INHALÁCIÓS GYÓGYSZEREK

ALKALMAZÁSA A GYAKORLATBAN:
A BETEG LÉGZÉSI TECHNIKÁJÁNAK
HATÁSA
A VÁRHATÓ DEPOZÍCIÓRA
ÉS AZ
OPTIMALIZÁCIÓ LEHETŐSÉGEI

Herke Paula1, Balásházy Imre2, Farkas Árpád2, Szigethy Dezső3

1Szigetszentmiklósi
Szakorvosi Rendelőintézet Tüdőgondozója,
2MTA Energiatudományi Kutatóközpont, Környezetfizikai Laboratórium

Budapest,
3Technoorg Linda Kft., Budapest

XI. MAGYAR AEROSZOL KONFERENCIA, 2013. okt..26-28.

DEBRECEN
A légutakban többféle (gyógyszer-)receptor
található. Lokalizációjuk és sűrűségbeli
eloszlásuk részben különbözik.

Következésképp hatóanyagtól függően

más lehet a terápiás célterület. Lehet
attól „ideálisabb” a méret, hogy oda
jutott, ahova kell.
Vagy felszívódott és szisztémásan hat.
 Gyógyszer-depozíció és a részecske átmérő
összefüggésének vizsgálata
Szcintigráfia -2 D, 3D SPECT –99mTC- izotóppal
jelölt gyógyszer belégzését követően.
Hatás alapján:
– Légzésfunkciós paraméterek változásai- rövid és
hosszú távon.
– Gyulladásos markerek (FeNO, indukált
köpet,CRP, stb.)
– Életminőségi kérdőívek
– Szövettani vizsgálatok
Elméleti számítások
 Inhalációs gyógyszer-aeroszolok
jellemző mérettartományai (+/- 20%)
≈1μm ≈3μm ≈5μm

LÉGZÉS SZINKRONIZÁCIÓT
NEM IGÉNYLŐ
ESZKÖZÖK
Szárazpor-inhalátorok
(DPI)

LÉGZÉS SZINKRONIZÁCIÓT
IGÉNYLŐ ESZKÖZÖK
-Adagolós hajtógázos
Aeroszolok (pMDI)
-Respimat
 Mekkora MMAD mellett optimális a gyógyszer
tüdőbeli depozíciója
Usmani O.S.,Biddiscombe M.F.,Nightingale J.A.,Underwood S.R., Barnes P.J.
Effects of bronchodilator particle size in asthmatic patients using monodisperse
Usmani O.S.: Treating the small airways. Aerosols. J.Appl Physiol 95:2106-2112,2003
Respiration 2012;84:441-453

Szcintigráfiás –
gyógyszer depozíciós- ≈1 ≈6 Légzésfunkciós
vizsgálat
paraméterek
Gyulladásos markerek változása
indukált köpetből.
Ohbayashi H ,Adachi M:Hydrofluoroalkane-Beclomethasone
Dipropionate Effectively Improves Airway Eosinophilic Inflammation ≈3μm
„klasszikus”számított érték
Including the Distal Airways of Patients with Mild to Moderate
Persistent Asthma as Compared with Fluticasone Propionate in a
Randomized Open Double-Cross Study Allergology International
2008; 57: 231-239
 Gyógyszer-depozíció és a részecske
átmérő összefüggésének vizsgálata:
problémák 1.: a szummációs felvétel
Leach és munkatársai 2D szcintigráfiás –
gyógyszerdepozíciós- vizsgálatai nyomán
beszélünk centrális-intermedier és
perifériás zónáról.

ZÓNA LÉGÚT Leach C.L,BethkeT,Boudreau R,Hasselquist B.E.,Drollmann A,

Davidson P, Wurst W:
Two-dimensional and three-dimensional Imaging Show
ciclesonide has high lung deposition and peripherial distribution:
a nonrandomized study in healthy volunteers.
J.of Aerosol Medicine. Vol 19, No 2 2006. 117-126
Szummációs felvételről lévén szó: kislégúti
vetület mindhárom zónában van.
 3D SPECT vizsgálat: A kevert rész még így sem kiküszöbölhető!

