THUỐC GÂY TÊ

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được phân loại, tên một số thuốc chính

trong từng loại,liên quan cấu trúc – tác dụng,cơ chế
tác dụng, tác dụng và chỉ định chung của các nhóm
thuốc gây tê.
2. Trình bày được đặc trưng cấu tạo, tính chất lý, hóa
học và ứng dụng trong kiểm nghiệm các thuốc
chính: Procain, Lidocain
 ĐỊNH NGHĨA

Thuốc tê là các thuốc làm giảm hoặc biến

mất tạm thời
➢ các kích thích (nơi thuốc tiếp xúc)
➢ sự dẫn truyền của các sợi thần kinh (đb
cảm giác đau)
➢ không làm mất ý thức

4
 Các phương pháp gây tê.

1. Gây tê bề mặt

2. Gây tê xuyên thấm

3. Gây tê dẫn chuyền

4. Gây tê tủy sống

 Tiêu chuẩn của một thuốc tê lý tưởng

✓ Có hiệu quả
✓ Thời gian khởi phát nhanh, tác dụng đủ dài
✓ Phục hồi hòa toàn
✓ Mức độ gây tê đủ sâu
✓ Tương hợp với các thuốc co mạch
✓ Không kích ứng
✓ Độc tính toàn thân thấp
 THỜI GIAN TIỀM PHỤC VÀ THỜI GIAN TÁC DỤNG

Thời gian tiềm phục

Thời gian tác dụng
Dài hay ngắn phụ thuộc vào:
▪ Tốc độ bị khử tại nơi tiếp xúc.
▪ Tốc độ phân hủy sau khi được
hấp thu vào máu và qua gan.
▪ Ảnh hưởng của thuốc co mạch
phối hợp.

7
 II.1. CẤU TRÚC

R'' 1 R"' 1
H O
R2
N C O [CH2]n N
R3
R' 1

NHÂN THƠM CHUỖI TRUNG GIAN AMIN

KỴ NƯỚC Dây nối Ankyl ƯA NƯỚC
Cầu nối :

ESTER: - CO – O -
AMID: - NH – CO -
CÊTON: - CO -
ÊTE: -O-
8
 II.1. CẤU TRÚC

Nhóm không phân cực thân dầu thường là nhân

thơm, có ảnh hưởng đến sự khuyếch tán và hiệu
lực tác dụng gây tê.

Nhóm phân cực thân nước thường là nhóm amin

bậc 3 (-N=) hoặc bậc 2 (-N-), qui định tính tan
trong nước và sự ion hóa của THUỐC

9
 II.1. CẤU TRÚC

Chuỗi trung gian gồm:

Dây Ankyl có 4-6 nguyên tử carbon (dài 6-
9nm), ảnh hưởng đến độc tính, chuyển hóa và
thời gian tác dụng của thuốc.

Cầu nối mang các nhóm chức khác nhau sẽ bị

thủy phân nhanh hay khó bị thủy phân trong
máu và gan, ảnh hưởng lên thời gian tác dụng
dài hay ngắn.

1
 II.2. PHÂN LOẠI

Theo nguồn gốc:

– Chiết suất từ thiên nhiên : Cocain

– Tổng hợp : Procain, Lidocain

1
 II.2. PHÂN LOẠI

Theo cấu tạo hóa học: Theo đường nối giữa nhóm
amin và nhân thơm.
– Nhóm ester (-CO-O-)
Ester của acid benzoic: Cocain
Ester của PABA: Procain, Tetracain.
– Nhóm amid (-NH-CO-): Lidocain, Dibucain,
Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain.

– Nhóm ether (-O-): Pramoxime (Tronothane)

10 – Nhóm cetone (-CO-): Dyclonine (Dyclone)

 SAR Thuốc gây tê tổng hợp

Dẫn chất ether

O O N O
N

C4H9
O
C4H9

Quinisocain Pramocain
 SAR Thuốc gây tê tổng hợp
Dẫn chất ester

O
O
N
O O

H2N
Amilocain Procain

O
O CH3
O N
O CH3

H2N C4H9

Benzocain Tetracain
 II.2. PHÂN LOẠI

– Các nhóm khác, không thuộc cấu trúc chung:

▪ Các dẫn xuất phenetidin: Phenacain
▪ Tinh dầu: Eugenol
▪ Ethyl chloride (C2H5-Cl): Kélène

15
 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC GÂY TÊ

Thuốc gây tê ngăn chặn sự phát sinh và dẫn

truyền xung động thần kinh tại màng tế bào bằng
cách ngăn chặn sự tăng tính thấm của màng tế
bào đối với ion Na+, dẫn đến việc màng tế bào
không khử cực được nên sự dẫn truyền xung động
thần kinh không thực hiện được. Tác động này là do
thuốc gây tê tác động trực tiếp lên các kênh ion
Na+ phân bố trên màng tế bào

