A.

TỔNG QUAN
 Hệ thần kinh thực vật là gì?

• Autonomic Nervous System

• Thần kinh tự trị hay hệ thần kinh dinh dưỡng.

• Chi phối hầu hết các hoạt động của sự sống.

• Chịu trách nhiệm kiểm soát các hoạt động ngoài ý muốn
của các cơ quan trong cơ thể:

- Tim mạch, hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục

- Vai trò quan trọng trong cơ thể khi phản ứng với stress
 hạch

hành tủy

dây thần kinh phế vị

co thắt phế quản

Peristaltic: nhu động

Bile: mật
• Gồm 2 hệ thống

- Hệ giao cảm (hệ adrenergic).

- Hệ đối giao cảm (hệ cholinergic)

 Sự dẫn truyền thần kinh thực vật
• Neuron

• Synapse

• Chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitters)

Dendrites: đuôi gai

Sự dẫn truyền thần kinh thực vật (tt)
• Chất trung gian hóa học ở nơi tiếp hợp hạch ngoại biên ở cả 2
hệ giao cảm và đối cảm giảm là Acetylcholin (Ach).

• Chất trung gian hóa học ở tận cùng sợi hậu hạch của hệ giao
cảm là Nor-adrenalin (NorA).

• Chất trung gian hóa học ở tận cùng sợi hậu hạch của hệ đối
giao cảm là Acetylcholin (Ach).
 Chất trung gian hóa học

• Được tổng hợp ngay tại tế bào thần kinh.

• Dưới tác động của xung động thần kinh, được phóng
thích, kết hợp receptor gây đáp ứng.

• Thu hồi lại hoặc bị phân hủy bởi các men.

 TỔNG HỢP ACETYLCHOLIN

• Acetylcholin: được tổng hợp từ acetyl coenzym A và

cholin, dươi tác dụng men cholin acetyltransferase.

• Tổng hợp: neuron cholinergic.

• Cholin: tái sinh (phần lớn), từ serin (ít hơn)

Tổng hợp Acetylcholin, dưới
Cholin Acetyltranferase

Phân hủy Acetylcholin, dưới

Acetycholinesterase (AchE)

Thu hổi Cholin

 THỤ THỂ ACETYLCHOLIN

1. Thụ thể Muscarinic 2. Thụ thể Nicotinic

Cơ trơn, cơ tim và các tuyến Cơ xương
 THỤ THỂ ACETYLCHOLIN

• Thụ thể Muscarinic:

- Vị trí: sau synap đối giao cảm các tuyến và cơ trơn

(không có tại cơ vân), hạch tự trị.

- Tác dụng: co thắt cơ trơn, giãn mạch máu, tăng sự tiết

ở các tuyến ngoại tiết, co đồng tử, giảm nhịp tim và co
thắt cơ tim
• Thụ thể Nicotinic:

- Vị trí: sau synap trên màng sợi cơ vân, ở tất cả các hạch
tự trị.

- Tác động: khử cực, gây co thắt cơ xương.

 Thuốc chủ vận Muscarinic

Thuốc ức chế AChE

Thuốc đối vận Acetylcholin

Đối vận Muscarinic Đối vận Nicotinic

 1. CHỦ VẬN MUSCARINIC

1.1. Acetylcholin và các chất tương đồng

Nhóm Acyloxy O Amoni bậc 4

R O CH2CH2 N(CH3)3 Cl-

Nhóm ethylen
 Acetylcholin

• Là chất dẫn truyền hóa học thiên nhiên.

• Chủ vận muscarinic (và nicotinic).

• Dễ bị thủy phân/nước, : acid và base => Không dùng đường

uống.

• Đường tiêm: tác dụng ngắn do thủy giải bởi esterase.

• Amoni bậc 4: tan tốt trong nước, nhưng kém hấp thu qua
màng phospholipid.

• Tác dụng không chọn lọc.

 LIÊN QUAN CẤU TRÚC - TÁC DỤNG

R O CH2CH2 N(CH3)3 Cl-

• Nhóm acyloxy

- R: acid có M > Macid acetic => đối vận cholinergic.

- Tạo dẫn chất mới: thay thế nhóm đề kháng thủy giải;

- Carbachol: ester acid carbamic với cholin;

• Carbachol:

- Ít bị thủy phân, dùng đường uống.

- Hạn chế: hấp thu thất thường, tác dụng nicotinic đáng
kể.

- Chỉ định: điều trị glaucom.

H2N O CH2CH2 N(CH3)3 Cl-

• Bethanechol:

- Ít bị thủy phân, dùng đường uống.

- Tác dụng muscarinic mạnh, nicotinic hầu như không có.

O
CH3

H2N O CHCH2 N(CH3)3 Cl-

 LIÊN QUAN CẤU TRÚC - TÁC DỤNG
O

R O CH2CH2 N(CH3)3 Cl-

• Nhóm ethylen:
- Giữa N và H tận cùng không nên quá 5 nguyên tử: muscarinic
tối đa.
- Đưa nhóm methyl vào C vị trí : acetyl--methyl cholin
(Methacholin).
• Methacholin

- Tương đương với acetylcholin.

