ARTÍCULO DE REVISIÓN

Osteogénesis imperfecta- revisión actualizada de la

fisiopatología y alternativas terapéuticas
Natalia Dettmer1, Eduardo Ferat1, Alva Morales1, Sebastián Moreno1.

1 Universidad La Salle, Ciudad de México, México

Abstract
Osteogenesis Imperfecta (OI), also known as brittle bone disease, is a group genetic disorders (dominant or
recessive) linked to the X chromosome that is reflected in a loss of bone mass and bone fragility. This is a key
factor for an increased risk of bone fractures and the deficiency of growth. The OI has an incidence of
1:10’000 newborns and despite multiple ‘’treatments’’ have been used to mitigate the impact of the disease,
there is no cure for it.
Whilst the pathophysiology hasn’t been updated very much, a new classification of the types of osteogenesis
imperfecta has recently been proposed due to the wide genetic variety, the heterogenicity of symptoms or
causes, and the high range of severity. The signs and symptoms of the illness depend on which genes have
mutations (whether if they directly synthesize collagen or not), and the mutations’ loci, among others. OI is an
important factor for the development of other connective tissue and osseous pathologies such as osteoporosis,
Dentinogenesis Imperfecta, and scoliosis.
Several treatments have been implemented in the past few years and their mechanisms of action and
effectiveness on different types of OI patients are still being analyzed. Different therapeutic resources have
been considered, from hormonal therapy to avoiding bone resorption with bisphosphonates. In addition, there
are new ways life in development, all of them to improve the OI patient’s life. Even though significant
progress has been accomplished and new therapeutic resources have been implemented, there is to this day no
cure to treat the disease; nevertheless, new projects based on genetic and cellular therapy are the main hope to
find an effective, permanent treatment.

Resumen
La osteogenesis imperfecta (OI), también conocida como la enfermedad de ‘huesos de cristal’, es un grupo de
desórdenes genéticos (dominantes o recesivos) ligados al cromosoma X que se reflejan en pérdida la masa
ósea y fragilidad en los huesos. Este es un factor clave para un aumento en el riesgo de fracturas en los huesos
y deficiencia en el crecimiento. La OI tiene una incidencia de 1:10,000 recién nacidos y, aunque se han usado
multiples “tratamientos” se han utilizado para mitigar el impacto de la enfermedad, no existe una cura para
ella.
A pesar de que la fisiopatología no se ha actualizado mucho, recientemente se propuso una nueva
clasificación de los tipos de osteogénesis imperfecta debido a la amplia variedad genética, la heterogenicidad
de los síntomas o las causas y el alto rango de la gravedad. Los signos y los síntomas de la enfermedad
dependen de los genes con mutaciones (si sintetizan o no colágeno) y los locus de las mutaciones, entre otros.
La OI es un factor importante para el desarrollo de otras patologías óseas y del tejido conectivo como la
osteoporosis, la dentinogénesis imperfecta y la escoliosis.
En los últimos años, varios tratamientos se han implementado y aún se están analizando sus mecanismos de
acción y efectividad en diferentes tipos de pacientes en OI. Se han considerado varios recursos terapéuticos,
desde la terapia hormonal hasta el uso de bifosfonatos para evitar la resorción ósea. Además, hay nuevas
maneras de tratar la OI en desarrollo, todas ellas para mejorar la vida del paciente. Aún cuando se ha
alcanzado un progreso fisioterapéutico y farmacológico importante, a día de hoy no hay cura para la
enfermedad; no obstante, la principal esperanza para encontrar un tratamiento efectivo y permanente son los
proyectos basados en terapia génica y molecular.
Keywords: Osteogénesis imperfecta, heterogenicidad, genes COL1, terapia génica, fisioterapia.

Justificación La OI es el trastorno genético congénito de tipo

óseo con mayor incidencia en México y a nivel
mundial (aproximadamente 1 de cada 20’000),
tiene una gran variedad fenotípica y un espectro
de severidad muy amplio, que determina la
calidad de vida del paciente, influyendo, por
ejemplo: su movilidad, qué tan independiente es,
si necesita tener asistencia permanente o si puede
vivir sin ninguna restricción. [1]
 
Los pacientes con OI normalmente tienen
características muy específicas pero fáciles de
confundir con otros padecimientos, además, está
implicada en los mecanismos de expresión y
fisiopatología de varias enfermedades óseas más,
como lo pueden ser la osteoporosis,
dentinogénesis imperfecta, escoliosis y lordosis;
dobles articulaciones, etc. [2]
 