16
 III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA GÂY TÊ

Do có nhóm amin nên thuốc là một baz yếu, có tính nhận H+.
R''1 R"'1
H O
R2
N C O [CH2]n N
R3
R'1

(R1,R2,R3)N + HCl (R1,R2,R3)NH+Cl-

B + H+ BH+
(Dạng baz, (Dạng muối,
không tan tan trong nước)
trong nước)
17
 III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA THUỐC GÂY TÊ

Do có nhóm amin nên thuốc là một baz yếu, có tính nhận H+.
R''1 R"'1
H O
R2
N C O [CH2]n N
R3
R'1

(R1,R2,R3)N + HCl (R1,R2,R3)NH+Cl-

B + H+ BH+
(Dạng baz, (Dạng muối,
không tan tan trong nước)
trong nước)
13
 III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA THUỐC GÂY TÊ

Có thể sử dụng các DP gây tê ở

hai dạng thuốc:
Dạng B: Dạng baz hay dạng
không ion hoá, dễ khuyếch tán
qua da và niêm mạc; được
dùng làm thuốc gây tê bề mặt.
Dạng BH+: Dạng muối hoà tan
trong nước hay dạng ion hoá,
dùng cho đường tiêm chích
(thường dưới dạng muối HCl)
19
 III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA THUỐC GÂY TÊ

Trong cơ thể, thuốc sau khi hấp thu sẽ tồn tại:

a. Dạng baz nguyên trạng (dạng B): Thấm được qua

các hàng rào màng tế bào để đi đến các receptor.

b. Dạng cation (dạng BH+): Dưới tác dụng của các

dung dịch đệm ở pH sinh lý, muối này có thể chuyển
một phần sang dạng baz tự do, theo phương trình sau

(R1,R2,R3)NH+Cl- + NaHCO3 (R1,R2,R3)N + NaCl + H2CO3

20
 III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA THUỐC GÂY TÊ

c. Trên receptor:

Dạng baz có thể chuyển sang dạng cation theo

phương trình sau:

(R1,R2,R3)N + H2O (R1,R2,R3)NH+ + OH-

Dạng BH+ là dạng hoạt động chủ yếu ở vị trí

receptor, thể hiện sự tương tác ưu tiên hơn lên
receptor ở kênh Na+

21
 III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA THUỐC GÂY TÊ
Quá trình thâm nhập của thuốc tê qua màng tế bào
để gắn vào receptor

Dạng baz, hấp thu trực tiếp Dạng ion,muối tan trong dung dịch
Đường tiêm chích
HẤP THU
Hệ thống đệm
của mô
(R1,R2,R3)N + NaCl + H2CO3 (R1,R2,R3)NH+Cl- + NaHCO3
Chuyển thành dạng [B], Dạng [BH+], không
qua được màng tế bào qua được màng tế bào

MÀNG TẾ BÀO

(R1,R2,R3)N + H2O (R1,R2,R3)NH+ + OH- (R1,R2,R3)NH+

Gắn kết lên
Bị ion hoá thành amoni bậc 4 mang điện (+), gắn
được vào Receptor Receptor
17
 III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA THUỐC GÂY TÊ
PHƯƠNG TRÌNH HENDERSON – HASSELBALCH

Tác dụng của DP gây tê phụ thuộc vào sự hình thành tỷ lệ

BH+/B trong cơ thể hay trong các tổ chức.
Tỷ lệ tương đối của BH+/B bị chi phối bởi:
– pKa của thuốc.
– Và pH của các dịch trong cơ thể.
Tương ứng với phương trình Henderson-Hasselbalch:

[BH+] [phần ion hoá]

pKa= pH + log -------- = pH + log -------------------------------
[B] [phần không ion
18 hoá]
 III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA THUỐC GÂY TÊ
PHƯƠNG TRÌNH HENDERSON – HASSELBALCH

[BH+]
pKa= pH + log --------
[B]
pKa: Hằng định, trong khoảng 8-9.
Có 2 trường hợp xảy ra:
1. pH log[BH+]/[B] [BH+] hoặc [B]
Thuốc chủ yếu ở dạng [B], dễ được hấp thu hơn qua
màng tế bào.

