Psiconeuroendocrinologia © Introduccién e historia « Principios y conceptos de Psiconeuroendocrino- logia Definicién, clasificaci6n y mecar hormonas Homesstasis y estrés El sistema del estrés El eje hipotdlamo-hipéfiso-suprarrenal La hormona del crecimiento 0 somatotropina (GH) y respuesta al estrés, Eje hipotdlamo-hipéfiso-tiroideo mo de las INTRODUCCION E HISTORIA La Psiconeuroendocrinologia empez6 estudiando el con- trol hipotalimico de las hormonas hipofisarias, para des- pués ampliar su campo a las miltiples interrelaciones {que existen entre el sistema nervioso central y el sistema endocrino, para lograr el control de la homeostasis y de las respuestas fisiolégicas del organismo a los estimulos del ambiente”, El sistema endocrino tiene una funcién de regulaci6n del organismo, imprescindible para et manteni- tmiento de la homeostasis. Junto con el sistema nervioso y el sistema inmune, coordina las interrelaciones organicas en el ser vivo y contribuye de modo definitivo a la integri- dad de la unidad funcional. Las hormonas, del griego hor- ‘mae, excitar, son los mensajeros de este sistema regulador. __Elsistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema jinmune forman una unidad funcional y son esenciales en ‘* Neuroendocrinologia d tricos Depresién Trastornos de ansiedad Anorexia nerviosa ‘Autismo Deprivacién materna y respuesta al estrés ‘Sindrome de deprivacién psicosocial Enfermedades de la vida moderna Conclusiones y areas futuras de investiga Trabajos citados la respuesta al estrés. Esta capacidad de respuesta a los estimulos estresantes esta determinada por factores gené ticos, ambientales y del desarrollo, y cuando se perturba Jes!” Bl estrés erdnico, mane surgen numerosas enter tenido, durante la infancis da t bios en la capacidad de respuesta 2 situaciones problen cas y dolorosas del futuro y « cambios de ia personalidad, Con el estrés, Ia capacidad de adeptaciéa de! organismo se altera y hay una respuesta excesiva, proton tiempo e inadecuada. El estrés mantenido se trade niffo y adolescente en alteraciones cle! desarrollo somitico, el metabolismo, la respuesta inmunitaria, la capacidad de aprendizaje, los mecanismos de la memoria, el desarrollo de la conducta y el desarrollo de la personalidad ”. La etapa intrauterina, la infancia y la adolescencia se caracterizan por una mayor vulnerabilidad ante las cir- cunstancias adversas, por lo que el estrés y la funcién del 's,acame enel scaneado con CamScanner174] tRatavo ve psiquiatniA DEL NINO ¥ DEL ADOLESCENTE tamte de Sistema endocrino constituyen un capitulo impor {a psiquiatria infantil que permite comprender mejor I etiopatogenia de las enfermedades y los modos de pre- vencién y tratamiento | 1 sistema endocrino se caracteriza por la jerarqula de sus funciones. El hipotitamo regula Ia funcidn de la hipéfisis a través de factores estimulantes ¢ inhibidores ue también actin como neurotransmisores a nivel cen~ tral, Estos factores hipotalimicos se transportan desde It eminencia media hasta la hipdfisis por medio del sistema vascular porta hipotilamo-hipofisario. Por su parte las hhormonas hipofisarias actin sobre las glindulas endo- crinas periféricas o ghindulas diana, de las cuales a st vez parten mecanismos de retroalimentacién tendentes 3 ‘mantener el equilibrio del sistema, Por tanto, la hipaisis esta sometida al control det hipotilamo, de dreas extra hi- Potalimicas y de a corteza cerebral, y tambien esti bajo el control de los propios érganos diana através de meca- Figura 7.1, Jerarquia de funciones del sistema endocrino. 1s de retroalimentacién'”. Se volyerg aie del capitulo, WERE a ea to. lo largo del cap Sone El inglés Sir Geoley Harris fue of py Ph ime tular en el aio 1948 el control de ta age te ta hipdfsis por factors liberadores gee, potaiios Et los aos Sesenta se ogra tong regién ef el hipotilamo Hamada hipofcgyee ir por ela peptidéngias, en lt cual se elypor™ mage foresimprescindibles para el normal fungi” 9S Ia hipdfisis. A partir de entonces comenza Mog. miento de ls hormonas hipotalimi Tiberacién de las hormonas hipofisarias. de faciores de liberacion. Despues se sabe el vidad dels euls poptidérgicas est a gy ye® por neurotransmisores, de lo cul se deduce weet tres niveles fundamentals de control de I navn, adenohipdfisis: el hipotilamo, otras reas micas y la corteza cerebral (Figura 7.1), p, id oo, ahi mde eXtrahipou fom aa aca aneSosee ‘SISTEMA NERVIOSO CENTRAL THPOTALAMO onsenwvo Tir ins poor amano ms “er pve — ee oe onrerivo secuNDano, + [=a Es |= | |] OBJETIVO FINAL, El sistema endocrino se caracteriza pola jrarquia de sus funciones, 1 hipotalamo donde se liberan sustancias que se nen factores de liberacién. Las hormonas hipofisatias acta sobr positive o negativa, que vuelven al télamo, con el objetivo de que se hipotilamo, reas extrahipotalémicas la cortza cerebral las land ‘Adaptado de Mathews CK y Van Holde KE. ioguimica, Las sefiales del entorno que capta el sistema nervioso: centrale? igen a la hipofisis. Alli dan lugar a la Therion de hormonas, de ahi que s© pectin las lindulaspeérieas, dels culesparten celts 0 tmantenga el equlibro del sistema, La hipsfisis est e04 las endoctnas a Escaneado con CamScanneruna facia de integracion de los pro- iscerals bajo el contol del sistema os Y sce 4, Guillemin y Shally aislaron el factor ai sity en 1972 el factor liberador de go- wet unos hallazgos que les valieron el" \. ne ana en 1977. En el allo 1981 id Nor serador de corticotropina (CRH) y un to Mer liberador de hiormona somato- os a“ iestigaeiones posteriores identifica- rat (OR erebales que contenfan estos péptidos eonaseetores donde se fijaban para ejercer ns a hips y en el sistema nervioso cen- 5c sins relacdn ete sistema nervioso y sistema i especialmente de manifesto en dos pone isi 5 Fs dela psiuiati: apes oat 1, tas mecanismos de respuesta al estrés que sub- yorenen fos tastormos de ansiedad y en las trax Jconalmente denominadas enfermedades psico- ‘omitcas 0 psicofsiolégicas. ‘a eliopatogenia de un grupo de trastornos que ceapan un lugar central en la psiquiatsa infantil: fn depresi, a anorexia nerviosa, a bulimia, el tutismo y el sindrome de deprivacién psicosocial ye deprivacin matema. L Elesudo concreto de las hormonas hipotalimicas ‘nto importantes repercusiones en psiquiatria. En el si 96 se descubrié la estructura quimica de Ia hor- row ideradora de tirotropina (TRH). Se trata de un ‘pido que mis tarde se empleara como antidepresivo Yano test predictor de la respuesta al tratamiento de hdesin endégena, Actualmente se emplea también ‘adtaamiento de otras enfermedades psiquidtricas y ‘earoligicas, como Ia esclerosis lateral réfica y la ‘afemedad de Alzheimer, aunque su eficacia no esté ple- ‘mate demostrada, am ‘hormona liberadora de corticotropina (CRH) se ia como test diagndstico de la depresién y se sabe ‘Snument ligada a los mecanismos de respuesta al es- ‘ ‘ouyenone liberadora de hormona del crecimien- gage ml como mareador bolo en psi Bacon 8: las investigaciones del esp mete en lt universidad de Osaka, Jap6n. Su flo también al diagndstico de f forma fy Senne ane asi como al estu- i epresién bipolar, esquizofrenia, Peni reg eS ‘mental e hiperactividad. En la tan ‘.ORH mejora a anorexia, aunque de ¥ empleo en el retraso mental idiopa- Capitulo 7 Psiconeuroendocrinotogia [LTS we seas en us efectos sobre las funciones cogniti Ges consistentes en mejorar ia epacia de aprons laptativa y muy especialmente la memoria Se desconocen los mecanismos por los cuales se produ cen estos efectos, La GRH y la CRH ponen de manifiesto como una misma molécula es capaz de actuar por una parte como neurotransmisor en circuitos intrinsecos de la corteza cerebral y del hipocampo -posiblemente modulando actividades superiores del sistema nervioso central— y Por otra como regulador neuroendocrino en el sistema hipotilamo-hipofisario. Si se tiene en cuenta que por cada neurotransmisor clasico existen en el cerebro de 50 a 5.000 factores neuropeptidérgicos, se puede dedu- cir la trascendencia de este campo en el presente y en el futuro de la psiquiatria y de la psicofarmacologia. Hay que sefialar ademas el importante papel de las hormonas en la activacién y desactivacién de los genes a Jo largo del proceso de desarrollo. Durante el desarrollo ‘unos genes son trascritos mientras otros son reprimidos de forma definitiva. Estos acontecimientos tienen lugar siguiendo una secuencia temporal y estin regulados por las hormonas tiroideas y por los glucocorticoides (véase capitulo de Genética del desarrollo de la conducta). El capitulo consta de tres apartados. Uno breve de introduccién ¢ historia, que acaba de exponerse y que plantea el marco general, y dos més extensos dedicados a los principios y conceptos generales de Psiconeuroen- docrinologia y a la aplicaci6n de estos principios a la etiopatogenia de los trastornos psiquistricos respectiva- mente. Se exponen en primer lugar los mecanismos de accién de las hormonas y los mecanismos de respuesta al estrés, asi como las fases fundamentales del sindrome general de adaptacién. Se aborda después el eje hipotdlamo-hipofi- ‘s0-suprarrenal con especial atencién al papel de la ACTH. en la respuesta fisioldgica al estrés y a los factores re- guladores e inhibidiores de su liberacién. A continuacién se trata la interrelacién enire ta pro-opiomelanocortina (POMC) y la homeostasis de le conducta, y los factores hormonales y moleculares que yobieman Ia actividad del 0 al es. gen codificador de esta prohormona. Se py tudio de la hormona somatotropa y de ins relacione somatostatina y depresion. La’sezuidia pare se ded a Ia neuroendocrinologia de fos trastornos ps con especial referencia a la depresién, la ano: viosa, el autismo infantil y el sin psicosocial. Se termina con el interesaate tems de las re= Taciones entre deprivacién matemna temprana y respuesta al estrés alo largo de la rome de deprivacién Escaneado con CamScanner| 176 | tRaTADO DE PSIQUIATRIA DEL NINO Y DEL ADOLESCENTE PRINCIPIOS Y CONCEPTOS DE PSICONEUROENDOCRINOLOGIA Definicién, clasificacién y mecanismo de acclén de las hormonas Las hormonas son mensajeros quimicos de diferente naturaleza que regulan y controlan ef erecimiento y lt funcién especifiea de los distintos drganos y tejidos™, s se precede de su transporte previo por el torrente circulatorio hasta llegar al drgano diana correspondiente, En otros aetian en el mismo Ie gar donde se producen, Una de las caractesistieas mis interesantes del funcionamiento hormonal es el control de sus niveles de secrecién a través de mecanismos de retroalimentacién. Es decir, los niveles plasmiticos de la hormona determinan In mayor o menor liberacién de Ja misma a través de mecanismos indirectos, Es lo que se ha llamado principio de retrocontrol homeastitica.. El retrocontrol es de tipo negative en la mayoria de los casos, pero tambign puede ser de tipo positive, Actual mente se cree que la receptividad de las edtulas di Ja hormona correspondiente esti también regulada por mecanismos de retroaceién, naa Clasificacién Existen tres grandes grupos de hormonas dle acuerdo con Ia estructura quimica: las hormonas peptidicas constitui- das por