng độ androgen trong cơ thể cực kỳ thấp hoặc không thể phát hiện được. Trước đây,
những khối u này còn được gọi là kháng hormone, không phụ thuộc androgen, hoặc
hormone kháng hormone; tuy nhiên, các thuật ngữ này hiện nay hiếm khi được sử dụng
vì các khối u không thực sự độc lập với nội tiết tố androgen để phát triển chúng. Trên
thực tế, một số liệu pháp hormone mới hơn đã có sẵn có thể được sử dụng để điều trị
các khối u đã trở nên kháng thiến.
 Hình 3. Vai trò của tín hiệu AR trong phát triển tuyến tiền liệt và ung thư
(A) trong tuyến tiền liệt bình thường, cân bằng nội môi của tuyến tiền liệt được cân
bằng tốt bởi tín hiệu tương hỗ giữa các lớp biểu mô và mô đệm của tuyến tiền
liệt. Tế bào gốc của tuyến tiền liệt rất hiếm và được duy trì với tốc độ tự đổi
mới thấp. Trong các tế bào biểu mô viền bình thường, AR chuyển vị trí đến
nhân khi liên kết với androgen, nơi nó tương tác với các đồng yếu tố và bộ máy
phiên mã để chỉ đạo phiên mã các gen liên quan đến quá trình biệt hóa tế bào
để duy trì cân bằng nội môi của tuyến tiền liệt. Tế bào biểu mô đáy biểu hiện
rất ít AR hoặc hoàn toàn không có.
(B) Thông qua các cơ chế chưa biết, các tế bào tuyến tiền liệt bình thường được
biến đổi và trở thành tế bào khởi phát ung thư (CIC). Ung thư nội biểu mô
tuyến tiền liệt hoặc các tổn thương ung thư sớm khác trở nên rõ ràng về mặt mô
học. Liên quan đến sự kiện này, các tế bào ở lớp cơ bản biểu hiện mức AR cao
hơn, nhưng tình trạng của AR trong các tế bào ung thư sớm nhất này vẫn chưa
được biết.
(C) Trong ung thư biểu mô tuyến tiền liệt, một loạt các thay đổi tế bào và phân tử
xảy ra, dẫn đến các tế bào phát sáng trong đó chương trình phiên mã AR
chuyển từ điều hòa biệt hóa tế bào sang tăng sinh tế bào. Hoạt động AR bị thay
đổi có thể bị ảnh hưởng bởi các biến đổi sau dịch mã (PTM) bị thay đổi, sự liên
kết bị thay đổi với các chất điều hòa lõi và các yếu tố phiên mã khác, và sự sắp
xếp lại bộ gen.
(D) Trong CRPC, khi sự sẵn có của androgen từ dòng máu trở nên hạn chế, các tế
bào ung thư tuyến tiền liệt có thể duy trì hoạt động của AR thông qua các cơ
chế khác (bao gồm điều chỉnh AR và các biến thể liên kết của nó, tổng hợp
androgen nội tạng, trao đổi chéo với các đường tín hiệu khác, và biểu hiện
tăng / thay đổi của đồng yếu tố AR).

