ĐẶT VẤN ĐỀ

Diphenoxylate là loại thuốc chống tiêu chảy có công thức hoá học gần
giống với loại thuốc giảm đau gây ngủ. Nó có tác dụng làm giảm co cơ ở
thành ruột, do đó làm chậm nhu động ruột.

Diphenoxylate chủ yếu được dùng trong việc điều trị triệu chứng tiêu chảy
cấp và mạn do tăng nhu động ruột. Việc điều trị này không thay thế cho
một liệu pháp bù nước và các chất điện giải khi cần thiết.

Đồng loại meperidine thường kết hợp với atropine. Ở liều cao, nó hoạt
động giống như morphin. Chất chuyển hóa chưa được xác minh của nó là
difenoxin có các đặc tính tương tự và được sử dụng tương tự. Nó có ít hoặc
không có hoạt động giảm đau. Thuốc này được phân loại là Bảng V theo
Đạo luật về các chất được kiểm soát bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm (FDA) và DEA ở Hoa Kỳ khi được sử dụng trong các chế phẩm. Khi
diphenoxylate được sử dụng một mình, nó được phân loại là Bảng II.

Trong khuôn khổ của bài tiểu luận này, chúng tôi sẽ trình bày về những nội
dung sau:

1) Nguồn gốc, công thức cấu tạo của Diphenoxylate

2) Tính chất lí hóa, kiểm nghiệm và cơ chế tác dụng Diphenoxylate

3) Chỉ định và chống chỉ định, tác dụng không mong muốn và dạng bào
chế thường gặp
THUỐC: Diphenoxylat

I. Tổng quan: Đại cương tăng huyết áp và các nhóm thuốc điều trị

1. Đại cương về tiêu chảy

a, Định nghĩa

- Bệnh tiêu chảy là tình trạng đi ngoài phân lỏng ba lần hoặc nhiều hơn mỗi
ngày (Theo Bộ Y tế).

-Khi muốn xác định có bị bệnh tiêu chảy hay không thì điều quan trọng là
phải xem xét thêm các yếu tố sau ngoài số lần đi ngoài trong ngày, bao
gồm:

+ Tăng số lần đi ngoài đột ngột

+ Thay đổi độ đặc, rắn của phân và tăng lượng dịch trong phân

+ Thay đổi màu sắc và tính chất như: phân có nhầy hoặc máu
b, Phân loại

- Bệnh tiêu chảy được phân chia thành 4 cấp độ khác nhau:

+ Tiêu chảy cấp tính

+ Tiêu chảy mãn tính

+ Tiêu chảy thẩm thấu

+ Tiêu chảy xuất tiết

c, Nguyên nhân

- Nhiễm khuẩn đường ruột

- Vệ sinh kém

- Rối loạn vi sinh đường ruột

- Không hấp thu đường

- Ngộ độc thực phẩm

- Hội chứng ruột kích thích

- Viêm đại tràng

d, Hướng điều trị

+ Dự phòng mất nước khi chưa có dấu hiệu mất nước

+ Điều trị mất nước khi có dấu hiệu mất nước

 Cần phải căn cứ vào tình trạng mất nước để có biện pháp bổ sung
nước điện giải phù hợp
 Dung dịch bù muối nước thường dùng: Oresol

+ Điều trị nguyên nhân gây bệnh

 Cắt bỏ khối u tiết chất gây tiêu chảy

 Sử dụng kháng sinh diệt khuẩn
 Thay đổi chế độ ăn
  Sau khi đã tìm được nguyên nhân gây bệnh cụ thể, lựa chọn thuốc
thích hợp để điều trị. Một số thuốc thường dùng: Diphenoxylate,
Loperamide, Codein phosphat, Paregoric,…

+ Ngoài ra, có thể dùng các phương pháp/ thuốc điều trị tiêu chảy trong dân
gian/ y học cổ truyền.