Newman S.,Salmon A, Nave R.,Drollmann A.:

High lung deposition of 99mTC-labeled ciclesonide administered via HFA-MDI
to patients with asthma.Resp Medicine (2006) 100 375-384

• Newman és mtsai HFA-MDI ciclesonide

depozíciójának 3D SPECT vizsgálatakor már
6 héjat alakítottak ki, így a belső 2 héj jól
reprezentálta a nagylégutakat, míg a külső
kettő a perifériás légutakat és az alveoláris
régiót.
 A szcintigráfiás módszerrel mért
legnagyobb „tüdődepozíció”
Ami biztos:
• 30% feletti „tüdődepozíciót” sikerült elérni.(￫56%)
• A gyógyszer ≈10%-a kilégződik. .(￫2-22%)
Leach C.L,BethkeT,Boudreau R,Hasselquist B.E.,Drollmann A, Usmani OS, Biddiscombe MF Barnes PJ
Davidson P, Wurst W: Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of
Two-dimensional and three-dimensional Imaging Show ciclesonide has beta2-agonist particle size. Am J Respir Crit Care Med.2005 Dec
high lung deposition and peripherial distribution: a nonrandomized 15;172(12):1497-504. Epub 2005 Sep 28.
study in healthy volunteers.
J.of Aerosol Medicine. Vol 19, No 2 2006. 117-126

Kételyek:
• A vizsgált populáció és módszer tanulmányonként eltérhet
(egészséges-asthmás)
• A gyógyszer adagolása nem a terápiás gyakorlat szerint
történt: pl. kisebb frakciókban több belégzés alatt viszik be
a dózist.
• A kommunikációban összemosódik a szcinti. perifériás
zónája és a terápia egyik célterülete: a perifériás légutak.
 Gyógyszer-depozíció és a részecske
átmérő összefüggésének vizsgálata:
problémák 2.: a receptor

A gyógyszer okozta mérhető változásokból

indirekt módon lehet következtetni a
depozíció helyére vagy mértékére.

Hatás akkor jön létre, ha a gyógyszer a rá specifikus

receptorhoz kötődik.
 Gyógyszer-depozíció és a részecske
átmérő összefüggésének vizsgálata:
problémák 3.: a puding próbája…

- Hogyan viszonyul egymáshoz a fizikai modell és az

élő beteg a való életben? (avagy mennyire
sematizálható a beteg?)
- Az elméleti számítások és a szcintigráfiás depozíciós
vizsgálatok diszkrepanciája.
- Az aeroszol kutatás egyes területei eltávolodtak
egymástól. Az eredmények közös értelmezése
nehézkessé vált.
Lokális mellékhatás.
Lenyelt rész miatt
szisztémás terhelés.
GYAKRAN
„Elpazarolt” hatóanyag. SZINONÍMAKÉNT
HASZNÁLVA-
hibásan.

Herke P, Szabó M. 2012. Légúti szerepváltások:

hangsúly-eltolódás vagy elvi jelentőség? Medicina
Thoracalis LXV.6. 430-436
 Kislégutak
a porcos vázat már nem tartalmazó 2 mm-s vagy annál kisebb belső illetve 6 mm-s vagy annál
kisebb külső (bazálmembrán-periméter) átmérőjű légutak, melyeknek utolsó elemei a
bronchiolus respiratoriusok.
A definíció tehát egyéni különbségekkel magában foglalja a 6-8. hörgőoszlástól a 18-21. oszlásig
terjedő szakaszt. Forrás: 1.)Tashkin DP The role of small airway inflammation in asthma.Allergy and Asthma Proc 2002;23(4): 233-242, 2.)Horváth I A kislégutak szerepe obstruktív légzőszervi
betegségekben Medicina Thoracalis 2010/6: 437-439

Az acinus Horváth A, Balásházy I, Farkas Á, Sárkány Z.

Hoffmann W, Czitrovszky A, Dobos E:
Quantification of airway deposition of intact and fragmented pollens
Int J of Envir Health Res. Vol.21,No.6, December 2011, 427-440

Sacculus
alveolaris
Alveolus

Bronch.terminal
is Bronch.repiratorii Ductus
alveolaris

Alveolus

Joachim Bruch: Die pulmonale Oberfläche- Vergleich Ratte und Mensch ábrája alapján.
A bronchiolus respiratoriusok
szerepe tovább vizsgálandó.

Jelenlegi munkánkban a klasszikus

légúti szakaszhatárokat
használtuk(felső légúti, bronchiális
és acináris depozíciós frakciók).
 Kérdéseink:
• Vajon az inhalációs gyógyszerek használata
mennyire marad előírásszerű a betanítást
követően?
• A való életben felülírja-e a beteg légzési
technikája a gyógyszer-technológiára
alapozott depozíciós elvárásokat?
• Optimalizálható-e a beteg légzése adott
inhalációs eszközhöz és választhatunk-e
eszközt a beteg „légzési mintázata” alapján?
 (Gyógyszer-)aeroszolok kiülepedését
befolyásoló tényezők
Az aeroszol
fizikai tulajdonságai Az ember
légúti paraméterei,
a betegség súlyossága.

