KHÁNG SINH CẤU TRÚC

PEPTID
 TỔNG QUAN
• Cơ chế tác động khác nhau
• Phổ kháng khuẩn hẹp, diệt khuẩn mạnh
→ VK khó đề kháng với KS nhóm này
• Cấu tạo: phần phụ là acid béo
→ thuốc khó chuyển hóa, khó hấp thu qua đường uống
• Dược động học:
– Tan tốt trong nước , độc tính cao trên thận
– Kém bền trong dd, nhiệt độ, ánh sáng, pH nên hay dùng thuốc dạng
muối
• Các loại peptid thông dụng:
+ Tác động trên thành TB: G+ đề kháng
+ Tác động trên màng TB: G- đề kháng.
 PEPTID TÁC DỤNG TRÊN
THÀNH TB
• Gồm
– Bacitracin
– Vancomycin
– Teicolplanin
• Các kháng sinh có cấu trúc khác nhau nhưng phổ
tác động giống nhau trên gram (+)
• Trị tốt trên gram (+) kháng methicilin (MRSA)
(S. aureus , Clostridium difficile..)
 PEPTID TÁC DỤNG TRÊN MÀNG
TẾ BÀO CHẤT
• Được xếp vào nhóm lipopeptid
• Cấu tạo bởi một chuỗi peptid liên kết với lipid
• Có thể phân thành 2 nhóm phụ
– Lipopetid thẳng: Amphomycin (độc, dùng trong
thú y)
– Lipopeptid vòng: các polymycin, một số phân tử
khác cũng đang phát triển trong lâm sàng
(daptomycin)
 BACITRACIN
• Bacitracin là hỗn hợp 1 số
CH3
kháng sinh kháng khuẩn H2N
H
R
H
• Cấu trúc hexapeptide có 1
S N
nhóm thiazolidin thu được từ
L-Leu-D-Glu-Y- L-Lys-D-Orm-X- D-Phe
sự lên men B. licheniformis
O
L-Asn-D-Asp-L-His
hoặc B. subtilis.
• Cấu trúc
Teân Coâng thöùc X Y R
Bacitracin A C66H103N17O16S L-Ile. L-Ile. CH3
Bacitracin B1 C65H101N17O16S L-Ile. L-Ile. H
Bacitracin B2 C65H101N17O16S L-Val L-Ile. CH3
Bacitracin B3 C65H101N17O16S L-Ile. L-Val 5
CH3
 BACITRACIN

• Ion Zn2+ làm tăng hoạt tính

• Định tính
– SKLM
– CuSO4/NaOH: tím
• Thử tinh khiết
– pH
– Tạp liên quan
– Thành phần % tổng cộng
• Định lượng Bacitracin A (không được ít
– PP VSV dùng Bacitracin hơn 40%)
kẽm chuẩn làm chất đối
chiếu
BACITRACIN

Phản ứng amino acid với ninhydrin

 BACITRACIN
• Phổ: cầu khuẩn G+ ( cả Treponeme pallidum)
• DĐH: hấp thu kém, T 1/2 ngắn, Độc tính trên thần kinh cao.
→ dùng tại chỗ: mắt, miệng , tai mũi họng (dạng thuốc
mỡ, dịch pha trong NaCl bơm)
• Cơ chế tác động
– Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng hợp thành vi
khuẩn
– Do ức chế sinh tổng hợp peptidoglycan ở giai đoạn sau
(dephosphoryl hóa)
– Làm rối loạn chức năng thấm qua màng sinh chất của tế bào
vi khuẩn.
BACITRACIN
 VANCOMYCIN
Vancomycin là một phức hợp glycopeptid 3 vòng kết hợp
với 1 phân tử đường disaccharid.
 VANCOMYCIN
Vancomycin có được sự quan tâm đặc biệt như vậy là do các
yếu tố sau:
• Có sự tiến bộ trong trị liệu những nhiễm trùng mắc phải
trong bệnh viện do cầu khuẩn gram dương.
• Sự xuất hiện cầu khuẩn gram dương đề kháng với những
kháng sinh đầu bảng trong điều trị tụ cầu.
• Sự cải thiện tiến trình tinh khiết hóa của vancomycin và
những kiến thức về dược động học làm cho những kháng
sinh này sử dụng dễ dàng hơn.
 VANCOMYCIN – CẤU TRÚC
• Một heptapeptide thẳng.
• 5 acid amin ở vị trí 2, 4, 5,
6, 7 chứa vòng thơm;
• 2 acid amin 1 và 3 là acid
amin béo: N-methyl leucin
và acid amino aspartic;
• Một disaccarid
• Ở vị trí 4 được thành từ 1
phân tử glucose và 1 phân
tử vancosamin.
• Hoạt tính chủ yếu ở phân
peptid của phân tử.
• Đường vancosamin can
thiệp vào sự kết hợp với
receptor.
 VANCOMYCIN
• Liên quan cấu trúc và
tác động:
– các đường aminose
-> tạo liên kết với receptor ,
làm tăng tính tan