cadenas de aminoicidos; las hormonas lipidicas que son esteroides (como el cortisol 0 Ia aldosterona) 0 eicosanoides (como las prostaglandinas); las hormonas derivadas de aminoacidos (como las catecolaminas y tiroxina), Las hormonas peptidicas son hidrosolubles y no pueden atravesar fa capa lipidiea de la membrana ce- lular para enviar su mensaje al interior de la célula, Por eso sus receptores se encuentran en la superficie exterior de la membrana celular, Las hormonas lipi son li- posolubles y por lo tanto pueden atravesar la membrana celular. Sus receptores se encuentran en el interior de la célula®. Desde el punto de vista de la biosintesis, las hormona se diferencian a su vez en dos grandes grupos Hormonas cuya sintesis estd controlada genéti- camenre™, Se precisa la transeripcién de ta infor- ‘macién genética del molde de ADN al ARNm, y después la traduceién del ARNm al ARNr (véase capitulo de Genética del desarrollo de la condu ). En este grupo se cluyen todas las hormonas licas y se cree que el gen que codifica la tesis de cada hormona es tii 0, excepto en de las glucoproteinas, Hormonas enya shitext seta egy ‘there fy Hetpactén de enzimas, Dady que bi Mb, este grupo de hormonas precisy yay ‘ cau enzima eu SH un gen diferente, la probabil genético es mucho m: anterior, wn AYOF Ene WM ne Mecanismo de accién aceién de una hormona implica su conocer ¢ identificar las eGluas diana corexpmg a Con esta final, las e¢lutes diana tienen recs naturaleza proteica que les permiten recongce mona y transmitir su mensaje ala eElul, La especie de una hormona por su tjide diana, asi como Ise cidad hormona-e6lula, esta determinada por lnexnan del receptor, Esta especificidad permite dos heck fa damentales: el reconocimiemto mutuo y la tani, del mensaje hormonal a fa eélula B1 receptor puede localizarse en la membrana ee receptor de membrana, 0 en el interior de ta cul, cepor intracelular, Las hormonas peptidicas, los raz transmisores y las prostaglandinas aectéan por mei de receptores de membrana, Las hormonas esteroidess lo hacen por medio de receptores situados en el ctoplaina y las hormonas tiroideas por medio de receptors siusis én el néicleo, Sin embargo, se ha demostrado que ts ellos estin estructuralmente relacionados y pentesier2 una superfamilia de proteinas reguladoras que incl hormonas tiroideas, receptores esteroideos y vtamiaD, La analogia estructural de los receptores de estas hor nas se traduce en un mecanismo de accién con factors transcripeién que es andlogo para todos ellos". Las hormonas hidrosolubles no son capaces & sar la membrana de caricter lipidico de las coélulas Y aceeder a st interior, por lo que actian a través gundos mensajeros como el adenosin monofos9 ¢* clico (AMPe), cuya formacién inducen en el ini” Ja cétula, Es decir, el AMPe toma el relevo dela a hormonal, que es el primer mensajero; de ab we el nombre de segundo mensajero. Son ejemplo ‘monas hidrosolubles la adrenalina y el glucaeo™ Cuando ta hormona llega a ta eétula dian nocida por el receptor de membrana situado € externa de la membrana celular. La union HOO y ceptor pone en marcha una cadena de rH que tiene un papel fundamental la enim aparree ulmina en la formacion de AMPE TT eset ATP. ELAMPe, a su vez, activara mediante yrg72} la, proteinas preexistentes en la EI AMPe es el mis conocido de sajeros, pero también existen otros come cida pay, Hint bee, ves scaneado con CamScannerCapitulo 7 Psiconeuroendocrinotogia | 177 figura 7.2. Mecanismo de accién de las hormonas hidrosolubles. Hormona hidrosoluble Rese Primer mensajero Segundo mensajero Mensalero Tow aieenihprodoencintaam a ‘tre nit pais ane sy ac \ 3 Cale roca a 1 Pea \ on } eee at wy) laaccién de una hormona depende de su capacidad para reconocer las células diana, lo que hace por medio de receptores de membrana e intracelulares. Las hormonas hidrosolubles no son capaces de atravesar la membrana celular lipidica y acceder al interior de la célula orlo que actdan a través de segundos mensajeros, como el adenosin monofosfato cicioco (AMP), cuya formacién inducen en el inte- fir de a célula. De este modo, el AMAPc toma el relevo de la accidn hormonal, de ahisu nombre de segundo mensojera. Son hormonas hidrsolubes, por ejemplo, la adrenalinay el ghucagén. ELAMPc no se encuentra de forma estable dentro de a célula sino que se sintetiza bajo demanda cuando llega un primer mensajero (hormona, neurotransmisor,citocina) ala superficie celular, y se activa un receptor metabotrépico acoplado a proteina G. La proteina G 2xtivaala enzima adenil ciclasa (AC) que, como indica la figura inferior, ompe fa motécula de adenosin trifosfato (ATP) en un grupo difos- ‘atoy una molécula AMPc. El AMPe activa entonces la enzima proteina quinasa (PKA) que cataliza el proceso de fsforilacién de proteinas ue actian como factores de transcripcién en el interior del cleo celular, dando lugar, en ultimo término, a un cambio fenotipico de la ‘lla La accin del AMP termina cuando la enzima fosfodiesterasa lo transforma en adenosin monofosfato (AMP). eS ‘ifosfato) y el DG (diacilglicerol) formados a partir del PIP2 (fosfatiditinositol difosfato).. ee ‘hormonas liposolubles tienen bajo peso molecular Encaghitts de atravesar la membrana de la élula diana de un atti se transportan mal en la sangre y precisan caso de glo tansporte de caréter protec. Es el lac hmmmomsesteroideas. Una vez enel interior de crigun Sf Combinan con el receptor especifico, que solo ‘een las células diana, La unién hormona-receptor provoca una modificacién de la forma del receptor, un cambio alostévico, y este ad- quiere afinidad por el ADN. Se desencadena entonces la transcripcién de un gen, 0 de varios, que culminaré en la sintesis de proteinas (Figura 7.3). scaneado con CamScanner178 | tRavAD0 DE PsiQUIATRIA DEL NINO Y DEL ADOLESCENTE Figura 7.3. Mecanismo de accién de las hormonas ipasotubles Las hormonas esteroideas son liposolu- bles y, en consecuencia, son eapaces de atravesar Ia membrana de la eélula, Una ver en el interior se combinan con los re ceptores especificos. La unién hormona receptor cambia la forma de este, adqui- Fiendo de este modo afinidad por el ADN. Se pone entonces en marcha el proceso de transcripcién de genes que culmina en la sintesis de proteinas, Adaptado de Lazar MA, Mechanism of Action of Hormones that Act on Nuclear Receptors. En: Melme 5, Polonsky K, Lar- sen PR, Kronenberg HM (eds) Willioms Textbook of Endocrinology. 12th edition. Philadelphia, Elsevier Saunders, PA 2011; pp:31-61, Newormsmisor di» ¢ v eeeplorasocindo apetelna ‘Canal ideo or v a vy seein — x Fostorilncion ARN [NEURONA posttniptlea Por tanto las hormonas hidrosolubles permanecen en el exterior de la eélula diana, actian a través del AMPe y activan una proteina ya existente en la célula. Las hormo- nas liposolubles, por su parte, penetran en el interior de Ia célula diana hasta el nicleo y ponen en marcha la trans- cripcién de genes y la sintesis de una o varias proteinas, Homeéstasis y estrés El estudio de los fenémenos desencadenados por las si- tuaciones de estrés y el papel que desempefian en el inicio de una enfermedad ha despertado un enorme interés en psiquiatria a partir de los trabajos de Hans Selye. Pascal habia escrito su famosa frase: “el corazén tiene razones que nuestra razén ignora’; una frase que complets F. Lot afiadiendo: “pero nuestras hormonas saben”. Efectivamente, a respuesta fisiolbgica al estrés es extraordinariamente compleja, ¢ implica numerosos me ceanismos de retroalimentacién que afectan pricticamen- te a todos Jos sistemas del organismo y muy especial- mente al sistema neuroinmunoendocrino. Descubrir las conexiones e interrelaciones entre estos tres sistemas es imprescindible para el conocimiento de las bases bioqui- 8 del estrés y, por tanto, para ka de la conducta humana y de sus trastomos.Tres nombres pioneros destacan en las investigaciones sobre el estrés; Claude Bernard, Walter Canon y Hans Selye. Claude Bernard (1813-1878) es el fundador de la fisiologia modema y de la medieina experimental y un profundo pensador preocupado por temas. filoséficos y éticos. En su obra clave, Introduceiéin al estudio’ de Ja medicina experimental, que publicé en el afio 1865, jor comprension borda el método experimental destacando tres aspeeag fundamentals: la necesidad de conjugar los hechos oh servados y su significado para la vida, la importanca de Jos limites morales y éticos de Ia investigacién que jis debe “daar a unos para curar a otros" y cémo el duo mpitico es la piedra fundamental del conocitiento cen de Ix medicina debe basarse porta in rigurosa y contrastada y no en la ideo Jos intereses o las ereencias. Claude Berard de taeé la importancia del mantenimiento de la constania dl medio interno como condicién imprescindible par In vida, sent6 las bases para entender el estés celular y el papel de los factores estresantes en la fisiopatlogin de Jas enfermedad alter Canon (1871-1945) introdyjo el término é& homeostasis para referisse a la tendencia a la estabiliad del equilibrio fisicoquimico del medio intemo y setae Papel central de la advenafina en las situaciones de ee gencia, En el aito 1931 publicé su libro The wisdom ofthe ‘body, en el que populariza ta expresién “lucha 0 five (fight or flight) como sintesis del modo de respuests ‘organismo ante una amenaza grave. Estudios ‘en primates y en seres humanos sometidos 2 si extremas han completado esta formulacisn ave # tla en cuatro fases: “freeze, fligth, fight, fright” ° huir,luchar, inmovitizarse”, El animal, ante el pei, Ve e inminente, se para, mira y escucha. A co hhuye. Si esto no es posible lucha. Y si no pued® Me ue inmovilza tal vez ast el enemigo n0 10 ¥28 rack esté muerto o baje la guardia, Esta respuesta 1% ia fundamental para entender el trastorn0 de eS Enc Iatico en situaciones de guerra y en otras a tuaciones ee Escaneado con CamScannery carter agudo y la fsiopatologta del pt ies vdad™=. a deansieda 902 pst aegis a ‘aos se ha introducido el término Men bs ee ‘esfuerzo por entender mejor los me- en to del equilibrio del medio si ge asanenimie iss eal concepto de homeostasis que signi- ier. ef através de la constaneia (aunque no sabi idad a través del gay alstasis indica estal : en Los cambios tendrian como objetivo reve. gy ahora esfuerzo y gasto energética™!, se70 Pandya hablaba de los cambios compen- cule iel organismo para mantener la constancia od interno y hay que esperar para ver en qué falda el termino alostasis contribuye a profundizar der mejor 1s mecanismos del estrés. Es muy Ge que ambos términos, homeostasis y alostasis We nun careter complementario, ser vivo ba desarrollado a fo largo de la evolucién raisms que aseguran el mantenimiento de la cons- tira del medio interno frente a los cambios del medio ctsior Se trataba de una condicién imprescindible para bhbrevencia, Un aspecto importante de este proceso tas el papel antagonista del sistema simpético y del ‘sea porsimpitico que constituyen el sistema nervio- seusinomo. La perurbacin del equilibrio del medio interno por oases ambientales se traduce en el desencadena- Sino de una serie de reacciones que tienen dos finali- ues en primer