QUINOLON

1
QUINOLON

2
 Mục tiêu học tập
• Vẽ được công thức chung của quinolon, trình
bày được tính chất lý, hóa chung của quinolon
và ứng dụng trong kiểm nghiệm.
• Trình bày được cơ chế tác dụng và liên quan
cấu trúc-tác dụng của quinolon.
• Trình bày được phân loại (cũ) và phổ tác dụng
của các thế hệ quinolon.
• Viết được tên một số chế phẩm chính

3
 Nội dung chính
• Cấu trúc chung
• Cơ chế tác dụng
• Phân loại
• Liên quan cấu trúc – tác dụng, độc tính
• Tính chất lý hóa – phương pháp kiểm nghiệm
• Chỉ định chính
• Chế phẩm đại diện

4
 Quinolon

• Là kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp.

• Công thức chung:

X = N, C

Acid 1-alkyl-1,4-dihydro-4-
oxoquinolin-3-carboxylic
5
 O O

OH

Cl N
Cloroquin (1939) C2H5
7-cloroquinolin (1958)

6
acid nalidixic (1962)
 Cơ chế tác dụng
• Ức chế AND-gyrase, là enzym tham gia vào
quá trình tổng hợp acid nhân.

7
 Cơ chế tác dụng
2. Tạo phức kim loại hóa trị II của các protein
chứa kim loại này làm mất hoạt tính của các
protein đó. R
R
2
N
Me
O
O O
R1
R1 HO
O

O
B A Me

N O O
R2 R1
R O
B A
N
R2
8
R
 Phân loại: 2 thế hệ
Dược chất Đặc điểm
Thế hệ I acid nalidixic - Không gắn F ( trừ flumequin).
acid pipemidic - Tác dụng trên Gram (-), trừ P.
acid oxolinic aeruginosa
Thế hệ II ofloxacin - Gắn F.
ciprofloxacin - Phổ rộng trên Gram (-), (+)
norfloxacin + Gram (-) đã kháng a. nalidixic, P.
levofloxacin aeruginosa và các Gram (-) khó trị
lomefloxacin... khác.
+ Gram (+): tụ cầu vàng, liên cầu,
cầu khuẩn ruột.
+ Vi khuẩn nội bào: Clamydia,
Mycoplasma...
9
 Công dụng
• Quinolon thường không phải là lựa chọn đầu.
Chỉ sử dụng khi thấy rõ lợi ích khác biệt giữa
quinolon và các kháng sinh khác về các mặt: an
toàn, hiệu quả, cho những nhiễm khuẩn mà
không hoặc rất ít lựa chọn khác.
• Thế hệ I: nhiễm khuẩn niệu cấp hoặc mãn không
có biến chứng.
• Thế hệ II : dùng cho nhiễm khuẩn niệu cấp, mãn,
kể cả có biến chứng và nhiều nhiễm trùng toàn
thân. Tốt hơn so với nhiễm khuẩn Gram (-).
10
 Cách phân loại mới: 4 thế hệ
Thế hệ Chế phẩm Phổ tác dụng
I a. nalidixic, a. oxolinic, flumequin, Gram (-) trừ P. aeruginosa
a.pipemidic
II rosoxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, Gram (-) cả Ps.
norfloxacin, lomefloxacin, Aeruginosa; Gram (+), trừ
enrofloxacin, enoxacin S. pneumoniae
III amifloxacin, flerofloxacin, Như II và cả S.
gatifloxacin, gemifloxacin, pneumoniae
spafloxacin, pefloxacin, rufloxacin
IV grepanoxacin, levofloxacin, Như III và vi khuẩn kị khí
moxifloxacin, trovafloxacin

11
12
13
 SAR of Quinolones
Nhóm acid 1,4-dihydro-4-oxo-3-pyridinecarboxylic
: cần cho tác dụng kháng khuẩn.
Vòng pyridone phải gắn vào nhân thơm benzen,
trong đó thế C8 bằng nhóm đẳng cấu điện tử N giữ
nguyên tác dụng.

Substituted 1,4-dihydro-4- Substituted quinolon 3-

oxo-3-pyridinecarboxylic acid carboxylic acid 14
 SAR continued
Thế N8 bằng nhóm đẳng cấu điện tử C giữ
nguyên tác dụng.

