TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

VIỆN KỸ THUẬT HÓA HỌC

--------------o0o--------------

TIỂU LUẬN MÔN HỌC

CÁC QUÁ TRÌNH CƠ BẢN TỔNG HỢP
HỮU CƠ, HÓA DƯỢC

Đề tài : XÂY DỰNG QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ

TỔNG HỢP MICONAZOLE
Giảng viên hướng dẫn: TS. Đinh Thị Phương Anh

Sinh viên thực hiện: Nhóm 1 MSSV

1. Đỗ Đức Minh 20162702

2. Nguyễn Hoàng Đức 20161096
3. Trần Thị Quỳnh Chi 20160410
4. Lê thị Thuý Hằng 20161381
5. Ngô Thị Vân Anh 20160111
6. Nguyễn Thị Thảo 20163776
7. Nguyễn Thị Hoài Thu 20163944

Hà Nội, 12/2020
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

Mục lục

Phần mở đầu.................................................................................................................3

Phần I: TỔNG QUAN.................................................................................................4

1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý..............................................................4

1.1.1. Tên gọi , cấu trúc.......................................................................................................4

1.1.2. Tính chất vật lý..........................................................................................................4

1.1.3. Tính chất hóa học......................................................................................................4

1.1.4. Tác dụng dược lý.......................................................................................................5

1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển................................................................................................5

1.1.6. Ứng dụng.................................................................................................................10

1.1.7. Các loại phổ............................................................................................................. 10

1.1.8. Sản phẩm thương mại..............................................................................................12

PHẦN II: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ...................................................................15

2.1 Phương pháp tổng hợp........................................................................................15

2.1.1 Phương pháp 1:........................................................................................................15

2.1.2 Phương pháp 2:........................................................................................................19

2.2 Sơ đồ khối sản xuất..............................................................................................20

Phần kết luận..............................................................................................................23

TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................24

2
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

PHẦN MỞ ĐẦU
Bệnh nấm da là một bệnh hay gặp, tỷ lệ mắc bệnh chiếm khoảng 27.3%. Bệnh
nấm da có nhiều cách lây truyền phổ biến như: nhiễm từ bào tử nấm có trong không
khí và môi trường xung quanh, súc vật bị bệnh lây cho người, người bệnh lây sang
người lành... Nếu trong nhà có người bị nhiễm nấm thì người thân có nguy cơ bị nấm
da rất cao nếu không chú ý vệ sinh, dùng chung đồ, nằm chung giường,... Qua quá
trình tìm hiểu nhóm 1 chúng em đã tìm ra một loại thuốc với hoạt chất chính là
miconazole chuyên trị những bệnh về nấm và hơn nữa là các bệnh liên quan đến lanh
ben, giuin đũa. Nhận thấy Miconazole là một hoạt chất thú vị và có tính ứng dụng
cao nên chúng em đã chọn đề tài: “Xây dựng quy trình công nghệ tổng hợp
Miconazole” làm chủ đề cho bài tiểu luận này .
Trong phần tiều luận môn: Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ , hóa dược, do
Giảng viên TS. Định Thị Phương Anh phụ trách giảng dạy, bài tiểu luận của nhóm
chúng em gồm 2 phần chính là :
- Phần 1 : Tổng quan
- Phần 2 : Các phương pháp tổng hợp

3
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

Phần I: TỔNG QUAN

1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý

1.1.1. Tên gọi , cấu trúc

- Tên IUPAC: 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]

imidazole
- Tên thương mại: Monistat.
- Công thức: C18H14Cl4N2O
- Cấu trúc hóa học :

N
N

Cl Cl Cl
Cl

1.1.2. Tính chất vật lý

- Khối lượng phân tử : 416.127 g/mol

- Diện tích bề mặt cực tô pô : 27 Å
- Nhiệt độ nóng chảy: 159-163 ° C
- Độ hòa tan : 7,63e-04 g / L
- Hình dạng vật lí Chất rắn
- LogP : 6,1

4
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

1.1.3. Tính chất hóa học

Dựa vào cấu tạo và sự có mặt của các nhóm chức , Miconazole có những tính
chất hóa học sau:
Phản ứng 1: Phản ứng nitrat
N N
N N
H2SO4
+ 2HNO3 + 2H2O
O O
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Cl Cl
NO2 NO2