lugar, satisfacer las exigencias inmedia- deen perturbacién, y en segundo lugar, restaurar el ‘li fsiokgico perdido. Ante una amenaza exterior “rule en primer témino, una descarga del sistema ico con lberacin de adrenalina por la médula su- oe al organismo para la defensa me- eaten sines consistentes en el aumento ye hye at Psion arterial, a glucosa en san- ca 88 @ ls misculos. Casi al mismo Sieg SePRenal ber corticesteroides lo fea otras cosas, el comienzo del proceso ncién del equlibrio fisiol6gico inicial ‘omo la respuesta a los est Fen an pig pst ls estimulos estresantes de- tittle! io deestimulo a medida que "Sigel se intensifea y agrava el modo pn age esd whe Vitinds cert Puede ser desencadenada meetin ules, tanto de tipo amenazador at Tespuesta se ha convertido Sten de tava de estrés en I igacién fi. “aut etme la investigacién fi- 0 deny ey one sta, representa tan nines at cane PIO conjunto de meca- rests nese £8 que destacan, por un inos y, por otro, el conjunto “Smetabs 28 necesarias para la adaptacién. Capitulo? Psiconeuroendocrinologia [179 El sindrome general de adaptacién Hans Selye (1907-1982) descubrié Ia seerecidn de hor- Mona adrenocorticotropa (ACTH) como respuesta a Los ms variados estimulos, ¢ introdujo el concepto de sin- drome general de adaptacién en 1946, Selye lo definis como el conjunto de reacciones no espeeificas del org: niismo, desencadenadas por estimulos erénicos de origen traumatico, t6xico, infeccioso 0 emocional™, Sus inves- tigaciones son fundamentales para conocer los efectos del estrés de caricter erénico. Actualmente se sabe que la respuesta a los estimulos estresantes tiene un cariic~ ter especifico en un primer momento, de tal forma, que distintos estresores dan lugar a diferentes modos de res- puesta del sistema nervioso simpitico, la médula adrenal y el eje hipotélamo-hipdfiso-adrenal™. Después, sila in tensidad se mantiene, la respuesta sera inespecifica e in- dependiente del tipo de estimulo, tal como sefiala Selye. La respuesta al estrés est programada genéticamente y es modulada por los factores ambientales'™’. El conjunto de reacciones descrito por Selye sigue una pauta siempre idéntica que consta de tres fases: 1°) Reaccidn de alarma. 2%) Fase de defensa o compensacién. 3*) Fase de agotamiento o descompensacién (Figura 7.4). Selye considera agentes estresantes a todos aquellos es- timulos que por su magnitud son capaces de alterar el equilibrio fisiolégico del organismo, sean agradables © desagradables, tengan naturaleza emocional, infecciosa, 0 de cualquier otro tipo. Ante esas circunstancias ambientales el organismo se ve obligado a movilizar sus fuerzas de defensa para hacer frente a la situacién de peligro. La reaccién de alarma consta de tna primera fi de choque caracterizada por hipotensién, hipotermia, disminucién de la reserva alcalina, hemoconcentracién, disminucién de la diuresis, hipocloremia, hiponatremia, hiperkaliemia y linfocitosis. Esta fase de chogue se sigue ica, traumiitica, de otra de contrachoque en la que se produce una inver sidn de las reacciones humorales y neuroveyetativas. En la fase de contrachoque tiene lugar un aumento de ‘mona adrenocorticotropa (ACTH) que a su vez estinnuts la corteza suprarrenal inerementando la seu ticoesteroides (Tabla 7.1) pudiendo observarse iraportan- tes cambios desde el punto de vista anatomopatologico: hipertrofia de la corteza suprarrenal, atrofia aguda del te- jido timo-linfitico y ileeras gastricas e intestinales, La reaccién de alarma depende fundamentalmente de mecanismos cerebrales, neuroendocrinos y diencéfalo- hipofisarios, de tal forma que estas alteraciones humorales yy neurovegetativas no aparecen en el animal al que se ha “destruido la hipéfisis 0 una parte del diencéfalo, La fase de defensa o resistencia fue definida por Selye como la suma de las reacciones de adaptacién y de los ion de cor Escaneado con CamScannerlara DEL NINO Y DEI jn. 180| tratavo De PsiQUul Figura 7.4. Fases del sindrome general de adaPt#0 n fue descrito por Selve inespecificas del orea- Consta de tres fases: La anismos diencéfalo jefensa, con un Elsindrome general de adaptaciér como el conjunto de reacciones rismo ante una agresi6n crénica. primera de alarma, regulada por mecé hipofisarios. La segunda de resistencia 0 d zi papel fundamental del eje hipotdlamo-hip6tiso-suprart hal. Ylatercera de agotamiento 0 descompensacién, en 8 {que se supera la capacidad de adaptacién del organismo por una demanda excesiva y aparecen las enfermedades: ‘Actualmente se sabe que la respuesta al estrés es €5P2- cifica en un primer momento y después pasa a ser inesPe- cifica, tal como pensaba Selye. Resistencia al stress Fuente de la figura: htto://upload.wikim jja/commons/s/ce ia.orn wiki 1 ADOLESCENTE Tiempo Tabla 7.1. Fases de la reaccién de alarma, Fase de choque Fase de contrachoque Hipotensién ‘Aumento de ACTH Hipotermia ‘Aumento de corticoesteroides Descenso de a reserva aealina Hipertrofia suprareenal Hemoconcentracién Atrofia del tejido timo-linfético Descenso dea diuresis Ulceras géstricas y duodenales iponatremia Hipocloremia Hipercaliemia Linfocitosis mecanismos de compensacién que se ponen en marcha al estar sometido el organismo a agentes estresantes crd- nicos. Durante esta fase la resistencia del organismo es méxima y tienen un papel fundamental los mecanismos hipotélamo-hipofiso-suprarrenales. La fase de agotamiento o descompensacidn se produ- ce cuando la capacidad de adaptacién del organismo se ha visto superada por un exceso de estimulos o por una demanda excesiva, Por tanto, de acuerdo con Selye, el organismo res- ponde a los més diversos agentes de estrés mediante una sucesién regular de mecanismos de delensa fisiolégicos, que en gran parte dependen de la integridad de la corte. za suprarrenal. Cuando el cardeter erénico y la intensi- dad de los estimulos ambientales exigen una adaptacién excesiva, aparecen las enfermedades psicofisioléuicas o psicosomaticas, Son las enfermedades del progreso, I enfermedades del mtindo moderno\!?20, ee El sistema del estrés El sistema del estrés consta de un componente cents!) otto periférico (Figura 7.5). El componente central Se formado por la corteza prefrontal que percibe los mulos ambientales y elabora la respuesta pertinent hipocampo donde se almacena la memoria; 18 a" ue regula las emociones; el hipotilamo donde re {a respuesta lenta a través del eje hipotilamo-hi ipstisos a prarrenal y el locus eoeruleus donde se inicis 8 ipida, El componente periférico lo forman los 10". suprarrenales y los érganos diana, a través xiones periféticas del eje hipotdlamo-hipotiso nal y las vias eferentes simpitico-adrenomedular La respuesta al estrés tiene lugar en dos fas°* mera de reaccién ripida que acontece en S20" activacién del sistema nervioso simpstico ¥ catecolaminas circulantes, cuyo objetivo & 9 rt Sobrevivencia del organismo, y una segutd® Escaneado con CamScannerses central yperifrico del estrés monet 15:66 rg sgaalestés conta de uncom oa 7H rico. fl componente se ental Y Oe ycera prefrontal que rec i oT ocampo, que almacena [a ce ind Oe gul las emociones: fs gga nienta [a respuesta lenta; za la respuesta as et foformanla lindas carne Pes ana a fase de res- cia pra ativan del i ‘con la libera- paasmp sto, CON roe de respuesta lena , je hipotdlamo-hipstso- ee la liberacién de glucocor- ee yaa 22 et see fundametal aa 1 sei del individu 2 10s estimulos estresan- 1 Jt et os ssa, que consist en la respuesta endocrina a través ‘lgjehipolamohipOfiso-suprarrenal que se traduce en i Bencin de gucocorticoides (Figura 7.5). Esta se- respuesta al estrés tiene un papel esen- ena pte de Ia {lenin adaptacion a los estimulos estresantes a lo largo elit. ‘si como la accion de las catecolaminas se pone en sucha deforma ripida, la accién de los glucocorticoides some deforma mis lenta, pues requieren més tiempo ese liberados y para actuar en el genoma, Se calcula eu mixima concentraci6n de glucocorticoides en el Sena ciclatorio se alcanza al cabo de 10-20 minutos ‘eb egsicin al estimulo estresante, mientras que Ia "sein de genes comienza al cabo de una hora”. LLaasn sobre los genes est mediada por los recep- ASS ghscucndes y mineralocorticoides™. Los {rte son fase inal de ln activacion del ee Ratton suparenal que comienza en el ne ventricular del hipotélamo angst Ios estimulos estesantes supone el Si a ade de vgilanciay ale, de Ia aten- seat setvied cognitive, dsminucién tt dlr inhibin de fanciones ve a mena y la reproduc, ins eat onienoy mutes al sistema Mn eae ctl ganas més afectads por tase respira ‘Con aumento del tono cardiovas- fetes Tht y el metabolismo intermediario wees “p9) asciones que tenen lugar de baie es que pling) ‘tiempo, disminuyen funcio- eet ensumn de enegia como crecimiento'e inmunidad, que Iment "e suspendidas. Es decir, a energia Capitulo 7 Psiconeuroendoctinologia | 181. pst { sat / ) sic { { Y tin st ) % : segtny eine tr) oN or nds sparen Coes Mea Mable Wee del organismo se concentra en aquellos sitios donde es més necesaria para la defensa de su integridad ante la situacién de peligro™. ‘Al mismo tiempo que se pone en marcha la defensa frente al estimulo estresante, el organismo tiene que ser capaz de activar mecanismos que eviten que esa respues- ta sea excesiva o se prolongue en el tiempo mas de lo ne- cesario, Este segundo mecanismo regulador es esencial para evitar que aparezcan enfermedades 0 modos anéma- los de adaptacién, Elestrés no siempre tiene un caricter negativo. Selye habla también del estrés positivo, es decir, de aquel que surge en circunstancias vitales que son placenteras para €l individuo pero que exigen un esfuerzo de adaptacion, como un ascenso en el trabajo, un viaje, una boda, hacer amigos en la adolescencia o ta primera comunién en los nifios®? Las estructuras fundamentales del sisten central que regulan fa respuesta al estrés ve localizan en el hipotilamo y en el tronco cerebral e incluyen: el mi cleo paraventricular del hipovitamo (PVN), los nieteos paragigantocelular y parabraquial de i médula, el focus coeruleus y las neuronas catecolamingegicns de la prot berancia y la médula®™”. En el niicleo para del hipotilamo se encuentran las neuronas de fa for ‘mona liberadora de hormona corticotropa (CRM) y de arginina-vasopresina (AVP) y la pro-opionekwnocortina (POMC) de Ia que derivan la beta-endorfina y la hormo- na estimulante de melanocitos (MSH) en sus variantes, alfa, beta y gamma, Todas estas estructuras intervienen y regulan la respuesta central del sistema de estré ‘Las conexiones periféricas del eje hipotilamo-hipé- fiso-suprarrenal y las vias eferentes simpatico-adreno- scaneado con CamScanneros 182 traravo o€ PSIQUIATRIA DEL NIfIO Y DEL ADOLESCENTE ayen el componente periférico de este acién, tal como se indieaba mas arriba. suladores del estrés intervienen en medulares cot sistema de regu Los mecanismos r el miedo y la ansiedad, apetito y saciedad, termorregulacién, crecimiento y fun- ciones reproductivas, cardiorrespiratorias, metabsl inmunes. Los circuitos del sistema nervioso central que ponen cen mareha y regulan Ia respuesta al estrés son funtamen- talmente de tipo excitador e inhibidor y acttian como cit- cuitos reverberantes que se influyen de forma reefproca. Los mas importantes son los que existen entre el micleo paraventricular (PVN) y las neuronas noradrenéngicas del Tocus coeruleus, estimuland la secrecién de CRH y de noradrenalina, a través de los receptores CRH-RI y de fos receptores adrenérgicos alfal*2”, Existen adems circui- tos ultracortos de retroalimentacién negativa en el néicleo paraventricular y en las neuronas catecolaminérgicas det tronco cerebral, con fibras laterales que inhiben la secre- cién de CRH y la secrecién de eatecolaminas a través de {os receptores presinipticos correspondientes. Hay también otros mecanismos centrales de regula- cidn. Unos son de tipo excitador y proceden de los temas serotonérgico y colinérgico que tienen conexiones con las neuronas CRH del micleo paraventricular (PVN) y con las neuronas catecolaminérgicas, Otros son inhi bidores y proceden del sistema GABA/benzodiacepinas, de los opiiceos cerebrales?