1,5- Naphthyridines
Cinnolines

1,6-Naphthyridines 1,8-Naphthyridines 15
 SAR continued
Thế tại N1 cần cho tác dụng. Nhóm alkyl hoặc
cycloalkyl nhỏ làm tăng mạch tác dụng:
Cyclopropyl > ethyl > methyl

Ciprofloxacin Norfloxacin
16
 SAR continued
Nhóm thế aryl tại N1 giữ tác dụng, đôi khi tối ưu
hóa tác dụng. Ví dụ nhóm 2,4-diflouorophenyl
của trovafloxacin.

Trovafloxacin
17
 SAR continued
 Thế ở C2 giảm mạnh tác dụng.
 Thế ở C5, C6, C7 và đặc biệt C8 có ảnh hưởng
tốt đến tác dụng (tăng mạnh).
 Thế fluorine ở C6 tăng rất mạnh tác dụng 
fluoroquinolones.
 Nhóm piperazyl/ pyrrolidinyl (thế hoặc ko thế) ở
C7 tăng tác dụng đối với P.aeroginosa.

18
 SAR continued

• Tạo vòng giữa C1 và C8; C5 và C6; C6 và C7

hoặc C7 và C8 vẫn tạo ra dẫn chất có hoạt tính
tốt.

Ofloxacin X: N = Cinoxacin
Levofloxacin (-) S X: CH = Oxolinic acid

19
 Các nhóm chức duy trì tác
dụng trên Gr(-)
NH2 : Tăng td/ Gr(-)

Nhóm thế cồng

kềnh  tăng t1/2,
tăng td/ Gr(-) Nhóm
cồng
kềnh
Cl, F: halogen Giảm
OCH3: methoxy MIC
20
Ví dụ: tác dụng trên Gram(-) của
một số fluoroquinolones (E. coli)

Grepafloxacin
0.06-2

Ciprofloxacin Gatifloxacin
0.125-0.5 0.06 21
 Các nhóm chức tăng tác dụng
trên Gr (+) (S. peumoniae)
CH3 : Tăng td/ Gr(+)

Naphthyridone

Pyrrolidin

Nhóm thế cồng

kềnh  tăng t1/2,
tăng td/ Gr(+) Nhóm
cồng
kềnh
Nếu X=C Giảm
Cl, F: halogen MIC
22
OCH3: methoxy
23
Ví dụ: tác dụng trên S.pneumoniae
của một số fluoroquinolon
I II III

Sparfloxacin Moxifloxacin
0.125-0.5 0.01-0.5

Ciprofloxacin
0.5-2

Temafloxacin Trovafloxacin
0.5-1 0.007- 0.25
Các nhóm chức tạo tác dụng trên
vi khuẩn kỵ khí (anaerobes)

Naphthyridone

Tăng td/ Gr (+)

Nhóm
cồng
Giảm kềnh
MIC Nếu X=C Giảm
Cl, F: halogen MIC
25
OCH3: methoxy
 Ví dụ: tác dụng của một số
fluoroquinolon trên B. fragilis
I II III

Gatifloxacin Moxifloxacin
0.25-8 0.25-8

Ciprofloxacin
0.5-2

Gemifloxacin
Trovafloxacin
0.5-64
0.125- 8
Nhóm chức đảo ngược sự
kháng thuốc của vi khuẩn

27
Nhóm chức đảo ngược sự
kháng thuốc của vi khuẩn

Thêm nhóm OCH3:

Nhạy cảm trở lại với VK
đã kháng quinolone
28
Nhóm chức tạo nên sự nhạy cảm với vi
khuẩn đã kháng các fluoroquinolones
I II III

ciprofloxacin
gatifloxacin Moxifloxacin

Bị Mucobacterium Thêm nhóm methoxy vào vị trí C-8

bovis kháng
Nhạy cảm với Mycobacterium bovis đã
kháng ciprofloxacin
29
Tóm tắt liên quan cấu trúc–tác dụng
7-piperazin: 5-CH3: tăng Td/ Gr(+) Acid 1,4-dihydro-4-
tăng td/Gr(-) 5-NH2: tăng td/Gr(-) oxoquinolin-3-
carboxylic: cần cho
hoạt tính

