CHƯƠNG 10.

THUỐC TÁC DỤNG HỆ THẦN

KINH THỰC VẬT (Tiếp)

1
 NỘI DUNG
 Thuốc kích thích hệ cholinergic:
1. Đại cƣơng về hệ cholinergic
2. Phân loại
3. Acetylcholin clorid
4. Thuốc muscarinic
5. Thuốc phong bế cholinesterase

 Thuốc ức chế hệ cholinergic:

1. Phân loại
2. Thuốc ức chế cholinergic thiên nhiên và bán tổng hợp
3. Thuốc antimuscarinic tổng hợp hóa học

2
 MỤC TIÊU

1. Trình bày đƣợc đặc điểm tác dụng và phân loại các
thuốc cƣờng phó giao cảm và hủy phó giao cảm
2. Trình bày đƣợc công thức cấu tạo, tên khoa học, điều
chế (nếu có), định tính định lƣợng, công dụng của các
thuốc: acetylcholin clorid, pilocarpin, neostigmin,
physostigmin, pilocarpin, atropin sulfat, scopolamin
hydrobromid, dicycloverin hydroclorid

3
 THUỐC KÍCH THÍCH
HỆ CHOLINERGIC

4
 1. ĐẠI CƢƠNG VỀ HỆ CHOLINERGIC

5
 1. ĐẠI CƢƠNG VỀ HỆ CHOLINERGIC
Receptor Vị trí Đáp ứng
M1 Cơ trơn khí phế Co cơ trơn, tăng tiết
quản, tiêu hóa, tiết dịch
niệu, tuyến tiết Co đồng tử
Cơ vòng mống mắt
M2 Tim Giảm nhịp, sức co bóp
Cơ trơn mạch máu cơ tim
Giãn cơ trơn mạch máu,
hạ huyết áp
Nm Cơ vân Co cơ vân
Nn Hạch, tủy thƣợng Tiết catecholamin, kích
thận thích tim, co mạch, tăng
huyết áp
6
 2. PHÂN LOẠI THUỐC KÍCH THÍCH
HỆ CHOLINERGIC

 Cholin: chất truyền đạt thần kinh phó

giao cảm

 Thuốc muscarinic

 Thuốc phong bế cholinesterase

(Anticholinesterases)

7
 3. ACETYLCHOLIN CLORID

CHOLIN

[CH3-CO-O-CH2-CH2-N+ (CH3)3] Cl-

ACETYLCHOLIN CLORID
8
 3. ACETYLCHOLIN CLORID

9
 3. ACETYLCHOLIN CLORID
[CH3-CO-O-CH2-CH2-N+ (CH3)3] Cl-

 Điều chế: Phản ứng trimethylamin (I) với 2-cloroethylacetat (II):

(Me)3N + Cl-CH2-CH2-OCO-Me  Me-CO-O-CH2-CH2-
N+(Me)3 . Cl-
(I) (II) Acetylcholin clorid
 Tính chất:Bột kết tinh màu trắng, dễ hút ẩm, mùi đặc trƣng, vị
đắng mặn.
Dễ tan trong nƣớc, ethanol; hầu nhƣ không tan trong ether.
Dễ bị hỏng do nhiệt, kiềm, nhất là dung dịch (thủy phân).

10
 3. ACETYLCHOLIN CLORID
[CH3-CO-O-CH2-CH2-N+ (CH3)3] Cl-

 Tác dụng: Giải phóng cholin phát huy tác dụng phó giao
cảm.
Thời hạn tác dụng ngắn, tra mắt không hiệu quả.
 Chỉ định: Tạo co đồng tử, giảm nhãn áp sau phẫu thuật mắt.
dùng ống dẫn đƣa trực tiếp vào sâu trong mắt: 0,5-2 ml d.d.
1% /lần.
 Bảo quản: Tránh ẩm, nhiệt độ cao; tránh tiếp xúc với kiềm.