™” y de los glucocorticoides. La liberacién de ACTH se estimula también por el neu- ropéptido Y, interleucina-IB, angiotensina Il y estrdgenos y se inhibe por la sustancia P, 6xido nitrico, progesterona y leptina. El sistema dopaminérgico mesocortical y mesolim- bico, la amigdala y el niicleo arqueado se aetivan por los cestimulos estresantes y, a través de numerosos circuitos nerviosos ¢ interconexiones, modulan la respuesta del or- ‘ganismo para que tenga un caracter adaptativo. Su papel es esencial en la regulacién de funeiones bisicas para Ia sobrevivencia como el apetito-saciedad y la termorregu lacién™. El sistema dopaminérgico mesolimbic y mesocorti- cal esti inervado por fibras procedentes de las neuronas corticotropas del niicleo paraventricular de! hipotilamo y por fibras noradrenérgicas del /ocus coeruleus y del sis- tema simpatico. Ambos componentes se activan durante las situaciones de estrés por las catecolaminas, la CRI y los glucocorticoides. El sistema mesocortical se conecta con fa corteza ce- rebral prefrontal por medio de proyecciones que parten de las neuronas dopaminérgicas del area tegmental ven= tal, La activacién de estas neuronas inhibe la respuesta al estrés y tiene un papel muy importante en los fend- menos de anticipacidn de la ansiedad y en su yg 1 vet cognitiva™. tite Por otra parte, lus fibras dopaminérgicss progy tes del drea tegmental ventral se proyectan en lng, clo ‘accumbens y son fundamentales en los mecanismee motivacién-refuerzo-premioy en la formaciin de eh toma de recompensa dopaminérgico™. De este modes) sistema mesocorligal constituye un elemento clave cy i regulacidn dle los estados de eufora, disloria, ian tracién y motivacidn, considerindose fundamental ent adiccin a drogas y de modo particular en la aiecing cocaina, La amigdala y sus nes con el hipocampo se activan en situaciones de estrés a través de proyeci. hes catecolaminérgicas procedentes del tronco cereal con y por estimulos emo (miedo condicionado, por ejemplo) procedentes de las areas de asociacién defy corteza™’, La amigdala es la estructura.cerebral mas importr- te en las respuestas a las situaciones de miedo, pinico 6 pavor y es fundamental en el andlisis de la infoms- cién previa que tiene el individuo respecto a esas situ ciones. Ante estimulos estresantes de caracter emocional la amigdala pone en marcha de forma directa al sistera central de respuesta al estrés y al sistema dopaminérico mesocortical, Por otra parte la amigdala tiene neuronas de CRH que responden de forma positiva a ta accidn de los glucocorticoides y cuya activacién aumenta la ans dad y estimula ka puesta en marcha del sistema de re puesta al estrés, Las neuronas CRH de la amigdala envian sus pro yeceiones al niicleo paraventricular del hipotilamo ysl niicleo parabraquial del tronco cerebral, que son fue damentales para la puesta en marcha de las reaecionss neuroendocrinas, autonémicas y comportamentales i ducidas por la CRH. También envian proyecciones a hipotdlamo y 35) Asi como la CRU y Ia noradrenalina tienen una acetin estimutados i amigdala, el hipocampo tiene una accién iatibide ra sobre fa amigdala, el miicleo paraventricular, elo coeruleus y tas neuronas noradrensngicas del ste simpittico. El esirés modifica el apetito a trav hipotalimicos del hambre y la saciedad. La de forma aguda disminucidn del apetito, mente I neuropéptid Y, que inerementa el apetito, estinwlt crecidn de CRH a través de los receptores V1 Pt mente como un medio de contrarrestar su prPla Al mismo tiempo et neuropéptido ¥ inhibe BS 0, noradrenérgicas del focus coeruleus ¥ Hel SSM ye Piitico y estimula el sistema parasimpitico, Lape id disminuyen la termogénesis y contribuyen * # y almacenamiento de nutrientes"*"”. sstria terminalis sés de los ces RU prods Escaneado con CamScannervy sees una hormona del tejido adiposo que vd inhibe la secrecin hipotalimica de Tas neuronas de Ia POMC del aque seareganalf-MSH (hormona es 0 anacitos), un péptido con alta potencia a de onic, que ejerce Su acién através snore rr especfcs, = Oe ‘agudo produce problemas alérgicos, asma, Fe or hipotensione hipertensién y puede des- as aques de panico y episodios psicdticos, El exc iao da origen a trastornos de ansiedad, des- vimiento intelectual con afectacién de las at aleptina. jul eee a sido ¥ y estimula se so del fe nt a a cognitivas y ejecutivas, depresién, problemas fai lars, obesidad, diabetes mellitus tipo Il, sin- nebo, arteriosclerosis, osteoporosis tras- Jl sue, bien sea insomnio o hipersomnia®®, resixé ernico perturba los mecanismos de apren- dase yl memoria en los adultos a través de la libe- ‘ein de elucocorticoides como etapa final de Ia ac- fhikd del eje hipotélamo-hip6fiso-suprarrenal. Los thecoticoids altran la estructura y funci6n sinép- feaen auellasregiones cerebrales donde se expresan altos niveles de receptores de glucocorticoides que in- ‘enienen precisamente en Ios procesos de aprendizaje dela memoria, Estos efectos suelen tener un cardcter ttansitorio al contrario de lo que sucede en los nifios. La caposicién a altos niveles de estrés durante la infancia yleadolescencia puede tener efectos duraderos y difi- cinete modificables en etapas posteriores, indicando ‘qe el cerebro en vias de desarrollo tiene una mayor wihenbilidad al esttés, de modo particular al estrés crinico”, Enle Tabla 7.2 se resumen algunas enfermedades que Perea de hiperactividad en unos casos e hipoac- iad en otros del eje hipotdlamo-hipéfiso-suprarrenal Capitulo? Fsiconeuroendocrinotogia {283 El eje hipotalamo-hipéfiso-suprarrenal Secrecién de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) En 1948 Harris identificé el factor liberador de corti- cotropina (CRF), que es una hormona sintetizada en el niicleo paraventricular del hipotalamo, y que se consi- dera el principal agente estimulador de la secrecién de ACTH. Desde el punto de vista estructural, el CRF es un péptido formado por 41 aminodcidos que fue aislado Por Vale y colaboradores en 1981", Actualmente reci- be el nombre de hormona liberadora de corticotropi- na (CRH). Constituye el factor natural de estimulacién més potente y efectivo del eje hipotilamo-hipéfiso- suprarrenal, aunque no actita de forma aislada sino en estrecha relacién con otras hormonas como Ia arginina- vasopresina y la colecistocinina que tienen un papel modulador de las células corticotropas. Actualmente se dispone de CRH sintética y de sus antagonistas, lo que abre la posibilidad de investigar el estrés de un modo hasta ahora desconocido. La CRH y sus receptores se encuentran en el cerebro en el hipotélamo, sistema limbico, lébulos frontales, 16- bulo anterior de la hipéfisis y en las neuronas simpaticas de la protuberancia y de la médula, que forman parte de la accién excitadora central del sistema simpitico™, La CRH tiene una accién coordinadora central de gran al- cance de otros mecanismos reguladores de la respuesta al estrés**2”, La CRH se une a receptores de membrana metabo- trépicos o de accidn lenta, que son proteinas™. Estos receptores se encuentran ampliamente distribuidos por el cerebro y por otros érganos periféricos como la mé- dula adrenal, intestino, bazo, prdstata y rifién. Se han p 18872 Efermedadesen ques altra el funcionamiento del ee hipotslamo-hipéfiso-suprarenal |Aumento de la actividad: Descenso de la actividad: ] Estrés erénico Depresién melancélica ‘Anorexia nerviosa Trastorno obsesivo-compulsivo ‘Aaques de pénico Eletcico excesivo Aoholismo erénico Depresién estacional atipica Sindrome de fatiga crénica Depresién climatérica Fibromialgia Sindrome de abstinencia de tabaco Trastorno de estrés postraumatico del adulto Hipotiroidismo Sindrome de abstinencia del alcohol ynarcbtcos Tattoo de estrés postraumitico en los nifios besidadfsindrome metabéiico} Diabetes metitus Hiperiroidismo Antritisreumatoide ‘Asma, eczema Escaneado con CamScanner184| TRatavo pe PsiQuiATRiA receptores, CRH-RI y CRICR: 1s genes en los cromo~ descrito dos tipos de que son codificados por diferentes somas 7 y 17. Los dos tipos de receptores cot aminodcidos pero tienen perfiles fa tes y son codificados genéticamente distinta. El CRH-R1 se encuentra en la corteza cere Idbulo anterior de 1a hip6fisis. cerebelo y Ja médula adrenal, piel, ovario y testiculos. El CRH-R2 se distri- buye por el septum lateral, amigdala, hipotilamo, tronco cerebral y vasos periféricos. En el /ocus coeruleus solo hay CRH-RI mientras que en la estria terminalis solo hay CRH-R2"”. La distribucién tan amplia de los recep- tores de CRH permite la regulacién de la respuesta al estrés de forma local, implicando una gran variedad de ligandos y el sistema de segundos mensajeros. Se cree que los receptores CRH-RI estin especial- mente implicados en los mecanismos de Ia ansiedad, mientras que los receptores CRH-R2 lo estarian en Ia re- gulacién del apetito, la reproduccién y los mecanismos de defensa. La expresidn de los receptores de CRH en Ia hipéfisis se altera por las variaciones de los glucocorticoides cir- culantes, dando lugar a un retraso de la accién inhibidora de los corticosteroides sobre la transcripcién y liberacién de ACTH. La CRH tiene una accién reguladora sobre las res- puestas viscerales al estrés y sobre la conducta afectiva del animal actuando de esta forma como un auténtico neurotransmisor. En la Tabla 7.3, se resumen los efectos de la CRH sobre la conducta. smparten secuencias de rmacolégicos diferen- también de manera -za cerebril = icotrong EL nifio Y DEL ADOLESCENTE Secrecién de la hormona adrenoco, (ACTH) y respuesta al estrés Elestudio de la secreeion de hormona auto pa (ACTH) por la hipstisis anterior y su june puesta fisiolGgiea al estrés ha merecidy por “ena investigadores una especial atencion, De healt hy ACTH se da pricticamente en tas de estrés, tanto endnico como agvUlo, sea prod factores Fisicos o de eanicter emociona,y se net Ia liberaciin de ghweocorticoides por pavte veh suprarrenal, que tienen un papel medida, Desde hace muchos alos, tal como hems riormente, se sabe que la libernetin de ACTH factores producidos en el cerebro: CRU, anginingee sina, ositocina, angiotensina HI. Asi se compos ques tractos hipotakimicos determinaban ln secrecidn de gon cotropina