La principal razón por la cual creemos que esto es
una enfermedad importante, especialmente en
cuanto a la fisiopatología y el tratamiento, es que,
cuando se diagnostica correctamente, los
pacientes que la padecen no solo tienen sobrevida,
sino también calidad de vida, que es a final de
cuentas lo que se busca. No es una patología que
se caracteriza especialmente por su letalidad o por
su implicación en la tasa de mortalidad anual
(salvo por el tipo III), por su naturaleza genética
representa una oportunidad para abrir nuevas vías
de investigación. [3]
Objetivos
 Describir y explicar detalladamente los
mecanismos fisiopatológicos de la
osteogénesis imperfecta
 Recopilar las distintas alternativas
terapéuticas para tratar la OI.
 Diferenciar los usos de las opciones
existentes, los nuevos blancos
terapéuticos y las futuras alternativas
para  pacientes con OI.
Planteamiento del problema
¿Cuáles son la fisiopatología de la OI y los
avances terapéuticos más recientes para tratar esta
enfermedad y sus mecanismos de acción más
actualizados?
Método
Se realizó una revisión bibliográfica actualizada
usando buscadores como ClinicalKey, PubMed,
Research Hub, OMIM, Elsevier y Up to Date, en
ellos se recopilaron artículos que tenían relevancia
en cuanto a fisiología y tratamiento, especialmente
los más recientes. Se hizo un resumen acerca de
las generalidades de la enfermedad, fisiología y se
hizo énfasis en  la fisiopatología génica y proteica
y en los tratamientos, tanto quirúrgicos como
farmacológicos, que se han estado usando para
tratar la OI y los que  aún se están desarrollando.
Para complementar el artículo, se agregó
información general sobre historia, diagnóstico,
complicaciones, epidemiología, etc.
Generalidades
La osteogénesis imperfecta es una enfermedad
genética del tejido conectivo la cual presenta una
amplia heterogeneidad fenotípica y molecular. A
partir de la mutación genética que se tenga y las
anormalidades moleculares que ocurren durante el
desarrollo prenatal se pueden presentar: defectos
en la estructura del colágeno tipo 1 (y en mucho
menor medida tipo II),  cantidad insuficiente de
colágeno, modificaciones postraduccionales,
plegamiento inadecuado y transporte o
incorporación inadecuados del colágeno a la
matriz ósea. Todas estas modificaciones van a dar
lugar a síntomas muy diversos como puede ser
disminución en la fuerza, fragilidad ósea,
deficiencia de un crecimiento linear óseo,
irregularidades en el crecimiento, alto riesgo de
fracturas múltiples y deformidades óseas
progresivas como arqueamiento de huesos largos
o escoliosis. [4] [5]
 
Historia
Esta patología ha estado presente desde la
antigüedad, como lo demuestran piezas
momificadas exhibidas en el Museo de Historia
Natural de Gran Bretaña y descripciones que van
desde 1788. Inicialmente se le conocía como el
Síndrome de
Volnik, y que
él fue el que
acuñó la
descripción y
nombre actual
de esta.
Conocida
antes como "la
enfermedad de
los huesos quebradizos" o "huesos de cristal", en
1996, Farreras y Román  se definió su causa como
un defecto en los procesos hereditarios del tejido
conjuntivo que causa fragilidad ósea. En el 2007
se determinó la incidencia que es de 1:10,000
recién nacidos. [7]
Clasificación y manifestaciones
clínicas
Debido a la heterogeneidad que presenta esta
patología, en 1979 se creó la clasificación de
Sillence para la osteogénesis imperfecta, donde se
identificaron 4 tipos principales, esta clasificación
se basa en si el gen mutado es autosómico
recesivo o dominante y en la existencia y
gravedad de los síntomas más característicos; sin
embargo, desde que se creó se han descubierto
más de 1500 mutaciones dominantes en el gen
involucrado, todas ellas con alteraciones en la
estructura o cantidad del colágeno que provocan
diferentes fenotipos óseos, desde cuadros
subclínicos a cuadros letales. [5]
Debido a la gran cantidad de mutaciones es casi
imposible establecer y mantener una fuerte
correlación entre las bases moleculares y
genéticas con la tipificación de la OI de Sillence,
por lo tanto desde 2010 se decidió usar la
clasificación antes mencionada como la forma
universal de clasificar la severidad de la
Osteogénesis imperfecta; también se separó la
clasificación de Sillence de la referencia
Tipo Muta- Gravedad Esclerótica
ción
I AD Variable Azul
imagen 2)
II AD/AR Muy grave, letal -
(perinatal)
III AR Moderada/ severa Normal
IV AD/AR Leve/ Mayormente
moderada normal
molecular,enlistando de manera separada los
genes involucrados. [4]
Ya que la clasificación de Sillence fue creada hace
bastante tiempo, se han añadido otros tipos de
osteogénesis imperfecta; pero estos son
combinaciones  de los cuatro originales o son muy
raras. Por ejemplo: el tipo V es similar al IV, solo
que este presenta calcificación progresiva o el tipo
VII que se parece a los tipos V y II donde también
se manifiesta una talla baja y acortamiento de
extremidades. [5]
Lo más distintivo del tipo I es que es no
deformante y que la presencia de una coloración
Imagen 1: Deformidades en huesos largos. A) Anterior del
fémur, B) Lateral del fémur, C) Tibia en sable D) Huesos
largos de los brazos. Bou Torrent, R. Osteogénesis
imperfecta. AEPED. 2020; 2:349-359.
Imagen 2: Esclerótica azul. Wheatley, K. et al. A case of
spontaneous intestinal perforation in osteogenesis
imperfecta. Journal of clinical medicine research. 2010.
azul de la esclerótica (esto en contraste con el tipo
IV que presenta una esclerótica normal), pero esto
solo sucede en el 50% de los pacientes ; se
considera que los tipos I,IV y V son aquellos con
severidad baja o moderada. También se puede
llegar a presentar una dentinogénesis imperfecta
(DI), esto causa fragilidad de los dientes y un
aumento en el riesgo de padecer caries y al mismo
tiempo una pérdida progresiva de la audición. En
las formas leves de la enfermedad, las
manifestaciones clínicas se expresan como
Audición Crecimiento Cuadro óseo (véase imagen 1)
(véase Pérdida en Normal/defi-ciencia Fragilidad moderada
adultez leve
- - -
Pérdida en Deficiencia grave Fragilidad y deformacio-nes
adultez vertebrales severas, huesos largos,
DI
Normal Deficiencia Fragilidad y deformacio-nes
leve/moderada vertebrales modera-das, huesos
largos
fracturas causadas por traumatismos de bajo
impacto a una temprana edad, laxitud de
articulaciones y bajo tono muscular. [6]
Fisiopatología
La osteogénesis imperfecta es una enfermedad glicina). En ambos casos esto puede derivar en
que involucra a un grupo de desórdenes genéticos osteoporosis. Estos genes se encuentran
dominantes o recesivas ligadas al cromosoma X normalmente en la banda 21 del brazo largo del
(es decir, que incluye afectaciones en un gen o cromosoma 17, la subbanda es variable, pero suele
varios genes y que varían los genes afecados) qué ir entre la subbanda 3 y la subbanda 31. [10] [11]
afecta el desarrollo óseo. Estas mutaciones en Debido a su enorme variabilidad y a la gran
genes qué tienen que ver con la fabricación de cantidad de repeticiones del mismo codón, no es
proteínas que conforman el colágeno tipo I, al no posible mencionar mutaciones específicas cuya
producirse esta incidencia sea significativamente mayor, viéndolo
proteína se ve en términos estadísticos, pero algunas de estas
afectado el mutaciones dentro del gen pueden ser G845A,
tejido
conectivo, en
este caso el más
afectado es el
tejido óseo.