11
 4. THUỐC MUSCARINIC
- Thiên nhiên: Pilocarpin...
- Tổng hợp hóa học: Bethanechol, methacholin,
carbachol... Là các ammonium IV, điều chế dựa theo
cấu trúc của acetylcholin.

HO
. Cl
+
H3C O CH2 N(CH3)3

Muscarin +
R1 C O CH CH2 N (CH3)3
O R .X
O 2
N
O
. HCl
N CH2 H
H
C2H5 Thuốc muscarinic tổng
CH3
hợp hóa học
PILOCARPIN HYDROCLORID
12
 4. THUỐC MUSCARINIC

HO
. Cl
+
H3C O CH2 N(CH3)3

Muscarin: Alcaloid
từ nấm độc Amanita
muscaris

Không dùng để làm thuốc

13
 4. THUỐC MUSCARINIC:
PILOCARPIN HYDROCLORID
 Một alcaloid lấy từ cây Pilocarpus microphyllus Stapf.
hoặc Pilocarpus jaborandi Holmes. là thuốc giống
thần kinh đối giao cảm tác dụng trực tiếp

Pilocarpus có nguồn gốc ở Nam và Trung

14 Mỹ và Tây Ấn, mọc hoang nhiều ở Brazil.
 4. THUỐC MUSCARINIC:
PILOCARPIN HYDROCLORID
O
N
O
. HCl
N CH2 H C2H5
H
CH3

 Tính chất: Bột màu trắng hay tinh thể không màu, vị
đắng, hút ẩm; biến màu do ánh sáng, không khí. F =
199-204oC.
Tan nhiều trong nƣớc, alcol; tan trong cloroform.
 Hóa tính: Tính base yếu (N dị vòng); tính khử (khử
iod, AgNO3).
 Định tính: []D20 = +89 đến +93o (nƣớc).
- Với kalibicromat + H2O2: Màu tím.
- Phổ IR hoặc sắc ký, so với pilocarpin .HCl chuẩn.
 Định lượng: Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1M; đo
15 thế.
 4. THUỐC MUSCARINIC:
PILOCARPIN HYDROCLORID
 Chỉ định:
- Glaucom: Tra mắt d.d. 0,25-10%, 1-2 giọt/lần; 1-6
lần/ngày.
- Khô miệng sau chiếu xạ: Ngƣời lớn uống 5 mg/lần; 3
lần/24 h.

16
 4. THUỐC MUSCARINIC: TỔNG
HỢP HÓA HỌC
+
CH3 C O CH CH2 N (CH3)3
O H . Cl

Acetylcholin clorid

+
R1 C O CH CH2 N (CH3)3
O R .X
2

Công thức chung

17
 4. THUỐC MUSCARINIC: TỔNG HỢP
HÓA HỌC
Tên thuốc R1 R2 Chỉ định
Bethanechol -NH2 -CH3 - Đờ ruột, bí đái.
clorid
Methacholin -CH3 -CH3 - Chẩn đoán hen phế
clorid quản.
Carbachol clorid -NH2 -H - Glaucom góc hẹp.

Mục tiêu điều chế: Tìm ra các chất thay thế acetylcholin
với đặc tính:
- Không bị cholinesterase phân hủy  kéo dài tác dụng.
- Dùng đƣợc toàn thân; cải thiện về DĐH đạt hiệu quả
18 điều trị cao.
5. THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE
Nhóm 1 (N.1). Các hợp chất amin và ammonium IV:
Thuốc: Physostigmin (amin), neostigmin, ambenonium,
demecarium, edrophonium, pyridostigmin, tacrin.
Nhóm 2 (N.2). Hợp chất lân hữu cơ: Echothiophat,
isoflurophat. + N(CH3)3

Me COOH . Br
CO O
NH Me OH
N . O CO N (CH3)2
N
Me
Me
NEOSTIGMIN BROMID
PHYSOSTIGMIN SALICYLAT Cl
Et Cl
+
CH2 N CH2CH2 NH CO
+ +
N (CH3)3 Br Br N(CH3)3 Et
Et Cl
+
CH2 N CH2CH2 NH CO
OCO N (CH2)10 N COO Et
Cl
CH3 CH3

