– Kháng sinh tetracyclin

Mục tiêu:
1. Nhận dạng và mô tả đặc điểm cấu tạo của các kháng sinh tetracyclin.
2. Tb phân loại, phổ tác dụng, t/c lý hóa chính của các kháng sinh tetracyclin.
3. Thuốc chính: tetracyclin, doxycyclin hyclat, minocyclin.

1. Đặc điểm cấu trúc chung

- Là d/c của naphthacen đã hydrogen hóa 1 phần (Naphthacen hidro hóa 4 lk đôi
=>octahydronaphthacen)

=>Dạng quinon=> màu vàng;Tất cả có vị đắng.

- Hệ tetracyclic với nhiều nối đôi liên hợp.

- Cấu hình vòng A/B là Cis

- Nhóm -OH phenol, nhóm N base ( vị trí α ) , nhóm ceton.
- Nhiều C*.
2. Phân loại
a. Theo thế hệ
- Thế hệ I: STH: Tetracyclin.
- Thế hệ II: BTH: Doxycyclin.
- Thế hệ III: Tổng hợp toàn phần: Tigecyclin.
b. Theo thời gian tác dụng:
-
Tác dụng ngắn (t1/2 ~ 6-8h): Tetracyclin, oxytetracyclin.
-
Tác dụng trung bình (t1/2 ~ 12h): Demeclocyclin, methacyclin.
-
Tác dụng dài (t1/2 ~ 16-18h): Doxycyclin, minocyclin.

3. Tính chất lý học:

-
Bột kết tinh màu vàng,xỉn màu dần khi tiếp xúc với không khí, vị đắng, phát huỳnh quang vàng

1/3
 dưới UV gần .
-
Độ tan:
+ Dạng base rất ít tan/nước, tan/EtOH và các dm không phân cực.
+ Dạng muối tan/nước, EtOH, không tan/dm không phân cực.
-
Hấp thụ UV => ĐL ( đo quang, HPLC có detector UV )
-
Có nhiều C*  Đo góc quay cực là 1 pp ĐT, ĐL hoặc thử tinh khiết.

4. Tính chất hóa học chung

4.1.
Tính base (pKa3 9,1-9,7)  Ứ/d ĐT, ĐL(Lưu ý phải chọn đúng thuốc thử và quan sát hiện
tượng chuyển màu). Chế phẩm dạng muối HCl (tan tốt, bền hơn dạng base).
4.2.
Tính acid (pKa1 ~3, pKa2 ~7,5)
-
Tan/dd kiềm (dd không bền).
-
T/d với ion kim loại hóa trị 2, 3 (Fe3+, Cu2+, Co2+, Zn2+…) bằng nhóm ceton và enol ở C11 và C12
 Phức màu đặc trưng ( với muối Cu2+ tạo phức màu xanh ) .
-
Phân biệt nhanh các tetracyclin dựa vào phản ứng tạo phức màu với dd ZnCl2 50%.

Lưu ý:
-
Do tạo phức nên khó hấp thu khi uống, phức tetracyclin – calci orthophosphat lắng đọng ở răng,
xương mới  Vàng răng, dần dần biến sang đen.
-
Tetracyclin qua được nhau thai, sữa mẹ nên không dùng cho phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em
<8T.
-
Nếu phải dùng tetracyclin  Tránh dùng đồng thời với ion kim loại.
4.3.
Sự epi hóa: chỉ xảy ra trong dd.
-
Trong dd, các tetracyclin dễ bị epime hóa ở vị trí 4:4α thành 4β (các epitetracyclin) mất hoạt tính
 Các dd tetracyclin có hoạt tính giảm dần theo thời gian. Nếu pha thuốc tiêm phải dùng ngay <4h.

2/3
 -
pH epime hóa nhanh nhất là 4; chậm hơn ở trạng thái rắn.
4.4.
Trong môi trường acid mạnh/base mạnh: Chỉ xảy ra với tetracyclin có nhóm -OH ở C6.
-
Trong mt acid mạnh/base mạnh, tetracyclin có -OH ở C 6 tạo dẫn chất gây suy thận, hội chứng
Fanconi (5,6 – anhydrotetracyclin/mt acid mạnh,màu đậm hơn thuốc và isotetracyclin/mt base mạnh
bị mất hoạt tính) => Bảo quản: Thuốc còn hạn mà sẫm màu thì không dùng nữa
=>Nếu ko có 6-OH : Bền trong MT acid mạnh,base mạnh, hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, tăng thời
gian bán thải
-
Dùng đường uống (pH dạ dày, pH ruột) chưa ảnh hưởng.
4.5.
Phản ứng dehydrat và oxy hóa bằng TT oxy hóa mạnh: H2SO4 đặc  Màu đặc trưng ( tím
đến đỏ hung) (dùng để phân biệt các tetracyclin).