Phản ứng 2: Phản ứng thế gốc clorua

N N
N N
+ 4NaOH + 4NaCl
O O
Cl Cl Cl HO OH
Cl HO OH

1.1.4. Tác dụng dược lý

Miconazole là thuốc kháng nấm nhóm azole có chức năng chủ yếu thông qua
việc ức chế một demethylase cụ thể trong phức hợp CYP450. Vì miconazole thường
được bôi tại chỗ và hấp thu rất ít vào hệ tuần hoàn sau khi bôi, nên phần lớn các phản
ứng của bệnh nhân chỉ giới hạn ở quá mẫn và các trường hợp phản vệ. Bệnh nhân sử
dụng sản phẩm miconazole đặt âm đạo được khuyến cáo không phụ thuộc vào các
biện pháp tránh thai để tránh thai và các bệnh lây nhiễm qua đường tình dục, cũng
như không sử dụng băng vệ sinh đồng thời.

* Cơ chế hoạt động

Miconazole là thuốc kháng nấm nhóm azole được sử dụng để điều trị nhiều
bệnh khác nhau, bao gồm cả những bệnh do nấm Candida phát triển quá mức. Độc
nhất trong số các azole, miconazole được cho là hoạt động thông qua ba cơ chế chính.
5
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

3 Cơ chế hoạt động chính là thông qua sự ức chế enzym CYP450 14α-lanosterol
demethylase, dẫn đến việc sản xuất ergosterol bị thay đổi và làm suy giảm thành phần
và tính thấm của màng tế bào, do đó dẫn đến rò rỉ cation, phosphat và protein trọng
lượng phân tử thấp.
Ngoài ra, miconazole ức chế peroxidase và catalase của nấm trong khi không
ảnh hưởng đến hoạt động của NADH oxidase, dẫn đến tăng sản xuất các loại oxy
phản ứng (ROS). Tăng ROS nội bào dẫn đến các hiệu ứng tràn dịch màng phổi ở hạ
lưu và cuối cùng là quá trình chết rụng.
Cuối cùng, có thể là kết quả của sự ức chế demethyl hóa lanosterol, miconazole
gây ra sự gia tăng nồng độ farnesol nội bào. Phân tử này tham gia vào việc cảm nhận
số đại biểu ở Candida , ngăn chặn quá trình chuyển đổi từ nấm men sang các dạng sợi
nấm và do đó hình thành các màng sinh học, có khả năng chống lại kháng sinh cao
hơn. Ngoài ra, farnesol còn là chất ức chế các chất vận chuyển ABC trong dòng chảy
của thuốc, cụ thể là Candida CaCdr1p và CaCdr2p, cũng có thể góp phần làm tăng
hiệu quả của thuốc azole.
* Dược động học
 Hấp thu:

Miconazole cho người khỏe mạnh dưới dạng một viên nén uống 50 mg duy
nhất tạo ra C tối đa trung bình là 15,1 ± 16,2 mcg / mL, AUC trung bình 0-24 là 55,2
± 35,1 mcg * h / mL và T tối đa trung bình trong 7 giờ ( phạm vi 2.0-24.1). Ở những
bệnh nhân này, nồng độ huyết tương có thể đo được dao động từ 0,5 đến 0,83 mcg /
mL.
Miconazole dùng tại chỗ được hấp thu kém vào hệ tuần hoàn. Ở bệnh nhi từ 1-
21 tháng tuổi được bôi nhiều lần thuốc mỡ miconazole trong bảy ngày, nồng độ
miconazole trong huyết tương dưới 0,5 ng / mL ở 88% bệnh nhân, với những bệnh
nhân còn lại có nồng độ 0,57 và 0,58 ng / mL, tương ứng. Tương tự, bệnh nhân. được

6
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

quản lý bằng noãn 1200 mg đặt âm đạo có C trung bình tối đa là 10,71 ng / mL, T tối
đa trung bình là 18,4 giờ, và AUC trung bình 0-96 là 477,3 ng * h / mL.

 Phân bố

Dữ liệu in vitro gợi ý rằng miconazole liên kết với albumin huyết thanh người,
tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của quan sát này là không rõ ràng.
 Chuyển hóa

Miconazole được chuyển hóa ở gan và không làm phát sinh bất kỳ chất chuyển
hóa có hoạt tính nào.