2. Các nhóm thuốc điều trị tiêu chảy

a, Nhóm thuốc bù nước và điện giải

- Cơ chế tác dụng: Bù nước và các chất điện giải bị mất do ỉa chảy bằng các
dung dịch có chứa natri, kali, và glucose hoặc carbohydrat như bột gạo. Bắt
buộc cần phối hợp glucose với natri.

- Các thuốc dùng trong điều trị: Oresol và Hydrite là hai sản phẩm dạng bột
chủ yếu được phối hợp sử dụng trong bệnh lý tiêu chảy.

b, Nhóm thuốc hấp phụ, bao phủ niêm mạc ruột

- Cơ chế tác dụng: Trọng lượng phân tử cao, cấu trúc phiến mỏng, dẻo dai
nên các chất này có khả năng gắn với glycoprotein của niêm mạc đường
tiêu hóa, tại thành một lớp mỏng bao phủ, bảo vệ niêm mạc. Các chất hấp
phụ này trơ về mặt hóa học và có cấu trúc đặc biệt, có khả năng hút giữ các
vi khuẩn, độc tố vi khuẩn, siêu vi và các khí sinh ra trong ống tiêu hóa và
sau đó được thải ra ngoài kéo theo các chất mà nó hút giữ.

- Các chế phẩm được sử dụng: Smecta, Atapulgit

c, Men vi sinh

- Cơ chế tác dụng: Men vi sinh chứa nhiều vi khuẩn có lợi. Các loại vi
khuẩn này sẽ lên men các thành phần trong thức ăn, sản sinh ra axit lactic,
ức chế sự sinh trưởng của các vi khuẩn gây bệnh.

- Các chế phẩm được sử dụng trên thị trường: Lactobacillus acidophilus,
Saccharomyces boulardii

d, Nhóm thuốc làm giảm tiết dịch, giảm nhu động ruột

- Cơ chế hoạt động: Tăng hoạt động phân đoạn đại trằng pha bằng cách
kích thích thụ thể κ và μ, do đó làm giảm nhu động ruột. Ức chế cả tế bào
thần kinh Cholinergic làm tăng thời gian vận chuyển do giảm phản xạ nhu
động, gián tiếp gây tăng hấp thu nước.

- Các thuốc được sử dụng trên thị trường: Loperamide, Diphenoxylate

II. Thuốc giảm nhu động ruột: Diphenoxylate

1. Công thức cấu tạo

- Công thức phân tử: C30H32N2O2

- Danh pháp IUPAC: ethyl 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-

phenylpiperidine-4-carboxylate  

2. Lịch sử ra đời

- Diphenoxylate lần đầu tiên được Paul Janssen tổng hợp tại Dược phẩm
Janssen vào năm 1956 như là một phần của cuộc điều tra hóa học dược
phẩm của opiod.

- Diphenoxylate được tạo ra bằng cách kết hợp tiền chất của normethadone
với norpethidine. Loperamid (Imodium) và bezitramide là chất tương
tự. Giống như loperamid, nó có cấu trúc giống như methadone và
một piperdine.

3. Phương pháp điều chế

- Cho các chất benzylclorid, diethanolamin, benzylcyanid và 2,2-diphenyl-

4-bromobutyronitril tác dụng với nhau theo sơ đồ sau:
4. Tính chất lý hóa

a, Lý tính

- Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng

- Không mùi hoặc hầu như không mùi

-Khó tan trong nưóc và isopropanol; hơi tan trong ethanol, aceton; dễ tan
trong cloroform và dicloromethan; thực tế không tan trong ether và hexan

- Nóng chảy ở 220oC với sự thủy phân

b, Hóa tính

- Hóa tính của diphenolxylat hydroclorid là hóa tính của nhóm ester, hóa
tính của nhân thơm, tính base của nhân piperidin và hóa tính của acid
hydroclorid kết hợp

- Tác dụng với acid tạo muối  chế phẩm dược dụng

5. Phương pháp kiểm nghiệm

a, Định tính

- Dung dịch chế phẩm 0,01% trong acid hydrocloric 1% trong methanol, ở
vùng sóng từ 230 nm đến 350 nm có ba cực đại hấp thụ ở 252 nm; 258 nm
và 264 nm.

