I.

Lịch sử ra đời phát triển

1. Kháng sinh macrolid đầu tiên được phân lập từ một chủng Streptomyces vào
năm 1950 và được đặt tên là pikromycin do vị đắng của nó (từ tiếng Hy Lạp cổ
đại “pikro” có nghĩa là đắng) (Brockmann và Hekel, 1951). Kể từ đó, nhiều
macrolid đã được phát hiện và có thể được phân loại thành các nhóm vòng
lacton lớn 12-, 14-, 15- hoặc 16- nguyên tử. Hai nhóm macrolid 14 và 16
nguyên tử có số lượng thành viên nhiều hơn, nhiều chất đã được đưa vào điều
trị.
2. (Methymycin được sản xuất bởi Streptomyces sp. là đại diện chính của
macrolid 12 nguyên tử, cùng với một vài hợp chất khác trong nhóm này.
Erythromycin là hợp chất phổ biến nhất của nhóm macrolid 14 nguyên tử và
được phân lập từ Streptomyces erythraeus hoặc Arthrobacter sp.
Oleandomycin (Sobin et al., 1955), lankamycin (Gäumann et al., 1960) và
pikromycin (Brockmann and Hekel, 1951) cũng là những thành viên quan
trọng của nhóm này. Nhóm cuối cùng bao gồm các macrolid 16 nguyên tử, với
các thành viên quan trọng nhất là tylosin (Hamill et al., 1961), carbomycin
(Wagner et al., 1953) và niddamycin (Huber et al., 1962).) ( có thể bỏ)
3. Hầu hết các macrolid thiên nhiên được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy một
số chủng Streptomyces, tuy nhiên, một số loài thuộc chi Micromonospora đã
được tìm thấy để sản xuất macrolid 14 hoặc 16 nguyên tử. Macrolid là kháng
sinh có ý nghĩa lâm sàng nhất có hiệu quả chống lại vi khuẩn Gram dương gây
bệnh, do đó thường được kê đơn để điều trị nhiễm trùng Staphylococcus
aureus và là một sự thay thế thường xuyên cho bệnh nhân bị dị ứng penicillin
(hoặc kháng sinh β-lactam).
4. Kể từ khi phát hiện ra macrolid thiên nhiên, nhiều dẫn xuất đã được bán tổng
hợp, dẫn đến các hợp chất có sinh khả dụng và ổn định acid tốt hơn và dược
động học được cải thiện. Những nỗ lực này đã dẫn đến thế hệ macrolid thứ hai,
bao gồm các thành viên nổi tiếng như azithromycin và clarithromycin. Sau đó,
để giải quyết tình trạng kháng kháng sinh ngày càng tăng, một thế hệ macrolid
thứ ba đã được phát triển, cải thiện chống lại nhiều chủng kháng macrolid. Các
macrolid thế hệ thứ nhất và thứ hai được dung nạp tốt và an toàn, còn macrolid
thế hệ thứ ba lại gây tác dụng phụ độc tính gan hiếm gặp nhưng nghiêm trọng,
được gọi là 'hiệu ứng Ketek'. Điều này đã thúc đẩy ngành công nghiệp dược
phẩm tập trung vào việc cải thiện sự an toàn của macrolid.
5. (Ngoài ra, nhiều dẫn xuất đã được tổng hợp để tạo ra các hợp chất với dược
động học được cải thiện, sinh khả dụng và độ acid tốt hơn. Những nỗ lực này
đã dẫn đến sự phát triển của macrolid thế hệ thứ hai, bao gồm các kháng sinh
bán tổng hợp nổi tiếng azithromycin và clarithromycin. Những loại kháng sinh
này được giới thiệu vào cuối những năm 1980, cho thấy sự ổn định acid được
cải thiện so với erythromycin ; tuy nhiên, cả ba macrolid đều trải qua quá trình
chuyển đổi hóa học qua trung gian acid thông qua việc mất chậm đường L-
cladinose từ vòng aglycon. Hiệu quả suy giảm như vậy của các loại kháng sinh
có sẵn đòi hỏi phải tiếp tục nỗ lực để phát triển và khám phá các tác nhân mới
cải thiện hơn. Sự gia tăng nhanh chóng của kháng kháng sinh, bao gồm kháng
macrolid, đã thúc đẩy nghiên cứu về sự phát triển của macrolid thế hệ tiếp theo
chống lại các tác nhân kháng macrolid. Dựa trên sự phát hiện đầu tiên về
ketolid pikromycin tự nhiên, thế hệ kháng sinh macrolid thứ ba bao gồm
ketolid bán tổng hợp ra đời, chẳng hạn như telithromycin, cethromycin và
 solithromycin, trong đó một nhóm 3-keto thay thế L-cladinose có trong vòng
lactone của erythromycin. Tuy nhiên, những cải tiến này đi kèm với các tác
dụng phụ nghiêm trọng, gây độc tính gan được gọi là “hiệu ứng Ketek”. Điều
này đã thúc đẩy ngành công nghiệp dược phẩm tập trung vào việc cải thiện sự
an toàn của Macrolid.) ( giải thích dài hơn thôi)
II. Đặc điểm cấu tạo
1. Cấu trúc : heteroid gồm
- Phần Genin: 1 vòng lacton lớn có từ 12-17 nguyên tử. Chủ yếu là 14, 15,
16 nguyên tử.
- Phần đường (2): thường là đường amin 6 cạnh
- Cầu nối Oxi: nối giữa phần Genin và phần đường