 Thải trừ

Miconazole được thải trừ qua cả nước tiểu và phân; ít hơn 1% miconazole
không thay đổi được thu hồi trong nước tiểu. Miconazole có thời gian bán hủy cuối là
24 giờ.
1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển

Miconazole
Miconazol là 1-[(2RS)-2-[(2,4-diclorobenzyl)oxy]-2-(2,4- diclorophenyl)ethyl]-
1H-imidazol, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C 18H14Cl4N20, tính theo chế phẩm đã
làm khô.
Tính chất:
Bột màu trắng hoặc gần như trắng, đa hình. Rất khó tan trong nước, dễ tan
trong methanol, tan trong ethanol 96 %.
Định tính
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: Nhóm I:A, B. Nhóm II: B, C, D.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại
của miconazol chuẩn.

7
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

B. Điểm chảy: 83 °C đến 87 °C .

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng
- Bản mỏng: Octadecylsilyl silicagel dùng cho sắc ký lớp mỏng.
- Dung môi khai triển: Methanol – dioxan – dung dịch amoni acetat (40 : 40 : 20).
- Dung dịch thử: Hòa tan 30 mg chế phẩm trong dung môi khai triển và pha loãng
thành 5 ml với cùng dung môi.
- Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 30 mg miconazol chuẩn trong dung môi khai triển,
pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi.
- Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 30 mg miconazol chuẩn và 30 mg econazol nitrat
chuẩn trong dung môi khai triển, pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi.
- Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai
sắc ký đến khi dung môi đi được ít nhất 15 cm. Làm khô bản mỏng bằng một luồng
không khí ấm trong 15 min. Để bản mỏng vào bình bão hòa hơi iod cho đến khi xuất
hiện các vết. Kiểm tra dưới ánh sáng ban ngày, vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch
thử phải tương ứng về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của
dung dịch đối chiếu (1). Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối
chiếu (2) phải cho hai vết tách ra rõ ràng.
D. Trộn khoảng 30 mg chế phẩm với 300 mg natri carbonat khan (TT) trong chén
nung, đốt trên ngọn lửa khoảng 10 min. Để nguội, thêm 5 ml acid nitric loãng (TT),
lắc kỹ và lọc. Lấy 1 ml dịch lọc, thêm 1 ml nước, dung dịch thu được phải cho phản
ứng (A) của phép thử định tính ion clorid .
Độ trong và màu sắc của dung dịch
Dung dịch S: Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành
10 ml với cùng dung môi. Dung dịch S phải trong và màu không được đậm hơn dung
dịch màu mẫu V6.
Góc quay cực
Từ -0,10° đến +0,10° (Phụ lục 6.4). Dùng dung dịch S để đo.
Tạp chất liên quan
8
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

- Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

- Pha động: Hòa tan 6,0 g amoni acetat (TT) trong hỗn hợp gồm 320 ml methanol
(TT), 380 ml nước và 300 ml acetonitril (TT). Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế
phẩm trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.
- Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động.
Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng pha động.
- Dung dịch phân giải: Hòa tan 2,5 mg miconazol chuẩn và 2,5 mg econazol nitrat
chuẩn trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.
- Điều kiện sắc ký: . Cột kích thước (10 cm X 4,6 mm ) được nhồi pha tĩnh C (3 μm).
Detector quang phổ tử ngoại tại bước sóng 235 nm. Tốc độ dòng: 2 ml/min. Thể tích
tiêm: 10 μl.
- Cách tiến hành: Ổn định cột bằng pha động trong khoảng 30 min. Tiến hành sắc ký
với thời gian gấp 1,2 lần thời gian lưu của pic chính. Tiến hành sắc ký dung dịch đối
chiếu, điều chỉnh độ nhạy sao cho chiều cao của pic chính trên sắc ký đồ không được
dưới 50 % của thang đo. Thời gian lưu của econazol nitrat khoảng 10 min, miconazol
khoảng 20 min. Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch
phân giải, độ phân giải giữa econazol nitrat và miconazol ít nhất là 10. Điều chỉnh tỷ
lệ pha động nếu cần. Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử: Diện tích của bất kỳ
pic phụ nào không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch
đối chiếu (0,25%). Tổng diện tích của các pic phụ này không được lớn hơn 2 lần diện
tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5 %). Bỏ qua pic của dung
môi và các pic phụ có diện tích nhỏ hơn 0,2 lần diện tích pic chính của dung dịch đối
chiếu.
Mất khối lượng do làm khô
Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6). (1,000 g; 60 °C; trong chân không; 4 h),
Tro sulfat
Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
9
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