Ambenonium clorid:
Demecarium bromid:
19 CĐ: Nhược cơ nặng
CĐ: glaucom
 5. THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE:
PHYSOSTIGMIN
 Alcaloid, chiết suất đầu tiên năm 1860 từ cây, hạt
đậu Cabala (Tây Phi) Physostigma venenosum -
Legominosae (họ đậu).
Me COOH
CO O
NH Me OH

N N .
Me
Me

PHYSOSTIGMIN SALICYLAT

20
 5. THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE:
PHYSOSTIGMIN
Me COOH
CO O
NH Me OH

N N .
Me
Me

 Tính chất: Bột k/t màu trắng ánh vàng nhạt, không
mùi
Chuyển sang màu đỏ khi tiếp xúc với KK, AS; pH
kiềm.
Độ tan/ ethanol, cloroform > nƣớc (1g/90ml); khó tan/
ether.
21
 5. THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE:
PHYSOSTIGMIN
Me COOH
CO O
NH Me OH

N N .
Me
Me
 Định tính: Hòa chất thử vào ammoniac đặc: màu vàng  cô
khô, hòa cặn vào ethanol: chuyển màu xanh lơ  thêm acid
acetic đặc vào dịch ethanol: màu tím  pha loãng với nƣớc:
huỳnh quang đỏ.
- Sắc ký
- Salicylat: Dung dịch nƣớc, thêm FeCl3 5%: màu tím đỏ.
 Định lượng: Acid-base/CH3COOH-cloroform; HClO4 0,1 M;
đo điện thế.
22
5. THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE:
PHYSOSTIGMIN

 Chỉ định:
- Glaucom: Nhỏ mắt dung dịch 0,25-0,5%; 4 lần/24 h.
- Ngộ độc thuốc ức chế TKTW; thuốc antimuscarinic:

23
 5. THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE:
NEOSTIGMIN BROMID
+ N(CH3)3
. Br

O CO N (CH3)2

 Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học

 Tính chất: Bột kết tinh màu trắng.
Dễ tan trong nƣớc; tan trong
ethanol.

24
 5. THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE:
NEOSTIGMIN BROMID N(CH ) + 3 3
. Br

 Định tính: O CO N (CH3)2

- Thủy phân trong KOH  phenol (II) cho phẩm màu

đỏ cam (III) với acid p-diazobenzensulfonic (I):
+
N N Cl
+ R N N R
HO3S HO HO
HO3S
(I) (II) (III)

- Hấp thụ UV: MAX ở 260 và 266 nm (H2SO4 0,5 M).

- Cho phản ứng của ion Br -.
 Định lượng: Acid-base /acid formic + acid acetic;
HClO4 0,1M.
Quang phổ UV: Đo ở 260 nm (dung dịch tiêm Neo.
25 metilsulfat).
 5. THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE:
NEOSTIGMIN BROMID
 Chỉ định:
- Nhƣợc cơ vân, đờ tắc ruột
- Ngộ độc thuốc giãn cơ vân

26
 TÓM TẮT
I. Cholin: chất truyền đạt thần kinh phó giao cảm
II. Thuốc muscarinic
- Thiên nhiên: Pilocarpin...
- Tổng hợp hóa học: Bethanechol, methacholin,
carbachol... Là các ammonium IV, điều chế dựa theo
cấu trúc của acetylcholin.

III. THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE (Anticholinesterases)

Nhóm 1 (N.1). Các hợp chất amin và ammonium IV:
Thuốc: Physostigmin (amin), neostigmin, ambenonium,
demecarium, edrophonium, pyridostigmin, tacrin.
Nhóm 2 (N.2). Hợp chất lân hữu cơ: Echothiophat,
isoflurophat.