En situaciones
normales, se
tienen que
transcribir los
genes COL1, Imagen 4: Secuenciación de Sanger de algunas
Imagen 3: Pasos de la síntesis del mutaciones de COL1. [20] Lu-Jiao L. et al. Genotype-
colágeno. Bou Torrent, R.
estos genes
(que codifican phenotype relationship in a large cohort of osteogenesis
Osteogénesis imperfecta. AEPED. imperfecta patients with COL1A1 mutations revealed by
2020;2:349-359. la síntesis del a new scoring system, Chinese M. Journal.
colágeno) ResearchGate, 2019.
fabrican procadenas ⍺ que se enlazan en una triple
1y P3H1. Posteriormente, se realiza la 4985delG, 3209_3218del (incluye glicinas al
modificación post-traduccional gracias a FKBP10, principio y al final), C604T, C3421T, G1408T
SERPINH1 y PLOD2 para que finalmente salga entre otras, en donde hay una clara predominancia
de la célula, transportadas por las chaperoninas por la sustituciones de glicina (véase imagen 4).
HSP 47 y FKBP65, se corte y pliegue la molécula [12] [13]
(acción de BMP1) y se formen puentes cruzados COL1A1 se encarga de
para que el colágeno adquiera sus propiedas la síntesis de la cadena
elásticas y resistentes. (véase imagen 3) Sin pro⍺1 mientras que
embargo, en estas mutaciones hay defectos en COL1A2 se encarga de
cualquiera de estos pasos. Actualmente se han la síntesis de la cadena
identificado hasta 20 tipos de osteogénesis pro⍺2. Cuando existe
imperfecta según el gen afectado, pueden ser una mutación en estos
relacionados o no relacionados al colágeno, cada genes la traducción
uno con distintos grados de severidad de la termina de manera
enfermedad, aunque no necesariamente en orden. precoz. Mientras más temprano en el proceso de
[8] [9] Hay varios genes que pueden estar traducción haya un problema, peor será la
afectados: afectación y más grave el fenotipo, hay un
mecanismo
COL1A1/COL1A2 mediante el cual
las mutaciones
En el 80% de los casos, la OI se presenta con las pueden ser aún
principales mutaciones de los genes de colágeno y más
con herencia dominante: COL1A1 y COL1A2; las considerables,
afectaciones que se presentan pueden ser por éste consiste de
pérdida de la calidad y la función del colágeno mutaciones que
(que eventualmente hace que el hueso defectuoso causan defiicencia
de reabsorba junto con otras moléculas) o por la en las cadenas Imagen 7: Sust
ausencia de la presencia de una cantidad suficiente pro⍺ y la reabsorción aminoácido de
de colágeno (primordialmente por susticiones de debido a la baja Emerging thera
imperfecta. Ce

