GỒM

 Clotetracyclin: chiết xuất từ nấm Streptomyces  Demeclocyclin: SP dòng đột biến S.aureofaciens
aureofaciens  Methacyclin, doxycyclin, minocyclin: Chất bán tổng hợp
 Oxytetracycline: chiết xuất từ nấm Streptomyces rimosus  Tigecycline là một glycylcycline, dẫn xuất bán tổng
 Tetracyclin: SP khử Hal của oxytetracyclin hợp từ minocycline

Phân loại
 Thế hệ 1:  Thế hệ 2:
 Clotetracyclin  Doxycyclin
 Tetracyclin  Methacyclin
 Oxytetracyclin  Minocyclin
 Demeclocyclin  Dẫn xuất glycylcline: Tigecycline

 Hiện giờ còn dùng: tetracyclin (gen1), minocyclin, doxycyclin (gen2)

CTCT
 Tetracycline dạng tự do: Là tinh thể lưỡng cực, tính tan trong nước thấp
 Tetracycline dạng muối clohydrat: Tính tan tốt hơn, có tính acid và tương đối ổn định
 Vì có nhiều gốc –OH => Tạo chelate với ion kim loại hóa trị 2 gây
o ảnh hưởng đến sự hấp thu và hoạt động của thuốc
o làm tetracycline gắn vào canxi và làm hủy xương và răng
Cơ chế tác động
 KS kiềm khuẩn phổ rộng bằng cách ức chế tổng hợp protein (vì sự ức chế không hoàn toàn)
 Cách Tetracycline đi vào trong TBVK:
o Màng ngoài: khuếch tán thụ động
o Màng trong: Vận chuyển chủ động phục thuộc năng lượng (tác động chọn lọc trên VK, không có ở cơ thể
người, nên tetracycline không đi vào TB của người được)
 Khi đi vào TB:
o Gắn với tiểu đơn vị 30S (Giống AG) => ngăn sự gắn kết của tRNA vào phức hợp mRNA-ribosome =>
Không thể thêm các aa vào để kéo dài chuỗi peptide.
o Các bước tổng hợp protein ở VK và tác động của KS (4cyclin, phenicol, macrolid)
1. tARN mang aa thứ 6 đi đến vị trí gắn với rib70S (=30S + 50S) => Tetracycline (T) gắn vào 30S và
ngăn sự gắn kết của tARN tiếp theo vào chuỗi peptide
2. Nối liên kết peptide giữa aa thứ 5 và thứ 6 => Chloramphenicol ( C) và Macrolides (M) gắn vào
50S và ức chế sự hình thành LK peptide
3. tARN thứ 5 rời khỏi nơi gắn kết
4. Chuỗi peptide gồm 6 aa dịch chuyển lên 1 nucleotide (chuyển vị)
Cơ chế đề kháng
1) Giảm tính thấm màng / bơm đẩy chủ động (QUAN TRỌNG)
Bơm đẩy Tet(AE):
o Ở gram (-)
o Kháng lại những Tetracycline thế hệ cũ như doxycycline và minocycline
o Tuy nhiên, nhạy cảm với tigecycline vì không phải là cơ chất của bơm này
Bơm đẩy Tet(K)
o Ở Tụ cầu kháng tetracycline
o Nhạy cảm với doxycylcine, monicycline, tigecycline (vì không phải cơ chất của bơm này)
Bơm đẩy đa thuốc của Proteus và Pseudomonas aeruginosa: Kháng lại tất cả tetracycline, kể cả
tigecycline
2) Bảo vệ ribosome bằng cách SX protein UC sự gắn tetracycline vào ribosome (QUAN TRỌNG)
Protein bảo vệ ribosome Tet(M)
o Ở Gram (+)
o Kháng Tetracycline, doxycycline, minocycline
o Nhạy cảm với tigecycline( vì nhóm thế t-butylglycylamido cồng kềnh của nó làm cản trở liên kết
giữa Tet(M) và ribosome)
3) Enzyme phân hủy tetracycline

Phổ tác động

 PHỔ RỘNG
 Tuy nhiên đề kháng thuốc ở mức cao làm giới hạn sử dụng

o Gram (+) o Mycoplasma

o Gram (-) trừ Pseudomonas và Proteus o 1 số mycobacteria
o Một số loài kỵ khí o Brucella
o Rickettsia o 1 số protozoa (P.falcicaum, E.histolytica)
o Chlamydia