Phương pháp chuẩn độ trong môi trường khan (Phụ lục 10.6). Cân chính xác
khoảng 0,300 g chế phẩm, hòa tan trong 50 ml hỗn hợp gồm 1 thể tích acid acetic
khan (TT) và 7 thể tích methyl ethyl keton (TT), thêm 0,2 ml dung dịch
naphtholbezein (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0, 1 N (CĐ) cho đến
khi màu của dung dịch chuyển từ màu vàng da cam sang màu xanh lá. 1 ml dung dịch
acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 41,61 mg C18H14Cl4N2O.
Bảo quản
Trong đồ bao gói kín, tránh ánh sáng.
Loại thuốc
Chống nấm.
Chế phẩm
Kem, gel.

1.1.6. Ứng dụng

Miconazole dùng bôi tại chỗ trong các bệnh do nấm chủ yếu là Candida albican
(hiệu quả khỏi 80 - 90%), và một số trường hợp nhiễm nấm khác như nấm mắt, nấm
ngoài da, nấm âm đạo, nấm đường tiêu hóa. Miconazol cũng được dùng chữa nhiễm
nấm toàn thân hoặc nấm màng não nặng qua truyền tĩnh mạch hoặc tiêm vào màng
cứng nhưng hiện nay một số azol khác được dùng phổ biến hơn. Dùng miconazol qua
đường uống để chữa nhiễm nấm Candida ở miệng và đường tiêu hóa.

1.1.7. Các loại phổ

*Phổ 1H NMR và phổ 13C:

10
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

11
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

1.1.8. Sản phẩm thương mại

1. Miconazole
-Miconazole, được bán dưới tên thương mại là Monistat cùng với một số những tên
khác.
* Monistat 1,3,7
- Monistat là thuốc Monistat được sử dụng để: Điều trị các tình trạng nhiễm nấm âm
đạo, giúp giảm nhanh chóng các triệu chứng như ngứa, viêm nhiễm, tiết dịch…
Thuốc còn có khả năng chống nấm, ngăn chặn sự phát triển của men nấm gây ra
nhiễm trùng.
- Xuất xứ : hàng nội địa Mỹ.
- Giá thành : dao động khoảng 400.000 đồng một hộp.
+) Monistat 1

-Thuốc Monistat 1 có hai dạng là:

+) Monistat 1 Ovule:
Thuốc Monistat 1 Ovule là dòng sản phẩm có liều lượng cao nhất trong các loại
thuốc Monistat, với 1200 mg miconazole nitrate, dạng bào chế là viên noãn.
Mỗi gói thuốc Monistat 1 Ovule: gồm 1 viên noãn và 1 tuýp kem giảm ngứa.

12
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

+) Monistat 1 Day Treatment Tioconazole Ointment 6.5%

Loại này thuốc có dạng thuốc mỡ với thành phần hoạt chất chứa 6,5%
tioconazole, thuốc được đựng trong dụng cụ chuyên dụng giúp dễ dàng và thuận tiện
hơn cho người dùng.
Mỗi hộp thuốc có duy nhất một ống kem chuyên dụng để dùng cho một lần duy
nhất.
+) Monistat 3

-Thuốc Monistat 3 chứa 200mg miconazole nitrate cho mỗi liều dùng.
Thuốc Monistat có các đạng như kem bôi, viên noãn, viên đạn với nhiều tùy chọn kết
hợp giúp vừa điều trị bên trong lẫn bên ngoài.
-Các loại Monistat 3 gồm:
+) Monistat 3 Day Treatment Combination Pack With Ovule: mỗi gói chứa 3 viên
noãn và 1 tuýp kem giảm ngứa.
+)Monistat 3 Day Treatment Combination Pack With Suppository: mỗi gói gồm 3
viên thuốc đặt âm đạo hình viên đạn và 1 tuýp kem giảm ngứa.
+)Monistat 3 Day Treatment Combination Pack With Prefilled Cream: mỗi gói
gồm 3 ống kem chuyên dụng và 1 tuýp kem giảm ngứa.
+)Monistat 3 Day Treatment Combination Pack With Cream: mỗi gói chứa 3 ống
kem làm sẵn.
+) Monistat 7