Imágenes 5 y 6: Diferencias entre la gravedad de las

calidad de la molécula [14]. Las mutaciones que se
presentan en el extremo del carboxilo
regularmente son menos graves que en aquellas en
las que la sustitución se da en el grupo amino
(véanse figuras 5 y 6), sin embargo la sustitución
monobásica de la glicina en algún lugar de la
proteína es constante. A pesar de la gravedad de
estas mutaciones, varios estudios como el de
Hartikka, H. et al. (2004) proponen que no hay
una correlación suficientemente clara como para
atribuir la pérdida de la audición a los genes del
colágeno. [15]
La manera en la que se observan las mutaciones
en COL1A1 es la siguiente: hay una triple porción
helicoidal en las cadenas de procolágeno, esta
porción tiene 338 codones consecutivos de glicina
(siempre) junto con prolina hidroxiprolina (en la
mayoría de los casos. La glicina (con una cadena
lateral corta) se necesita para que las cadenas ⍺ de
procolágeno puedan formar una triple hélice al
juntarse 2 cadenas pro⍺1 y 1 pro⍺2 como si
fueran un zipper siempre y cuando los residuos
que no sean de los tres aminoácidos ya
mencionados se van glucosilando o hidroxilando
para que adquieran dicha estructura; la
adquisición de la hélice también puede depender
de los puentes cruzados que forman lisina e
hidroxilisina cuando se desaminan. Al verse
sustituida la glicina en alguno de estos codones
hay un consenso en donde el aminoácido que está
en lugar de la glicina tiene un sitio aceptor de otra
molécula o átomo y se modifica la manera en la
que se realiza el empaquetamiento, no se puede
realizar completamente ya que el tamaño del
aminoácido en ese lugar donde forzosamente
debería de estar la glicina es mucho mayor al
adecuado. (véase imagen 7)
Algunos otros motivos causantes de OI que no
tienen que ver con la secuencia básica de
aminoácidos de la producción de colágeno son la
modificación post-traduccional excesiva, el
retraso en el empaquetamiento protéico (que
aumenta la probabilidad de una modificación en el
residuo N-terminal) y que una N-proteinasa no se
inhiba por la incorrecta secuenciación proteica. Lo
que las modificaciones tienen en común es que
causan una acumulación de colágeno más
sintetizado en la fibroblastos, su posterior
reabsorción, osteoporosis y eventualmente mayor
producción de osteoide de los osteoblastos sin que
los cristales de hidroxiapatita se puedan en unir
ningún momento el colágeno. Otro sitio con
mutaciones letales dentro del colágeno es el sitio
donde se encuentran los sitios de unión del
colágeno a proteoglicanos e integrinas. [16]
Buena manera de controlar esta producción
anormal de colágeno es la terapia génica mediante
la supresión de los genes anormales,
desafortunadamente, y a pesar de que la mayoría
de los genes que se puede enviar estados en la OI
son producto de herencia recesiva, los más
comunes son dominantes (COL1A1 y COL1A2) y
no sirve de mucho suprimir el gen normal cuando
el alelo afectado aún se expresa. Los genes del
colágeno junto con la proteína BRIL y el gen
IFITM5 de la OI V son aquellas mutaciones de
herencia dominante. [15]
Las peores afectaciones se dan en pacientes cuya
alteración en el colágeno se da en los sitios de
unión a integrinas y proteoglicanos, por lo que no
se puede apoyar de nada para aumentar la
resistencia del hueso. [18] Los genes que se
encargan de la síntesis de las cadenas de
procolágeno están directamente implicados en
todos los tipos de OI I-IV. [1]
Otros genes del colágeno
Hay otros genes (y proteínas de éstos mismos) que
se ven afectados en otros tipos comunes de
osteogénesis imperfecta y que también se
consideran relacionados al colágeno. Esto es
porque la OI es una enfermedad con una enorme
heterogenicidad. [17] [19] El porcentaje aproximado
es de 10% a 15% de los casos y algunos de los
genes más comunes para la OI son los siguientes:
 OI VII y VIII (colágeno): Error en la
hidroxilación del colágeno, proteínas (y
genes) CRTAP (CRTAP) y P3H1
(LEPRE1). Representa una displasia
severa o incluso letal con similitudes al
tipo II o III, hay fenotipos con rizomelia,
microcefalia, exoftalmos y esclerótica
azul. Decremento en la hidroxilación de
un reisudo de prolina en la posición 896
en la cadena ⍺-1, hay retrasos en el
plegamiento del colágeno y por ende
también hay una modificación post-
traduccional excesiva. Junto con
FKBP10, CRTAP y P3H1 se encargan de
que la isomerización del péptido prolil-
colágeno sea correcta gracias a la
ciclofilina B pero este proceso está
afectado en las mutaciones, hay
acumulación intracelular de colágeno con
afectaciones de entre las más graves. [1]
[3] [8] [15] [20]
  OI X y XI (colágeno): Error en el
telopéptido de las chaperoninas del
colágeno, proteínas (y genes) afectados:
HSP47 (SERPINH1), FKPB65
(FKBP10). Displasia deformante y
cifoescoliosis (progresivas) con
esclerótica gris, complicaciones
pulmonares, hipotonía leve, niveles de
ALP elevados, dobles articulaciones,
hiperflexibilidad y deformaciones en las
vértebras con observaciones de huesos de
tipo wormiano, no presenta alteraciones
auditivas. La HSP47 tiene inestabilidad y
el colágeno no puede salir de la célula
para dar estructura, sin embargo, en
muchos casos no se presentan fracturas
mas que en el primer año de vida. [1] [3]
[8] [15] [20]
 OI XII (colágeno): Procesamiento del
colágeno, proteína (y gen) BMP1/mTLD
(BMP1). Afectaciones con una gravedad
no tan alta como las anteriores, audición
y esclerótica normal, así como una
densidad ósea cercana a lo normal.
Hiperextensibilidad articular, huesos
largos y algunos de tipo wormiano,
hipotonpia generalizada. Hay ausencia
de una proteasa responsable del anclaje
de propéptidos en el extremo C-terminal
de las cadenas de procolágeno, por lo
cual las cadenas no pueden madurar. A
pesar de ello, las afectaciones no son tan
severas. [1] [3] [8] [15] [20]
Hay otros tipos de OI menos comunes con
defectos en la diferenciación de los osteoblastos,
en la prolil-hidroxilación, en el transporte de las
cadenas o en la mineralización del hueso, por
ejemplo. Algunos ejemplos son los tipos V, IX,
XIII-XX (algunos genes son PPIB, SP7,
TMEM388, SPARC, TENTSA, MBTPS2, MESD
WNT1 y CREB3L1) y las afectaciones que no
causan OI como el síndrome de Cole-Carpenter
(SEC24D y P4HB), el síndrome de Bruck (FKBP