Jelenleg
az asthma bronchiale és COPD-ben Az ember
használt inhalációs gyógyszerek légzési módja.
MMAD≈1-6μm

Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring

the initial pulmonary absorption of two different
beclometasone dipropionate aerosols employing a
human lung reperfusion model. Respiratory Research
MMAD : mass median aerodynamic diameter
2005,6:21
 A befolyásolható elem: a
légzési periódus

Beteg
paraméterei
Beteg-oktatás
szerint aeroszol
választás

Optimalizás a
választott Optimalizálás a
Gyári ajánlás
gyógyszerhez, és célterülethez.
célterülethez.
 Módszer
• n=7, véletlenszerűen kiválasztott asztma bronchiale miatt
gondozott beteg (5 nő, 2 férfi)
• stopperrel mértük a belégzési, benntartási és kilégzési időket
• spirometriával (Lungtest2000) a maximális belégzési térfogatot
(FVCIN).
• Rögzítettük :nemüket (5 nő, 2 férfi), életkorukat (47-70
év,átlag:58 év), a BMI-t és a légzésfunkciós paramétereiket.
• 1μm, 3μm és 5 μm MMAD-re számoltuk :
– a teljes légzőrendszeri,
– a felsőlégúti,
– a bronchiális
– az acináris depozíciós frakciókat: porinhalátorok (uniform) és
hajtógázas aeroszolok (az elején
aktív 1s -os bolus) eseteire,
– majd optimalizáltunk a bronchiális részre
• mellékhatások figyelembe vételével és anélkül,
• mindegyik betegnél és szájlégzésre.
Eredmények
 A betegek légzési szakaszainak és egy ciklusának
hossza, mély belégzésnél, szájlégzés mellett
férfi
Tbe (s) Tbenn (s) Tki (s) T teljes (s)
18
16
14
12
Idő (s)

10
8
6
4
2
0
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Tbe (s) 1,75 1,6 1,73 1,98 1,45 1,67 4,97
Tbenn (s) 4,4 2,36 3,91 3,98 4,73 2,02 3,08
Tki (s) 2,21 3,62 1,75 5,21 9,38 10,9 3,32
T teljes (s) 8,36 7,58 7,39 11,17 15,56 14,59 11,37
n=7
 A betegek légzési szakaszainak és egy ciklusának hossza,
mély belégzésnél, szájlégzés mellett a belégzési térfogat és a
BMI függvényében
Légzési szakaszok a Légzési szakaszok a BMI
maximális belégzési térfogat függvényében
függvényében 18
20 16
14
15 12

Idő (s)
10
Idő (s)

10 8 Tki
T ki
6 Tbenn
T benn
5 4 Tbe
T be 2
0 0

31
2,8

22,7
25,6
26,7
28,4
30,5

32,6
1,78
2,16
2,33
2,76

3,27
4,64

FVC IN (l) BMI

férfi
A betegek légzési szakaszainak és egy ciklusának hossza,
mély belégzésnél, szájlégzés mellett az életkor és a légúti
obstrukció (FEV1/FVC) függvényében
Légzési szakaszok az életkor Légzési szakaszok a FEV1/FVC
függvényében függvényében
18 18
16 16
14 14
12 12

Idő (s)
Idő (s)

10 10
Tki(s) 8 Tki(s)
8
6 Tbenn(s) 6 Tbenn(s)
4 Tbe(s) 4 Tbe(s)
2 2
0 0

42,5
57,1
60,7
63,2
63,5
70,8
80,6
47 52 55 56 58 67 70
Életkor (év) %
 1.Tbe:1,75s Tbenn:4,4s Tki:2,21s FVCIN: 2,8l

total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós Az alkalmazott th:

frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, csak hörgtágító (anticholinerg),
MMAD 1-3-5 μm esetén
MMAD≈5 μm,bolus
számított bronchiális+acináris:
120 depozíció 4,6+24%
100 JÓL VAN.