13
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

-Thuốc Monistat 7 với công thức liều lượng thấp chỉ 100 mg miconazole nitrate cho
mỗi liều, phù hợp cho phụ nữ mang thai và bệnh nhân bị tiểu đường.
-Các loại Monistat 7:
+)Monistat 7 Day Treatment Combination Pack: mỗi gói gồm 7 dụng cụ lấy thuốc
dùng 1 lần, 1 tuýp kem đặt âm đạo, 1 tuýp kem giảm ngứa.
+)Monistat 7 Day Treatment Cream: mỗi gói gồm 7 dụng cụ lấy thuốc dùng 1 lần,
1 tuýp kem đặt âm đạo.
* Miconazole cream
- Nhóm thuốc : Thuốc dùng ngoài da điều trị nấm.
- Dạng bào chế : Kem bôi ngoài da.
- Nhà sản xuất : Kotra pharma ( M ) Sdn Bhd
- Xuất xứ : Malaysia.
- Quy cách : Tuýp 15g

14
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

PHẦN II: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ

2.1 Phương pháp tổng hợp

2.1.1 Phương pháp 1:

O O N
N2 N Cu(acac)2
OH 1) PPh3-NBS Cl
N
2) CH2N2 + N
Cl Cl H 85°C
76% Cl Cl
O Cl
(1). 2,4-dichlorobenzoic acid (2).Diazoketone
(3). imidazolyl ketone

N N
NaBH4 Cl Cl
N NaH N OMs
+
MeOH DMF
Cl Cl
OH Cl Na+ O - Cl

(4) (5) (6)

N
Cl
N
DMF Cl

O Cl
70%
Cl

(7). miconazole

Bước 1: Điều chế diazoceton. 2-Diazo-1- (2,4-dichlorophenyl) -ethanone (2).

O O
1) PPh3-NBS N2
OH
2) CH2N2
Cl Cl Cl Cl
76%

1. 2,4-dichlorobenzoic acid 2.Diazoketone

15
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

Cho dung dịch PPh3 (0,262g, 1 mmol) phản ứng với axit 2,4-dichlorobenzoic
(0,191g, 1 mmol) trong THF khan (1 mL) ở 0 °C. NBS (0,182 g, 1,1 mmol) trong
THF (5 mL) được thêm từng giọt vào thiết bị phản ứng với thời gian khoảng 10 phút
trong môi trường nitơ. Để hỗn hợp phản ứng thu được làm ấm đến nhiệt độ phòng,
tiếp tục khuấy thêm 15 phút. Hỗn hợp làm lạnh đến 0 °C một lần nữa. Sau đó, N-
methyl-N-nitroso-4 oluenesulfonamide (7,15 mmol) được thêm vào. Quá trình biến
đổi nitơ diễn ra mạnh mẽ, hỗn hợp được làm ấm đến nhiệt độ phòng và để qua đêm.
Cất loại chân không để loại bỏ dung môi. Thu được hợp chất 2 là dầu màu vàng 0,163
g, hiệu xuất 76%).
Bước 2: Điều chế imidazolyl xeton. 1- (2,4-Dichlorophenyl) -2-imidazol-1-
ylethanone (3)
O N
N2 N Cu(acac)2
Cl
N
+ N
H 85°C
Cl Cl
O Cl
2.Diazoketone
3. imidazolyl ketone

Cho (2) (0,45 g, 1,05 mmol) vào thiết bị khuấy đã có sẳn dung dịch imidazole
(0,136 g, 2 mmol) và Đồng (II)acetylacetonate (0,048 g, 0,2 mmol), trong dung môi
toluene ở 85 °C phản ứng khoảng 1 giờ trong môi trường nitơ. Hỗn hợp thu được
được để nguội đến nhiệt độ phòng và tiếp tục khuấy thêm 1 h. Chưng cất chân không
loại bỏ dung dịch thu được hợp chất (3) ở dạng chất rắn màu trắng (0,234 g, hiệu xuất
46%).
Bước 3: Khử Imidazolyl xeton (3) tạo 1-(2,4-Dichlorophenyl)-2-imidazol-1-yl
ethanol (4).
N N
Cl NaBH4 Cl
N N
MeOH