Tetracylin : H2SO4 đặc => dd màu tím đỏ , thêm nước thì dd chuyển sang vàng
Minocyclin : H2SO4đ => màu vàng nhạt , thêm nước thì cho màu vàng đậm hơn
Doxycyclin :H2SO4 đ => màu vàng
4.6.
Nhóm -OH phenol:
-
T/d với FeCl3 tạo màu tím (ĐT).
-
Tính khử: T/d với tác nhân oxy hóa tạo màu như cloramin, ninhydrin; ánh sáng sẽ xúc tác oxy hóa
tetracyclin  Bảo quản: Tránh ánh sáng.
5. Cơ chế tác dụng: Gắn vào 30S, ức chế sinh tổng hợp protein.
6. Phổ tác dụng: Phổ rộng nhất, t/d trên Gr(+), Gr(-), VK kị khí, VK không điển hình.
7. Chỉ định:
-
Nhiễm trùng do vi khuẩn nội bào: viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae, các bệnh lây truyền qua
đường tình dục và mắt hột do Chlamydia.
-
Dịch tả do Vibrio cholerae, tiêu chảy du lịch, trứng cá (do tác dộng lên propionibacteria), H.pylori.
-
Nhiễm KST: En.histolytica, Plasmodium falciparum kháng thuốc; 1 số nhiễm trùng hiếm gặp
(bệnh than, bệnh Lyme, nhiễm brucella, dịch hạch, sốt do mò).

8. Tác dụng không mong muốn

-
Xương, răng trẻ em: Phức hợp calci orthophosphat => Chống chỉ định: Trẻ em dưới 8 tuổi.
-
Tăng nhạy cảm với ánh sáng: Doxycyclin, demeclocyclin.
-
Độc với gan: Tăng ure máu, vàng da, gan nhiễm mỡ, hoại tử. Rối loạn tiêu hóa, nhiễm nấm.
-
Suy thận do nhiễm acid thận: Hội chứng Fanconi khi dùng tetracyclin quá hạn.

3/3
 9. Các thuốc cụ thể
Tetracyclin hydroclorid

Nguồn gốc: Từ các loài Streptomyces hoặc BTH từ

clotetracyclin
1. Lý tính: Bột màu vàng, vị rất đắng. Tan/nước, dd dần bị đục do tạo tetracyclin base; khó
tan/EtOH.
2. Hóa tính (chung). Vị trí số 6 có nhóm -OH
3. Định tính:
-
Pứ với TT chung của alcaloid.
-
Tạo phức màu vàng với ZnCl2.
-
Hòa tan/H2SO4 đặc cho màu tím đỏ, chuyển sang vàng khi thêm nước.
-
T/d với FeCl3 cho màu tím.
-
VỚi TT Fehling tạo kt đỏ nâu
-
Xđ ion Cl- bằng AgNO3.

4. Định lượng:
-
Đo phổ UV ở 400nm sau phản ứng với Cu2+/OH-.
-
Đo phổ UV ở 380nm/dd NH4OH 0,1N hoặc HPLC detector UV.

5. Dạng bào chế: Viên nang, viên nén bao đường, mỡ tra mắt.
Doxycyclin hyclat

BTH từ methacyclin
1. Lý tính: Bột kết tinh màu vàng, vị đắng, hút ẩm, dễ tan/nước.
2. Hóa tính: Chung (không có nhóm -OH ở C6). Do không có nhóm -OH ở C6 nên doxycyclin
4/3
bền/acid, base mạnh  Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, thời gian bán thải dài (16-18h) nên dùng 2
lần/ngày.
3. T/d phụ: Viêm thực quản do dính thuốc (thường gặp).
4. Dạng bào chế: Viên nang, viên nang giải phóng chậm, viên bao phim, bột pha tiêm.

Minocyclin

BTH từ dememclocyclin
1. Lý tính: Bột kết tinh màu vàng, vị đắng, hút ẩm, dễ tan/nước nhưng là chất thân dầu nhất trong
nhóm Ks tetracyclin do có thêm nhóm-N(CH3)2 ở C7 => có thể t/d đến các bộ phận: tiền liệt
tuyến, não, …

2. Hóa tính: Chung (không có nhóm -OH ở C6) => bền/ acid dạ dày => Hiệu lực cao hơn tetracyclin
từ 2-4 lần => dùng liều thấp hơn.

T/g tác dụng kéo dài hơn 2 lần => giảm đc số lần uống. HẤp thụ gần như hoàn toàn ở đường
tiếu hóa, uống 1 lần/ngày
T/d KMM : Trên TKTW ( hoa mắt, chóng mặt , đau đầu, rối loạn giấc ngủ) do thuốc thân dầu

Tigecyclin

Là dẫn xuất của Minocyclin

Nhạy cảm với vi khuẩn mang gen NDM-1 (New Dehli Metalloprotease-1), vi khuẩn này kháng hầu
hết kháng sinh kể cả carbapenem.

Là dẫn xuất của Minocyclin

5/3
6/3
7/3