Hình 4. Tín hiệu AR từ nội tiết sang tự tiết và công tắc chuyển mạch ác tính AR
(A) trong tuyến tiền liệt của người trưởng thành bình thường, nội tiết tố
androgen điều chỉnh sự phát triển và duy trì biểu mô tuyến tiền liệt thông
qua cơ chế nội tiết. Khi có đủ nội tiết tố androgen, andromedin được sản
xuất bởi các tế bào mô đệm và liên kết với các thụ thể cụ thể trên tế bào
biểu mô tuyến tiền liệt, giúp thúc đẩy sự tăng sinh và tồn tại của các tế bào
biểu mô tuyến tiền liệt. Tín hiệu AR trong tế bào biểu mô chống lại những
tín hiệu này và thúc đẩy sự biệt hóa thành tế bào biểu mô.
(B) Trong quá trình biến đổi ác tính, cơ chế hoạt động của AR được thay thế
bằng cơ chế tự tiết mới. Sự tăng sinh và tồn tại qua trung gian AR của một
tập hợp con các tế bào biểu mô trở thành tế bào tự trị và những tế bào này
không còn phụ thuộc vào các tín hiệu mô đệm (tức là andromedin). Tín
hiệu AR tự trị tế bào về mặt bệnh lý cho phép các phức hợp androgen / AR
liên kết và tăng cường sự biểu hiện của các gen sinh tồn và tăng sinh mà
các phức hợp này thường không được điều chỉnh trong các tế bào trung
gian hoặc tế bào nhân.
 Hình 5. Sơ đồ về chức năng bộ gen AR trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt (PCa).
Trong tế bào PCa, testosterone khuếch tán vào tế bào đích, nơi nó được chuyển hóa
trong bào tương thành dihydrotestosterone (DHT) bởi 5α-reductase. Sau đó, DHT
liên kết với AR và gây ra sự phân ly của protein Heat-Shock 90 (HSP90). DHT liên
kết với AR thúc đẩy quá trình chuyển vị vào nhân, nơi AR dime hóa và liên kết với
chất nhiễm sắc tại các phần tử đáp ứng với androgen (ARE). Liên kết AR tại các
VÙNG được tạo điều kiện bởi các yếu tố phiên mã khác (TF) điều chỉnh khả năng
tiếp cận của chất nhiễm sắc, chẳng hạn như FOXA1, GATA2 và HOXB13. Cuối
cùng, các chất đồng điều hòa AR gắn với chất nhiễm sắc thúc đẩy sự tương tác và
hoạt hóa của RNA polymerase II (RNA polII) để điều chỉnh phiên mã của các gen
đáp ứng AR. Các can thiệp trị liệu bằng thuốc kháng nội tiết tố nhằm ngăn chặn các
bước khác nhau của chuỗi gen AR: chất chủ vận và chất đối kháng LHRH làm giảm
mức testosterone tổng hợp trong tinh hoàn; Các chất ức chế CYP17 can thiệp vào
quá trình sinh tổng hợp nội tiết tố androgen trong tuyến sinh dục và tuyến thượng
thận; Chất ức chế 5α-reductase ngăn chặn sự biến đổi testosterone-DHT bằng cách
ức chế enzym 5α-reductase; và kháng nguyên liên kết AR và ngăn cản sự chuyển vị
AR qua trung gian phối tử vào nhân và liên kết với DNA.
 Hình 6. Một số cách sử dụng để làm giảm nồng độ testosterone
Tài liệu tham khảo:
1. Hormone Therapy for Prostate Cancer-
https://www.cancer.gov/types/prostate/prostate-hormone-therapy-fact-sheet - r2
2. Androgen receptor- https://en.wikipedia.org/wiki/Androgen_receptor -
/media/File:Human_androgen_receptor_and_androgen_binding.svg
3. Androgen Physiology: Receptor and Metabolic Disorders, Iain J McEwan, PhD
and Albert O. Brinkmann, PhD. -
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279028/
4. Androgens and androgen receptor signaling in prostate tumorigenesis in Journal
of Molecular Endocrinology
https://jme.bioscientifica.com/view/journals/jme/54/1/R15.xml
5. Androgen receptor moonlighting in the prostate cancer microenvironment in
Endocrine-Related Cancer -
https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/25/6/ERC-18-0042.xml
CHẤT KHÁNG ANDROGEN: Nilutamide, Flutamide, Bicalutamide
Chất kháng androgen liên kết và ức chế thụ thể androgen ở mô đích (tuyến tiền liệt)
-> ngăn chặn tác động của testosterone và dihydrotestosterone.
I)Nilutamide: là một loại hormone chống ung thư được sử dụng để điều trị ung thư
tuyến tiền liệt.
1. Tên khoa học:
5,5-dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione
2. Tên thông dụng: Nitulamide
3. Tên thương mại: Anandron, Nilandron
4. Công thức:
- Công thức cấu tạo phẳng:

- Công thức không gian:

- Công thức phân tử: C12H10F3N3O4
5. Cơ chế tác động:
Nilutamide cạnh tranh với androgen để liên kết các thụ thể androgen, do đó ngăn
chặn hoạt động của androgen có nguồn gốc thượng thận và tinh hoàn (testosterone
và dihydrotestosterone), cái mà kích thích sự phát triển của mô tuyến tiền liệt bình
thường và ác tính. Sự phong tỏa các thụ thể androgen này có thể dẫn đến sự ngừng
phát triển hoặc sự thoái lui thoáng qua của khối u thông qua việc ức chế tổng hợp
protein và DNA phụ thuộc androgen.
6. Phương pháp điều chế:
3-Trifluoromethyl-4-nitrophenylisocyanate (I) và 2-amino-2-cyanopropane (II)
được ngưng tụ. Sau khi cô đặc bằng cách chưng cất dưới áp suất giảm và sắc ký của
cặn trên silica gel (rửa giải bằng diclometan: axeton, 8: 2 v / v), chất trung gian 1-
(3-trifluorometyl-4-nitrophenyl) -4,4-đimetyl- Thu được 5-imino-2-
imidazolidinone) (III). Chất trung gian này, ở dạng huyền phù trong axit clohydric
trong nước, được làm nóng, sau đó làm nguội và đổ vào nước. Kết tủa, được lọc,
rửa và làm khô, là anandron (RU-23908), có thể được kết tinh lại trong môi trường
etanol.