O Cl OH Cl

3. imidazolyl ketone 4. alcohol

16
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

Hỗn dịch natri borohydrid (0,045 g, 1,1 mmol) trong metanol khan (50 mL)
phản ứng với (2) (0,284 g, 1,1 mmol) trong metanol (5 mL) Nhiệt độ dưới 5 ° C trong
môi trường nitơ. Hỗn hợp thu được được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ và sau
đó được làm nóng ở 50 °C trong 1 giờ. Tiếp đó ,được làm lạnh đến nhiệt độ. Nước
(10 mL) được thêm vào và sản phẩm được chiết xuất bằng etyl axetat (3×5 mL), pha
hữu cơ được làm khô bằng Na2SO4 và dung môi được loại bỏ trong chân không để thu
được chất rắn màu trắng (0,172g, hiệu xuất 60%).
Bước 4: Điều chế nguyên liệu trung gian (6)
Axit 2,4-điclobenzoic được xử lý với hiđrua nhôm liti để thu được ancol benzyl
, sau đó phản ứng với metanulfonyl clorua để thu được mesylat (6)
O

OH LiAlH4 MsCl, Et3N OMs

OH
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
etheri CH2Cl2
(6)

Bước 5: Điều chế Miconazole, 1- [2- (2,4-dichlorobenzyloxy) -2- (2,4-dichloro-

phenyl) ethyl] imidazole (7).
N N
Cl Cl
N NaH N OMs
+
DMF
Cl Cl
OH Cl Na+ O - Cl

(4) (5) (6)

N
Cl
N
DMF Cl

O Cl
70%
Cl

(7). miconazole

(4) được thêm vào một bình phản ứng chứa natri hydrua (0,040 g, 1,1 mmol)
trong DMF (5 mL) ở 0° C, hỗn hợp thu được được khuấy trong môi trường nitơ ở

17
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

nhiệt độ phòng trong 1 giờ. Sau đó tiếp tục làm lạnh ở 0 °C và dung dịch mesylate (6)
được thêm vào trong DMF. Hỗn hợp thu được được khuấy trong 1 giờ ở nhiệt độ
phòng. Cho thêm nước (10ml) để kết thúc phản ứng. Đem chiết để loại bỏ nước bằng
dung dịch etyl axetat (3 x 25 mL), pha hữu cơ thu được lại được rửa bằng nước (150
mL), làm khô bằng Na2SO4 và dung môi được loại bỏ trong thiết bị cất dung môi áp
suất chân không. Sản phẩm thu được chất rắn màu trắng (0,28 g, hiệu xuất 70%). Sấy
khô thu hồi sản phẩm .
* Nhận xét phương pháp:
- Hiệu suất tổng của phương pháp là : 52% Tương đối cao
- Nguyên liệu, xúc tác, dung môi ít độc, an toàn , rẻ dễ kiếm.

18
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

2.1.2 Phương pháp 2:

H B
Cl O N
Cl O N Cl O
Cl N
N N KBH4 N

Cl Cl Li+ Cl

(1) (20 (3)

Cl
Cl

Cl Cl
Cl Cl O N . HNO 3
N
Na+/HNO3
Cl

(4)

Cho imidazol, trietylamin, dung môi benzen đặt vào bình phản ứng. Đun nóng
đến 70 ℃ và khuấy 20 phút để tan hoàn toàn , nhỏ giọt từ từ 2,4-hai chloro-alpha-
chloro acetophenone. Phản ứng kéo dài 1,5 giờ, ở 70 ℃.
Hỗn hợp thu được đem lọc bằng vải lọc, loại bỏ triethylamine hydrochloride.
Tách lấy lớp hữu cơ, lớp hữu cơ được thêm một lượng PEG và Potassium
Borohydride(KBH4) thực hiện trong 5 giờ ở 70 ℃.
Quá trình phản ứng thúc sau làm lạnh đến 28 ℃, thêm trực tiếp NaOH và nước
vào dung dịch phản ứng này. Sau đó thêm 4-dichlorobenzyl clorua ở 60 ℃. Phản ứng
khuấy trong 5h.
Kết thúc phản ứng rửa lại kĩ với nước, lọc bỏ dung môi, khử màu bằng than
hoạt tính, nhỏ axit nictric đến khi PH của dung dịch bằng 1-2. Tách chất rắn ra, lọc
rửa, thu được Miconazole nitrat rắn màu trắng, tỷ lệ sản xuất 68,2%, độ tinh khiết là
99,3% sau khi thử nghiệm.