Thế vào C2 giảm

7-pyrrolidin:
hoạt tính
tăng td/Gr(+)
C2- có thể thay =
N

Là alkyl (C2H5,
propyl, 2-4-
X(Cl,F);OCH3:
difluorophenyl: cần
tăng td (Gr+/-) C8 có thể thay = N và tốt cho tác dụng
OCH3: tăng td TD/Gr(+) tăng
Vk kỵ khí & VK TD/VK kỵ khí tăng 30
đã kháng
Liên quan cấu trúc – độc tính

31
 Các độc tính chính của
fluoroquinolones
• Lấy các ion kim loại (Fe, Al, Mg, Ca) của
protein sinh học gây bất hoạt.
• Quang độc tính
• Tương tác với thuốc (ức chế CYP4501A2)
• Độc với thần kinh (do gắn vào thụ thể GABA)
• Sỏi tiết niệu
• Hệ tiêu hóa
• Độc với hệ tạo xương, sụn
32
Why fluoroquinolones cause
CNS toxicity?

33
Why fluoroquinolones cause
CNS toxicity?

GABA Receptor

34
 How fluoroquinolones cause
metal complexation?
R
R2
N This occurs with cation
such as Ca2+, Zn2+, Fe2+,
O

Fe3+, Bi 3+. That’s why

R1
O HO

Me there is an interaction
O O
R1 between quinolones
O
B A
and mineral
N
R2
R
containing drugs.
Since this complexes are water insoluble, and
there are bivalent metal ions in the urine,
fluoroquinolones cause crystalluria. 35
 Liên quan cấu trúc và một số
độc tính của fluoroquinolones
Ca2+, Al3+, Fe2+ complexaxion

ALL FQs
Binding to Penetration
GABA receptor in CNS

Cipro,
Inhibition of P450 grepa..

Sparflo,
Flero, Inhibition of P450
lomeflo 36
phototoxicity
Các fluoroquinolon ít hoặc
không có tương tác thuốc

trovafloxacin Gatifloxacin

Grepafloxacin Moxifloxacin 37
 Các fluoroquinolone với
quang độc tính cao

Fleroacin < Lemofloxacin < Bay 3118

sparfloxacin 38
Influence phototoxicity and genetic Metal binding and chelation
toxicity (CH3 >H); cardiotoxicity – controls interaction with
NH2 > CH3 > H) antacids, milk, ion, divalent
cations

Effect of F atom on
side effect profile has
not reported

No side effects asociated

Controls GABA with this position
binding,
theophylline
interaction
Controls theophylline
interaction and genetic toxicity

Controls phototoxicity
(C-8F >C-8Cl >
N8> C8H> C-8MeO) 39
 >
phototoxicity

Bay 3118
???? Lomefloxacin

40
 >
phototoxicity

Bay 3118 Lomefloxacin

Log P = 2.36 Log P = 1.84

>
Bay 3118 lemofloxacin
Dermal penentration Dermal penentration

Bay 3118 lemofloxacin

>
Dermal absorption rate Dermal absorption rate
Kp =7,59.10-5 cm/h Kp =0,89.10-5 cm/h
41
 Renal Crystalluria
pKa1 = 4.0- 5.0

pKa2 = 7.8–8.0
Drink full glass
of water with
each dose !!!!

Cation Anion Switerion form

Slightly soluble Slightly soluble Metal
complexation 
precipitation
 Renal
crystalluria
Gastric pH 2-3 Blood pH 7,4 Urine pH = 6
42
Liên quan cấu trúc và dược
động học

This is where people

start sleeping….