80 total dep.
frakció( %)
60 felső légúti
dep.fr.(%)
40
bronchialis
dep.fr. (%)
20
acinaris dep. • Legnagyobb bronchiális:
0 fr. (%) 5,4% (3 μm -uniform)
1-bolus

3-bolus

5-bolus
1-uniform

3-uniform

5-uniform

5,0 % (5 μm –uniform)
• Legnagyobb bronchiális+acináris:
4,8+56,1=60,9% (3 μm-bolus)
 2.Tbe:1,6s Tbenn:2,36s Tki:3,62s FVCIN: 1,78l
total, felsőlégúti, bronchiális és acináris
depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos
Az alkalmazott th:
aeroszolra, ICS+LABA: MMAD≈3 μm,
MMAD 1-3-5 μm esetén uniform, számított
120
bronchiális+acináris: depozíció
5,8+47,3%
100
MIN .JAVULÁS
80 SABA MMAD≈5 μm,bolus
számított bronchiális+acináris: depozíció
60
total dep. frakció( %)
6,2+34,9%
felső légúti dep.fr.(%)
40 bronchialis dep.fr. (%)
acinaris dep. fr. (%)

20

• Legnagyobb bronchiális:
0 6,7% (5 μm -uniform)
6.2 % (5 μm –bolus)
• Legnagyobb bronchiális+acináris:
5,3+59,5=64,8% (3 μm-bolus)
 3.Tbe:1,73s Tbenn:3,91s Tki:1,75s FVCIN: 3,27 l
total, felsőlégúti, bronchiális és acináris
depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos
Az alkalmazott th:
aeroszolra, ICS: MMAD≈3 μm, uniform, számított
MMAD 1-3-5 μm esetén bronchiális+acináris: depozíció
120 5,1+41,6%

100 SABA MMAD≈5 μm,bolus ( számított

bronchiális+acináris: depozíció 4,0+19,2%
80 total dep.
frakció( %) JAVULT.
60 felső légúti
dep.fr.(%)
40 bronchialis
dep.fr. (%)
20
acinaris dep. • Legnagyobb bronchiális: 5,1% (3
fr. (%) μm -uniform)
0
• 4,7 % (3 μm –bolus)
1-bolus

3-bolus

5-bolus
1-uniform

3-uniform

5-uniform

• Legnagyobb bronchiális+acináris:
4,7+50,5=55,2% (3 μm-bolus)
 4.Tbe:1,98s Tbenn:3,98s Tki:5,21s FVCIN: 2,33l

total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós

frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, Az alkalmazott th:
MMAD 1-3-5 μm esetén
120
csak hörgtágító (LABA),
MMAD≈1 μm,bolus számított
100 bronchiális+acináris: depozíció

total dep.
2,5+38,6% ?
80
frakció( %)
60 felső légúti
dep.fr.(%)
40 bronchialis
dep.fr. (%)
20 • Legnagyobb bronchiális:
acinaris dep. 6,6% (5 μm -uniform)
0 fr. (%) 5,9% (3 μm -uniform)
1-bolus

3-bolus

5-bolus
1-uniform

3-uniform

5-uniform

• Legnagyobb bronchiális+acináris:
4,8+66,9=71,7% (3 μm-bolus)
 5.Tbe:1,45s Tbenn:4,73s Tki:9,28s FVCIN: 4,64l

total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós

Az alkalmazott th:ICS+LABA,
frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra,
MMAD 1-3-5 μm esetén MMAD≈1 μm,bolus számított
120 bronchiális+acináris: depozíció

100 2,5+49,6%
total dep. JOBB ÉLETMINŐSÉG,
80 frakció( %) MINT A KORÁBBAN ADOTT
60 felső légúti 3 μm –uniform MELLETT.
dep.fr.(%)
40
bronchialis
20 dep.fr. (%)
0 acinaris
Legnagyobb bronchiális:
3-bolus

5-bolus
1-bolus
1-uniform

3-uniform

5-uniform

dep. fr. (%)

4,6% (3 μm -uniform)
4,0% (3 μm-bolus)
Legnagyobb bronchiális+acináris:
2,5+49,6=52,1% (1 μm-bolus)
 6.Tbe:1,67s Tbenn:2,02s Tki:10,9s FVCIN: 2,76l
total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós
frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra,
MMAD 1-3-5 μm esetén
Az alkalmazott th:
120 csak hörgtágító (SABA),
100 MMAD≈5 μm,bolus számított
total dep.
80 bronchiális+acináris: depozíció
frakció( %)
60
4,6+23,8%
felső légúti JÓL VAN.
dep.fr.(%)
40
bronchialis
20 dep.fr. (%)
0 acinaris
• Legnagyobb bronchiális:
3-bolus