7. Tính chất lý - hóa:

- Nilutamide là chất bột trắng hoặc gần như trắng.
- Nó tan tự do trong etyl axetat, axeton, cloroform, rượu etylic, diclometan và
methanol, ít tan trong nước.
- Một trong những nhóm metyl gắn vào vòng hydantoin được hydroxyl hóa một
cách chọn lọc thành chất chuyển hóa bất đối, sau đó được oxy hóa thành chất
chuyển hóa axit cacboxylic của nó.
- Trong ống nghiệm, nhóm nitro của nilutamide được khử thành các gốc amin và
hydroxylamine bởi các tổng hợp nitric oxide (NO), một hệ thống flavin
monooxygenase (FMO).
8. Kiểm nghiệm:
Định tính:
Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại
So sánh: CRS nilutamide.
Thử tinh khiết:
- Tạp chất liên quan: Sắc ký lỏng
Hỗn hợp dung môi: acetonitril dùng cho sắc ký (R), nước (35:65 V / V).
Dung dịch tham chiếu (a): Pha loãng 20,0 mL dung dịch thử thành 100,0 mL
bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1,0 mL dung dịch này thành 100,0 mL bằng
hỗn hợp dung môi (dung dịch a).
Dung dịch tham chiếu (b): Hòa tan 2 mg chế phẩm và 2 mg tạp chất nilutamit B
CRS trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 50 mL với hỗn hợp dung môi.
Dung dịch thử: Hòa tan 0,10 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng
thành 100 mL với hỗn hợp dung môi.
Tạp chất không xác định: đối với mỗi tạp chất, không được lớn hơn 0,5 lần diện
tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,10 phần trăm).
Tổng: không lớn hơn 1,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch
đối chiếu (a) (0,3%)
Nước: tối đa 0,5 phần trăm, được xác định trên 0,500 g
Tro sunfat: tối đa 0,1%, được xác định trên 1,0 g trong chén bạch kim.
Định lượng:
Sắc ký lỏng (2.2.29). Các dung dịch này ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng và
ánh sáng ban ngày.
Hỗn hợp dung môi: acetonitril dùng cho sắc ký (R), nước (35:65 V / V).
Giải pháp thử nghiệm. Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha
loãng thành 100,0 mL với hỗn hợp dung môi
Giải pháp tham khảo. Hòa tan 50,0 mg nilutamit CRS trong hỗn hợp dung môi và
pha loãng thành 100,0 mL với hỗn hợp dung môi.
Cột:
- kích thước: l = 0,15 m, Ø = 4,6 mm;
- pha tĩnh: silica gel octadecylsilyl hình cầu dùng cho sắc ký R (5 μm).
Pha động: trộn 40 thể tích acetonitril (TT) và 60 thể tích dung dịch kali
dihydrophosphat 2,0 g / L (TT) đã được điều chỉnh đến pH 7,5 với natri hydroxyd 1
M.
Tốc độ dòng: 1,5 mL / phút.
Phát hiện: máy quang phổ ở bước sóng 267 nm.
Tiêm: 20 μL
Thời gian lưu: khoảng 9 phút.
Tính hàm lượng phần trăm của C12H10F3N3O4 từ hàm lượng nilutamit CRS đã
công bố
9. Công dụng- cách dùng:
Chỉ định:
Được sử dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt đã di căn đến các bộ phận khác của
cơ thể, sử dụng kết hợp với phương pháp thiến phẫu thuật để điều trị ung thư tuyến
tiền liệt di căn (Giai đoạn D2). Để có lợi ích tối đa, điều trị Nilutamide phải bắt đầu
cùng ngày hoặc vào ngày sau khi thiến phẫu thuật.
Chống chỉ định:
- Ở bệnh nhân suy gan nặng (nên đánh giá men gan ban đầu trước khi điều trị)
- Ở bệnh nhân suy hô hấp nặng.
- Ở những bệnh nhân quá mẫn với nilutamide hoặc bất kỳ thành phần nào của chế
phẩm này.
Lưu ý:
- Viêm phổi kẽ: một vài bệnh nhân tiếp xúc với nilutamide các triệu chứng bao
gồm khó thở khi gắng sức, ho, đau ngực và sốt. Chụp X-quang cho thấy các
thay đổi mô kẽ hoặc kẽ phế nang, và các xét nghiệm chức năng phổi cho thấy
mô hình hạn chế với giảm DLco. Hầu hết các trường hợp xảy ra trong vòng 3
tháng đầu điều trị với nilutamide, và hầu hết đều hồi phục khi ngừng điều trị.
Chụp X-quang phổi định kỳ nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng
nilutamide. Các xét nghiệm chức năng phổi cơ bản có thể được xem xét. Bệnh
nhân nên được hướng dẫn để báo cáo bất kỳ cơn khó thở mới hoặc nặng hơn mà
họ gặp phải khi sử dụng nilutamide.
- Viêm gan: Các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện khi có dấu hiệu
hoặc triệu chứng đầu tiên gợi ý đến rối loạn chức năng gan, ví dụ: buồn nôn,
nôn, đau bụng, mệt mỏi, chán ăn, các triệu chứng "giống cúm", nước tiểu sẫm
màu, vàng da hoặc đau hạ sườn phải. Nếu bất cứ lúc nào, bệnh nhân bị vàng da,
hoặc ALT của họ tăng cao hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường, thì nên
ngừng sử dụng nilutamide ngay lập tức cùng với việc theo dõi chặt chẽ các xét
nghiệm chức năng gan cho đến khi được giải quyết.
 - Sử dụng ở phụ nữ: không có chỉ định cho phụ nữ, và không nên sử dụng cho đối
tượng này, đặc biệt cho các tình trạng không nghiêm trọng hoặc không đe dọa
tính mạng.
- Nilutamide có thể làm chậm khả năng nhìn trong bóng tối của bạn sau khi bạn ở
trong khu vực có ánh sáng. Hãy cẩn thận khi lái xe vào ban đêm, khi đi vào
đường hầm và trong những tình huống tương tự. Đeo kính màu có thể giúp giảm
bớt hiệu ứng này. Uống rượu với nilutamide có thể gây chóng mặt, đỏ bừng
(nóng, đỏ hoặc cảm giác ngứa ran) hoặc các triệu chứng khó chịu khác.
II)Bicalutamid:
1. Tên khoa học: N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-
fluorobenzenesulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide
2. Tên thông dụng: bicalutamid
3. Tên thương mại: Casodex
4. Công thức
CT phẳng

CT lập thể
 (R)-Bicalutamide
CT phân tử: C18H14F4N2O4S
5. Cơ chế tác động: Bicalutamide gắn kết với các thụ thể androgen và ức chế sự
kích thích androgen, gây thoái triển các khối u ở tuyến tiền liệt. 