y PLOD2) o la osteoporosis (PLS3). Los tipos de
OI de mayor gravedad son los tipos II, III, V, VII
y VIII, todos ellos con una frecuencia
relativamente alta. [1] [3] [8] [15] [20]
Complicaciones  ósea disminuida, mientras que para determinar
Conforme pasa el tiempo comienzan a aparecer
deformidades esqueléticas progresivas en los
huesos largos como: arqueamiento, cifosis,
impresión basilar, escoliosis y pectus excavatum o
carinatum (todas ellas siendo más comunes en la
segunda década de la vida); además del riesgo de
fractura y la posibilidad de tener un enanismo
desproporcionado. Esta deformación de la
columna y del tórax puede causar insuficiencia
pulmonar y una compresión de los órganos. En
cuanto a las manifestaciones no óseas, cada vez
más estudios han demostrado que también los
vasos sanguíneos se ven afectados ya que muchos
pacientes refieren hematomas después de
traumatismos mínimos y otros presentan
insuficiencia valvular y aneurismas; también
puede haber pérdida de la audición y problemas
del tronco encefálico. [5] [6]
Por otro lado, aunque algunas veces pueden llegar
a no complicarse,
otros síntomas
poco comunes de
los tipos
frecuentes de OI
son trigonocefalia,
huesos con
‘escamas de
pescado’, coxa
vara, callos
hipertróficos,
rizomelia o
acromelia y
cicatrices hiperqueratosas. [8]
Diagnóstico 
El diagnóstico de osteogénesis imperfecta se basa
en el uso de medios radiológicos y clínicos. Las
características radiográficas incluyen osteopenia,
arqueamiento, huesos largos delgados y sub- Imagen 8: A)
tubularizados, compresión vertebral y ápex cuerveado sin
torácico estrechado. Las manifestaciones clínicas D) Fémur izq
Borde, M. et
que son extra esqueléticas incluyen esclerótica
reporte de un
azul, fragilidad vascular y cutáneo que
produce moretones con facilidad, pérdida de
audición progresiva, deterioro variable y
progresivo de la función pulmonar y
dentinogénesis imperfecta. [4]
El diagnóstico de OI leve o no deformante
normalmente se hace en la infancia o durante la
pubertad cuando se dan fracturas por pequeños
traumatismos,dolor óseo asociado a una densidad
perinatalmente si se tiene esta mutación o no, se
puede hacer mediante la realización de una prueba
de mapeo genético para identificar cualquier
mutación relacionada con esta enfermedad, sin
embargo, lo más común es que se diagnostique a
partir de un ultrasonido donde se observe un
femur acortado o deformado, microfracturas y
mineralización disminuída. En la OI de tipo II
(primordialmente) se observa un signo
patognomónico donde se ve al producto como si
estuviera sentado, con falta de movimiento. [7] [21]
Existen también procedimientos más invasivos,
como la biopsia de vellosidades coriónicas (11-14
semanas de gestación) y la amniocentesis de la
semana 15-16. Esta enfermedad puede detectarse
a partir de la semana 14 de gestación y hasta la
semana 18. [22] Una vez que se observan los
distintos signos por ultrasonido (véase imagen 8),
se debe de hacer un mapeo genético para
establecer la mutación, establecer el tipo de OI
con el que se está tratando y determinar si se trata
de un embarazo viable o no. [23]
El diagnóstico diferencial se debe de hacer entre
formas leves de osteogénesis imperfecta con
abuso infantil (violencia hacia los menores de
edad) y osteoporosis primaria en pacientes de
mayor edad. Las características radiológicas de las
lesiones no accidentales y la osteogenesis
imperfecta incluyen multiples fracturas en
distintas edades, fracturas diafisiarias y
vertebrales, fracturas anteriores y laterales de
costillas y formación de callos hiperplásicos; sin
embargo los niños que presentan lesiones no
accidentales no presentan osteopenia, huesos
largos o deformidades craneales y los niños con
OI no tienen normalmente lesiones en las esquinas
de las metafisis procesos espinosos o fracturas
posteriores de costillas. [8]
Tratamiento
Es importante que se inicie un tratamiento
fisioterapéutico desde el momento en que se
diagnostica la enfermedad, esto proporcionará una
mejoría de la funcionalidad, calidad de vida,
independencia y movilidad del paciente. Existe
evidencia de que un tratamiento fisioterapéutico
temprano reduce el riesgo de fracturas. La
fisioterapia debe de ser administrada por
profesionales y se debe involucrar a la familia
durante todo el proceso, esto con el fin de que no
se abandone dicha terapia.  los niños que padecen de OI no presentan déficits
Tratamiento fisioterapéutico
 Enclavamiento intramedular telescópico
o no telescópico: este tratamiento de
manejo ortopédico está enfocado en el
tratamiento y corrección de fracturas y
deformidades. Se llevan a cabo múltiples
ostomías de los huesos deformados y son
nuevamente enderezados con la
introducción de clavos. En el caso de los
clavos telescópicos, son utilizados para
alargar el hueso durante el crecimiento,
por lo que requieren de un constante
reemplazo. Los clavos no telescópicos no
cuentan con la capacidad de expandirse y
gracias a esto, el recambio de los mismos
será más frecuente, considerando que el
paciente se encontraría en una etapa de
crecimiento o realizaría actividades que
involucre acciones como inclinarse. 
(véase imagen 9)
Se debe de tomar en cuenta que la elección del
instrumento para realizar de manera óptima el
procedimiento debe
considerar la edad del
paciente, el tamaño de
los huesos y la
gravedad de la
osteopenia. Varios
autores mencionan que
este procedimiento es
de suma relevancia
para mejorar la calidad en el caso de los lactantes.
Se menciona que, en general, las complicaciones
producidas por este tratamiento requiere una
intervención  en un 15%-20% de los casos. 
 Hidroterapia: ha demostrado que permite
aumentar la movilidad mediante bajo
impacto en ejercicios.
Imagen 9: enclavamiento
telescó-pico. Bou Torrent, R. Manejo
Osteogénesis imperfecta. psicocognitivo
AEPED. 2020;2: 349-359.
En el caso de los
niños, es importante que se hagan uso de
programas donde se puedan emplear regímenes de
ejercicios y fomentar su participación en
actividades escolares. El manejo de los aspectos
psicológicos, debe de abordarse desde cuestiones
como el autoestima, la sexualidad y la integración
a diferentes círculos sociales. Cabe destacar que
intelectuales, por lo que el asistir a escuelas
regulares, permite un mejor desarrollo e
integración.
Tratamiento quirúrgico
  