• Phổ: G+ đề kháng
– MRSA,
– Staphyloccus Coagulase (-)
đa kháng
– Streptococcus
– Clostrium : C.difficile
VANCOMYCIN – CƠ CHẾ TĐ
 VANCOMYCIN – CƠ CHẾ TĐ

• Vancomycin coù 3 cô cheá taùc ñoäng rieâng bieät, ñieàu

naøy laøm cho thuoác coù moät taùc duïng baûo veä ñoái vôùi
vieäc phaùt trieån söï ñeà khaùng.
• Öùc cheá söï toång hôïp thaønh vi khuaån gram döông
• Gia taêng tính thaám cuûa maøng teá baøo
• Öùc cheá söï toång hôïp cuûa acid ribonucleic.
• Keát quaû laø vancomycin coù taùc ñoäng dieät khuaån.

Vancomycin keát hôïp raát chaët vôùi phaân töû acyl-D-alanyl-D-alanin, traïm
cuoái cuûa ñôn vò caáu taïo neân thaønh teá baøo vi khuaån, do ñoù laøm cho teá
baøo bò ly giaûi.
 VANCOMYCIN
• Dược động học:
– uống hấp thu kém
– trị viêm ruột do Staphyloccus,
– viêm kết tràng màng giả do C.difficile
– IV: vào dịch màng trong tim ,vào dịch màng não và mô
xương chọn lọc
– IM: gây hoại tử
• Tác dụng phụ
– phổ biến gây viêm tĩnh mạch
– tăng độc tính trên tai, thận khi phối hợp cùng aminosid
 VANCOMYCIN – CHỈ ĐỊNH

• Nhieãm truøng naëng do Streptococcus aureus hoaëc

Streptococcus coagulase negative khaùng methicillin
• Nhieãm truøng Streptococcus naëng ôû nhöõng beänh nhaân dò
öùng vôùi beta lactamin (vieâm maøng trong tim).
• Nhieãm truøng nhöõng maàm gram döông ña ñeà khaùng khaùc
• Vieâm ruoät do Clostridium difficile
• Döï phoøng vieâm maøng trong tim do vi khuaån ôû nhöõng
beänh nhaân dò öùng vôùi beta lactamin hoaëc ngaên ngöøa
nhieãm truøng ôû beänh nhaân bò ung thö.
 TEICOPLANIN

Cấu trúc:
• Phức hợp của nhiều phân tử lipoglycopeptide gồm 5 phân tử chính
• Có 1 cấu trúc chung heptapeptide
• Khung heptapeptide mang 3 đường
• Nhánh bên của acyl-glucosamin là một acid béo cấu tạo 9-11 C.
 TEICOPLANIN
• Lieân quan caáu truùc-taùc ñoäng
• Clor gaén treân aglycol quan troïng cuûa taùc duïng khaùng
khuaån
• Nhoùm diphenyl ether ñoùng goùp vaøo hoaït tính khaùng
khuaån.
• Phoå khaùng khuaån
• Phoå khaùng khuaån töông töïï vancomycin.
• Dieät khuaån ñoái vôùi ña soá VK gram döông
Staphylococcus Truï khuaån ñoái vôùi Enterococcus, vaø
caùc Listeria.
• Keát hôïp vôùi aminosides, imipenem vaø fosfomycin,
teicoplanin theå hieän taùc ñoäng ñoàng vaän in vitro treân
Staphylococcus hoaëc treân Streptococcus.
 TEICOPLANIN – CHỈ ĐỊNH
• Veà maët söû duïng, teicoplanin coù öu ñieåm hôn vancomycin
• Thôøi gian baùn huûy daøi hôn;
• Haáp thu toát hôn trong moâ meàm, ñaëc bieät laø xöông;
• Coù theå duøng ñöôøng tieâm baép;
• Ñoäc tính tai vaø thaän keùm.
• Duøng trong tröôøng hôïp nhieãm truøng maõn tính xöông vaø
moâ meàm, nhieãm truøng do thaåm phaân maøng buïng.
• Döï phoøng, ñaëc bieät tröôùc khi phaãu thuaät tim hay chænh
hình, phoøng ngöøa nhieãm truøng do vieâm maøng trong tim ôû
beänh nhaân coù nguy cô.
 PEPTID TÁC DỤNG LÊN MÀNG TẾ
BÀO CHẤT
bản chất là lipopeptid
→ kết hợp sterol trên màng TB
→ làm thay đổi tính thấm

Polymyxin B

Dạng muối sulfat hỗn hợp, chủ yếu là Polymyxin B1.

