2.

2 Nhóm chất chống khuẩn Aminosid (aminoglycosid)

 Aminoacid là những heterosid thiên nhiên
 Genin (aminocyclitol) + nhiều ose (ít nhất có một ose là ose amin).
2.2.1 Cấu trúc: heterosid "genin-o-ose"

Cyclitol Aminocyclitol (polyalcol

vòng)
a. Genin:
 Là các diaminocyclitol
 Dẫn chất 1,3-diaminocyclitol:
 Gồm 3 cấu trúc: streptidin, streptamin và deoxy-2 streptamin.

Streptidin Deoxy-2 streptamin Streptamin

(1,3-dideoxy) (1,3-diaminocyclitol)

Dẫn chất thế 4,6 Dẫn chất thế 4,5

deoxy-2 streptamin deoxy-2 streptamin
Độc tính: Thế 4,5  > thế 4,6
(không được tiêm) (tiêm được)
  Dẫn chất 1,4-diaminocyclytol (fortamin):
 Chất điển hình là fortimicin.

Fortimicin A sulfat
b. Ose (đường):
 Đường 6 cạnh:

Đường 5 cạnh:

c. Phân loại
kháng aminosid:
Diamino 1,3 Diamino
cyclitol 1,4 cyclitol
Genin Streptamin Streptidin Desoxy 2 streptamin Fortamin
(thế ở 4, 5) (thế ở 4,6)
Aminosid Spectinomyci Streptomycin Nemycin Kanamycin Fortamicin
thiên n Paramomycin Gentamicin
nhiên Lividomycin Tobramycin
Ribostamycin Sisomicin
(*)
Aminosid Dihydro Amikacin
bán tổng streptomycin Dibekacin
hợp Netilmicin

(*): rất độc, không dùng tiêm nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.
2.2.2 Đặc điểm:
a. Tính chất lý - hóa:
 Aminosid thân nước do có phần đường;
 Tính base do nhóm amin. Dạng base tan trong dung môi hữu cơ, nhưng
cũng tan được trong nước.
 Tạo muối với acid, trong đó muối sulfat dễ tan trong nước hơn cả.
 Bền ở pH trung tính; bị thủy phân chậm trong pH acid, kèm giảm hiệu
lực kháng khuẩn.
 Tạo phức màu tím với ninhydrin. Phản ứng này dùng để định tính
aminosid
 Có nhóm NH2 và OH nên phân tử rất phân cực, khó hấp thu, khó thấm
vào dịch não tủy, bài tiết nhanh qua thận bình thường.
 Nhóm amin và guanidine làm cho các phân tử aminosid có tính base
(pKA=7,5-8) và chúng thường được sử dụng dạng muối.
 Dạng base: độ tan thay đổi trong nước và các dung môi hữu cơ.
 Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan trong nước không tan
trong alcol và dung môi hữu cơ.
 Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong môi
trường acid.
b. Kiểm nghiệm:
 Định tính:
 Nhóm amin phản ứng với nynhydrin.
 Các ose phản ứng dihydroxy 2,7 naphtalen/môi trường H2SO4.
 Sắc ký lớp mỏng so sánh với chất đối chiếu.
 Định lượng: các kháng sinh họ aminosid được định lượng chủ yếu bằng
phương pháp sinh học.
c. Cơ chế tác động:
 Các amino tác động bằng cách ức chế sinh tổng hợp protein của vi
khuẩn (trường hợp aminosid là cơ chế diệt khuẩn). Aminosid gắn vào
tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản
xuất protein lạ, vi khuẩn không sử dụng được. Quá trình vận chuyển qua
màng phụ thuộc vào oxy nên aminosid không có tác động trên vi khuẩn
yếm khí.
d. Liên quan giữa cấu trúc và tác động:
 Chức năng amin cần thiết cho sự tương tác với các receptor ở tiểu đơn
vị 30S ribosom của vi khuẩn.
 Các nhóm OH có vai trò trong phổ chống khuẩn do điều chỉnh sự hấp
thu chất chống khuẩn
e. Phổ tác dụng:
 Chủ yếu trên vi khuẩn gram (-); mở rộng sang gram (+).
  Tác động tốt trên Staphylococus aureus kể cả chủng tiết ra penicilinase
 Tác động trung bình trên liên cầu nhóm D
 Không tác động trên Haemophilus influenza, chủng yếm khí
 Các aminosid có genin desoxystrepamin có phổ tương tự, khác nhau chủ
yếu là do sự đề kháng
 Strepomycin có hoạt tính trên mycobacterie. Kanamycin và amikacin
cũng có tác động này nhưng mức độ kém.
f. Sự đề kháng:
 Vi khuẩn thường đề kháng với nhóm chất chống khuẩn này bằng cách
tiết ra những enzyme làm giới hạn sự cố định của chất chống khuẩn trên
receptor của ribosom. Các enzym gồm acetyl transferase (aceyl hóa
chức amin), adenylyl tranferase và phosphotransferase (gắn trên nhóm
OH). Ngoài ra sự đề kháng còn do sự giảm tính thẩm thấu của màng tế
bào vi khuẩn.
g. Nhược điểm (Độc tính):
 Hai tác dụng bất lợi chủ yếu khi dùng kéo dài:
+ Tác động xấu trên thần kinh thính giác, gây điếc khó hồi phục.
+ Kính ứng ống thận, nặng gây hoại tử.
Tác dụng không mong muốn khác: Mẫn cảm thuốc, giảm thị lực...
h. Ưu điểm:
 Aminoglycosid là một họ kháng sinh có đặc điểm khá tương đồng nhau
giữa các thuốc trong nhóm, có hiệu quả trong điều trị khuẩn nặng do
hoạt tính diệt khuẩn đối với nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+).
2.2.3 Các aminosid chính:
a. Aminosid có genin streptidin
Streptomycin
 Sản xuất chủ yếu từ Streptomyces griseus thường dùng dưới dạng
streptomycin sulfat. NH