 Artrodesis posterior de columna: en caso
de que se presente escoliosis con una
 curva menor a 45°(leve) o de 35° (grave)
está indicada esta intervención
quirúrgica, la cual consiste en una
‘colocación de tornillos y barras’,
previniendo el colapso pulmonar y la
aparición de enfermedades
cardiopulmonares. Los resultados de este
tratamiento pueden llegar a complicarse
debido a la calidad del hueso en donde se
inserta la prótesis, el grado de escoliosis,
el crecimiento y edad del paciente.
En adolescentes y adultos, es necesario estabilizar
las articulaciones que se encuentren en un estado
laxo  tomando en cuenta la longitud de las
extremidades y la corrección de las deformidades
haciendo uso de la osteotomía. Se reporta que una
suscripción de la cadera y la rodilla han
presentado resultados satisfactorios.   objetivo el receptor activador del factor
Tratamiento farmacológico
Aunque la OI no tiene un tratamiento específico,
hay diferentes formas de mitigar el impacto de la
enfermedad. Diversas técnicas pueden servir para
aminorar el impacto de la osteogénesis imperfecta
como puede ser la terapia de crecimiento
hormonal. Esta forma tiene efectos anabólicos en
el hueso, se utiliza especialmente en el tipo IV (de
severidad moderada y corta estatura), lo que
permite es el aumento del crecimiento linear,
permitiendo la obtención de mayor densidad de
los huesos. Esta terapia no funciona para los tipos
más severos (se necesita mayor investigación) [24]
 Bifosfonatos: uno de los elementos más
importantes a destacar en las opciones de
‘’tratamiento’’ efectivo son los
bifosfonatos. Este medicamento se
encarga de inhibir la función de los
osteoclastos en el hueso mediante su
apoptosis, permitiendo así que haya un
aumento de la densidad de los huesos
(aumento de la producción de
osteoblastos) y por ende una disminución
del riesgo de fractura o de daño óseo.
Cabe mencionar que es un tratamiento
empleado específicamente para pacientes
que sufren de osteoporosis, al igual que
de cáncer con metástasis en médula ósea,
sin embargo, si analizamos la función de
este medicamento con respecto al
desarrollo de enfermedad, podemos
observar que tiene un impacto positivo en
el cuerpo del paciente.
Se puede administrar vía oral o intravenosa, es
importante complementarlo con un consumo
adecuado de calcio y de vitamina D, con el
objetivo de favorecer el aumento de densidad del
hueso. La regularidad con la que se toma el
medicamento es variable, ya que, si es de vía oral,
algunos se toman una vez a la semana y otros una
vez al mes. En cambio, si es por vía intravenosa
puede ser administrado una vez al año. Algunos
resultados que presenta el uso de bifosfonatos es
el aumento del adelgazamiento cortical, aumento
de altura y disminución de los dolores músculo-
esqueléticos. [24] [25] [26]
 Denosumab: existen otros fármacos que
sirven para mitigar el impacto de la OI
como es por ejemplo el Denosumab, un
anticuerpo monoclonal que tiene como
nuclear Kappa-B vía ligando (RANKL).
Como sabemos, en la cascada de
señalización de la respuesta inmunitaria,
el NF-κβ estimula la síntesis de ciertas
proteínas y elementos como las citocinas
y las interleucinas en las células que
están siendo dañadas, con el objetivo de
expulsarlas al torrente sanguíneo y
tejidos cercanos para activar otros
elementos celulares como los macrófagos
y neutrófilos. En este caso, el factor sirve
para la mediación de la
osteoclastogénesis y la regulación de los
mismos mediante inhibición de su
actividad. Este anticuerpo se administra
principalmente por inyección subcutánea,
tiene un periodo de duración media de 30
días. La administración de estos fármacos
es de vital importancia tenerla regulada
puesto a que si se utilizan de forma
incorrecta, puede producir efectos
adversos como puede ser una
hipercalcemia (el exceso de calcio en el
cuerpo tiene que almacenarse en hueso,
es patológico). [24]
 Teriparatida y Abaloparatida:
tratamientos anabólicos que tienen un
efecto directo en la tiroides, permitiendo
el aumento de actividad de los
osteoblastos en la formación de hueso.
Finalmente no hay que olvidar que en la
tiroides se encuentra la calcitonina,
elemento indispensable para regular la
concentración de calcio en el organismo. 
Por otro lado, los anticuerpos de
esclerotina inhibitoria se enfocan en la
 esclerostina, una glicoproteína que inhibe
la formación de hueso por medio de la
inhibición de la cascada de señalización
en osteoblastos. [24]
 TGF-β: la lista de posibles métodos de
tratamiento sigue, puesto que esta
enfermedad no tiene tantas diferencias
con otras patologías como la
osteoporosis. En el caso de la utilización
de un anticuerpo anti-TGF-β
encontramos una forma de tratamiento
para mejorar la densidad de los huesos.
El factor de crecimiento transformante β,
es un elemento con múltiples funciones,
desde el crecimiento del organismo hasta
la respuesta inmunitaria. Principalmente
tiene un rol regulador en la respuesta
inmunitaria, frente a las células T
reguladoras, con el fin de no exacerbar la
respuesta de nuestro organismo frente a
una infección. Por su parte, en una fase
no inflamatoria y de exclusivo
crecimiento celular, inhibe el crecimiento
de las células, con el objetivo de frenar
procesos tumorales. Al tener una
reacción inhibitoria sobre el crecimiento
celular, lo que se tiene que aplicar es un
anticuerpo anti TGF-β, con el fin de
favorecer el crecimiento de las células en
los huesos. Aunque la utilización de este
anticuerpo exacerba el crecimiento de la
masa ósea, no soluciona las
anormalidades que se presentan en los
huesos a nivel de la matriz. (véase
imagen 10) [25]
 