por las eélutas de tn adenohipStisisin vim ye Ia seccién del allo hipotisario (que une la hipSlsisanteye 0 adenohipéfisis con el hipotilanto) o la lesion del pin hipotitamo, disminuian la estinwalacidn de los agents gy tresantes sobre Ia liberacién de ACTH en los animales de experimentacién', Como se vert mis adelante aun la informacién de tos distintos estinnutos puede se tans ferida al hipotilamo por diferentes hormonas, la CRN el componente hipotakimico esencial en el contol dey secreci6n de ACTH seguida por al arginina-vasopresin om, sec NS fm, cign de eH IW covtey cho am, Aepene Arginina-vasopresina La arginina-vasopresina (AVP) es ot hormena hs potakimica de naturateza peptidica, que se sinteliza« las neuronas parvocelulares del micleo pareniriclor (PVN) del hipotitamo y en las neuronas magnoseolaes Tabla 7.3. Efectos de la administracién de hormona liberadora de corticotropina, sobre la conducta en modelos animales ‘Aumento del estrés provocado por el Disminucién de la ingesta, Perturbacién de la conducta sexual. Miedo y ave condicionados, Trastorno del ritmo de suefio, Crisis convulsivas a dosis altas, Tomado de Koob GF: Cor 1999; 46: 1167-1180, Efectos de la administracién de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) ‘Aumento de Ia actividad locomotora en el medio ambiente habitual. Disminucién de la exploracién del medio ambiente desconocido. Disminucién de la respuesta a situaciones conflictivas, Incremento de las r i to de las respuestas acisticas de sobresalto, Incremento ‘mento de las conductas de acicalamiento y excavado. >ticotropin-realisng fa ' factor, norepinephrine and stress, Biol Psychiatty Escaneado con CamScanner{ea neurohipofisis. La arginina-vasopresina procedente {ela hipéisis pasa ala circulacién donde regula los flui- {os Ia homeostasis electrolitica. La AVP procedente del pipotslamo pasa al sistema porta hipofisario, igual que la RH. ejerciendo una accién moduladora fundamental de nseerecién de ACTH". Esta hormona es capaz de indu- cir aisladamente la secrecién de ACTH por la hipofisis, ro parece que su funcién principal radica en potenciar in eficacia de la CRH como secretagogo, es decir, como estimulador primario de la secrecién de ACTH. Tiene de xia forma un papel aditivo y sinérgico de la CRH, Io mismo que la angiotensina II. El sinergismo entre la arginina-vasopresina y la CRH se deduce a partir de experimentos en ratas anestesiadas con neurolépticos, opidceos y pentobarbital sédico, que sjercen un efecto bloqueador de la liberacién de CRH. Se ha observado cémo el aumento de las cifras de ACTH es menor en los animales anestesiados que en los animales despiertos y no anestesiados. Si se inmunoneutraliza ta CRH en ratas no anestesiadas, se obtiene el mismo re- sultado La secrecién de CRH y de AVP esté a su vez regulada por las catecolaminas que estimulan la secrecién de CRH -ypor la grelina que estimula la secrecién de AVP**?. En condiciones normales la CRH y la AVP se segre- gan en el sistema porta hipofisario con un ritmo circa- diano y pulsitil. La amplitud de los pulsos aumenta 2 primera hora de la mafiana con mayores niveles de ACTH y de cortisol en la circulacién general. El ritmo circadiano de liberaci6n de CRH, AVP, ACTH y cortisol puede alterarse por cambios en la luz, la alimentacién y |a actividad fisica y por situaciones estresantes, de modo particular por situaciones de estrés agudo. Colecistocinina La colecistocinina (CCK) estimula la secrecién de ACTH tanto in vivo como in vitro, pero no parece poten- ciara la CRH, ni a Ja vasopresina, La colecistocinina se encuentra en el cerebro y en el intestino, Se desconoce ¢lorigen de la colecistocinina cerebral, pero es bastante Probable que se origine en el hipotalamo. . La interaccién entre la CRH, la AVP y la CCK se pone i en observaciones tan interesantes como Ia Sinn yg yaeeion de grandes cantidades de vasopre- erlang oeeistocinina a eélulas de la adenohipofisis Pregl Ia liberaciOn de ACTH en una dosis Hberadons n ing, estimulan asimismo la liberacin de AC iy, que los secretagogos de ACTH desempefien unin tab papel en la respuesta del organismo a fa inn Pah a Ia lesin tsular. El hecho de que tos giuegs ty inhiban Ia sintesis de determinadas. monocine que el mismo mecanismo de retroalimentacign, eas “J que inhibe el eje hipotélamo-hipofisario, pued, a también al sistema inmunolégico™, De nioys Mt agui de manifesto la intima relacién dels sistema vioso, inmune y endocrino, Otro aspecto a destacar es que la CRH tambien sap grega periféricamente en los lugares donde se paige la respuesta inflamatoria a una determinada agresié, seerecién se produce en neuronas simpétias posgan glionares y en eélulas inmunes del tipo de macréign y fibroblastos, lo que se ha constatado tanto in vy como in vivo, en pacientes con tiroiditis de Hastimon, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatoras® Los glucocorticoides y la somatostatina suprimen ls. crecién de CRH inmune. La secrecién periférica de CRH activa la producviéa de histamina con todos los fenémenos inflamatoriossub- siguientes (vasodilatacién, aumento de la permeabiiéd vascular etc.), mientras que la CRH central contribuyea atenuar la respuesta inmunitaria*?, El sistema endocrino y el sistema inmune se cone por medio de miiltiples mecanismos anatémicos, quimi- cos y moleculares. Los leucocitos y los macrfagos com tienen receptores especificos de neurotransmisores Topéptidos y neurohormonas que influyen en su fia Al mismo tiempo las células inmunes son capes Producir muchas de estas sustancias. En las situaciones de estrés el sistema auténomo ejerce su accién de fo directa sobre los érganos del sistema inmune, ne que puede ser inmunosupresora (por ejemplo inti de la actividad de las células NK o destructoras bas © inmunosupresora e inmunopotenciadora, induc, liberacién de interleucina-6 en el sistema circu Los efectos del estrés sobre el sistem inmune ter esencialmente inmunomodulador slucocorticoides como las catecolaminas inte oid n de citocinas tipo 1, que potencian 1 Mrs, celular y la formacién de linfocitos T Colaba T helper cells), y al mismo tiempo favoreee put” cién de citocinas tipo 2 que inducen 1a inure ral y a Formaciéndelinfinits Ty O° ys a0 una agresién, el sistema inmune pone & goats) Hos mecanismos reguladores que proteia" la 'M0 increme ala Mang Escaneado con CamScannergis dela posible acibn destructiva de las citocinas a 1 1 n conclusion, cabe destacar 1a existencia de miilti- ples mecanismos reguladores de la Tiberacién de ACTH. Fenover que factores y circunstancias desencadenan la puesta en marcha de uno o de otro, €$ uno de los temas se interesantes de Ia medicina actual. Es muy proba- ble que distintos tipos de estrés desencadenen diferentes tpos de respuesta, de forma que existan sistemas de re- serva para el caso de que falle el mecanismo conereto de defensa que se ha puesto en marcha, Mecanismo de accién de los secretagogos de ACTH Elmecanismo de accién de los secretagogos y especial- mente de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), despierta una gran expectacién y aiin no es bien conocido. ‘La mayoria de los trabajos sobre este tema conceden un importante papel al calcio que se considera imprescindi- bie en la liberacién de ACTH mediada por receptores. De hecho, la eliminacién del calcio o la aplicacién de anta- ‘onistas, impide la liberacién de ACTH, independiente- ‘mente del secretagogo que se utilice. Los antagonistas de! calcio son capaces de bloquear la capacidad estimuladora del AMPc sobre Ia liberacién de ACTH. Ya se ha dicho antes que el AMPe actiia como un segundo mensajero y tiene un papel fundamental en la liberacién de ACTH tras l estimulo con CRH. El AMPe interviene también en la secrecién de otras hormonas de la adenohipéfisis. E1 me- ‘anismo de accién de la CRH puede resumirse de la si- ‘uiente forma (Figura 7.6). La CRH estimula la enzima adenilato ciclasa situada en la membrana de la hipofisis Figura 7.6. Mecanismo de accién de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Capitulo? Psiconeuraendocrinalenia |1B7 anterior, aumentando los niveles intracelular del AMPe activa la proteinkinasa del AMPe, lo que a su ver se traduce en la fosforilacién de al menos diez proteinas celulares distintas, teniendo lua la liberacion de ACTH, ‘También se ha observado que las catecolaminas y €l péptido vasoactive intestinal (VIP) aumentan los niveles de AMPe. Todos estos trabajos se han realizado en la Ii nea de células tumorales AtT-20 que por sus caracteristi- ‘cas se han convertido en el modelo de estudio ideal de la liberacion de ACTH. Otro mecanismo de accidn del AMPe consiste en regu- lar los canales de calcio y en potenciar las acciones intra- celulares del calcio en la liberacién de ACTH! Inhibicién de Ja liberacion de ACTH Los dos inhibidores fundamentales de la liberacién de ACTH son los glucocorticoides y la somatostatina, que inhibe también la hormona del crecimiento. Los gluco- corticoides son el resultado final de la activacién del ¢j hipotélamo-hipéfiso-suprarrenal y son determinantes para {que finalice Ia respuesta al estrés, a través de su accion inhibidora de la secrecién de ACTH en el hipotilamo, la hipdfisis y los centros reguladores extrahipotaldmicos™ De este modo disminuye Ia exposicién de los tejidos a ka accién glucocorticoidea con reduccidn de los efectos ca- tabélicos ¢ inmunosupresores propios de estas hormonas. Existen dos tipos de receptores de glucocorticoid en el sistema nervioso central: tipo I 0 receptor de mi- neralocorticoides y tipo I 0 receptor clasico ds corticoides. El tipo I se activa con dosis bajas de co- glu |a hormona peptidica CRH liberada por el hipo- tilamo llega a través del torrente sanguineo at ‘eceptor de superficie de las células adrenotro- is dela adenohipéfiss, se liga a él activando a brotelna G adjunta. esta activa a la enzima adenil ‘laa que transforma el adenosin trifosfato, ATP {Ar xdenasin monofostéto'ciclco, AMP. Esta ac- a como segundo mensajero activando la enzi- PEBotenkinasa (PKA) que catalina el proceso de {ietacén de proteinas que actian como factor itareticsn del gon de la ACTH al entrar en eo clr. sa hormona ecénsnteizada Tine . ‘del mensaje iniciado por el siste- to central i bb pasa al torrente sanguineo ante Porta para ear a fas gléndulas su Se nls donde activard fa siguiente sefal del reg, SoetCrno_hipotilamo-hipéiso-supra- fomone atte! mecanismo de accién de fa Biogeg BEaHOra de corticotropina es el pro- Sag mons hirosolbles deseo en un ey inl =a [Célula adreaotropa deta HIPOFISIS) Escaneado con CamScanner188| TRatav0 bE PsiQUIATRIA DEL NIfiO Y DEL ADOLESCENTE cocorticoides mientras que el tipo II se activa con dosis altas de glucocorticoides. Los receptores tipo II son los que intervienen en la accidn inhibidora de la secrecién de CRH y ACTH y son fundamentales para que coneluya la respuesta al estrés, Los glucocorticoides inhiben Ia liberacién de ACTH ‘mediante mecanismos de retroalimentacién ain no del todo bien conocidos. Se cree que actiian fundamentalmen- tea través de tres tipos de circuitos de retroa! yentaci6n: Circuitos répidos, en los que se produce una in hibicién en minutos de la