CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC TIÊM

Trong công nghệ bào chế thuốc tiêm, thuốc tiêm phân thành 2 loại:
- Thuốc tiêm liều nhỏ
- Thuốc tiêm liều lớn (V ≥ 100ml)
Ngoài ra có 2 dung dịch mà điều kiện, yêu cầu và tiêu chuẩn sản xuất giống như thuốc
tiêm (nên được xếp vào chung với thuốc tiêm):
- Dung dịch rửa, thẩm phân phúc mạc
- Dung dịch chống đông bảo quản máu
Ở bào chế, căn cứ vào tính chất của thuốc tiêm: thuốc tiêm dạng dung dịch, dạng hỗn
dịch, dạng nhũ tương; căn cứ vào đường truyền: thuốc tiêm bắp, thuốc tiêm truyền tĩnh
mạch, thuốc tiêm dưới da, …

*Chất gây sốt hay còn gọi là chí nhiệt tố

Đối với công thức thuốc tiêm trong giáo trình sẽ trình bày một loạt các công thức chuyển
đổi để quy đổi giữa các hệ đơn vị khác nhau từ mol sang đương lượng hay mol sang phần
trăm khối lượng, phần trăm thể tích, … liên quan đến xử lý công thức pha chế thuốc tiêm.
Ví dụ: Cần bù cho máu cho một lượng chất điện giải là 63 mEq Na+, 17 mEq K+ và 150
mEq Cl–. Tính công thức pha chế?
- Lựa chọn công thức chuyển đổi từ mEq sang khối lượng/ thể tích của muối (thường các
ion Na+, K+, Cl– cần phải bổ sung nằm trong dạng muối).
mEq sang khối lượng tính trong 1 đơn vị thể tích (mL hay L hay 100 mL)
- Dẫn đến 2 trường hợp:
+ Chọn 3 muối hoàn toàn độc lập với nhau, không bị trùng lấp bởi bất cứ ion dương/ âm
nào trong đề bài: Cứ theo công thức tính toán cân bao nhiêu muối 1 để được 63 mEq
Na+, cân bao nhiêu muối 2 để được 17 mEq K+ và cân bao nhiêu muối 3 chứa 150 mEq
Cl–.
+ Chọn 3 muối bị trùng lấp ion (ví dụ: NaCl, KCl): Chú ý đã cung cấp ion Cl- tương
đương Na+ và K+ → Tính đúng và đủ là đã cung cấp 80 mEq Cl– → Muối 3 phải cung
cấp ion Cl- sau khi đã trừ 80 mEq này, tức lượng còn lại là 70 mEq và phải độc lập không
chứa Na+ và K+.
(Xử lý công thức pha chế học thêm trong giáo trình)
Đối với cơ sở pha chế/xưởng sản xuất thuốc tiêm gồm một loạt các khu vực, hầu hết các
khu vực này giống ở các quy trình pha chế các dạng chế phẩm khác.
Tuy nhiên có phòng soi là vị trí, khu vực đặc biệt, đặc thù riêng cho cơ sở pha chế thuốc
tiêm. Soi trên nguyên tắc: dung dịch trong sẽ soi trên nền đen hay nền xám, dung dịch
đục có màu thì sẽ soi trên nền trắng để phát hiện ra tiểu phân lơ lửng trong dung dịch
thuốc tiêm.

Tuân thủ quy định về giới hạn sự nhiễm VSV trong các phòng theo GMP của WHO có 4
cấp độ sạch: A, B, C, D. (không cần nhớ các chỉ số)
Có 3 phương pháp để kiểm tra sự nhiễm VSV. Phương pháp nhúng găng 5 ngón hiện nay
không còn sử dụng nữa.
- Phương pháp đĩa thạch: Đặt đĩa thạch vào môi trường sản xuất để kiểm, đếm các VSV
phát triển sau thời gian nuôi cấy.
- Phương pháp số VSV/m3: Thực hiện thông qua 1 thiết bị có thể đếm được các hạt bụi
hay các VSV lơ lửng trong không khí.
Hiện nay ở VN, đa số các nhà máy sẽ sử dụng phương pháp đĩa thạch (gần như cổ điển),
còn phương pháp đếm VSV thì 1 số nhà máy mới áp dụng do lệ thuộc vào thiết bị.

Trong các cơ sở pha chế thuốc tiêm có 1 số vị trí đặc thù hơn các dạng chế phẩm khác: có
không gian vận hành thiết bị (hay không gian của một công đoạn) nằm độc lập so với
không gian của phòng. Nên xuất hiện khái niệm là không gian trong thiết bị sẽ khác so
với không gian của phòng đặt thiết bị.
Chẳng hạn như trên hình: không gian được cách ly hẵn ra thành một không gian bên
trong thiết bị và một không gian của phòng đặt thiết bị đó. (đưa vào các quy định về giới
hạn độ nhiễm khuẩn).
Theo tiêu chuẩn yêu cầu đối với sản phẩm thuốc tiêm, có 2 quy trình pha chế: quy trình
pha chế sản phẩm tiệt trùng cuối và quy trình pha chế vô trùng.
Ở từng công đoạn, tùy theo tính chất của sản phẩm mà chia các cấp độ yêu cầu về độ
nhiễm VSV khác nhau.
Lưu ý công đoạn đóng thuốc (khu vực đóng thuốc là thiết bị được đặt trong phòng), cấp
A trong khu vực C đối với sản phẩm có nguy cơ cao: không khí được cung cấp cho thiết
bị phải đạt ở mức cấp A và không khí cho phòng đặt thiết bị chỉ cần ở cấp C.