6. Phương pháp điều chế

Nguyên liệu ban đầu là 4-cyano-3-(triflometyl)anilin (còn được gọi là 4-amino-2-
(triflometyl)benzonitrile), DMA là dimethylacetamid , và mCPBA là meta axit -
chloroperoxybenzoic.
1. Tính chất lý hoá: bột trắng mịn, không hòa tan trong nước ở 37°C, ít tan trong
cloroform và ethanol tuyệt đối, metanol và hòa tan trong acetone và
tetrahydrofuran.
2. Kiểm nghiệm (Dược điển Châu Âu)
Định tính: sử dụng phương pháp quang phổ hấp thụ hồng ngoại IR, so sánh với
Bicalutamid CRS
Thử tinh khiết: sử dụng phương pháp Sắc kí lỏng (Liquid chromatography)
Giới hạn cho phép: tạp chất C không quá 1.5 lần diện tích pic chính của dung dịch đối
chiếu
Định lượng: sử dụng phương pháp Sắc kí lỏng (Liquid chromatography), thực hiện
như phương pháp thử tinh khiết.
3. Công dụng
Tác dụng: Bicalutamide là chất kháng androgen không steroid, không có các hoạt tính
nội tiết khác. Trên lâm sàng, ngưng dùng thuốc Bicalutamide có thể dẫn đến hội chứng
cai thuốc kháng androgen ở một số bệnh nhân. 
Dược động học:
Hấp thu: Bicalutamide hấp thu tốt sau khi uống. Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh
khả dụng của thuốc.
Phân bố: liên kết với protein huyết tương 96%
Chuyển hoá: Đồng phân S (không hoạt động) được chuyển hóa chủ yếu bằng quá trình
glucuronid hóa. Đồng phân R (hoạt động) được hydroxyl hóa chậm và sau đó được
glucuronid hóa.
Thải trừ: Bicalutamide được thải trừ qua phân (43%) và nước tiểu (34%), trong khi các
chất chuyển hóa của nó được thải trừ với tỷ lệ xấp xỉ bằng nhau trong nước tiểu và mật,
được bài tiết ở mức độ đáng kể ở dạng chưa chuyển hóa, với cả bicalutamide và các
chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu dưới dạng liên hợp glucuronide. 
Đồng phân (S) bị đào thải nhanh hơn so với đồng phân (R), đồng phân (R) có T1/2 5-7
ngày.
Chỉ định: Điều trị ung thư tiền liệt tuyến tiến triển phối hợp với các chất có cấu trúc
tương tự LHRH hoặc phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn.
Tác dụng phụ: Căng tức vú, vú to, nóng bừng toàn thân, tiêu chảy, rối loạn gan mật,
buồn nôn, suy gan.
Chống chỉ định: Chống chỉ định dùng Bicalutamide cho phụ nữ và trẻ em, bệnh nhân
bị tiểu đường, thiếu máu hay chức năng gan suy giảm.
Không dùng Bicalutamide cho bệnh nhân có phản ứng nhạy cảm với thuốc.
Chống chỉ định dùng đồng thời Bicalutamide với terfenadine, astemizole hay cisapride.
Tương tác thuốc: Chống chỉ định dùng Bicalutamide đồng thời với terfenadine,
astemizole, cisapride và thận trọng khi dùng Bicalutamide chung với các hợp chất như
ciclosporin (nên theo dõi kỹ nồng độ huyết tương và tình trạng lâm sàng sau khi khởi
đầu điều trị hay sau khi ngưng dùng Bicalutamide) và các chất chẹn kênh canxi. 
Nên thận trọng khi kê toa Bicalutamide chung với những thuốc có khả năng ức chế sự
oxi hoá như cimetidine và ketoconazole.
Nếu bắt đầu điều trị bằng Bicalutamide ở những bệnh nhân đang dùng các chất kháng
đông coumarin, nên theo dõi kỹ thời gian prothrombin.
Liều lượng: Nam: 1 viên (50 mg) ngày một lần. Nên khởi đầu điều trị bằng
Bicalutamide cùng lúc với chất có cấu trúc tương tự LHRH hay phẫu thuật cắt bỏ tinh
hoàn.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim 50 mg; 150 mg
Bảo quản: Bảo quản thuốc Bicalutamide trong điều kiện nhiệt độ phòng, tránh khỏi
ánh sáng và hơi ẩm. Giữ thuốc tránh xa trẻ em và vật nuôi.
Độ ổn định- Tuổi thọ - Hạn dùng
III) FLUTAMID
1.Tên khoa học: 2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide
2. Tên thông dụng: 
3. Tên thương mại: Eulexcin®
4. Công thức: 
CT cấu tạo phẳng: 

