KHÁNG SINH

TETRACYCLIN
Dƣợc sĩ Đại học năm thứ …

ThS. DS. Phạm Hoàng Duy Nguyên

1
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
1. Đặc điểm chung

+ Dẫn xuất của octahydronaphtacen

+ Có 4 vòng hydrocarbon ngưng tụ (tetra-cycl-ine)
+ Nhóm kháng sinh đồng nhất
- Cấu trúc
- Phổ tác dụng
- Danh pháp
- Tính chất
- Độc tính
+ Nhóm kháng sinh đƣợc lựa chọn trong một số
bệnh đặc biệt.
2
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
1. Đặc điểm chung
a. Phân loại theo nguồn gốc
+ Thiên nhiên:
Tetracyclin, clotetracyclin, oxytetracyclin, demeclocycline.
+ Bán tổng hợp: Meclocyclin, methacyclin, minocyclin,
tigecyclin, rolitetracyclin, doxycyclin
b. Phân loại theo thời gian tác dụng
+ Tác dụng ngắn (T1/2 từ 6-8 h)
clotetracyclin, oxytetracyclin
+ Tác dụng trung bình (T1/2 khoảng 12 h)
Demeclocyclin, Metacyclin
+ Tác dụng kéo dài (T1/2 ≥ 16 h)
Doxycyclin, minocyclin, tigecyclin 3
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
2. Cấu trúc

Tetracyclin clotetracyclin oxytetracyclin

4
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
2. Cấu trúc

minocyclin tigecyclin

rolitetracyclin 5
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
3. Điều chế

a. Phƣơng pháp vi sinh

→ Từ các loài streptomyces khác nhau
b. Phƣơng pháp tổng hợp
→ Các dẫn chất bán tổng hợp thường đi từ các chất
thiên nhiên (???), trong đó:
+ Vị trí 2: trên nhóm thế carboxamid (………………….)
+ Vị trí 6: loại bỏ nhóm OH hoặc CH3 (…………………)
+ Vị trí 7: loại nhóm halogen, amin hóa (…………………)
+ Vị trí 9: amin hóa (amicyclin), glycylamid (…………….)
c. Tổng hợp toàn phần
6
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
4. Tính chất lý hóa
a. Tính chất vật lý
+ Màu vàng nhạt đến vàng sậm, vị đắng.
+ Hấp thụ UV với nhiều cực đại hấp thu
+ Năng suất quay cực tả triền.
+ Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm (isotetracyclin).

7
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
4. Tính chất lý hóa
b. Tính chất hóa học
+ Lưỡng tính:
- Dimethylamino → Tạo muối HCl, p/ứng “alkaoid” (a.picric…)
- Nhóm OH → Tan trong kiềm
+ Tạo màu màu với Fe3+ (???)
+ Tạo phức chelat : Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+.
+ Tính khử:
TT. Fehling → Cu2O
Oxy không khí
+ P/ứng “epi hóa”

8
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
5. Dƣợc động học
+ Dạng muối được hấp thu thay đổi qua hệ tiêu hóa
- Minocyclin (100%), doxycyclin (95%)
- Tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%)
- Clotetracyclin (30%)
+ Thức ăn ảnh hưởng đến sự hấp thu (TC cổ điển)
+ Yếu tố làm giảm sự hấp thu: pH (acid, kiềm); ion kim loại.
+ Tích lũy: võng mạc, nội mô, lách, tủy xương, ngà răng,
men răng, nhau thai, sữa mẹ…kém qua dịch não tủy.
+ Đào thải:
→ Chủ yếu qua nước tiểu (người suy thận???) và phân
(minocyclin)
9
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
6. Cơ chế tác động
+ Các cyclin kết dính với tiểu thể 30S của ribosom → ngăn cản
ARN-t kết hợp với ARN-m → acid amin không phóng thích tại
ribosom → ức chế tổng hợp protein.
+ Cyclin không kết hợp ribosom của ký chủ động vật.

10
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
7. SAR – Liên quan cấu trúc tác dụng

a. Thay đổi trên khung cấu trúc

Tính thân dầu tăng → TD kháng khuẩn ↑

+ C3: OH quan trọng, thay đổi làm giảm hoạt tính
+ C4: epimer hóa mất tác dụng
+ A/B cis, OH12a (α) làm tăng tác dụng kháng khuẩn
+ C9: Glycylamino 11
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
7. SAR – Liên quan cấu trúc tác dụng
b. Thay đổi nhóm thế R
→ R: không quá 1C, cồng kềnh,
cản trở không gian.