27
 TÓM TẮT

 Glaucom
 Nhƣợc cơ, đờ tắc
ruột sau mổ
 Giảm tiết tuyến
ngoại tiết: khô miệng
 Giải độc thuốc giãn
cơ vân

28
 CÂU HỎI TƢƠNG TÁC

 Hoàn thiện công thức physostigmin bằng các nhóm

thế R:
Me
R1 =
R1
R2 =
N R2
N
Me

 Các phép thử định tính physostigmin salicylat:

A. Hoà tan physostigmin salicylat vào NH4OH:
cho màu vàng; cô khô, hòa cặn vào ethanol: Xuất hiện
màu xanh lam, ….
B…………...
C……………

29
 CÂU HỎI TƢƠNG TÁC
 Hoàn thiện công thức neostigmin bromid bằng các
nhóm thế R:
Br O CO R2
R1 = Me
+
R2 = Me N
R1

 Hoàn thiện công thức acetylcholin clorid bằng nhóm

thế R:
[ R-COO-CH2CH2-N+(Me)3 ] Cl- R=

30
 THUỐC PHONG BẾ HỆ
CHOLINERGIC

31
 1. PHÂN LOẠI
 Nhóm 1. Thuốc nguồn gốc thiên nhiên và BTH:
Gồm các alcaloid họ Solanaceae và dẫn chất:
Atropin, scopolamin,…
 Nhóm 2. Thuốc tổng hợp: Các ammonium IV;
amin (II, III).

32
 1. PHÂN LOẠI
CH 3 CH3
N 8 N8
H . HBr
1 . H 2SO 4 . H 2O H
7 2
H 1
6 4 OCO CH C6H 5 2
7
H H
CH 2OH 2 O
Tropin Acid tropic 6 4 OCO CH C6H 5
H
CH 2OH
ATROPIN
SCOPOLAMINE

COO CH2 CH2 N(C2H5)2 CH2OH

. HCl
CH CO N CH2 N
Et

DICYCLOVERINE HYDROCLORID: TROPICAMID:

Antimuscarinic ƣu thế giãn cơ trơn Ƣu thế giãn đồng tử.
đƣờng tiêu hóa, mật
33
 2. THUỐC NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN VÀ BTH:
ATROPIN SULFAT
Là một trong các CH 3
alcaloid cây họ N 8
H
Solanaceae: Atropa 1 . H 2SO 4 . H 2O
7 2
belladona; Datura H
6 4 OCO CH C6H 5
stramonium.... H
2
CH 2OH
Chiết suất năm 1833. Tropin Acid tropic

34
 2. THUỐC NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN VÀ BTH:
ATROPIN SULFAT
CH 3
N 8
H
1 . H 2SO 4 . H 2O
7 2
H
6 4 OCO CH C6H 5
H
CH 2OH 2
Tropin Acid tropic

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu do ánh sáng.

Dễ tan trong nƣớc, ethanol, glycerin; không tan trong

ether.
[]D20 = - 0,05 đến + 0,05o (2,5 g/15 ml nƣớc).
35
 2. THUỐC NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN VÀ BTH:
ATROPIN SULFAT

Định tính:
- Phản ứng màu Vitali: Đun cách thủy đến khô
atropin/HNO3 đặc; cho vài giọt dung dịch KOH
3%/methanol; xuất hiện màu tím .
R R' R''
HNO3 KOH

NO2 ON OK

- Dung dịch nƣớc cho phản ứng ion SO42- (với BaCl2).
- Phổ IR hoặc sắc ký; so với atropin sulfat chuẩn.
 Định lượng: Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1
M; đo điện thế.
36
 2. THUỐC NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN VÀ BTH:
ATROPIN SULFAT
Chỉ định: Cho tất cả các mục đích dùng thuốc đối

kháng M.
- Đau bụng, parkinson, giảm nhịp tim
- Giải độc thuốc muscarinic, nấm độc Amanita
- Giãn đồng tử khám, phẫu thuật mắt
Dạng bào chế: Viên 0,4 mg; ống tiêm 0,25 mg/ml; Dịch
mắt 0,5-3%.