- Tác dụng với hỗn hợp bạc nitrat và acid nitric tạo tủa trắng xám; tủa tan
trong amoniac.

- Đun chế phẩm với dung dịch natri hydroxyd 30% và iod tạo iodoform
mùi đặc biệt:

2NaOH + I2 NaOI + NaI + H2O

Diphenoxylat + NaOH  C2H5OH +…

C2H5OH + NaOICH3CHO + NaI + H2O

CH3CHO + 3NaOI  CI3-CHO + 3NaOH

CI3-CHO + NaOH  CHI3 + HCOONa

- Sắc ký lỏng

+ Dung dịch A: pha 900 ml nước có pH = 2.3 với acid phosphoric. Thêm
nước vừa đủ 1000.0 ml

+ Hỗn hợp dung môi: acetonitril, dung dịch A (50:50).

+ Dung dịch thử: hòa tan 25 mg chất cần định tính trong 20 ml hỗn hợp
dung môi, rung siêu âm trong 2 phút, để nguội và pha loãng với 25 ml hỗn
hợp dung môi

+ Cột sắc ký nhồi pha tĩnh C18 (25 cm, 5μm, Ø = 4.6 mm)

+ Pha lỏng

Pha lỏng A: dung dịch A

Pha lỏng B: acetonitril

 Thời gian (phút) Pha lỏng A (%) Pha lỏng B (%)
0–5 75 25
5 – 40 75  15 25  85

+ Tốc độ dòng: 2.0 ml/phút

+ Detector quang phổ tử ngoại phát hiện ở bước sóng 210 nm

+ Thể tích tiêm 20μL

b, Định lượng

- Phương pháp đo acid trong môi trường khan, dung môi acid acetic, chỉ thị
tím tinh thể, chất chuẩn acid perecloric

- Phương pháp đo kiềm:

+ hòa tan 0.400 g trong 40ml dung môi ethanol (96%) và thêm vào 5.0 ml
acidhydroclorid 0.01 M. Chỉ thị đo thế, chất chuẩn natri hydroxid 0.1 M
trong ethanol. Đọc thể tích giữa 2 điểm uốn

+1 mL dung dịch natri hydroxid 0.1 M trong ethanol tương đương

với48.91 mg C30H33ClN2O2.

- Định lượng phần acid kết hợp

- Bảo quản: tránh ánh sáng

6. Cơ chế tác dụng (Link 3)

- Diphenoxylate là một chất chủ vận thụ thể opiate kích thích thụ thể µ ở
đường tiêu hóa để giảm nhu động và co thắt cơ vòng. Diphenoxylate có ảnh
hưởng trực tiếp đến cơ vòng của ruột, có thể hình thành kết quả phân đoạn
và kéo dài thời gian vận chuyển đường tiêu hóa. Do đó, phản ứng chống
tiêu chảy lâm sàng của diphenoxylate có thể là kết quả của việc tăng cường
phân đoạn cho phép tăng thời gian tiếp xúc của các chất trong ruột với
niêm mạc đường tiêu hóa.