CT lập thể:

CT phân tử: C11H11F3N2O3

5. Cơ chế tác dụng
Flutamid có tác dụng kháng androgen, do ức chế cạnh tranh với thụ thể androgen của
nhân tế bào, ở mô đích như tuyến tiền liệt, túi tinh, vỏ thượng thận. Flutamid ức chế
thụ thể androgen trong các tế bào u, làm ngừng phát triển hoặc giảm u do ức chế tống
hợp protein và tống hợp DNA ở các tế bào ung thư phát triển phụ thuộc androgen.

Flutamid được chuyển hóa thành 2-hydroxyflutamid, là chất chính có tác dụng kháng
androgen, tác dụng kháng androgen này gấp 1,5 lần flutamid. Flutamid phong bế sự
liên kết dihydrotestosteron vào thụ thể androgen và ngăn cản các tế bào đích thu giữ
androgen và sau đó làm giảm số lượng thụ thể androgen trong tuyến tiền liệt bằng cách
ngăn cản sự chuyển đoạn phức hợp androgen – thụ thể vào nhân tế bào.

Flutamide tác dụng lên sự liên kết dihydrotestosteron vào thụ thể androgen
*AR: androgen receptor
6. Phương pháp điều chế

TEA: triethylamine
7. Tính chất lý hoá: Flutamide là một loại bột màu vàng, không tan trong nước, tan tốt
trong acetone và ethanol 95%.
8. Kiểm nghiệm: (Dược điển Nhật Bản 17-để nổi nổi cho thầy thấy nha:)))
Định tính: Xác định phổ UV của dung dịch Flutamid trong ethanol 95% bằng phép đo
phổ tử ngoại khả kiến và so sánh với phổ tham chiếu hoặc phổ của Flutamid chuẩn.
(2) Xác định phổ IR của flutamid phép đo phổ hồng ngoại và so sánh với phổ tham
chiếu hoặc phổ của flutamid chuẩn.
Thử tinh khiết:
(1) Kim loại nặng: Tiến hành với 2,0 g Flutamide theo Phương pháp 2 và thực hiện thử
nghiệm.  Chuẩn bị dung dịch đối chứng với 2,0 mL dung dịch chì tiêu chuẩn (không
quá 10 ppm). Sử dụng pp Sắc ký lỏng
(2) Tạp chất liên quan: sử dụng phương pháp Sắc ký lỏng. Hòa tan 40 mg Flutamide
trong 50 mL methanol làm dung dịch mẫu. Thực hiện thử nghiệm với 10 mL dung dịch
mẫu. Diện tích của mỗi pic khác với flutamide chuẩn không được quá 0,3z và tổng
diện tích pic khác flutamide chuẩn không quá 0,5z.
Định lượng: Cân chính xác khoảng 40mg flutamid và flutamid RS, hoà tan với
methanol trong bình định mức 25ml. Lấy 5ml dung dịch vừa pha, thêm chính xác 5ml
dung dịch nội chuẩn, rồi thêm methanol vừa đủ 50ml. Thử nghiệm với 10ml mỗi dung
dịch mẫu và dung dịch chuẩn theo chỉ dẫn Sắc kí lỏng, tính toán tỉ lệ, QT và QS, chiều
cao pic flutamid so với chuẩn.
9. Công dụng
Tác dụng:  Flutamid là hợp chất không steroid, có cấu trúc liên quan đến bicalutamide
và nilutamide, có tác dụng kháng androgen đơn thuần có tính chọn lọc, không có bất cứ
hoạt tính hormon nội tại nào khác.

Flutamide có hoạt tính kháng androgenic mạnh bằng cách ức chế sự thu nhận androgen
và/hoặc ức chế các liên kết nhân trên các mô đích.

Ớ người bệnh ung thư tuyến tiền liệt đã cắt bỏ tinh hoàn và dùng flutamid =>
dehydroepiandrosteron (một tiền chất của testosteron ở vỏ thượng thận) bị chuyển hóa
nhanh thành các chất không còn hoạt tính hormon.