 POLYMYCIN
Polymycin B sulfat

Colistin
 POLYMYCIN
Tính chaát lyù hoùa
• Caùc polymixin sulfat (B vaø E) laø nhöõng muoái do proton
hoùa 5 nhoùm amin L-Dab  chaát taåy röûa cation  ñoäc tính
cao
• Vò ñaéng, haùo aåm vaø beàn ôû tình traïng khoâ.
• Vaøi ion hoùa trò 2 (Co, Mg, Mn, Ca), acid maïnh, base maïnh
baát hoaït sulfat polymixin B.
• Colistin beàn trong dung dòch coù pH töø 5,5-8 vaø polymixin
B beàn ôû pH trung tính.
• Coù söï töông kî trong dung dòch vôùi nhieàu khaùng sinh nhö
beta lactam, chloramphenicol, novobiocin, kanamycin….vaø
vôùi nhöõng thuoác khaùc nhö: cyanocobalamin, heparin,
prednison, phenobarbital….
 POLYMYCIN
Hoaït tính khaùng khuaån
• Taát caû caùc polymixin coù cuøng phoå khaùng khuaån gram aâm
nhöng hoaït tính thì khaùc nhau.
• Chuùng khoâng coù hoaït tính treân nhöõng vi khuaån gram
döông.
• Taùc ñoäng treân Enterobacterie nhö: E. coli, Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter, Salmonella spp, Shigella spp,
nhöng khoâng hoaït tính treân Proteus spp, vaø Serratia
marcescen.
• Hoaït tính toát treân P. aeruginosae, Acinetobacter, H.
influenzae, nhöng bò baát hoaït treân Neisseria… cuõng nhö bò
Bacteroides fragilis ñeà khaùng.
• Polymixin B laø phaân töû coù hoaït tính khaùng khuaån toát nhaát.
POLYMYCIN – CƠ CHẾ TĐ
 POLYMYCIN

Cô cheá taùc ñoäng

• Caùc polymyxin keát hôïp vôùi phospholipid cuûa maøng baøo

töông cuûa vi khuaån
 laøm roái loaïn söï saép xeáp lôùp lipoprotein cuûa
maøng baøo töông: thay ñoåi tính thaám choïn loïc qua
maøng
 caùc thaønh phaàn teá baøo thoaùt ra ngoaøi vaø vi khuaån
bò tieâu dieät.
• Caùc polymycin laø nhöõng chaát dieät khuaån.
 POLYMYCIN
Döôïc ñoäng hoïc

• Khoâng haáp thu qua ruoät.

• Thuoác coù theå xaâm nhaäp vaøo moät soá moâ cuûa cô theå: thaän,
tim, naõo, gan vaø cô, nhöng khoâng vaøo ñöôïc dòch naõo tuûy.
• Thôøi gian baùn thaûi khoaûng 6 giôø, nhöng coù theå thay ñoåi
ñaùng keå. Khi thôøi gian baùn thaûi keùo daøi hôn,thuoác tích luõy
vaø daãn ñeán gaây ñoäc.
• Thaûi tröø qua thaän döôùi daïng coù hoaït tính. Khoaûng 60 %
lieàu uoáng coù theå tìm thaáy trong nöôùc tieåu. Khi suy thaän
neân giaûm lieàu duøng.
 POLYMYCIN – CHỈ ĐỊNH
• Chæ duøng khi caùc thuoác khaùc khoâng coù hieäu quaû.
• Vieââm maøng naõo do P. aeruginosa vaø H. influenzae,
• Nhieãm truøng maùu do P. aeruginosa, E. aerogenes,
Klebsiella pneumoniae,
• Nhieãm truøng ñöôøng tieåu naëng do P. aeruginosa
• Phoøng vaø trò nhieãm truøng maét do nhieãm P. aeruginosa,
trong caùc nhieãm truøng taïi choã (keát hôïp vôùi neomycin,
gramicidin vaø bacitracin)
• Colistin uoáng trong ñieàu trò nhieãm truøng ñöôøng ruoät.
• Polymycin B coù ñoäc tính cao hôn colistin neân duøng taïi choã
 POLYMYCIN - TDP

• Taùc duïng phuï thöôøng gaëp laø vieâm thaän oáng - moâ keõ (bieåu
hieän tieåu ra albumin, hoàng caàu, baïch caàu), tình traïng vieâm
thaän seõ maát ñi khi ngöøng thuoác kòp thôøi.
• Caùc tai bieán thaàn kinh coù theå xuaát hieän khi duøng thuoác quaù
lieàu hoaëc ôû ngöôøi suy thaän do söï tích tuï thuoác.
• Caùc trieäu chöùng thöôøng gaëp nhö teâ ñaàu chi, teâ vuøng quanh
mieäng, choùng maët, buoàn noân, roái loaïn tri giaùc, nhöôïc cô
toaøn thaân keøm theo maát phaûn xaï gaân xöông, naëng coù theå
ngöng hoâ haáp.