19
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

* Kết luận:
Qua đánh giá ưu nhược điểm , nhóm chúng em đã lựa chọn Phương pháp 1 là
phương pháp để lên sơ đồ khối sản xuất

2.2 Sơ đồ khối sản xuất

20
 CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

SƠ ĐỒ KHỐI SẢN XUẤT MICONAZOLE

1-(2,4-Dichlorophenyl)- TBPƯ có cánh khuấy

2-imidazol-1-yl ethanol T= 0oC, khuấy ở Nhiệt độ phòng Nito
Thời gian 1h
NaH, DMF

DMF
TBPƯ có cánh khuấy
Trộn
T = 0oC, khuấy ở nhiệt độ
Mesylate(dd)
phòng
Thời gian 1h
H2 O

Thiết bị trích
Etyl axetat ly Pha nước

H2O Pha hữu cơ

Thiết bị hấp
Na2SO4
phụ

Thiết bị chưng
Dung môi
cất , áp suất
chân không

21
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

Thiết bị kết tinh

Thiết bị lọc vẩy ly tâm

Miconazole

22
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

PHẦN KẾT LUẬN

Sau một kỳ học tập và làm việc nhóm cùng với sự giúp đỡ, chỉ dạy tận tình của
cô Đinh Thị Phương Anh, nhóm chúng em đã hoàn thành bài tiểu luận đề tài: “Xây
dựng quy trình công nghệ tổng hợp Miconazole” .
Qua bài tiểu luận này chúng em đã đúc rút ra được nhiều bài học bổ ích cũng
như kiến thức chuyên ngành về thuốc Miconazole nói riêng và loại thuốc kháng nấm
nói chung, hơn nữa chúng em đã học tập thêm được rất nhiều kỹ năng trong việc làm
việc nhóm, tìm tài liệu , chỉnh sửa word , power point , autocad,… Những kiến thức
và kinh nghiệm này sẽ giúp ích cho chúng em rất nhiều trong quá trình học tập sắp tới
cũng như trong công việc tương lai và trong đời sống thực tế. Nhóm chúng em muốn
gửi lời cảm ơn sâu sắc đến cô Đinh Thị Phương Anh. Cô đã dành những khoảng thời
gian, kiến thức cũng như bỏ công sức để đóng góp , nhận xét về bài tiểu luận, giúp
nhóm chúng em hoàn thiện được bài tiểu luận như hôm nay. Một lần nữa nhóm chúng
em cảm ơn cô rất nhiều ạ!
Do thời gian cũng như kiến thức còn hạn chế nên bài tiểu luận của nhóm em
khó tránh khỏi thiếu sót. Vì vậy nhóm em rất mong nhận được thêm nhiều sự góp ý
của cô để bài tiểu luận của bọn em được hoàn thiện hơn nữa ạ.
Một lần nữa nhóm em xin gửi tới cô lời cảm ơn đặc biệt chân thành! Bọn em
xin chúc cô và gia đình luôn mạnh khỏe, hạnh phúc , gặp nhiều may mắn trong cuộc
sống , chúc cô luôn tràn đầy nhiệt huyết cống hiến với nghề để giúp các thế hệ sinh
viên Viện Kỹ thuật Hóa học thêm trưởng thành ạ. Chúng em cảm ơn cô nhiều ạ!

23
CÁC QTCBTH Hữu cơ, hóa dược GVHD: TS Đinh Thị Phương Anh

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]. Erick Cuevas Yañez, Adriana Canul Sánchez, Juan Manuel Serrano Becerra, Joseph M.
Muchowski, Raymundo Cruz Almanza, 2003, Synthesis of Miconazole and Analogs
Through a Carbenoid Intermediate, Instituto de Química de la Universidad Nacional
Autónoma de México.
[2]. DS. Phạm Thiệp – DS. Vũ Ngọc Thúy, 1998, Thuốc Biệt dược, NXB y học Hà Nội,
[3]. Phan Quốc Kinh (chủ biên), 2002: Hóa dược ,Tập 2, Tài liệu lưu hành nội bộ – Trường
Đại học Dược Hà Nội, 295 - 296.
[4]. Trần Ngọc Hân - Trần Thị Hoài, 2002, Dược thư quốc gia Việt Nam,NXB Bộ y tế, 729.
[5]. 潘 富 友 何 斌 颜 秋 梅 , 2009, Method for industrial production of miconazole nitrate,
CN101486680A, China.

24