O HN C
NH2
4 2 OH NH
3 6 HN C
O HO
5 1 NH2
OH
CHO streptidin
H3C L-streptose
HO OH O
H3C NH
4'' 5'' O

3'' 2'' L-glucosamin-2

CH2OH 1''
HO

 Tính chất: streptomycin sulfat là vi tinh thể trắng, không màu, vị hơi
đắng khó tan trong nước
 Hoạt tính: tác dụng lên trực khuẩn Koch và một số vi khuẩn gram âm
(E. coli, Klebsiella, Proteus, Shigella).
 Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc tính tai
  Sử dụng: trị bệnh lao, chống lại bệnh dịch hạch và bệnh tularemia, được
sử dụng trong thực vật học và trong thú y để chống các lại các bệnh
nhiễm trùng
 Dihydrostreptomycin: độc hơn streptomycin, chỉ sử dụng trong nhiễm
khuẩn đường ruột
b. Aminosid có genin streptamin thay thế ở vị trí 4,6
 Aminosid thiên nhiên:
Kanamycin
 Kanamycin có được từ môi trường nuôi cấy Streptomyces kanamyceticus
 Chất được sử dụng trong điều trị là kanamycin A dưới dạng monosulfat,
monohydrat hoặc dạng bisulfat (có thể chứa đến 5% kanamycin B)
 Hoạt tính yếu hơn gentamicin và tobramycin, đặc biệt không tác động
trên Pseudomonas
 Nhiềm mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng nhiều với
Kanamycin
 Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khá

Gentamicin R4 R5
HC 6'
4' O
R3 5' 2'
R2 1'
3'
R1
NH2
O 2
4
Gentamicin 3 6 NH2
HO
5 1
HO
R6
4" 5" O
H3C HN 2"
1"
3" OH O

 Gentamicin được trích ly từ môi trường nuôi cấy Micromonospora

purpurea; gồm gentamicin A, B, C, X. Sử dụng trong điều trị là
gentamicin C dạng sulfat
 Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin.
Tobramycin:
 Tobramycin có được bằng cách trích ly từ môi trường nuôi cấy
Streptomyces tenebrarius hoặc bằng cách bán tổng hợp kanamycin B
(dseoxy 3’ kanamycin B).
 Chất này được sử dụng ở dạng base và dạng sulfat. Hoạt tính của nó gần
giống gentamicin
 Tobramycin còn được dùng dưới dạng thuốc nhỏ mắt
6'
H2C NH2
4'
O
HO 5' 2'
1'
3' NH2
NH2
O 4 2
Tobramycin
3 6 NH2
HO
5 1
6"
HO 4" CH2OH
O
H2N 2"
1"
3" OH O

Sisomicin
2' CH2NH2
H2N
3' O S is os amin
1'
4' 5'
NH2
O 4 2

3 6 NH2
HO
5 1 Garamin
HO 6"
4" CH2OH
R6 O
 OH

 Sisonicin được trích ly từ Micromonospora inyoensis

 Chất này được sử sụng ở dạng sulfat, tính chất tương tự Gentamicin

 Aminosid bán tổng hợp:

Amikacin
6'
H2C NH2
4' O
HO 5' 2'
HO 1'
3'
OH Kanamycin A: R = H
NH2
Amikacin :
O 4 2
OH
3 6 NH R
HO
1 R = CO C (CH2)2NH2
5
6" H
HO 4" CH2OH
O
H2N 2"
1"
3" OH O