2. pH log[BH+]/[B] [BH+] hoặc [B]

19 Thuốc chủ yếu ở dạng [BH+], ít được hấp thu hơn.

 III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA THUỐC GÂY TÊ

Trên thực tế:

– Khi pH thay đổi trong khoảng 7.2 -9.6: hiệu ứng gây
tê vẫn xảy ra.
– Ở mô bình thường với pH sinh lý: có khoảng 5-
20% THUỐC ở dạng B. Tỷ số này tuy nhỏ nhưng đủ
để thuốc khuyếch tán qua mô liên
– Ở các vùng viêm, pH khoảng 5.0- 5.5: Hầu hết
THUỐC ở dạng BH+, chỉ có khoảng 0.01% – 0.1% ở
dạng B. Trong môi trường với pH này, hiệu ứng gây tê
của THUỐC bị giảm hoặc mất hẳn.
25
 MỘT SỐ
THUỐC GÂY TÊ
THÔNG DỤNG
 Procain hydroclorid

O
N . HCl
O

H2N

O O
N
NaOC2H5 O
O
+ HO
N
H2N H2N
 C2H5
H2N C OO CH2 CH2 N
Procain.HCl .HCl
C2H5

T/C lý, hóa/ Định tính:

- Phản ứng đặc trưng nhóm amin thơm bậc 1:

+ Tạo muối diazonid với HNO2, sau đó ngưng tụ với một phenol tạo phẩm màu nito
(màu đỏ):
Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl → [Ar-N+N]Cl- + NaCl + 2H2O
Muèi diazoni
[Ar-N+N] Cl- + -naphtol/NaOH → (Mµu ®á)
+ Dung dịch trong nước làm mất màu tím của KMnO4 (tính khử).
- Dung dịch cho kết tủa với các thuốc thử của alkaloid: vàng với acid picric, nâu với dung
dịch iod…
- Cho phản ứng đặc trưng của ion Cl-.
- Phổ IR hoặc SKLM (soi dưới đèn UV), so với procain.HCl chuẩn.
Định lượng: Bằng phép đo nitrit.
Dựa vào phản ứng tạo muối diazonid thơm; dung dịch chuẩn NaNO2 0,1N, chỉ thị màu
hoặc đo thế
Procain hydroclorid

◆ Nhược điểm
• Làm giãn mạch→ khuyếch tán nhanh
• Cấu trúc amin thơm bậc I → dị ứng
• Cấu trúc PABA → đối kháng sulfamid.
• Esterase/gan, huyết tương → anilin độc.
◆ Chỉ định
• Không gây tê bề mặt vì vô hoạt nhanh
• Gây tê tiêm ngấm
• Gây tê tuỷ sống
 Procain hydroclorid

◆ Tác dụng phụ

• Dị ứng da, huyết áp giảm, sốt, viêm da
• Dùng dd loãng, tiêm chậm
◆ Chống chỉ định
• Dị ứng, mẫn cảm
• Dùng sulfamid
 Lidocain

CH3
H
N
N CH3
O
CH3 CH3

CH3
NH2 HN CH3
CH3 CH3
H H
Cl N CH3 N
+ Cl Cl N CH3
CH3 O O O
CH3 CH3 CH3
 Lidocain

◆ Tính chất
• Lidocain.HCl bền khi pha dung dịch, tiệt
khuẩn trên 1000C
• 2 nhóm methyl vị trí ortho so với nhóm
amid cản trở không gian, bảo vệ nhóm
amid
◆ Thử tinh khiết
• 2,6-dimethyl anilin
◆ Định lượng: môi trường khan
(acid acetic, acid pecloric, điện thế kế)
 Lidocain

◆ Tác dụng phụ

• Lidocain bị huỷ ở gan
• Dealkyl oxy hoá ở N →monoethylglycin
xylidid, ethylglycin xylidid → độc TKTW
• Ngủ gà, hoa mắt, chóng mặt
• Co giật, ảo giác
◆ Chống chỉ định
• Dị ứng, mẫn cảm
• Suy tim cấp không kèm loạn nhịp
• Suy gan, nhược cơ nặng
 CH3
H
N
N
Bupivacain O
CH3

CH3 CH3
H
NH2 N
N
+ Cl
N O
CH3 CH3
O

CH3 CH3
H H
N +
N
buthylbromid N
H2/PtO N
O Br-
CH3 O
CH3
 Bupivacain

◆ Thử tinh khiết

• 2,6-dimethyl anilin
◆ Định lượng: acid-base, đo điện thế
• Hoà tan/ cồn-nước
• Thêm HCl dư
• Chuẩn độ bằng NaOH/ cồn
• Vẽ dường cong điện thế
 Bupivacain

◆ Tác dụng
• Khởi tê chậm
• Gây tê lâu
• Cường độ mạnh
• Gây tê vùng, gây tê tuỷ sống
◆ Độc tính: Tim mạch
• Loạn nhịp thất nặng
• ức chế cơ tim – kênh Na+
• ức chế trung tâm vận mạch