 Inhibidores de catepsina K: una última
terapia puede ser la inhibición de la
catepsina K. Esta corresponde a una
enzima lisosomal secretada por los
osteoclastos, con el fin de desmineralizar
las fibras de colágeno. La resorción ósea
por parte de los osteoclastos se produce
gracias a la adhesión de estos mismos
elementos a la matriz. A partir de esta
etapa, se libera una bomba de protones
que aumenta el pH y favorece la
degradación, esto se complementa con la
secreción de la catepsina K y la
metaloproteasa. Con este proceso se
busca romper los cristales de
hidroxiapatita y liberar calcio, por ende
el inhibidor de la catepsina K sirve evitar
la resorción ósea. [25]
Futuras opciones terapéuticas 
La investigación de la terapia genética en la OI se
basa en el análisis de mosaico somático derivado
Imagen 10: Mecanismos de acción de los distintos
tratamientos para la OI.
Rossi V, Lee B, Marom R. Osteogenesis imperfecta:
advancements in genetics and treatment
de individuos que presentan la mutación
correspondiente a la OI pero que no muestran
evidencia de la enfermedad ósea. Este fenómeno
nos sugiere que es posible que el defecto de la
célula que presenta la mutación pueda ser
contrarrestado mediante el uso de células
normales, por lo tanto la gravedad de la
enfermedad de la enfermedad podría ser
contrarrestada gracias al elevado recambio óseo y
la creación de matriz extracelular por parte de las
células que no presentan el efecto deletéreo; sin
embargo, a pesar de que esta propuesta terapéutica
parezca una gran alternativa para pacientes con
OI, todavía existen retos para su eficacia. [27]
Células para la corrección genética 
El uso de células provenientes de otro individuo
las cuales se consideran sanas, suele no ser la
mejor alternativa debido a la supresión
inmunitaria a largo plazo, es por eso que se busca
la alternativa de modificar a las células derivadas
del individuo afectado para su corrección de la
mutación genética en ellas, al mismo tiempo se
tendrá que mantener su capacidad de regeneración
ósea cuando se introduzcan.  Se estudia el que las
células mesenquimales que derivan de la médula
ósea o células estromales de adipocitos sean
fuente para la reparación ósea, aunque esto se
encuentra limitado debido a que estas células
cuentan con una capacidad de división
limitada. [27]
Células pluripotenciales inducidas (iPS)
Estas células se pueden desarrollar a partir de
fibroblastos, mediante la administración de
factores de transcripción, los cuales inician una
eliminación de las características estructurales de
una célula diferenciada, con lo que esta se puede
volver una célula que se asemeja a una célula
madre embrionaria. Sin embargo el dirigir a las
células modificadas a su conversión a
osteoprogenitoras representa un reto para las
investigaciones. [27]
Modificación con ingeniería genética
Se han realizado avances los cuales sugieren que
la creación de una secuencia genómica específica
para reparar daños menores existentes en el ADN,
ha demostrado ser una ventana terapéutica para
este padecimiento. Una de las primeras
demostraciones de la inactivación genética de un
alelo en específico se aplicó para la mutación del
gen COL1, localizada en el brazo largo del
cromosoma 12, en el locus 13.11, se utilizó un
pequeño vector viral que portaba la mutación
inactivadora del gen y este se dirigió al primer
intrón del gen COL1A2. Los clones celulares  tener una esperanza de vida prolongada, en el
resultantes de esta inactivación, sen el objetivo se
seleccionaron y fueron insertados, estos dejaron
de producir colágeno mutante. Eso indica que, si
es posible seleccionar un evento molecular
deseado como lo es la inactivación de la expresión
de algunos genes, ello podría representar una
terapia a futuro y no solamente para
padecimientos como la OI, sino para cualquier
mutación genética de cadenas largas. [27]
Inducción de células óseas progenitoras
corregidas en el huésped
Se han realizado investigaciones y publicaciones
en donde se expone el uso de células
osteoblásticas tanto en roedores como en sujetos
humanos, sin embargo se cree que gracias a la
baja cantidad de injerto inducido no se obtuvo un
efecto clínico tan relevante, sumandole que el
periodo de duración del injerto no es muy largo. A
pesar de estos obstáculos, se ha demostrado que si
el injerto celular se introduce en la fase neonatal o
embrionaria, presentará mayor eficacia y a su vez
no se presentará problemas como el rechazo
inmunológico de este injerto. La medición de la
eficacia de estos injertos se realizó mediante un
marcador histológico o fluorescente, de las células
derivadas del donante que conforman el injerto,
estas presentaban una asociación cercana con la
superficie ósea donde se va a introducir el injerto,
desafortunadamente, los marcadores revelaron que
las células donantes aplicadas, no conformaron un
linaje de las mismas, lo cual nos permite inferir
que las células mieloides
también residen próximas a la superficie ósea. Un
enfoque positivo de este nuevo tratamiento es que,
si la célula osteoprogenitora es introducida dentro
del espacio medular del individuo afectado,
existiría una producción de tejido óseo