37
 2. THUỐC NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN VÀ BTH:
ATROPIN SULFAT
 Tác dụng KMM:
- Kháng cholinergic gây
khô miệng, khô da, bí
tiểu tiện….(giảm tiết).
- Sợ ánh sáng (giãn
đồng tử), hoa mắt do
tăng nhãn áp.

38
 2. THUỐC NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN VÀ BTH:
IPRATROPIUM BROMID

. Br + CH(CH )
3 2
H 3C N

H
OCO CH C6H 5
CH2OH

 Là atropin ammonium hóa với isopropyl bromid.

 Chỉ định: Nghẽn đƣờng hô hấp; phối hợp trị hen phế
quản. Xịt khí dung

39
 2. THUỐC NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN VÀ BTH:
Một số chất bán tổng hợp từ tropin
CH3 CH3
N N
H H
+ HOOC CH R1

OH R2 OCO CH R1
H Tropin H
R2

Tên thuốc R1 R2 Chỉ định Liều dùng

(NL)
Homatropin .HBr -C6H5 -OH Nhãn Nhỏ d.d. 2%
khoa
Anisotropin -C3H7 -C3H7 Co thắt U: 50 mg/lần
methylbromid ruột

40
 2. THUỐC NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN VÀ BTH:
SCOPOLAMINE HYDROBROMIDE
 Tên khác: 6,7-Epoxy-atropin; Hyoscine
hydrobromide N8
CH3
. HBr
H
1
7 2
H
O
6 4 OCO CH C6H 5
H
CH 2OH

41
 2. THUỐC NGUỒN GỐC THIÊN NHIÊN VÀ BTH:
SCOPOLAMINE HYDROBROMIDE

 Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng  atropin.

Một số khác biệt so với atropin:
- Ức chế vỏ não, đặc biệt vùng vận động gây ngủ gật,
hay quên.
- Tác dụng trên tim, giãn đồng tử, giảm tiết: > atropin.
- Giãn phế quản, giảm nhu động ruột: < atropin.
 Chỉ định:
- Say tàu xe: Ngƣời lớn uống 0,25-0,8 mg trƣớc lúc
xe chạy 30 phút.
- Nhãn khoa (giãn đồng tử): Tra mắt 1 giọt/lần dung
dịch 0,25-3%,
- Tiền mê (chống nôn): Tiêm dƣới da 0,4 mg trƣớc
gây mê 30 phút.

42
 3. THUỐC ANTIMUSCARINIC
TỔNG HỢP HÓA HỌC
 Tác dụng: Chọn lọc cơ trơn đƣờng tiêu hóa hoặc
giãn đồng tử.

43
 3. THUỐC ANTIMUSCARINIC TỔNG HỢP HÓA HỌC:
Thuốc antimuscarinic ưu thế trên ống tiêu hóa
Tên chất Công thức Chỉ định Liều dùng (NL)
* Cấu trúc ammonium IV
Clidinium bromid Co thắt ruột 2,5 mg/lần
Glycopyrrolat Co thắt cơ trơn 1-4 mg/lần
Hexocyclium Co thắt ruột 100 mg/24h
Isopropamid iodid Co thắt ruột 5-10 mg/lần
Mepenzolat bromid Co thắt ruột 25-50 mg/lần
Methanthelin bromid xem bài Co thắt cơ trơn 50-100 mg/lần
Poldine methylsulfat Co thắt cơ trơn 2-4 mg/lần
Procyclidine .HCl Parkinson, cơ cơ 2,5-30 mg/24 h
Propanthelin bromid xem bài Co thắt cơ trơn 30 mg/lần
Tridihexethyl clorid Co thắt cơ trơn 25-75 mg/lần
* Cấu trúc amin
Dicycloverine . HCl xem bài Co thắt ruột, mật 10-20 mg/lần
44
Oxyphencyclimin Co thắt ruột 5-10 mg/lần
 3. THUỐC ANTIMUSCARINIC TỔNG HỢP HÓA HỌC:
Thuốc antimuscarinic ưu thế tác dụng mắt