respuesta dinamica de ACTH a la CRH, aunque no se afecta fa sintesis ni la liberacién basal. Probablemente este efecto se ejerce mediante cambios en Ia membrana modificaciones de la sintesis de prote Circuitos intermedios, con reduecién de la tibera- cién de ACTH durante horas sin que se afeete la sintesis, Cireuitos lentos, en los cuales se produce una inhibicidn de la secrecién basal de CRH y de ACTH durante horas o dias. Es probable que este efecto se deba a varios mecanismos: inhibicién de la formacién de ARNm de CRH en el nacleo paraventricular del hipotdlamo, inhibicion de la liberacion de CRH en la eminencia media, inhi- bicién de la transcripcién def gen de la POMC (motécula madre de la ACTH) y de la biosintesi: de péptidos, y modificaciones en el papel modu- lador de los otros secretagogos. También se ha observado que la administracién exé- gena de corticosterona, o la adrenalectomia, se traducen en una desensibilizacién de los receptores de CRH hipo- fisarios, y por el contrario, no tiene efecto en los recep tores de CRH cerebrales. Habria, por tanto, que deducir que la regulacién de los receptores de CRH por parte del sistema nervioso central es independiente de los gluco- corticoides™. La somatostatina (SS) es otro inhibidor de la libera- n de ACTH. Se trata de un péptido de origen hipota- lamico formado por 14 aminoacidos. La estimulacién de los receptores de somatostatina produce una disminucién de ta secrecién de ACTH evocada por la CRH y otros secretagogos. Asimismo, la somatostatina también blo- quea la liberacién de ACTH inducida por el potasio, lo cual sugiere la existencia de otro mecar que probablemente implica modificaciones en los niveles basales del calcio intracelular, La observacién de que los glucocorticoides disminu- yen la sensibilidad de los receptores de somato: forma que este péptido no ejerce sus efectos inhibidores de la ACTH en el sujeto normal y si en pacientes con suficiencia suprarrenal, h hace pens cumple el papel de sistema qo ™ ae sumple ¢ ma de re mn Viberacién de ACTH, sistema ques in ese cisamente cuando el control de fore" Sing 98 ltcocortin ty Desensibiliza Mies esensibilizaciin de las e&tuas cor . COricotryn esenci ersis| . La presencia persistente de tina hon desensibilizacién dels eSttas esting Poy mona. En el caso de las esulas coign’ tia con exactitud si su des eps nsibilizacign presencia de C retroalimentacién ejercido por cont como de otros mecanismos inhibidones be ts lulas conticotropas se hacen refctais a a een exposicidn protongacla a este péptida, Se eee aa meno de desensibilizacién consist en una dane los receptores para la CRI y probs = 1 ablementetambiga en, alteracién de su acoplamiento ala adenilt clas El tratamiento previo con CRH no mafia see tos de la vasopresina ni de las catecolamins en, racién de ACTH. Se ha observado tambign qu ap. sicién protongada a otras hormonas de ests, amps \duce una disminucién de los receptores de la CR stas dos observaciones cendental talmente de lepende i RH o det mc los ghucoy tienen una consecueni ta los receptores de fos diferentes socrtagns de la ACTH se regulan de modo indepentients, cu representa un extraordinario mecanismo de seguridad las respucstas del organismo frente al estrés, Garant diferentes respuestas frente a diferentes tipos de ests agudo especialmente en aquellos casos en que esis alterado el control central, ibn de ACT ia El estrés agudo estimula intensamente It i de ACTH y de corticoesteroides sin que reer sin el contenido de los receptores hipol sis ee embargo el estrés erdnico produce uma deen prolongada de los receptores de CRIT et Ia sis, que se acompana de ta progresiv® og la secrecidn de ACTH durante lx expesit al estrés, Aunque la desensibilizaciin ¥ PAT gut Tipos de estrés y liber rida de i resealape Be, tores de CRH puede contibuir aa an is inte fade ACTH al estrés “ € importante situacién estresante ¢8 de un periodo de esteés erénico"”. tas observaciones realizalts los resultados obtenidos in vier nico se traduce du vitro en una di cién de ACTH por la hipstisis ¥ para la CRI. Li aclarado al comprol ta respuesta in vi jas entre ambas 5 sisereancis en ac Escaneado con CamScannerJulashipofisarias de animales estresados con CRH y va- sopresina. invierte In desensibilizacién in vitro de forma gue las espuestas del AMPe y de ACTH son las propias ge los animales no estresados™, Por lo tanto, la vasopre- sina y otros secretagogos pueden ser los responsables de Ia sensibilizacién i vivo, con una respuesta mas inten- sade ACTH por parte de la hip6fisis frente a estimulos cesiresantes nuevos € intensos que se superponen a una situacién de estrés crénico, pro-opiomelanocortina (POMC) y homeostasis dela conducta Activacién del gen dela POMC y estrés LaACTH deriva de una prohormona de mayor tamaiio, Ia pro-opiomelanocortina (POMC), (Figura 7.7) que se en- cventra fundamentalmente en la hipéfisis, pero que tam- Figura 7.7. Estructura de la pro-opiomelanocortina y sus derivados Capitulo 7 Psiconeuroendecrinoiogia |189 is cantidades en el cerebro, bin puede hallarse en pequi placenta ¢ intestino™ De Ia POMC derivan la ACTH y la betaendorfina y su disponibilidad depende directamente de la conducta del ‘gen que regula Ia expresién de la POMC. En los iltimos alos se han descubierto muchas de las caracteristicas es- tructurales de este gen, asi como los factores hormonales Yy moleculares que gobieman su actividad. Asi se sabe qu el gen de la POMC humana esta formado por tres exo- nes (porciones que contienen la informacién que podri ser traducida) y dos intrones (secuencias intercalares no co- dificadoras). La ACTH y la betaendorfina son codificadas exclusivamente por el exén 3. La betaendorfina se origina cen la adenohipéfisis y en el lobulo intermedio, mientras que la ACTH solo lo hace en la hipéfisis anterior. Las hormonas que regulan la actividad del gen de la POMC son de caricter inhibidor y excitador y estin nor- ee Der cpomtnetin, ee eis seal 2% 8 2 ~ “fa o [wls[s | Péptido Hipofisis tal more y MSH PpCoricovorima Pipe ‘MSH: hormona estimulante de ls melanocitos cacy a eMSH -y-Lipotropina Encefalina lomelanocorina (POMC) es una prohormona que se encuentra fundamentalmente en Ia hipdtisis y que tiene la capacidad de se manera dita en tees dferentes,dand ugar a diversas hormones ynerotransmisores. La POMC ese precursor le astenocoricirps (ACTH) dela betaendorfina.Actulmente se conocen muchas dels propiedades de gon de la POMC trian ose de tes eonesy dos intones La ACTH yl beta-enorina son codicades por el ex 3. La betsendana se origina hora car el ebuo intermedia, mientras que la ACTH soo se orgna en la hips anterior. La identdad fal de os cca 2 -depende, en gran parte, de otros factores locales, como la presencia de ciertas enzimas y de la naturaleza de las Toma, 2 me ‘Se Mathews Ck, Van Hold KE. Coordinacién metabslica, control metab '“Graw-Hill/interamericana, 2001; pp: 905-952. Escaneado con CamScanner190] tratavo De PSIQUIATRIA DEL NiIfio Y DEL ADOLESCENTE malmente equilibradas entre si. Este equilibrio se rompe, precisamente, con las situaciones de estrés. Se sabe que el gen de la POMC puede ser activado por la estimula- an cronica con CRM lo que puede tener importante: tn a forma de abordar médicamente los cestados de estrés erdnico, Es decir, en situaciones de es- trés crOnico, la CRH es capaz de superar el efecto inhi- bidor de los glucocorticoides y producir un incremento helo en la sintesis de POM Sc ha comprobado experimentalmente en colonias de ratones que Ia elevacién de la tensidn arterial de los ani- males, consecutiva a la introduccién en el grupo de un ralon extrafio, solamente se normaliza si al ratbn extrafio se le separa del grupo antes de seis meses. Si se hace después de este periodo de tiempo, Ja tensién arterial de Jos ratones de la colonia permanecera clevada. Se plantea la hipétesis de si este fendmeno se debe, al menos en parte, a una regulacién excesiva del gen de la POMC™, s indudable que los resultados obtenidos en experimen- tacién animal no pueden trasladarse de modo idéntico a {a realidad humana, dada su enorme complejidad y su cariicter imprevisible. No obstante sirven como punto de referencia y como indicador de nuevas vias de estudio del ser humano, consecuencit Derivados de ta POMC El gen que codifica la POMC se transcribe en mu- hos tejidos (cerebro, hip6fisis, suprarrenales, intestino, ovario, testiculos) y en tipos muy distintos de células (ncuronas hipotalimicas, eélulas corticotropas de Ja ade- nohipéfisis y células melanotropas). Esta molécula pep- tidica de gran tamafo carece de actividad propia, pero sus productos de desintegracién tienen efectos miltiples € importantes. Unos fragmentos dan origen ala ACTH y a la alfa-MSH (hormona estimuladora de melanocitos), mientras que otros actin sobre el sistema nervioso cen- tral como reguladores de la homeostasis, La identidad final de los fragmentos de la POMC depende en gran parte de factores locales, como la pre- sencia de ciertas enzimas, el pH y la propia naturaleza de las células donde se origina, Asi, la ACTH y la B- LPH (hormona betalipoproteina) originadas a partir de la POMC en la adenohipofisis tienen un destino diferente a las que se originan en el I6bulo intermedio. La ACTH de la adenohipéfisis se segreya hacia la circulacién y actia Sobre las suprarrenales produciendo corticoides. La beta- ipoproteina se segreya también hacia la circulacién, pero Parte se reprocesa en el ldbulo anterior de la hipdfisis a formar gammalipoproteina y betaendorfina. Por su parte, la ACTH producida en el ldbulo inter- medio de la hipofisis, no se segrega como tal, sino que _$€ parte en fragmentos més pequefios. El mas importante = de estos FraMENIO es Ia aAMSH, gy portante funcion de adaptacin al mi ay, anfibios, al permitr el cambio de color Mee mento de ACTH restante se denomina pai gg intermedi: u fancion eonsste en extn li de insulina y puede producir suet paragy iy 17). 7° Fy, Fen cuanto a la betalipoproteina org imermedio dard origen a la gammalipap LPIA) ya la betaendorfina, mos efectos que la morfina: analgesia, depen toria, hipotermia, catatonia, exoftalmas ete, sient Pt el péptido se administeintracrancatnnte eg de experimentacion. Sin embargo su funciin gat ho se conoce con exacttud. Se erve que pucle qian lacionada con la regulacin inmunolbgiea De hain endorfinas insluyen en la maduracion dels nyse, leno yy rotcin belaendorinatienen La POMC cerebral La POMC se sintetiza en el cerebro en el soma de Jas neuronas del nicleo arqueado del hipotilamo, Sea. macena en granos y se transporta a través de los axons que se proyectan en numerosas reas cerebrales dentoy fuera del hipotélamo. Estas dreas ineluyen: el poi mo medial y lateral, la zona incierta el septum ltr el micleo accumbens, los micleos talamicos periventriculs res, la sustancia gris periacueductal, el /acus coerule, Ja formacién reticular y Ja parte medial de la amigdsla, entre otros. Su participacién en el sistema de respuesta al ests tiene lugar por medio de sus conexiones con las neuro corticotropas del néicleo paraventricular y con fs nt ronas noradrenérgicas del locus coeruleus y del sistem simpatico™, “ La division de la molécula precursora en distinios fragmentos puede producirse durante su recorrido por les axones o bien una vez. que ha sido liberada™. La POMC cerebral dara lugar a ACTH y a beta-LPH. De esta' ee se originard la betaendorfina de tipo opidicen, de 2! dcrivan las gammaendorfinas que tienen un efecto ant €ético similar al de los neurolépticos, y las alluendorins (que tienen un efecto estimulante similar al de lasanfeta™ nas en el animal de experimentacion (Figura 77), El efecto contrapuesto de la gammaendortin YT, alfaendorfina ha Hevado a algunos autores 8 POP, hipotesis de que uno de los factores etiolégices quizofrenia puede radicar en un trastomno ef It sis, metabolismo o bioactivi de algiin péptido relacionado con ella. U: entre las alfaendorfinas (efecto estimulen) maendorfinas (efecto antipsieético) podris °F ye aumento en el cociente entre ambos gruP?