Dược động học

 Hấp thu
 Đường uống: Sinh khả dụng đường uống khác nhau giữa các thuốc (Sự hấp thu chủ yếu xảy ra ở phần
đầu ruột non)
o Clotetracyclin: 30%
o Tetracycline và demeclocycline: 60-70% (thế hệ 1 – thiên nhiên)
 o Doxycycline và minocycline: 95 – 100% (thế hệ 2 –bán tổng hợp)
 Ảnh hưởng: các ion kim loại (Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+), sản phẩm từ sữa và antacids, pH KIỀM
=> Tetracycline, demeclocycline: nên được uống khi bụng rỗng (do tạo CHELAT)
 Doxycycline và minocycline: Không bị ảnh hưởng bởi thức ăn
 Một lượng Tetracyclines đường uống vẫn nằm trong lòng ruột, làm thay đổi thảm VK ruột và được
thải ra theo phân.
 Đường tiêm:
 Tigecycline: hấp thu kém qua đường uống => bắt buộc dùng đường tiêm
 Dung dịch doxycycline và minocycline đệm đặc biệt được bào chế để tiêm tĩnh mạch.
KẾT LUẬN:
A. Đường uống: tetracycline, demeclocycline
B. Đường uống và IV: doxycycline và minocycline (GEN 2)
C. Đường tiêm: Tigecycline (DX Glycine)
 Gắn kết với protein huyết tương: từ 40 – 80%
 Tính thấm vào mô
o rộng rãi đến các mô, trừ dịch não tủy và dịch khớp
o có thể đi qua nhau thai và thấm vào sữa mẹ
o Lắng đọng: hệ võng nội mô, lách, tủy, xương, men răng mới thành lập … (nơi có Canxi)
 Đào thải
o Chủ yếu qua mật và nước tiểu (nồng độ ở mật cao gấp 10 lần)
 Một lượng thuốc được thải qua mật sau đó lại được tái hấp thu ở ruột (qua chu trình gan ruột) và làm
duy trì nồng độ huyết tương.
 10 – 50 % các tetracycline được đào thải qua nước tiểu, chủ yếu được lọc qua cầu thận
 10 – 40% được đào thải qua phân.
o Ảnh hưởng của thuốc khác: Carbamazepine, phenytoin, barbiturates, và dùng rượu kinh niên có thể
làm giảm t1/2 của tetracycline và doxycycline tới 50% do tăng cảm ứng lên enzyme (= tăng sản xuất
enzyme) chuyển hóa thuốc ở gan
o Doxycycline và tigecycline, trái ngược với các tetracycline khác, không đào thải qua thận nên khi suy
thận không cần chỉnh liều (chỉ thải trừ qua phân)
 Phân loại thời gian hoạt động theo t1/2
o Hoạt động ngắn: tetracycline (t1/2 = 6-8 giờ)
o Hoạt động trung bình: demecycline (t1/2 = 12 giờ)
o Hoạt động dài (gen 2): doxycycline và minocycline (t1/2 = 16-18 giờ)
 => Vì sự hấp thu gần như toàn bộ + đào thải chậm nên hai thuốc này được dùng 1 liều / ngày cho một
số chỉ định, nhưng thường là dùng 2 liều / ngày
o Tigecycline: 36 giờ
Chỉ định
 Thường sử dụng hạn chế (thường là thuốc thay thế) vì bị đề kháng nhiều dù phổ rộng + kém an toàn
 Hoạt tính: minocycline > doxycyclin > tetracyclin > oxytetracyclin
(Minocyclin hiệu lực mạnh nhất nhưng ít dùng hơn doxycyclin vì gây sạm da và tăng áp lực nội sọ)
 Chỉ định lựa chọn
 Chỉ định thay thế
1) Mycoplasma pneumonia (gây viêm phổi người lớn)
2) Một số xoắn khuẩn
3) Gram (-) và Gram (+): nhiễm khuẩn vibrio, nhưng sự kháng tetracycline ngày càng tăng
4) Chlamydia:
a. Thuốc hiệu quả nhất, kể cả nhiễm khuẩn Chlamydia qua đường tình dục
b. Doxycyline: thuốc thay thế được CDC chấp nhận trong điều trị giang mai nguyên phát và thứ phát ở
BN dị ứng PNC
5) Kết hợp với KS khác trong
a. Bệnh dịch hạch, bệnh sốt rét và bệnh brucella (AG)
b. Điều trị loét dạ dày tá tràng do Hp (bismuth)
6) Đôi khi được sử dụng trong điều trị hoặc dự phòng bệnh nhiễm trùng do động vật nguyên sinh
(Protozoans), ví dụ như bệnh do Plasmodium falciparum và E.histolytica
7) 1) Điều trị mụn trứng cá 2) đợt cấp của viêm phế quản, v.phổi mắc phải trong cộng đồng
3) bệnh leptospirosis 4) Nhiễm trùng mycobacteria không phải lao
8) Trước đây: điều trị nhiễm trùng tiểu và viêm dạ dày ruột do VK
(Tuy nhiên nhiều chủng VK kháng thuốc do đó được thay thế bằng các thuốc khác)

Minocycline
o Có thể diệt sạch não mô cầu ở người lành mang bệnh
o Nhưng nhiều tác dụng phụ và kháng thuốc nên thay thế bằng ciproflocaxin và rifampin

Demeclocycline
o Hiếm khi được dùng như một KS
o Thường được dùng ngoài chỉ định để điều trị SIADH vì sự ức chế ADH ở ống thận