 Amikacin là dẫn xuất bán tổng hợp từ kanamycin A, ở đó có nhóm amin

vị trí 1 trên nhân desoxystreptamin bị acyl hóa bởi acid 2- hydroxy- 4 -
amino butyric
 Sự acyl hóa này gây sự cản trở về mặt không gian nên là hoạt tính này tốt
hơn kanamycin nhất là trên những chủng ít hoặc không nhay cảm với
kanamycin.
 Sự acyl hóa nhóm amin còn làm tăng tính ưa lipid của phân tử làm cho
chất chống khuẩn này thấm dễ dàng thấm qua màng tế bào vi khuẩn, mở
rộng hoạt phổ
 Phổ kháng khuẩn của amikacin giống như phổ kháng khuẩn của
kanamycin và gentamicin, nhưng có hoạt tính cao trên những chủng đề
kháng
 Amikacin có thể thay thế streptomycin trong điều trị lao, tularemia và
dịch hạch

Netilmicin H2N 2' CH2NH2

O
3'
1'
4' 5'
NH2
O 4 2

3 6 NH -C 2H5 Netilmicin
HO
5 1

HO 6"
4" CH2OH
R6 O
H3C-HN 2"
1"
3" OH O
  Netilmicin chính là ethyl-sisomicin, vai trò của nhóm ethyl ở vị trí 1
tương đồng với vai trò của nhóm aminohydroxybutyric ở amikacin;
được sử dụng ở dạng muối sulfat.
 Phổ kháng khuẩn tương đồng với amikacin, nhưng độc tính yếu hơn
amikacin nhất là độc tính tai

Dibekacin
6'
H2C NH2
4' O
5' 2' P urpuros a min
1'
3' NH2
NH2
O 4 2

3 6 NH2
De be ka c in
HO
5 1
6"
HO 4" CH2OH
O Ka nos amin
H2N 2"
1"
3" OH O

 Dibekacin chính là desoxy 4’ tobramycin hoặc didesoxy 3’4’ kanamycin

B, được sử dụng dưới dạng sulfat
 Phổ kháng khuẩn của dibekacin gần giống gentamicin, nhưng ít đề
kháng và ít độc tính ở tai hơn
c. Aminosid có genin streptaminthế ở vị trí 4,5:
Neomycin
 Neomycin được trích từ môi trường môi cấy Streptomyces fradiae. Sử
dụng trong điều trị là hỗn hợp neomycin A, B, C dưới dạng sulfat.
 Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nhạy cảm hơn với
salmonella.
 Chất này rất độc với thận
Paramomcin
 Paramomcin được trích ly từ môi trường nuôi cấy Streptomyces rimosus.
 Chất này có hoạt tính trên các đơn bào (protozoanes: amib, giardia) và
trên giun sán
 Độc tính cao trên thận
Lividomycin và Ribostamycin: hai chất này ít được sử dụng
d. Aminosid có genin streptamin:
Spectinomycin OH
H H
H3C - NH O O CH3

HO O
H OH
O
NH -CH3
 Spectinomycin đươc trích ly từ môi trường nuôi cấy Streptomyces
spectabilis
 Là 1 aminosid có cấu trúc đơn giản, có hoạt tính tốt trên gonococi, dùng
để trị bệnh lậu
 Aminosid có genin fortamin
  Fortamin là một diamino-1,4 cyclitol, có được từ Micromonospora
olivoasterospora.
 Trong các Fortamin, genin này liên kết với một ose diamino không chứa
nhóm OH
 Chất fortimicin A (Astromicin) có phổ tương đồng với phổ của amikacin
và có hoạt tính trên pyocyanic
2.2.4 Ứng dụng:

 Điều trị bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn chưa rõ nguyên nhân

 Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm cho các đối tượng có nguy cơ
nhiễm khuẩn cao như bệnh nhân ghép tạng hay bệnh nhân suy giảm
miễn dịch kèm nhiễm khuẩn huyết

 Điều trị Nhiễm trùng đường niệu

 Nhiễm khuẩn đã được xác định hoặc nghi ngờ do Pseudomonas

aeruginosa, Acinetobacter hoặc các cầu khuẩn đường ruột, liên cầu
viridans, liên cầu nhóm B

 Điều trị bệnh nhân viêm nội tâm mạc do nhiễm vi khuẩn gram
dương

 Điều trị viêm màng não do Listeria monocytogenes

Người bệnh viêm màng não do Listeria monocytogenes có thể được chỉ định
dùng kháng sinh Aminosid