43
 Liên quan cấu trúc và dược
động học
Nhóm thế cồng
kềnh  tăng t1/2
Vd: Flero, peflo,
oflo, glepa, gati,
trova, moxi, gemi

Vd

Cipro, Grepa, Gati,

Moxi

Bioavailability
Vd: Gemi, Trova
44
Một số fluoroquinolon với t1/2 dài
t1/2 (h) No. of daily
Name administration

Oflo 5- 7 2x
Peflo 10 2x
flero 9-13 1x

grepa 10-12 1x
gati 13 1x

gemi 5- 7 1x
trova 10 1x
moxi 9-13 1x

Orther 3-6 2x
FQs
45
Ví dụ fluoroquinolon với sinh
khả dụng cao

Name Bioavailibity

Trovafloxacin 90%

No data available for gemifloxacin

Other FQs 60-90%

46
 Tính chất lý học
• Bột kết tinh trắng, bền với nhiệt, độ chảy cao,
tan trong nhiều dung môi hữu cơ, ít tan trong
nước, tan trong dung dịch kiềm hoặc acid
loãng.
• Không bền dưới tác dụng của ánh sáng: chiếu
ánh sáng có λ 330nm cho ánh sáng phát quang
λ 375nm.
• Hấp thụ UV mạnh: TLC, đo UV, HPLC
• Hấp thị hồng ngoại : phổ IR
47
 Tính chất hóa học
• Tính chất của nhóm COOH: pKa = 5,7-6,4. Tạo
muối kiềm, ester làm tiền thuốc. Có thể ĐL bằng
PP acid-base (PP trung hòa)
• Nhóm –CO: p/ư với natri nitroprusiat tạo màu
• Tạo phức chelat với các ion KL hóa trị II, III (sắt,
đồng, magie) thành phức có màu. Có thể ĐT, ĐL
• N bậc 3: p/ư với các thuốc thử chung của alkaloid.
Ứng dụng tạo muối với acid pha dung dịch tiêm.
Định lượng bằng pp môi trường khan với
a.pecloric trong a.acetic 48
 Tính chất hóa học
Tạo phức chelat
Nhóm –CO: p/ư với với các ion KL hóa
natri nitroprusiat trị II, III
tạo màu

R1 O O Tạo muối kiềm,

ester làm tiền
A B
OH thuốc. ĐL bằng PP
acid-base
X N
R2
R

Cả phân tử: nối đôi

liên hợp. ĐT, ĐL N bậc 3: p/ư với các TT
bằng đo UV, IR, chung alkaloid. Ứng dụng tạo
muối với acid pha dung dịch
HPLC
tiêm. ĐL bằng pp môi trường
49
khan với a.pecloric/ a.acetic
50
Các thuốc chính
• Acid nalidixic
• Ofloxacin/Levofloxacin
• Ciproxacin.HCl
• Moxifloxacin
• Sparfloxacin
• Grepafloxacin

51
 O O

Acid Naldixic A B
OH

N N
H3C

- Là quinolon thế hệ 1 C2H5

- Có tính chất chung. Cho phản ứng màu: cho vài giọt dung
dịch β-naphtol/cồn (10%) vào dd chế phẩm trong HCl có
màu đỏ cam.
- Chỉ tác dụng trên G(-): E.coli, Salmonella, Klebsiella..
• Công dụng: + Nhiễm khuẩn niệu cấp, tái phát không
có biến chứng.
+ Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu.
+ Tiêu chảy, lị tái phát.
52
Ciprofloxacin HCl
Phổ tác dụng
Có hoạt phổ trung bình của các Quinolon thế hệ II.
- Mạnh trên hầu hết G (-), cả P.aeruginosa và khuẩn ruột.
- Tác dụng mạnh với S.aureus, tụ cầu G(-) (Mycoplasma,
Chlamydia).
- Tốt trên nhiều G (+), tác dụng vừa phải trên liên cầu.
Chỉ định lâm sàng:
- Dùng trong viêm xoang, hô hấp dưới, viêm da, đường
niệu, mô mềm, tiêu chảy, nhiễm trùng.
- Ngoài ra còn điều trị lậu, thương hàn...
53
 O O
F

OH

Ofloxacin N N

Levofloxacin H3C
N O
CH3

- Ofloxacin là hỗn hợp racemic, còn Levofloxacin là

đồng phân tả tuyền → Chỉ số góc quay cực là một chỉ
tiêu kiểm nghiệm.
- Levofloxacin tác dụng mạnh hơn Ofloxacin 10-100
lần.
- Dùng trong viêm xoang, viêm phế quản, viêm phổi,
viêm tiết niệu, viêm bể thận. Có thể uống hoặc tiêm.