( ko có chewdraw các bạn ạ : bn Huy vẽ giúp mình)

2. Các nhóm thế trên vòng Lacton:
- OH
- Alkyl
- Ceton ( vòng 14 nguyên tử )
- Aldehyd ( vòng 16 nguyên tử )

III. Danh pháp chung

1. Vòng lacton 14 nguyên tử: Danh pháp chung bắt nguồn từ erythromycin
2. Vòng lacton 16 nguyên tử: Không có danh pháp chung

IV. Phân loại:

1. - Theo nguồn gốc:
 + Tự nhiên
+ Bán tổng hợp
2. - Theo cấu trúc:
+ 12 nguyên tử C
+ 14 nguyên tử C
+ 15 nguyên tử C
+ 16 nguyên tử C
+ 17 nguyên tử C

Genin 12 C 14 C 15 C 16 C 17 C
KS Methymycin Picromycin Leucomycin Lankacidin
thiên Erythromycin Spiramycin
nhiên Oleandomycin Josamycin
Lankacidin Midecamycin
KS Roxithromycin Azithromycin Rokitamycin
BTH Clarithromycin Miocamycin
Dirithromycin
Flurithromycin

V. Liên quan cấu trúc - tác dụng

- Macrolid bán tổng hợp được tạo thành bằng cách biến đổi một vài chi tiết cấu trúc của
macrolid thiên nhiên, để đạt mục tiêu khắc phục những nhược điểm của chất kháng sinh mẹ.
Ví dụ các macrolid bán tổng hợp từ erythromycin khi thay đổi một số nhóm thế tạo ra các
chất mới bền với acid, tăng sinh khả dụng, kéo dài tác dụng, mở rộng hoạt phổ:
+ Thay nhóm Ceton (10) bằng dẫn xuất oxim, được roxithromyxin: Bền với acid dịch vị, tăng
SKD (95%), giảm liều dùng ->giảm tác dụng không mong muốn
+ Thay -OH (7) bằng nhóm -OCH3, được clarithromycin: Tăng hoạt tính trên một số vi
khuẩn, tăng độ bền trong môi trường acid, tăng hấp thu, giảm tác dụng không mong muốn
trên hệ tiêu hóa
+ Mở rộng vòng lacton ra 15 nguyên tử (có 1 N), được azithromycin: Bền với acid dịch vị,
tăng SKD đường uống, kéo dài thời gian tác dụng
+ Thay -F vào (9), được flurithromycin: Bền với acid
VI. Cơ chế tác dụng, cơ chế kháng thuốc:
- Cơ chế tác dụng: Cơ chế tác dụng của các loại kháng sinh nhóm Macrolid chủ yếu là kìm
khuẩn thông qua quá trình ngăn cản sự tổng hợp protein. Trong một số trường hợp, khi ở
nồng độ cao, các loại kháng sinh này cũng có tác dụng diệt khuẩn với một số chủng nhạy
cảm. 

Tiều phân ribosom 50S của vi khuẩn sẽ được gắn với kháng sinh để cản trở sự hình thành của
các chuỗi acid amin. Các peptidyltransferase sẽ không kết nối để tạo liên kết peptide gắn với
acid amin tiếp theo. Quá trình tổng hợp protein không được thực hiện khiến cho vi khuẩn
không có khả năng phân chia và nhân lên.
Ở một khía cạnh khác, các loại kháng sinh thuộc nhóm Macrolid còn có tác dụng kích thích
hoạt động của các đại thực bào di chuyển đến vị trí vi khuẩn. Khi đó, các loại mầm bệnh sẽ
nhanh chóng bị đại thực bào tiêu diệt.

- Cơ chế kháng thuốc: Cơ chế đề kháng với các khác sinh nhóm Macrolid rất đa dạng. Có 4
kiểu cơ chế đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh đã biết.
+ Thay đổi đích tác dụng của kháng sinh: có nghĩa là thay đổi cấu trúc của tiểu đơn vị
ribosome 50S của vi khuẩn. Cấu trúc của ribosome có thể thay đổi bằng một số cách: Methyl
hóa rARN 23S, Đột biến thay đổi rARN, Đột biến thay đổi protein của ribosome.
+ Sản xuất enzym phá hủy kháng sinh: có nhiều loại E khác nhau có thể phá hủy hay đúng
hơn là bất hoạt kháng sinh nhóm macrolid. Có 3 nhóm E chính tham gia bất hoạt Macrolid là:
1, Các Marolide esterase: thủy phân vòng lacton
2, Các Macrolide phosphotransferaser: chuyển nhóm phosphate vào phân tử kháng sinh
3, Các Macrolide glycoltransfefrase: đây không phải là cơ chế phổ biến ở vi khuẩn. Loại E
này gây bất hoạt kháng sinh thông qua chuyển một nhóm đường vào phân tử kháng sinh.