CH2OH
CH CO N CH2 N
Et
TROPICAMID

 Tropicamid, cyclopentolat hydroclorid

 Chỉ định: Giãn đồng tử khám, chữa mắt:
Tra 1 giọt dung dịch 0,1; 0,5 hoặc 1%; trẻ em dùng
dung dịch 0,1-0,5%.
Đạt hiệu lực cao nhất sau tra thuốc 20-25 phút, kéo dài
15-20 phút;
Triệu chứng sợ ánh sáng chỉ kéo dài 2 h (< alcaloid
belladona).

45
 TÓM TẮT
 Nhóm 1. Thuốc nguồn gốc thiên nhiên và BTH:
Gồm các alcaloid họ Solanaceae và dẫn chất: Atropin,
scopolamin,…
 Tác dụng chung:
- Giãn cơ trơn: Giảm nhu động ruột; giãn mật và ống dẫn
mật…
- Giảm tiết ngoại tiết (nƣớc bọt, mồ hôi, dịch dạ dày,..).
- Giãn đồng tử, giãn phế quản; giảm điều tiết mắt, tăng nhãn
áp.
- Một số chất ức chế TKTW (qua đƣợc hàng rào máu-não).
 Cơ chế tác dụng: Tranh chấp trên các thụ thể muscarinic
 Chỉ định:
- Đau bụng, parkinson, say tàu xe, một số trị hen phế quản
- Khám mắt
- Giải độc nấm độc, thuốc trừ sâu lân hữu cơ
46
 TÓM TẮT
 Nhóm 2. Thuốc tổng hợp: Các ammonium IV;
amin (II, III).
- Ammonium IV: Clidinium bromid, glycopyrrolat,
isopropamid, hexocyclium, mepenzolat bromid,
methanthelin bromid…
- Các amin: Dicycloverin, oxyphencyclin,
tridihexethyl.
Tác dụng: Antimuscarinic ƣu thế giãn cơ trơn tiêu hóa
hoặc đồng tử (mắt).

47
 CÂU HỎI TƢƠNG TÁC, TỔNG KẾT
 Hoàn thiện công thức atropin base bằng nhóm thế R:
R1 = N
R1

R2 =
H
O CO CH R2
CH2 OH

 Các phản ứng hóa học định tính atropin sulfat:

A. Cô khô hỗn hợp atropin/HNO3, thêm
KOH/ethanol: Màu tím
B……………
C……………

48
 CÂU HỎI TƢƠNG TÁC, TỔNG KẾT
 Tác dụng đầy đủ của thuốc antimuscarinic:
A. Giãn cơ vân, cơ trơn (phế quản ruột, mật,
bàng quang…)
B….............
C…….........

49
 CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ (Đ hay S)
 Thƣờng tra mắt acetylcholin clorid 1% gây co đồng tử.
 Neostigmin bromid là alcaloid từ hạt cây đậu Calaba.
 Uống pilocarpin .HCl chống khô miệng sau chiếu xạ.
 Tiêm atropin sulfat thƣờng xuyên sẽ bị khô miệng, khô
da.
 Dicycloverine có đủ tác dụng antimuscarinic nhƣ atropin.
 Tiếp xúc với thuốc trừ sâu lân hữu cơ nên uống
pralidoxim clorid để đề phòng ngộ độc chậm.
 Để tiếp xúc với các ion Fe3+, Cu2+, Co2+..., cả 2 dạng
muối salicylat và sulfat của physostigmin đều dễ chuyển
sang màu đỏ.
50
 LINK YOUTUBE THAM KHẢO
 Pharmacology - ANTICHOLINERGIC &
NEUROMUSCULAR BLOCKING AGENTS (MADE
EASY):
https://www.youtube.com/watch?v=cp_CZpCBVpk

51
 LOGO

www.trungtamtinhoc.edu.vn 52