KHÁNG SINH AMINOGLYCOSIDE

* Tổng quan
• Aminoglycoside đầu tiên được phân lập từ Streptomyces griseus là
Streptomycin (kháng bệnh lao)
• Tên gọi:
+ Streptomycin spp. - mycin
+ Micromonospora spp. - micin
• Có hoạt tính mạnh, tác động trên Gram (+), (-)
• Độc trên thận, tai
• Dễ bị đề kháng → kháng sinh bán tổng hợp hạn chế được nhưng độc

* Cấu trúc
• Cấu trúc gồm:
+ Aglycone: aminocyclitol / 1,3-diaminoinositol
+ Glycone: ít nhất 1 đường amino
* Phân loại

• Nhóm 2-deoxystreptamine (4,5) có độc tính cao

→ Thường được dùng cho tác động tại chỗ (nhiễm trùng tiêu hóa,
da, mắt)
+ Neomycin hay dùng cho các chế phẩm bôi ngoài da
+ Paramomycin dùng đường uống để điều trị bệnh kiết lỵ
+ Ribostamycin dùng bôi da/nhỏ mắt để không vào tuần hoàn
• Nhóm 2-deoxystreptamine (4,6) có độc tính trên thận thấp hơn

* Cơ chế tác động

• Tác động lên tiểu đơn vị 30S → đọc sai mã codon → không tổng hợp
protein → Kiềm khuẩn
• Nhóm NH2 của Aminoglycoside bị proton hóa → tác động lên bề mặt
tích điện âm của Gram (+), (-) → màng tế bào lỏng lẻo, bị phá vỡ
→ Diệt khuẩn

* Phổ kháng khuẩn

Neisseria gonorrhoeae
(Spectinomycin only)

• Phổ kháng khuẩn rộng trên Gram (+), (-) hiếu khí và một số đơn bào
• Phối hợp với β-lactam và Vancomycin
• Dùng để trị nhiễm khuẩn nặng Gram (-)
• Có hiệu ứng hậu kháng sinh → tiêm liều cao, ngắt quãng (nhanh đào
thải, ít độc)
* Liên hệ giữa cấu trúc - hoạt tính

• Ring I:
+ 6' - NH2 và 2' - NH2 đặc biệt quan trọng cho hoạt tính
+ Methyl hoá ở C6' hay 6' - NH2: kháng sự acetyl hoá bởi enzyme
+ Loại 3' - OH và 4' - OH: kháng sự phosphoryl hoá
+ Phosphoryl hóa 3' - OH: làm ái lực với ribosome giảm
• Ring II:
+ 3 - NH2 quan trọng → thế nhóm này làm mất hoạt tính
+ 1 - NH2 của Kanamycin A được acetyl hóa → Amikacin
• Ring III:
+ Hoạt lực tại vị trí 2": NH2 > OH > H
+ 3" - NH2 có thể bậc 1 hay bậc 2
+ 4" - OH có thể ở cấu dạng axial hay equatorial
• Phải có nhóm amino
• Biến đổi cấu trúc bằng acetyl hóa tại C1 → ↓ đề kháng
• Không giảm quá 2 nhóm OH để dễ hấp thu

* Dược động học

• Có cấu trúc phân cực nên kém hấp thu ở đường uống → Tiêm
• Không đi qua hàng rào máu não
• Đi qua nhau thai ở 3 tháng cuối thai kỳ → Độc tai ở trẻ

* Cơ chế đề kháng kháng sinh

- Sản xuất enzyme thay đổi cấu trúc thuốc:
• AAC: acetyl hoá vị trí N
• APH: phosphoryl hoá vị trí O
• ANT: adenyl hoá vị trí O
- Đột biến thay đổi đích tác động đích tác động:
• Thay đổi cấu trúc ribosome

- Giảm hấp thu thuốc:

• Sản xuất bơm ngược

* Tác dụng phụ

• Độc trên tai
+ Tiền đình: Streptomycin (có báo trước)
+ Ốc tai: Amikacin, Dihydrostreptomycin (không báo trước)
+ Cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin
+ Neltimicin - ít độc
• Độc trên thận
+ Phần lớn tổn thương ống lượn gần

* Định tính
- Streptose:

• Streptose (vòng 5) phản ứng với kiềm chuyển thành pyranose (vòng
6) → chuyển thành maltol → tạo phức với Fe3+ (màu xanh tím)

- Nhóm guanidine trên Streptidine:

• Guanidine trong môi trường kiềm và nhiệt độ sinh ra NH3 → thử
bằng giấy quỳ
Sakaguchi

• Guanidine phản ứng với α-naphthol trong NaOCl → màu đỏ

- Phân biệt Streptomycin và dihydrostreptomycin:

• Nhóm CHO của Streptomycin

+ Phản ứng tạo maltol trong kiềm
+ Phản ứng với thuốc thử Fehling, Tollens

* 2 - Deoxystreptamine (4,6)
- Tự nhiên:
• C2': OH (kanamycin A), NH2 (kanamycin B)
• C5': CH2NH2 (kanamycin A)
• Yếu nhất trong các kháng sinh tự nhiên
• Dễ bị đề kháng

• Mạnh hơn kanamycin A

• Ít bị đề kháng (do có ít nhóm OH)
• Tác động trên trực khuẩn mủ xanh
- Bán tổng hợp:
• Bán tổng hợp từ kanamycin A
• Ít bị đề kháng hơn kanamycin A (C1 acetyl hoá)

• Bán tổng hợp từ kanamycin B

• Ít bị đề kháng hơn kanamycin B
(C3' và C4' giảm OH)

• Kanamycin B bị acetyl hoá ở C1

• C3' và C4' giảm OH

• N ở C3 bị ethyl hoá

* 2 - Deoxystreptamine (4,5)

• Chỉ có Neomycin
* Spectinamine
Liên kết bán acetal

• Chỉ có một đường

• Diệt lậu cầu

* Fortamine