Flutamid thường được dùng phối hợp với chất tương tự hormon giải phóng
gonadotropin (GnRH: Gonadotrophin releasing hormone) như goserelin, leuprorelin,
để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Dược động học

Hấp thu: Flutamid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh trong
huyết tương đạt được sau khi dùng 1 giờ. 
Phân bố: Thuốc phân bố vào các mô có nồng độ cao nhất sau khi uống 6 giờ.
Chuyển hoá: Flutamid chuyển hoá mạnh và nhanh. Đã thấy 6 chất chuyển hoá trong
huyết tương. Chất chuyển hoá ban đầu là 2-hydroxyflutamid có tác dụng kháng
androgen mạnh hơn flutamid, và nồng độ đỉnh đạt được 2 giờ sau khi uống flutamid.
Thải trừ: T1/2 khoảng 6 giờ. Cả flutamid và 2-hydroxyflutamid đều liên kết với
protein huyết tương trên 90%.
Flutamid được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Chất chuyển hoá chính trong nước tiểu
là 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-phenol. Chỉ một lượng rất nhỏ được thải trừ qua
phân.
Chỉ định
Ung thư tuyến tiền liệt khu trú và ung thư tuyến tiền liệt di căn, thường phối hợp với
chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin.
Tác dụng phụ: Flutamid thường được dùng phối hợp với chất tương tự hormon giải
phóng gonadotropin. Tác dụng không mong muốn ghi ở dưới đây là tai biến khi dùng
phối hợp flutamid và goserelin
Đỏ bừng, nóng mặt, Giảm tình dục, vú to, đau vú, đôi khi kèm tiết sữa.
Tiêu chảy, buồn nôn, thiếu máu, cao huyết áp
Vàng da ứ mật, bệnh não gan, hoại tử gan.
Chống chỉ định
Tổn thương gan nặng.
Thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)
Thiếu hụt enzym cytochrome b5 reductase trong máu
Quá mẫn cảm với flutamid hoặc một thành phần nào đó có trong thuốc.
Phụ nữ mang thai, cho con bú.
Tương tác thuốc
Flutamid làm tăng tác dụng (tăng thời gian prothrombin) của warfarin.
Rượu làm tăng tai biến đỏ bừng, nóng mặt khi điều trị với flutamid.
Liều lượng 
Điều trị ung thư tuyến tiền liệt
Flutamid liều 250 mg, ngày 3 lần và chất tương tự GnRH (ví dụ goserelin acetat 3,6
mg, loại thuốc giải phóng chậm, 28 ngày cấy một lần vào dưới da bụng), nên bắt đầu
dùng cùng một ngày, và điều trị 8 tuần trước khi chiếu tia xạ và tiếp tục trong khi chiếu
tia xạ.
Ung thư tuyến tiền liệt đã di căn (giai đoạn D2)
Flutamid liều 250 mg, ngày 3 lần và chất tương tự GnRH (ví dụ leuprorelin 3,75 mg,
loại thuốc giải phóng chậm, 28 ngày tiêm một lần dưới da hoặc tiêm bắp), bắt đầu vào
cùng một ngày. 

Theo dõi định kỳ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh để
đánh giá đáp ứng của việc điều trị. Nếu bệnh có dấu hiệu nặng lên và PSA tăng, thì nên
ngừng tạm thời flutamid, nhưng vẫn điều trị bằng leuprorelin.

Sau khi cắt bỏ tuyến sinh dục và dùng liệu pháp kháng androgen, mà bệnh vẫn tiến
triển nặng lên, chứng tỏ khối u không phụ thuộc androgen. Trong trường hợp này có
thể chuyển sang điều trị bằng hóa chất.
Dạng bào chế: 
Viên nén 250 mg.
Viên nang 150 mg; 250mg.
Bảo quản
Flutamid được bảo quản trong đồ bao gói kín, tránh ẩm, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ 2 –
30oC.
Độ ổn định - Tuổi thọ - Hạn dùng

Tài liệu tham khảo:

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nilutamide - section=Drug-Indication
https://go.drugbank.com/drugs/DB00665
https://go.drugbank.com/drugs/DB00499
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/387124174
Dược thư Việt Nam
Dược điển Nhật bản
Dược điển Châu Âu EP10.0