5-bolus
1-bolus
1-uniform

3-uniform

5-uniform

dep. fr. (%)

6,0% (3 μm -uniform)
5,4 (5 μm -uniform)
• Legnagyobb bronchiális+acináris:
4,9+59,8=64,7% (3 μm-bolus)
 7.Tbe:4,97s Tbenn:3,08s Tki:3,32s FVCIN: 2,16l

total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós

frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, Az alkalmazott
MMAD 1-3-5 μm esetén th:RENDSZERTELENÜL
120 Az alkalmazott th: ICS ÉS SABA
100 MMAD≈3 μm, uniform ( számított
total dep. bronchiális+acináris: depozíció 5,0+56,3%
80 frakció( %)
60 felső légúti JÓL VAN.
dep.fr.(%)
40
bronchialis
20 dep.fr. (%)
0 acinaris
• Legnagyobb bronchiális:
3-bolus

5-bolus
1-bolus
1-uniform

3-uniform

5-uniform

dep. fr. (%)

8,4% (5 μm -uniform)
8,2 % (5 μm –bolus)
• Legnagyobb bronchiális+acináris:
4,9+80,5% (3 μm-bolus)
 2.beteg:total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós
frakciók szárazpor aeroszolra, szájlégzésnél
MMAD 1μm esetén

35

A deponálódott gyógyszer mennyisége %-ban

16
30
14

12 25 total dep.fr.(%)
10
20 felső légúti
idő

8 Tbe(s) dep.fr.(%)
Tbenn(s) 15 bronchialis
6
Tki(s)
dep.fr.(%)
4 Tteljes (s) 10
acinaris dep
2
5 fr.(%)
0

A mért és az optimalizált légzési 0

mért légzési optimalizált
ciklus
ciklus légzési ciklus

A nehezebbik út,ha a beteg légzését próbáljuk az eszközhöz optimalizálni.

Következtetések és következmények
 1.
• A betegek a gyakorlás ellenére saját belégzési
technikát alakítanak ki.
• A beteg légzési mintázata jelentősen
befolyásolja a gyógyszer kiülepedését.

• A beteg paramétereihez kell a

gyógyszerválasztást optimalizálni.
 2.
• A számítások alapján a légzési mintázattól függően a
különböző MMAD-jű aeroszolok eltérő eloszlásban
ülepednek ki a légutakban.
• Az MMAD erőteljesebben befolyásolta a számított
depozíciót, mint a gyógyszer formulációja (por vagy
hajtógázas aeroszol), de az acináris depozíció MDI (spray)
esetében mindig nagyobb volt, mint azonos méretű DPI-
nél (por).
• A számításaink (és a szakirodalom egy része) alapján a 3 μm
körüli gyógyszereknek kellene leggyakrabban a
leghatékonyabbnak lenni.
• Konkrét betegnél ettől a tapasztalat sokszor eltér. (és a
szakirodalom másik része is:A szcintigráfiás és egyéb paraméterek -LF,
gyulladásos markerek, életminőségi tesztek,…- vizsgálata alapján az 1 μm
körüli gyógyszerek terápiás jelentősége felértékelődött.)
 3.
• Diszkrepancia van a számított és a szakirodalomban
megjelent szcintigráfiás (in vivo) depozíciós adatok
között:
Lehetséges magyarázat:
• Számítás módszere? – Lehetséges-e más metodikával számolni? Egyéb
változók, pl. az eszköz korlátainak figyelembevétele.
• A számítások egy konkrét méret (MMAD) adott %-nak kiülepedéséről
szólnak. A szcinti. az össz belégzett gyógyszer %-ról beszél.
• A légzéstechnika szerepét alulbecsültük korábban? A terápiás dózist
több belégzéssel bevéve vélhetőleg nagyobb tüdődepozíciót kapunk,
mint egyetlen belégzéssel beadagolva.
• Targeting? –az eredményeket nemcsak a méret, hanem a receptor is
befolyásolhatja.
• Másról beszélünk? A számításnál használt szakaszhatárok és az in vivo
mért zónák nem egyeznek. A bronchiolus respiratoriusokba eső
depozíciót valószínűleg a bronchiális részhez kellene számolni,mint
„hatékony” frakciót. Mellékhatás szempontjából (szisztémás terhelés)
fontos lenne az acináris kiülepedésen belül az alveoláris rész
„leválasztása”.
Ismeretlen graffitis műve

KÖSZÖNÖM

A FIGYELMET!