- Diphenoxylate là một chất chủ vận opioid hoạt động trên các thụ thể
opioid trước synap, chủ yếu là các thụ thể µ trong hệ thần kinh ruột. Hệ
thần kinh ruột bao gồm hai thành phần: đám rối TK cơ và đám rối TK dưới
niêm mạc. Đám rối TK cơ nằm giữa các cơ trơn vòng và dọc của thành ruột
và kiểm soát các cơn co thắt từng đoạn, tức là các chuyển động nhu động
của ruột. Các đám rối TK dưới niêm mạc kiểm soát việc bài tiết chất lỏng
và chất điện giải trong lòng ruột. Bằng cách tác động lên các thụ thể opioid
trước synap, nó ngăn chặn sự giải phóng acetylcholine trong khe tiếp hợp
và do đó ức chế hoạt động bài tiết và vận động của hệ thần kinh ruột. Hành
động này dẫn đến giảm các cơn co thắt từng đoạn và kéo dài thời gian vận
chuyển đường tiêu hóa. Diphenoxylate làm giảm biểu mô bài tiết chất lỏng
và chất điện giải và tăng cường hấp thu tích cực bằng cách tác động nhẹ lên
các thụ thể δ.

7. Dược động học (Link 1)

a, Hấp thu
- Sinh khả dụng của viên nén xấp xỉ 90% so với sinh khả dụng của dung
dịch uống.

- Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng khoảng 2 giờ sau
khi uống.

- Khởi phát tác dụng: Trong vòng 45 phút tới 1 giờ.

- Thời gian tác dụng kéo dài từ 3-4 giờ

b, Phân bố

- Chất chuyển hóa có hoạt tính (axit diphenoxylic) có thể được phân bố vào
sữa.

c, Chuyển hóa

- Chuyển hóa nhanh chóng và nhiều tại gan thành axit diphenoxylic (chất
chuyển hóa có hoạt tính); ngoài ra, thuốc cũng được chuyển hóa thành axit
hydroxydiphenoxylate.

d, Thải trừ

- Các chất chuyển hóa và các chất liên hợp của chúng được bài tiết từ từ,
chủ yếu thải trừ ở phân qua đường mật (49% dưới dạng thuốc không thay
đổi và các chất chuyến hóa); một lượng nhỏ thuốc thải trừ qua nước tiểu
(~14%, dưới dạng thuốc không thay đổi < 1% và các chất chuyển hóa).

8. Chỉ định và chống chỉ định

- Chỉ định: Diphenoxylate có điều trị, kiểm soát và cải thiện bệnh tiêu chảy.

- Chống chỉ định: trong các trường hợp dưới đây:

+ Bệnh nhân quá mẫn cảm với diphenoxylate

+ Vàng da do tắc nghẽn

+ Tiêu chảy do viêm ruột giả mạc hoặc vi khuẩn sản sinh enterotoxin.

9. Tác dụng không mong muốn

- Sau khi sử dụng thuốc nếu bạn có một trong những triệu chứng dưới đây,
hãy báo cho bác sĩ điều trị của bạn biết để kịp thời xử trí

+ Buồn nôn hoặc nôn

+ Ăn mất ngon

+ Đau đầu

+ Bồn chồn

+ Mệt mỏi

+ Rối loạn nhận thức

+ Thay đổi tâm trạng

+ Đau dạ dày

- Tác dụng phụ nghiêm trọng, nếu có bất kỳ một trong những triệu chứng
dưới đây hãy gọi cho bác sĩ của bạn hoặc gọi cấp cứu ngay lập tức .

+ Tê ở tay và chân

+ Có cảm giác đau liên tục ở vùng dạ dày, có thể có xu hướng lan ra phía
sau

+ Bị đầy hơi

+ Khó thở

+ Phát ban

+ Ngứa

+ Sưng mắt, mặt, lưỡi, môi, nướu, miệng, tay, chân, mắt cá chân hoặc chân
dưới

+ Khó nuốt hoặc khó thở

+ Bị khàn tiếng

+ Bị ảo giác, nhìn thấy hoặc nghe thấy vật hoặc âm thanh không có thực
10. Tương tác thuốc

- Diphenoxylate tương tác với rượu, khi uống. Rượu làm tăng tác dụng phụ
của thuốc lên hệ thần kinh, có thể gây ra hiện tượng chóng mặt, buồn ngủ
hoặc không tập trung. Một số trường hợp có thể gây giảm khả năng suy
nghĩ hoặc phán đoán.