54
Trovafloxacin

• Có carbon bất đối  góc quay cực.

• Tác dụng tốt và mạnh trên nhiều loại vi khuẩn,
trực khuẩn (cả trực khuẩn mủ xanh), tụ cầu
khuẩn, liên cầu khuẩn.
• Có thể uống hoặc tiêm.

55
56
SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
MỤC TIÊU HỌC TẬP:
Vẽ được công thức cấu tạo chung. Tính chất lý
hóa chung & ứng dụng trong kiểm nghiệm.
Công dụng chung của các sulfamid kháng
khuẩn.
Trình bày được thành phần, phương pháp kiểm
nghiệm và công dụng của Co-trimoxazol.

57
 SULFONAMID
KHÁNG KHUẨN

58
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN

• 1913: Azoic cryzoidin

(diệt khuẩn, độc):
Azoic cryzoidin

• Thêm SO2NH2: protosil

(diệt tụ cầu, liên cầu
tốt): Protosil

• Thêm COOH tăng độ

tan được rubiazol:
Rubiazol
59
 Protosil: A prodrug???
• Protonsil:
In vivo: active
In vitro: inactive
Protosil

• Metabolite analysis found

sulfanilamide

sulfanilamid
60
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
• Cấu tạo chung
• Là dẫn chất của p-aminobenzensulfonamid

• R1: dị vòng có hiệu lực điều trị tốt, dị vòng 2

dị tố tác dụng tốt hơn 1 dị tố.
• Riêng sulfacetamid là mạch thẳng nhưng vẫn
có tác dụng tốt.
• N4 không được thế, trừ dạng tiền thuốc
61
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
STT Hoạt chất R1 = R2 =
1 Sulfacetamid -CO-CH3 H

2 Sulfadiazin H

3 Sulfamethoxazol H

4 Sulfadoxin H

5 Sulfasalazin
62
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
3. Phân loại: theo vị trí tác dụng
- Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn chung:
sulfanilamid, sulfadiazin…
- Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn đường niệu:
sulfacetamid, sulfisoxazol acetyl…
- Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa:
sulfaguanidin, phtalylsufathiazol…
- Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn tại chỗ:
sulfacetamid, mafenid…
- Các hợp chất cùng họ với sulfonamid: bạc
63
sulfadiazin, nitrosulfathiazol, dapson…
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
• Tính chất:
Lý tính:
- Bột màu trắng, ít tan/nước, tan/dd acid vô cơ
loãng và hydroxyd kiềm (trừ sulfaguanidin).
- Hấp thụ UV (ĐT, ĐL)
- IR (ĐT)

64
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
• Hóa tính:
Tính acid: (trừ sulfaguanidin) tan/dd hydroxyd kiềm.
Tạo muối kết tủa với KL nặng (muối Ag); tạo phức
màu với CuSO4 (ĐT)
Tạo muối diolamin tan: tạo dẫn chất N1-acetyl
không đắng, giữ nguyên hoạt tính.
Tính base (nhóm amin thơm tự do):
- ĐT tạo muối kết tủa với acid picric/HCl tạo phẩm
màu azoic.
- ĐL: pp đo nitrit, xác định điểm kết thức bằng đo 65thế
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
• Cơ chế tác dụng:
- Ngăn cản tổng hợp acid folic của VK do cạnh tranh với
PAB (vì CT giống para aminobenzoic (PAB) đóng vai
trò quan trọng/tổng hợp a. folic của VK).