> | siti In desequil 5) y as eo" Escaneado con CamScannerlas all « Jo que conduciria a una actividad excesiva de dno sintomatologia esquizofrénica, allazgo de un aumento de los niveles de alla y amnaendorfina en estudios anatomopatolégicos de giffos de pacientes esquizofrénicos apoyaria esta hie aunque aiin no pueden sacarse conclusiones srs fl ris”, jiesis” efiitivaSs Lloque si parece probado es el efecto antagénico entre jos péptidos derivados de la porcién beta-endorfina de ia POMC y los derivados del segmento ACTH, Asi, los piers tienen en las ratas efectos de tipo of vrulan Ia ingesta de comida, atendan la conducta sexual } faciitan Ia conducta social, mientras que los segundos reaver hiperalgesia y isminuyen [a ingesta de comida ¥Taconducta social de los animales. No se sabe si se trata Jeun antagonismo funcional en sentido estricto o de una jnteraecion competitiva por el mismo receptor. “Todo esto stgiere que la molécula de la POMC se comporta como un regulador homeostatico, de forma pa- recida a como cl sistema nervioso auténomo regula las funciones de los érganos internos y periféricos. Cuando fa respuesta al estrés se pone en marcha, se cstimula la fiberaciOn de los derivados peptidicos de la POMC en el hipotélamo (alfa-MSH y betaendorfina), que de un modo reciproco inhiben la actividad de este sistema central de respuesta. Es también interesante sefialar que los circuitos mes encefalicos dopaminérgicos del sistema limbico, asocia- os con la respuesta frente al estrés, son especialmente sieos en terminales de POMC portadoras de péptidos. Es- tus mismas neuronas constituyen las células diana de los elucocortcoides segregados por la glindula suprarrenal enrespuesta a los agentes estresantes. Los glucocorticoi~ des, tal como se dijo previamente, actéan mediante un cireuito homeostitico de realimentacién negativa para quel organismo no responda excesivamente ante una si- luacin de estrés y no sobrepase por tanto el mecanismo ‘Primario de defensa frente al mismo. Stucocorticoides y sistema nervioso central ache ejercen dos tipos de acciones sobre tema nervioso central, Por un lado intervienen en eeeerion y coordinacién de actividades circadianas la ingesta de alimentos y el suefio. Por otro lado silt los cicuitos neuronalesactivados por el es- ta ang eeso8 metablicos que se han puesto en mar- der iss acciones estin mediadas por diferentes tipos thie es mineralocortcodes (tipo 1 situados en Wingy Blueocortcoides (tipo Il) localizados en el is Soe tipo Ise encuentran fundamentalmen- onas del sistema limbico, es decir, en el hi Se Capitulo 7 Psiconeuroendocrinologia {191 Pocampo y en el septo, y determina fas los ales con ka aseada de reacciones a través del eje hipot nsiguiente ipo fiso-suprarrenal Los receptores, muy abundantes en ef hi- Potdlamo, especialmente en fas neuronas que seereyan RIL, Esto no es extrafo puesto que estas edlulas son el Feceptor que actiia como intermediario en el mecanismo de retroalimentacién glucocorticoid J sistema ner vioso central. Los receptores tipo IT se encuentran tam- én en el hipocampo, septo lateral, amnigdala ¥ nvicleo del tracto solitario, Todas estas regiones contignen neuro- péptidos POMC e intervienen en las respuestas neuroen- docrinas, autondmicas y conductuales frente al estrés. A través de estos receptores los glucocorticoides interrum- pen la respuesta de la ACTH frente al estrés y ademas producen efectos a largo plazo sobre los meeanismos de adaptacién, en el sentido de que eliminan las conductas poco eficaces o que tienen un eardcter irrelevante. Los glucocorticoides, por tanto, aettian lentamente y a largo plazo, a través de ka modulacién de la expresion genética, mientras que los derivados de la POMC (pre- sentes en el hipotilamo, otras dreas cerebrales, hipéfisis y médula suprarrenal) actiian localmente, y a gran ve~ locidad, para restablecer cf sistema perturbado por los agentes estresantes. Ambos lo hacen en coordinacién con otros transmisores y mensajeros peptidicos especialmen- te en el sistema limbico, con el fin de mantener la ho- meostasis y facilitar fa adaptacién (Figura 7.6). Es fi comprender que el trastosno de estos compl de regulacién tendrd importantes consecuencias cas y en la conducta. La hormona del crecimiento 0 somatotropina (GH) y respuesta al estrés La hormona del crecimiento (GH) esté intimamente ligada a los mecanismos de respuesta frente al estr Las situaciones de estrés duraderas dan lugar a una es- timulacién del eje hipotilamo-hip6fiso-suprarrenal que se traduice en Ia supresién de la secrecién de GH y en la inhibicién de somatomedina C (factor de crecimien- to insulinico tipo 1) y de otros factores de crecimiento, efecto que tiene lugar mediante Ia aceién de tos gluco corticoides™. La hormona liberadora dle somatotropina (GHRH) se localiza fundamentalmente en el nicleo arqueado y en el niicleo ventromedial de! hipotélamo, Las proyecciones de estas neuronas se dirigen a la eminencia media donde la GHRH se incorpora a los capilares del sistema por- ta para dirigirse a la hipéfisis. Llama la ateneién que la distribucién en el sistema nervioso central de la GHRH es aparentemente mis circunscrita que en el caso de Ia Escaneado con CamScanner192] tratav0 pe PsIQUIATRIA DEL WiN}O Y DEL ADOLE RH, TRH (hormona liberadora de tonne) ysoma- tostatina qu mente distribuidas. Se eree que Ins nearonas del nfo ventromedial 0 se proyectan directamente en fa eminencia media sino {que regulan la secrecién de GHRIT a través de sus eone xiones con el nicteo anqueado, Otros lugares de localiza cidn de las células del GHRH son las dreas paraventticue res hipotalimiasy las eapss parvocelulares del nicleo paraventricular, No se conocen todavia bien las fune! estén ampli nes de estas dreas extrahipofisarias, pero es probable que regulen la secrecién de GH estimulando sintesis de so- matostatina en las neuronas del hipotilamo anterior, El gen de la hormona del erecimiento consta de cinco exones y cuatro intrones!”, Con el tiempo seri posible en son res determinar qué tipo de mutaciones en este ponsables de algunas formas de déficit de GH que se (ra ducen en retrasos del crecimiento enel nifo. La inyeccién cerebral intraventricular de GHRH duce un aumento del apetito y de Ia ingesta de ali ‘mentos”™ ¢ induce somnolencia™. Por el contrario, la administracién periférica de GHRH determina la libera- cién de GH sin modificar el apetito. El control del apetito por parte de la GHRH tiene, por tanto, caricter central y probablemente esta relacionado con el crecimiento en los, nifios y adolescentes. Regulacién de los receptores de GHRH La sintesis de la hormona de crecimiento esti regulada fundamentalmente por dos mecanismos: a) las hormonas hipotalamicas GHRH y somatostatina, y b) las hormo- nas y somatomedinas que actiian en la hipéfisis y en el hipotélamo™, Tanto en el hombre como en los anima- les la secrecién de GH tiene lugar de forma pulsétil, con intervalos de tres a cuatro horas. Este ritmo se modifica con el estrés, el ejercicio y variaciones en In ingesta de alimentos. Se observa también un aumento de los picos de secrecién de GH por la noche coincidiendo con las ondas lentas del suefio en ef electroencefalograma: este efecto es mayor en la adolescencia y deerece con la edad. La GHRIH estimula de manera especifica la liberacién hipofisaria de GH pero también inerementa la transcrip- ci6n del gen de ta hormona e induce el crecimiento y di- ferenciacién de las e¢lulas somatotropas™., La actividad biol6gica de la GHRH reside en sus primeros 29 aminod cidos, lo cual ha permitido la obtencién de péptidos sin- téticos de idéntica accién con importantes consecuencias desde el punto de vista terapéutico, {Los receptores de GHRI se loca fisis y en el paner GHRH, los del pancreas : 5 Hi eas actiian también Como receptores del pptido imestinal vasoactivo (VIP), -SCENTE Los receptores de GHRH son protein, el AMPe. La unién de la GHRH con sree células somatotropas hipofisarias, stimuta Por 7 nilato cicasa (de modo similar a come zn con el consiguiente aumento del conten ge de AMPe, aumento del calcio libre inn? i cidn de GH ya sintetizada, y estimutagiee i cripcién de ARNm de GH y sintesis deo" & bg activacién de proteinkinasas I II deter, cidn de sustratos proteicos que actia intracelulares, liberindose GH™, Que ™? Peng” liberacion de GH por el estimulo de la cyst calcio como segundo mensajero y es indepen Uilpg generacién de AMPe™, emg Asi como el efecto estimulador de a cay ACTH puede potenciarse por otros secretagae ‘asopresina, catecolaminas 0 angiotening 12° de la GH no se conoce otro secretagogo fueaetgi ra Gy a fag Glucocorticoides y hormona del crecimieny Los glucocorticoides ejercen un importante secrecién de GH a través de mecanismos de rages tacién. Se ha comprobado que los lucoconicyge = mulan in vitro Ia transcripeién del gen de la GH a tan ef contenido y liberacién de ta honmona y reise, la respuesta de GH a la accidn de GHRH ena sia. pofisis. Sin embargo, in vivo, disminuyen el crecnie. del organismo y las respuestas de GH a los més tain, estimulos®”, Se ha observado también que la adrenalectonia i ciende la fijacién de GHRH en los receptors é pofisis anterior, mientras que la administracion é és metasona se traduce en un importante aumento é ess receptores. Este efecto de la dexametasona se pts: tanto en ratas a las que se han extigpado ls supe como en aquellas que las tienen intactas™. Es pot por tanto, que los glucocorticoides estimulen a ibesi* de GH mediante un efecto regulador de los recep * GHRH. Por et contrario, tendrian un efecto inkbidré* regulacién de GH a través de su accién en el sims vioso central, De este modo algunos efectos ee" la GHRH, como es el estimulo del apetto, pose modulados por los glucocorticoides. En sina ‘i estrés los glucocorticoides ejercen una accion de la secrecion de GH disminuyendo el aPe La exposicién prolongada a los factors | pcr de la hormona del crecimiento se trade so de la sensibilidad de las células SOM onl mismos. Este es un mecanismo de carte py también se da en otras hormonas a eo caso se ha comprobado que las células Ss gis ensibilizadas son capaces de responder onto Escaneado con CamScannerARH, lo cual tiene importantes reper= cn los trastornos del crecimiento, yy protongadas de C rc