- Vậy nên tránh sử dụng hoặc hạn chế sử dụng đồ uống có cồn trong thời
gian điều trị bằng Diphenoxylate.

- Các thuốc có khả năng tương tác với Diphenoxylate

- Một số loại thuốc dưới đây có thể tương tác với diphenoxylate

+ Thuốc ức chế thần kinh trung ương như: barbiturates, benzodiazepines,

opioids, buspirone hoặc giãn cơ

+ Thuốc ức chế monoamin oxidase (MAOIs) ví dụ như phenelzine, vì các

phản ứng tương tác nghiêm trọng, bao gồm tăng huyết áp đột ngột

11. Các dạng bào chế và dạng phối hợp thường gặp (Link 1)

Nhà
Dạng
Thành phần chính Biệt dược sản
bào chế
xuất
Diphenoxylate
Diphenoxylate Hydrochloride
Dung Hydrochloride 2,5
and Atropine Hydrochloride Roxane
dịch mg/5 ml and Atropin
Solution (C-V)
0,025 mg/5 ml

Lomotil (C-V; with alcohol

Pfizer
15%)

Diphenoxylate
Viên Hydrochloride 2.5
Lomotil (C-V) Pfizer
nén mg and Atropine
Sulfate 0.025 mg

Lonox (C-V) Sandoz
12. Một số nghiên cứu khác (Link 2)

- Diphenoxylat gần đây được phát hiện có khả năng chặn kênh kali Kv1.3,
được đề xuất là một phương pháp tiềm năng để điều trị 1 số bệnh tự miễn.

- Các hợp chất được thử nghiệm đã chứng minh một loạt hiệu lực, chỉ ra
đóng góp cụ thể của các nhóm trong cấu trúc của diphenoxylat. Trong 1 thí
nghiệm, thay thế nhóm ethyleste (2)bằng nhóm methyl este dẫn đến cải
thiện một chút trong hoạt động. Loại bỏ nhóm ethyl este (5) khỏi
diphenoxylat cũng cải thiện khả năng ngăn chặn. Ngược lại, loại bỏ vòng
phenyl (6)khỏi vòng piperidine làm giảm đáng kể trong hoạt động (khoảng
50 lần). Loại bỏ nhóm cyano (7)tạo ra hợp chất mạnh hơn diphenoxylat 6
lần.

Chấ Kv1.3 (μM)

R1 R2 R3 R4
t
1 -C6H5 -C=OOC2H5 -CN -C6H5 5.0

2 -C6H5 -C=OOCH3 -CN -C6H5 2.52 ± 0.15

5 -C6H5 -H -CN -C6H5 2.61 ± 0.11

6 -H -C=OOC2H5 -CN -C6H5 230 ± 7.5

7 -C6H5 -C=OOC2H5 -H -C6H5 0.90 ± 0.10

 KẾT LUẬN

Trong toàn bộ phần trình bày ở trên, chúng tôi đã giải quyết đủ các mục
tiêu mà chúng tôi đưa ra ở phần đặt vấn đề:

1, Tổng quan về bệnh tiêu chảy và các nhóm thuốc điều trị tiêu chảy, cụ
thể là nhóm thuốc làm giảm tiết dịch, giảm nhu động ruột.

2, Công thức cấu tạo, tính chất lý hóa, phương pháp kiểm nghiệm
Diphenoxylate.

3, Tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định sử dụng
Diphenoxylate trong điều trị.

Trong quá trình thực hiện, mặc dù đã rất cố gắng tìm hiểu, tiếp cận nhiều
nguồn tài liệu khác nhau thế nhưng tiểu luận của chúng tôi vẫn chưa thể
hoàn toàn đầy đủ và chính xác, bởi vậy chúng tôi rất hy vọng nhận được sự
góp ý, chỉnh sửa.

TÀI LIỆU THAM KHẢO