+ Các bơm tống kháng sinh (Efflux Pump): Các bơm tống kháng sinh này có
bản chất là các protein, chúng có nhiệm vụ đẩy phân tử kháng sinh ra khỏi tế
bào ngay khi kháng sinh vào được bên trong tế bào, ngăn không cho chúng tiếp
cận với mục tiêu là tiểu đơn vị ribosome 50S. Có 2 họ bơm tống kháng sinh
chính là họ Mef và họ Msr.
+ Giảm tính thấm của màng tế bào với kháng sinh: Cơ chế này chỉ xuất hiện ở các vi khuẩn
gram âm. Thông thường kháng sinh sẽ được khuếch tán thụ động vào bên trong tế bào vi
khuẩn thông qua các kênh porin xuyên màng ngoài, có bản chất là các protein. Vi khuẩn có
thể phát triển đề kháng với kháng sinh nhóm này thông qua đột biến làm thay đổi cấu trúc
kênh porin, hoặc làm giảm số lượng các kênh porin, cả hai cách này đều làm cho lượng kháng
sinh vào được bên trong tế bào vi khuẩn bị hạn chế và không đủ nồng độ để có thể ức chế
tổng hợp protein.
VII. Phổ tác dụng
1. Phổ tác dụng trung bình, chủ yếu thể hiện tác dụng trên các vi khuẩn
gram(+) và một số vi khuẩn không điển hình.
2. Macrolid có hoạt tính trên cầu khuẩn Gram (+) (liên cầu, tụ cầu), trực khuẩn
Gram - dương (Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae, Listeria
monocytogenes).
3. Thuốc chỉ có tác dụng trên một số vi khuẩn Gram (-) như H. influenzae và N.
meningitidis, tuy nhiên chúng lại có tác dụng khá tốt trên các chủng N.
gonorrhoeae.
4. Hoạt lực kháng khuẩn cao trên các vi khuẩn nội bào như Campylobacter jejuni,
M. pneumoniae, Legionella pneumophila, C. trachomatis, Mycobacteria (bao
gồm M. scrofulaceum, M. kansasii, M. avium-intracellulare. Tuy nhiên kháng
sinh nhóm này không tác dụng trên M. fortuitum.
5. Có tác dụng với các xoắn khuẩn như Treponema pallidum, Borrelia
burgdorferi.
6. Có tác dụng trên cả vi khuẩn cơ hội Mycobacterium kansasii.
VIII. Thông tin chung khác
7. Tương tác thuốc
Kháng sinh nhóm macrolide gây ức chế hệ enzym gan cytochrome P450, do đó chúng ảnh
hưởng đến quá trình chuyển hóa nhiều thuốc khác. Chúng có thể làm giảm chuyển hóa của
các thuốc, dẫn đến tăng nống độ của các thuốc đó trong cơ thể, từ đó làm tăng độc tính của
thuốc. Ví dụ các thuốc hạ lipid máu, thuốc chống đông.
Không phối hợp với các statin để tránh hội chứng tiêu cơ vân cấp.
Các thuốc Macrolid - thuốc chẹn kênh Calci: hạ huyết áp quá mức, gây nguy hiểm tính mạng.
Macrolid - Cisaprid: kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, nguy cơ xoắn đỉnh, rung thất.
8. Tác dụng không mong muốn
ADR thường gặp nhất là rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy (gặp khi dùng
đường uống).
Viêm tĩnh mạch huyết khối (khi tiêm tĩnh mạch).
Thuốc bị chuyển hoá mạnh khi qua gan nên có thể gây viêm gan hoặc ứ mật.
Có thể gây điếc, loạn nhịp tim nhưng với tỷ lệ thấp.
Một số tác dụng ngoại ý khác như ban da, ngứa hoặc sốc quá mẫn.
9. Cơ chế kháng thuốc của nhóm kháng sinh Macrolid
Các kháng sinh nhóm Macrolid cơ khả năng kháng thuốc theo các cách thức sau đây:
 Thay đổi cấu trúc đích tác dụng
Đột biến điểm: methyl hóa các Adenine trong tiểu đơn vị nhỏ 23S rRNA của tiểu đơn vị lớn
50S (nucleotid thứ 2058 trong E.Coli).
Methyl hóa ribosom.
 Tạo bơm tống thuốc do gen mef (A) quy định.
Enzym biến đổi hóa học làm thuốc bị mất hoạt tính.