somatostatina y ritmo de secrecién de GH Ciro mecanismo de regulacién de ta seereciin de GH wine ss de la interrelacién entre la GHRH y ia somatostatina'”, Esta interrelacién repereute de for= ‘na directa sobre el patrén ritmico de secreeidn pulsitil propio de ta GH. La seerecién en forma pulsitil de GH requiere, por un lado, el aporte de GHRH hipotaldmica y, por otro, Ia disminueién del paso de somatostatina al sistema portahipofisario®, De esta forma, el ritmo pul- sitil de GH tiene su origen en un desfase de 180° entre tas secreciones de GHRH y de somatostatina. El modo de liberacién de las hormonas, y conereta- mente de la GH, esti intimamente relacionado con sus efectos biologicos, de tal forma que este ritmo de cardcter intermitente es mucho més significativo respecto de su funcién que la propia dosis de la hormona. Es decir, los <érvanos diana periféricos son mas sensibles al modo y secuencia de liberacién de la hormona que a la dosis de la misma, Se cree que sucede lo mismo con las células de la hip6fisis en relacién con los factores hipotalamicos. Serian mis sensibles a una liberacién de cardcter intermi- tente de estos factores. De hecho se cree que la liberacién intermitente 0 pulsatil de una hormona disminuye la in- duccién de procesos de desensibilizacién en los recepto- res del 6rgano diana. La somatostatina, cuya estructura quimica es un pép- tido de 14 aminodcidos, no solo es un potente inhibidor de la liberaci6n de GHRH tanto i vivo como in vitro, 10 que también inhibe la secrecién de TSH, insulina, slucagén y renina. La somatostatina se encuentra amplia~ mente distribuida por todo el organismo de modo acorde ‘on las fuunciones que desempefia, De hecho acta cémo ‘neurohormona, neurotransmisor y modulador paracrino. La mayor concentracién de neuronas productoras de somatostatina se da en las reas periventriculares del hi- Potélamo, Los axones de estas células se dirigen preferen- tementea la eminencia media, De los niicleos periventri- culares parten también proyecciones somatostatinérgicas hacia el nicleo arqueado, donde adoptan una disposicién similar a las neuronas de GHRH. Esto podria indicar la ‘xistencia de un circuito directo de retroalimentacién de 'a secrecién de ambos péptidos. En el miicleo arqueado ‘xisten también neuronas de somatostatina que no pa- Feeen proyectarse en'la eminencia media, lo cual indica Ne, en este caso, la somatostatina actiia probablemente omo neurotransmisor. aden fomatostatina inhibe Ia liberacién de GH por la manetiPAfsis, tanto de forma basal eomo tras fa est “ulacién de GHRH. No se conoce bien el mecanismo de a Capitulo 7 Psiconeuroendocrinologia 1192 este fenémeno, pero se eree que debe responder a alguna de estas circunstancias: inhibicién del flujo de calcio a través de Ia membrana celular, hiperpotarizacién de la ‘membrana tras el aumento dle la permeabilidad al potasio, ¢ inhibicidn del sistema adenilatociclasa . La somatos- fina se une a receptores que son proteinas G de cardcter inhibidor que disminuyen el AMPc y reducen el calcio libre intracelular, actuando sobre los canales de voltaje de calcio". La liberacién de somatostatina es inhibida por el GABA y estimulada por Ia acetilcolina, sustancia Py péptido vasoactivo intestinal (AVP). La liberacién de GH se regula por miiltiple mecanis- mos. Las catecolaminas dopamina, noradrenalina, sero- tonina y acetilcolina estimulan su liberaci6n. El péptido ‘vasoactivo intestinal, la estimulacién de receptores adre- nérgicos alfa, el éxido nitrico, Ia galanina y los opidceos tienen un efecto similar”. La liberacién de GH se modi- fica ademas por cambios en el ritmo de suelo, el ejerci- cio, el estrés y el estado metabélico del organismo. Otra hormona, la leptina, que se sintetiza en el tejido adiposo, stimula la sintesis de GH". Somatostatina y depresién Una de las caracteristicas de la depresién en adultos es la no supresién de los niveles de cortisol plasmatico con dexametasona. Este fenémeno se acompaiia ademas de bajos niveles de somatostatina en liquido cefalorraqui- deo apoyando la relacién entre somatostatina y eje hipotélamohipéfisosuprarrenal en la fisiopatologia de la depresién. Se cree que la somatostatina puede inhibir central- mente la liberacién de CRH y prevenir de esta forma la seerecién de ACTH y de adrenalina consecutivas a la ac- cin de agentes estresantes™?. Sin embargo, la activacién de los receptores de somatostatina hipofisarios puede disminuir la respuesta de ACTH a la CRH®, De modo alternativo, las cifras altas de glucocorticoides en sangre cen pacientes deprimidos pueden disminuir la liberacién de somatostatina en el cerebro con la subsiguiente desin- hibicién del eje hipotélamo-hipéfiso-suprarrenal, La hormona liberadora de corticotropina (CRH) esti- mula directamente Ia liberacién de somatostatina en cul- tivos de células cerebrales fetales®. Mas atin, la admi- nistracién intraventricular en el cerebro de! antagonista alfahelicoidal de la CRH neutraliza ta inhibicién de la secrecién de GH tras una situacién de estrés agudo™. La inmunoneutralizacién de la somatostatina endége- na, mediante la inyecci6n intravenosa de un antisuero de somatostatina, anula la supresién basal y dinémica de la secrecién de GH por la CRH Por lo tanto, la hiper- secrecién central de CRH en estados patolégicos puede Escaneado con CamScanner194] tratavo ve psiquiataia DEL NINO ¥ DEL AT matostatina, ‘Como puede observarse, los la somatostatina se earacterizan por un isms de acct gran complejidad Eje hipotalamo-hipéfiso-tiroideo Eleje hipotilamo-hipétiso-tiroideo tiene una aceidn ree Jadora de fa respuesta al estrés a través de su relacién con el eje hipotilamo-hipstiso-suprarrenal y con kx hormona somatotropa. La aetivacién del eje hipotilamo-hipsfiso- suprarrenal en las situaciones de estrés se acompata de un descenso de produceién de hormona estimuladora del liroides 0 rivotropina (TSH) e inhibicién de la conversién de tiroxina (T4) en triyodotironina (T3) en los tejidos pe- féricos. La T4 se caracteriza por ser una hormona poco activa, mientras que a la T3 le corresponde el 90% de la actividad. El 99% de ambas hormonas se liga a proteinas ‘en suero Jo que significa que solo an 1% es activo. La sintesis y liberacién de T3 y T4 esti regulada por Ja TSH que se segrega en la adenohipatisis. Asimismo In simtesis y liberacién de TSH esti regulada por sti hormo= na liberadora (TRH), que se produce en el hipotilamo y pasa a la hipofisis a través del sistema porta, La sintesis de TSH se controla mediante mecanismos de retroaccién, de modo particular, por la concentracién de T3 y T cit- culantes, asi como por la accién de neurotransmisores y neuromoduladores La dopamina y la somatostatina son poderosos inhibi- dores de la sintesis y liberacién de TSH y aplanan la res- puesta hipofisaria a la TRH, con la consiguiente disminu- ‘cidn en suero de T3 y T4. Las hormonas tiroideas inhiben por su parte la sintesis de somatostatina, Existen receptores tiroideos en las células neuronales y en las células de glia. La TRH actiia como un neurotransmisor y es res- ponsable de algunos de los efectos de los firmacos que tienen una accién depresora sobre el sistema nervioso central, ales como los barbitiricos, el alcohol y los anes- tésicos. Asimismo acta a través de su relacién con otros neurotransmisores y neuropéptidos. De este modo la ac- cién de la TRH se traduce en aumento de Ia temperatura corporal, la tasa respiratoria, la presién arterial, la activi- dad locomotora y el estado de alerta y en disminucién de {a ingesta de alimentos y de la sensibilidad nociceptiva, Tiene también efectos en la conducta, incrementando la sensacién de bienestar del individuo, la motivacién, la relajacion y la capacidad de adaptacién'”™™. Las situaciones de estrés agudo se siguen de disminu- ién de T3 en plasma, cifras normales o bajas de T4, TSH normal y aumento posterior de T3 revertiendo el efecto an- terior de descenso”. Estos cambios en ls cifras de T3 plas- ‘mitica, en el consol y en la TSH se consideran uno de los DOLESCENTE sores pronssticos mis fables de Ia moralidad ey be da grave". enfermedad agud NEUROENDOCRINOLOGIA DE Los TRASTORNOS PSIQUIATRICOS Depresién gje hipotdlamo-hipofiso-suprarrenaly depress Un gran niimero de inv ciones realizadas en timos euarenta aos ha puesto ce manifesto la exigane ddeun aumento dela aetividad del ej hipottamo-hipgge suprarret jentesatultos que sufen depresin, Eee aumento de actividad se cree ast Vez que eS Conseeutigs la hiperseerecion de CRH. Durante la fase aguda del trastomo depresivo se gi, servan los siguientes fendmenos: Jos ay, 1. Hiperseerecisn de cortisol a lo largo de 24 hora litud de eada episodio dehy. y aumento de Ia a perseerecién Adelantamiento de! periodo inactivo noctumo, ‘Aleracidn de la retcoalimentacién corticoster. dea sin que se procizca una supresién de los nives les plasmiticos de cortisol tras la administraciin de dexametasona 4. Disminucién de la respuesta de ACTH a la CRH, ‘Aumento de los niveles de CRH en liquido cefa. lorraquideo coincidiendo con Ia liberacién exce- siva de CRH cerebral, 6. Reduccién del mimero de receptores de CRH en la corteza frontal de los pacientes depresivos que se han suicidado™* Todos estos cambios no son especificos de los proce- 80s depresivos sino que tambign se dan en otros trastor- nos. No obstante, la frecuencia con que se observan en las fases depresivas agudas permite deducir razonable- mente que el eje hipotdlamo-hip6fiso-suprarrenal y con- cretamente la hipersecrecién de CRH forma parte de los mecanismos etiopatogénicos de los trastornos afeetivos. Para algunos autores el hecho de que Ia hipersecre- cién de CRH, con su correlato de modificaciones enéo- crinas, tenga un cardcter reversible una vez pasado el cuadro depresivo se debe a que estas anomalias traducen ante todo una mala adaptacién al estrés con respuestas inadecuadas al mismo. Es decir, el estrés patologico faci~ Titaria la aparicién de cuadros depresivos y la depres seria un modo mas de respuesta del organismo ante um situacién intolerable, Las modificaciones neuroendocrinas observadss & los adultos con depresién endégena no han sido rtf Escaneado con CamScanner ‘y adolescentes®™” ae No obstante, algunos Beje iv sealado kt no Supresién del cortisol phase ae centex hoxpitaizdos is de depres tulgens™ eon I cons la mejoria clinica, Tambign se pewolesterolemia en li depresién recurente oy metasona en adloles jente recuperacion tr ana Be sce cone ciel depre pace ESUIMIESE que, cH LEMNOS generates, en los ios no se observa kt misma respuesta que en tos adule {os l test de supresion con dexametasona, lo que es atrie fuible « que el eje hipotilamo-hipstiso-suprarrenal ends sensible al estnés durante _ cuando ain © po ha tenido lugar la maduracién neuroendoerina propia de ls pubertad. En estudios animates s ue en las ratas prepuberates este eje es mucho meno ical estrés eninieo, especialmente en las ratas neo- s durante el periodo que a al estr’s, Durante este periodo se da unit ‘inmadurez de la respuesta de las neuronas productoras de RH del nacleo paraventricular a los estimulos aterentes,

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