PAB PAB
Acid folic

- Ức chế enzym dihydrofolat synthetase chuyển hóa

acid folic thành acid dihydrofolic.
66
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
• Cơ chế tác dụng:

Inhibitor by
sulfonamid PAB

Acid folic

PAB

67
 Liên quan cấu trúc-tác dụng
Thế bằng Phải para
các nhóm
Phải para
-SO2- có thể thay = một
thế mất
tác dụng, số nhóm khác: -SO-; -
trừ tiền CO- vẫn giữ , tăng tác
thuốc dụng

Thế bằng các

nhóm thế
Bất kỳ nhóm Thay = bất khác mất đi
thế khác kỳ vòng tác dụng, trừ
trên nhân nào khác 
dị vòng
benzen đều giảm, mất
làm mất tác tác dụng
dụng 68
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
• Phổ tác dụng:
- Vi khuẩn gram(+), gram(-): tụ cầu, liên
cầu, phế cầu, lậu cầu, màng não cầu, E.coli, phẩy
khuẩn tả…
- Tác dụng trên một số ký sinh trùng như
ký sinh trùng sốt rét
Các sulfamid có nhược điểm: dễ và nhanh
chóng bị vi khuẩn kháng thuốc
69
SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
SULFONAMID Chỉ định điều trị
Trimethoprim- Pneumocystic carinii
Sulfamethoxazol Nhiễm khuẩn đường niệu
Pyrimethamin- Viêm màng não do toxoplasm
Sulfadiazin
Bạc sulfadiazin Phòng và điều nhiễm khuẩn
Mafenid do bỏng
Sulfacetamid Na Viêm kết mạc và nhiễm
khuẩn niêm mạc mắt
70
 SULFONAMID KHÁNG KHUẨN
Urine
pH 6
• Tác dụng phụ: 1 14

- Methemoglobin Non-ionised
Sulfanilamid
Ionised
insoluble soluble
- Sỏi niệu pKa 10,4

 Thiết kế sulfamid ít
gây sỏi: gắn dị vòng
vào N1 để giảm pKa Sulfamid pKa
về gần pH sinh lý. Sulfadiazin 6,5
 Tăng pH nước tiểu: Sulfamerazin 7,1
uống NaHCO3 Sulfamethazin 7,4
Sulfisoxazol 5,0
Sulfamethoxazol 6,1
71
Sulfacetamid natri
O

H2N S N C CH3 .H2O

O Na O
• Nhân thơm
• Nhóm amin thơm bậc 1
• Nhóm sulfo
• Na+
• Nhóm chức amid

72
Sulfamethoxazol O
CH3

H2N S N O
N
• Các tính chất chung O H

• Nhiệt độ nóng chảy 169- 172oC

• Dung dịch đặc trong NaOH 0,1N cho tủa vàng rêu
với CuSO4 5%.
• Dạng thuốc phối hợp với Trimethoprim trong biệt
dược Biseptol, Bactrim…

73
CO-TRIMOXAZOL
CH3

H2N S N O
N
O H

sulfamethoxazol

NH2 H
H
C OCH3
N

H2N N OCH3

OCH3

Trimethoprim

74
Cơ chế của sulfonamides và
trimethoprim

75
 CO-TRIMOXAZOL
• Kiểm nghiệm:
- Định tính: chiết tách SMZ và TMP rồi xác định
bằng đo IR, TLC.
- Đinh lượng:
SMX: chiết bằng dd HCl loãng, định lượng bằng
đo nitrit.
TMP: hỗn hợp bột viên hòa/dd NaOH, chiết bằng
cloroform; sau đó chiết TMP từ dịch cloroform =
dd acid acetic. Đo độ hấp thụ ở 271nm.
76
CO-TRIMOXAZOL
• Công dụng:
- SMZ ngăn cản quá trình tổng hợp acid folic do
cấu trúc gần giống acid paraaminobenzoic- APAB; ức
chế dihydrofolat synthetase kìm hãm chuyển acid folic
thành acid dihydrofolic
- TMP ức chế dihydrofolat reductase ngăn cản
chuyển hóa acid dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic

77
 CO-TRIMOXAZOL
CH3 NH2 H
H
C OCH3
O N

H2N S N O
H2N N OCH3
N
O H OCH3

Sulfamethoxazol Trimethoprim

• Tỷ lệ phối hợp sulfamethoxazol và trimethoprim (5:1)

là tối ưu tác dụng tăng gấp trăm lần khi dùng sulfamid
đơn độc
• Chỉ định:
- Nhiễm khuẩn tiêu hóa, đường niệu.
- Nhiễm khuẩn hô hấp: tai, mũi, họng
- Nhiễm khuẩn ngoài da và phần mềm 78
79