Tigecycline
 Là glycycline đầu tiên được dùng trên LS, có nhiều đặc tính đặc biệt khác so với các thế hệ cũ:
 Phổ rộng, các chủng kháng tetracycline đời trước hầu như nhạy cảm với tigecycline vì thuốc này không
bị ảnh hưởng bởi cơ chế đề kháng thông thường
  Phổ kháng khuẩn

o Tụ cầu coagulase (-) o Acinetobacter đa kháng

o S.aureus (kể cả MRSA, VISA, VRSA) o Kỵ khí gram (-) và (+)
o Streptococci (kể cả dòng kháng và o Rickettsia
không kháng PNC) o Chlamydia
o Enterococci (kể cả dòng kháng vancomycin) o L.pneumophila
o TK (+) o Mycobacteria tăng trưởng nhanh
o Enterobacteriaceae (TK gram âm)

 Non-active: P.aeruginosa, Proteus, Providencia (kháng thuốc tự nhiên)

 Đường dùng: IV
 Tính thấm: tốt vào các mô và vào tế bào => Thể tích phân phối lớn và nồng độ huyết tương thấp
 Đào thải: chủ yếu qua mật => không cần chỉnh liều khi suy thận
 Tác dụng phụ:
 Các tác dụng phụ của tetracyclines
 Bonus: buồn nôn, nôn gặp ở ½ bệnh nhân, nhưng không cần ngừng thuốc
 Chỉ định: không sử dụng đầu tay, chỉ dùng như thuốc thay thế khi thất bại trong sử dụng những KS khác
 Nhiễm trùng da và cấu trúc da
 Nhiễm trùng khoang bụng
 Viêm phổi cộng đồng

A. Đường uống - Doxycycline

Lựa chọn cho hầu hết các chỉ định, vì Nhược điểm
lành tính Doxycyclin gây viêm thực quản => giữ tư thế đứng
uống 1 lần/ngày (t1/2 dài) thẳng 30 phút sau PO
thức ăn không ảnh hưởng tới hấp thu Nhạy cảm ánh sáng
không cần giảm liều khi suy thận vì đào thải qua Tạo tủa Chelat => Không dùng chung với sữa,
mật antacid, thuốc sắt
Nên uống lúc bụng no

B. Đường tiêm
 Doxycycline và minocycline dùng IV (cùng liều với đường uống)
 IM không được khuyên dùng vì đau và gây viêm tại nơi tiêm
Tác dụng phụ
 Phản ứng quá mẫn (sốt do thuốc, nổi ban da) thường ít gặp
 Hầu hết tác dụng phụ là do độc tính của thuốc hoặc là do sự thay đổi thảm VK thường trú
A. Trên đường tiêu hóa
o Buồn nôn, nôn và tiêu chảy (những lý do dẫn tới ngưng dùng tetracycline)
o Làm thay đổi thảm VK thường trú ở ruột => làm ức chế VK coliform + dẫn đến sự sinh sôi của
Pseudomonas, Proteus, tụ cầu, coliform kháng thuốc và Candida
=> Gây 1) RLTH 2) ngứa hậu môn 3) nhiễm nấm Candida âm đạo hoặc miệng
4) viêm đại tràng liên quan đến C.difficile (khả năng viêm đại tràng giả mạc ít các KS khác)
o Doxycyclin gây viêm thực quản => giữ tư thế đứng thẳng 30 phút sau PO
B. Cấu trúc xương và răng
o Gắn với Ca (tetracycline-calcium-orthophosphat) => Lắng đọng ở răng và xương mới được hth ở TE
o SD khi mang thai: có thể gây lắng đọng trong ở trẻ sơ sinh, dẫn tới:
1) răng huỳnh quang, đổi màu và loạn sản men 2) lắng đọng ở xương gây chậm phát xương
=> CCĐ: tránh dùng ở phụ nữ mang thai và trẻ nhỏ
C. Độc tính khác
o Ở gan: Tổn thương chức năng gan, đặc biệt: trong thai kỳ / BN có sẵn bệnh gan từ trước / IV liều cao
o Ở thận:
 Toan hóa ống thận và hội chứng Falconi (khi dùng thuốc hết hạn sử dụng)
 Độc thận (nếu SD chung với Thuốc lợi tiểu)
 Ở BN suy thận: Tetracycline và minocycline có thể tích lũy đến nồng độ gây độc
o Cách tiêm:
 Tiêm IV có thể tạo huyết khối, tổn thương chức năng gan
 Tiêm IM gây đay tại chỗ và nên tránh
o Có thể tăng nhạy cảm với ánh sáng mặt trời và tia UV, ĐB: người da trắng (minocycline, doxycyclin)
o Tiền đình: Tăng áp lực nội sọ => hoa mắt, chóng mặt, buồn nôn, ói mửa và ù tai khi dùng liều cao
minocycline kéo dài => Khi lái xe cần cẩn trọng

Tương tác thuốc

o Tạo kết tủa chelat với ion kim loại, antacid, thuốc nhuận tràng, sữa => khó đi qua màng TB ruột làm giảm
hấp thu => uống tetracyclin 1 giờ trước ăn / 2 giờ sau ăn hoặc sau các tác nhân gay tương tác thuốc đã kể.
o Doxycycline và minocycline: Không bị ảnh hưởng
Chống chỉ định
1) Phụ nữ có thai 2) Trẻ em < 8 tuổi