proveniente del donante del injerto, la longevidad
de las células implantadas aproximadamente es de
un año con formación de células proveniente de
este. En conclusión esta nueva tecnología para que
logre un grado de efectividad tiene que realizarse
de manera local, esperando que estas células
progenitoras tengan una dispersión y
remodelación del tejido dañado. [27]
Pronóstico
La OI representa una problemática para quien lo
padece debido a que es un trastorno crónico y
limitante. Los individuos con OI tipo II, no suelen
plazo de meses a un año suelen fallecer. Existe un
ligero porcentaje de niños con OI de tipo II, que
logran sobrevivir hasta la adolescencia, pero
presentan un crecimiento limitado. La mortalidad
de las personas que padecen OI de tipo III,
presentan una tasa de mortalidad alta debido a
dificultades de tipo pulmonares a principios de la
infancia a la adolescencia. El tipo de OI I, IV y V
pueden ser compatibles con una esperanza de vida
mayor. El uso de las sillas de ruedas se asocia con
pacientes con OI  de tipo III; con ayuda de
rehabilitación agresiva es posible que estos
individuos logren el desplazamiento ambulatorio y
domiciliario. [28]
Conclusión
Nos pareció un tema muy interesante debido a que
es una enfermedad en plena investigación, que no
tiene un tratamiento específico y con la cual se
están haciendo investigaciones muy avanzadas a
nivel genético. Confiamos que esta enfermedad
será, dentro de varios años, una de las patologías
que menos tendrá que preocupar a los padres de
los recién nacidos, por la terapia génica. Sin
embargo, las actualizaciones sobre las variantes
genéticas de esta patología pueden ser un desafío
a corto y mediano plazo. Es por eso que continuar
con la investigación de esta enfermedad es
necesario. Creemos firmemente que
seleccionamos un tema muy pertinente ya que no
todo el mundo conoce sobre la Osteogénesis
imperfecta y se puede agrupar con el resto de
patologías óseas debido a que se da el mismo
tratamiento.
Después de hacer esta revisión de varios artículos
sobre la fisiopatología de la enfermedad y los
diversos recursos terapéuticos que se han utilizado
para tratar a la osteogénesis imperfecta, podemos
mencionar que la heterogenicidad de la
enfermedad la hace al mismo tiempo más
complicada y con mayor posibilidad de ser
investigada y encontrar nuevas alternativas.
Se conocen actualmente más de 20 tipos de
variantes de la Osteogénesis imperfecta, y aunque
se conoce bastante sobre la fisiopatología y las
características de la enfermedad, se sigue
descubriendo más sobre estas variantes y cómo
afectan a los pacientes que las adquieren pero es
casi seguro que se sigan encontrando nuevas
mutaciones y con ello se clasifiquen más genes
con el paso del tiempo, por ello es vital encontrar
la mutación y el origen genético en la expresión
proteica en aquellos pacientes con OI.
La OI no es prioridad, como sucede con las
enfermedades de origen genético, para el sector
salud. Sin embargo, especialmente en los países
con mayor prevalencia es donde se debe de
promover la investigación sobre esta enfermedad
y así poder aplicar los nuevos conocimientos en el
tratamiento de los recién nacidos. Su naturaleza y
su tendencia por los niños pequeños o gente con
manifestaciones clínicas desde muy jóvenes la
hace una patología un poco cruel ya que, muy
probablemente, las personas de esta ciudades sean
quién es menos deberían de estar preocupando por
cuidar una enfermedad. Al mismo tiempo, es una
prueba para todos aquellos que no padecen
enfermedad, socialmente implica paciencia,
empatía y solidaridad.
Los avances terapéuticos son cada vez más
evidentes y más variados, comenzando con
fármacos, pasando por cirugías, hasta la
fisioterapia. La noticia más esperanzadora para los
pacientes que sufren de esta enfermedad es, sin
lugar a duda, los avances producidos con la
terapia génica. Sin embargo es importante recalcar
que a día de hoy no existe un tratamiento
específico y exclusivo para la Osteogénesis
imperfecta, lo que se utiliza son formas
terapéuticas que funcionan para otras patologías, y
que ayudan a mitigar el impacto de la enfermedad
en el paciente. Es por eso que la consideramos un
tema de gran relevancia clínica debido a que nos
encontramos con un tema con gran margen de
mejora y de investigación en cuanto a mecanismos
patológicos y nuevas alternativas terapéuticas.
La OI es una enfermedad que cada vez es más
facilmente diagnosticada tanto por medios
genéticos como por imagenología,esto permite a
los niños afectados y a sus padres tener una mejor
calidad de vida,ya que se pueden ir buscando
opciones de tratamiento desde antes del
nacimiento.
Si bien siguen en prueba varios medicamentos
para esta enfermedad,consideramos que el
siguiente paso podría ser una forma para aminorar
prenatalmente el impacto de la enfermedad. Es
importante conocer las distintas manifestaciones
clínicas de la osteogenesis imperfecta para poder
tener un tratamiento integral para poder ayudar a
los niños en todos los aspectos,incluyendo el
psicológico ya que esta es una condición con la
que tendrán que vivir toda su vida y en algún
punto va a ser incapacitante.
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