Tương tự theo GMP – WHO, ở từng công đoạn, tùy theo tính chất của sản phẩm mà chia
các cấp độ yêu cầu về độ nhiễm VSV khác nhau.
Công đoạn đóng thuốc, cấp A trong khu vực loại B: tại vị trí máy đóng thuốc thì không
gian, không khí được kiểm soát ở cấp A nhưng phòng chứa máy đóng thuốc chỉ cẩn quy
định ở cấp B.

Để đảm bảo sự vô khuẩn của thuốc tiêm sẽ có các phương pháp tiệt khuẩn:
- Tiệt khuẩn bằng nhiệt:
+ Nhiệt ẩm: Sử dụng các loại máy hấp ở áp suất và nhiệt độ nhất định để tiệt được vi
khuẩn.
+ Nhiệt khô: Sử dụng các máy sấy.
- Tiệt khuẩn bằng lọc: với các nguyên vật liệu hay hóa chất bị ảnh hưởng bởi nhiệt. Kích
thước lỗ lọc sẽ lớn hơn kích thước của vi khuẩn để cách ly được vi khuẩn, VSV trong
dung dịch mong muốn lọc.
Trong quy trình pha chế vô trùng thì tất cả các nguyên vật liệu, trang thiết bị, cơ sở sản
xuất, nhà xưởng đều phải ở chế độ vô trùng, kể cả điều kiện pha chế.
Tương ứng với 2 quy trình có các yêu cầu đã được trình bày.

Quy trình pha chế thuốc tiêm rất kinh điển, rất đơn giản: Tính toán công thức → cân,
đong, đo, đếm → phối hợp, hòa tan → lọc → phân phối → đóng nắp, dán nhãn → thu
được thành phẩm.
Tuy nhiên, để sản xuất được thuốc tiêm thì điều kiện sản xuất, điều kiện về môi trường,
kiểm soát về các chỉ tiêu VSV trong môi trường sản xuất hay trong phân xưởng thuốc
tiêm là điều kiện rất khó để xử lý được.
=> Quy trình thì đơn giản nhưng điều kiện sản xuất là rất khó để kiểm soát.
Yêu cầu kiểm nghiệm đối với sản phẩm thuốc tiêm trong quá trình sản xuất. Còn để
được lưu hành trên thị trường thì có một loạt các chỉ tiêu cụ thể khác.
Lưu ý 2 vấn đề:
- Trong quá trình sản xuất, chỉ kiểm chất gây sốt và nội độc tố đối với thuốc tiêm có
V ≥ 15 ml.
- Đối với dạng thuốc tiêm bột, dạng bột sẵn sàng để pha tiêm thì bắt buộc phải kiểm
chênh lệch khối lượng.
Một vài thiết bị trong quy trình sản xuất thuốc tiêm (tham khảo):
- Thiết bị rửa chai bán tự động (bán tự động - ở khâu xếp chai có bàn tay con người tham
gia vào, mỗi lần xếp 3 chai):
Máy rửa chai dựa theo nguyên tắc là qua nhiều các trạm, các trạm đó sử dụng vòi phun
nước hay dung dịch rửa ở áp lực lớn. Vòi phun trong lòng chai, bên ngoài thành chai và ở
từng vị trí sẽ dừng lại một thời gian cho các vòi phun thực hiện. Thời gian phun, tốc độ
phun, áp lực phun hay lượng nước ở từng trạm sẽ do con người cài đặt để đến khi nào
sạch chai sau khi qua tất cả các trạm là đạt.
https://www.youtube.com/watch?v=77EcPZ2qr8I&t=12s

- Thiết bị rửa chai tự động (toàn bộ các khâu không có bàn tay con người can thiệp vào):
Nguyên tắc tương tự, cũng qua nhiều các trạm, phun rửa bên trong lòng chai và bên ngoài
chai.

https://www.youtube.com/watch?v=kCPWa8KwzRo

https://www.youtube.com/watch?v=3-Gn0Fg42UE&t=36s

- Thiết bị đóng thuốc dưới dạng dung dịch (đặt ở không gian độc lập so với bên ngoài):
Vị trí đóng thuốc bởi các kim tiêm.
Chai chứa dung dịch thuốc lần lượt qua các nắp nhựa → nắp cao su → nắp nhôm.
https://www.youtube.com/watch?v=xDCcn39pPc0

- Thiết bị đóng thuốc dạng bột sẵn sàng pha tiêm: Đĩa vết phân liều quay ở phía trên để
đóng lượng bột đều nhau vào các chai thuốc.

https://www.youtube.com/watch?v=e1Mtm33VVLs

Trong giáo trình có một loạt hình ảnh và nội dung trình bày về các thiết bị phục vụ cho
nồi hấp, máy sấy, màng lọc có thể tham khảo thêm.
THE END