+ R1: nhóm hút hoặc đẩy e làm tăng hoạt tính (Cl, –N(CH3)2 )
+ R2: loại nhóm OH làm ↑ tính thân dầu, bền trong acid.
+ R3: =CH2 làm tăng tác dụng.
+ R4: thế nhóm OH làm tăng tính tan trong nước.
+ R5: trên N carboxamid: tăng dược động hoặc độ tan. 12
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
8. Phổ tác dụng

+ Liều điều trị: bacteriostatic

+ Liều cao hơn: Bactericidal
+ Hiệu lực:
minocyclin>doxycyclin>tetracyclin và oxytetracyclin…
+ Phổ: rộng, nhiều loại vi khuẩn gram (+) và gram (-), một số
mầm nội bào (Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma…); KST
(Plasmodium), Macrovirus…
+ VK nhạy cảm: VK gram(+) nhạy cảm hơn so với VK gram(-),
nhưng thực tế gram(+) đề kháng nhanh với thuốc

13
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
9. Tác dụng phụ
+ Phản ứng qua mẫn: sốt, ban đỏ (hiếm gặp).
+ Hệ tiêu hóa: gây rối loạn tạp khuẩn ruột: Clostridium difficile
Candida albicans, S. aureus.
+ Trên gan: độc cho gan khi dùng liều cao (>4g/ngày)
+ Trên xƣơng và răng: tạo phức hợp cyclin – calcium –
orthophosphat → đổi màu răng, hư răng, trẻ chậm phát triển.
+ Trên thận: rối loạn chức năng thận, suy thận
+ Trên da: tăng sự nhảy cảm với ánh sáng, tổn thương da
nặng khi tiếp xúc lâu dài.
+ Trên tiền đình: chóng mặt, mất sự điều hòa, buồn nôn ói…
14
 TETRACYCLIN
I. ĐẠI CƢƠNG
10. Tƣơng tác thuốc

+ Các chế phẩm của sữa, sắt, các thuốc dạ dày loại
antacid…làm giảm hấp thu các cyclin (???)
+ Các kháng sinh mới doxycyclin, minocyclin ít bị ảnh
hưởng bởi các yếu tố trên.
+ Phenytoin và các barbiturat làm giảm tác dụng của cyclin
do tăng cảm ứng men gan chuyển hóa thuốc.
15
 TETRACYCLIN
II. MỘT SỐ KHÁNG SINH CHÍNH
1. Tetracyclin
a. Điều chế
Lên men chủng S. aureofaciens
trong môi trường nghèo Cl-
b. Tính chất
+ Bột kết tinh màu vàng, vị rất đắng, không mùi.
+ Tan trong nước, dung dịch acid, kiềm loãng
c. Định tính
+ Phản ứng với FeCl3 , TT Fehling …
+ H2SO4 đậm đặc
d. Định lƣợng: PP vi sinh hoặc HPLC
16
 TETRACYCLIN
II. MỘT SỐ KHÁNG SINH CHÍNH
1. Tetracyclin hydroclorid
e. Lƣu ý
+ Bất lợi trên xương, răng, độc thận.

+ Kiểm tinh khiết 4-epitetracyclin, anhydrotetracyclin và

4-epianhydrotetracyclin.
+ Tránh ánh sáng 17
 TETRACYCLIN
II. MỘT SỐ KHÁNG SINH CHÍNH
2. Minocyclin hydroclorid
a. Điều chế
+ Đi từ 6-demeclotetracyclin.
+ Thế nhóm amin được bảo vệ (dibenxylazodicarboxylat) vào C6
+ Loại nhóm bảo vệ bằng [Pd/C,HCHO) tạo minocyclin
+ Sau cùng tạo muối minocyclin.HCl

18
 TETRACYCLIN
II. MỘT SỐ KHÁNG SINH CHÍNH
2. Minocyclin hydroclorid
b. Cấu trúc – tính chất

+ Cấu trúc thân dầu.

+ Bền trong acid và base: tăng. tetracycline
+ Epimer hóa giảm tác dụng như các TC khác.
+ Hấp thu tốt: 100%.
+ Thải trừ chủ yếu qua thận.

minocyclin 19