- Chọn lọc trên muscarinic.

- Đường hít: chẩn đoán hen suyễn.

O
CH3

H3C O CHCH2 N(CH3)3 Cl-

 LIÊN QUAN CẤU TRÚC - TÁC DỤNG
O

R O CH2CH2 N(CH3)3 Cl-

• Nhóm amoni bậc 4

- Điện tích dương trên N: mới tác dụng Muscarinic đáng kể.

- 3 nhóm methyl thể bằng alkyl lớn khác: không hoạt tính chủ

vận cholinergic.

- Methyl thế bằng ethyl: đối vận cholinergic

1.2. Pilocarpin

- Alkaloid từ Pilocarpus jaborandi

- Chủ vận cholinergic.

- Cấu trúc khác hẳn acetylcholin.

 Acetylcholin clorid

Tính chất:
• Bột kết tinh màu trắng, mùi đặc trưng, vị đắng mặn.
• Tan trong nước, ethanol; hầu như không tan trong ether.
• Dễ bị hỏng do nhiệt, kiềm, nhất là dung dịch.
Tác dụng:
• Giải phóng acetylcholin, gây tác dụng đối giao cảm.

• Bị cholinesterase phá hủy từ ngoài đích tác dụng.

• Tác dụng ngắn, không có ý nghĩa điều trị toàn thân.

Chỉ định:
• Tạo co đồng tử, giảm nhãn áp sau phẫu thuật mắt.

• Phát huy tác dụng nhanh, kéo dài 20 phút.

• Cách dùng: Dùng ống dẫn đưa trực tiếp acetylcholin vào
sâu trong mắt, 0,5-2 ml dung dịch 1% (mới pha)/lần.
2. THUỐC KHÁNG ACETYLCHOLINESTERASE

• Chất kháng cholinesterase: ức chế hay bất hoạt các

enzym thủy giải acetylcholin.

Acetylcholinesterase Mô thần kinh

Acetylcholin
Butyrylcholinesterase Huyết tương
 THUỐC KHÁNG ACETYLCHOLINESTERASE

• Ức chế acetylcholinesterase:  acetylcholin, tác động

muscarinic hay nicotinic.

• Tác dụng:

- Cải thiện co cơ (yếu cơ trầm trọng).

- Giảm áp lực nội nhãn trong glaucom: co thắt cơ mi mắt

và cơ vòng mống mắt.

- Điều trị bệnh Alzeihmer.

 THUỐC KHÁNG ACETYLCHOLINESTERASE

• Có 2 nhóm:

- Thuốc kháng AChE thuận nghịch

- Thuốc kháng AChE không thuận nghịch

 2.1. Thuốc kháng AChE thuận nghịch

• Có 2 phân nhóm:

- Chất nền: phản ứng với AChE tạo ezym acyl hóa (bền
hơn enzym acetyl hóa) nhưng vẫn thủy giải được để tái
tạo enzym.

- Không phải là chất nền: không phản ứng với enzym,

nhưng kết hợp với AChE do ái lực lớn hơn Ach.
 2.1. Thuốc kháng AChE thuận nghịch

• Chỉ định chung: Dùng điều trị toàn thân.

- Nhược cơ vận động, đờ hoặc tắc ruột, qúa liều thuốc giãn cơ
vận động.
- Khô miệng, bí đái.... (do giảm tiết tuyến ngoại tiết).
- Glaucom và phục vụ phẫu thuật mắt.
- Loạn nhịp trên thất kịch phát: Edrophonium clorid.
- Giải độc thuốc ức chế TKTW: Physostigmin (amin).
• Ghi chú: Nhiều thuốc không đầy đủ các chỉ định trên (tác
dụng chọn lọc).
 2.1. Thuốc kháng AChE thuận nghịch
Tác dụng KMM: Do quá liều.

• Tăng tiết ngoại tiết: nước bọt, mồ hôi, dịch dạ dày..

• Hoa mắt, cồn cào đau bụng, rối loạn đại-tiểu tiện.

• Khắc phục bằng dùng liều đầy đủ atropin (thuốc antimuscarinic)

• Quá liều physostigmin và lân hữu cơ gây hội chứng TKTW: Mất điều

hòa phản xạ, lẫn lộn, có thể hôn mê; vặn cơ, rung cơ...

Chống chỉ định và thận trọng:

• Hen, viêm loét dạ dày, tắc đường tiết niệu, bệnh tim-mạch,

• Động kinh, parkinson, rối loạn thị giác, mẫn cảm thuốc.

• Không dùng thuốc lân hữu cơ cho phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh.
 2.1. Thuốc kháng AChE thuận nghịch

1.1. Các Aryl carbamat và các chất tương đồng

Physostigmin Neostigmin

Pyridostigmin
 2.1. Thuốc kháng AChE thuận nghịch

1.1. Các Aryl carbamat và các chất tương đồng

- Khi các aryl carbamat kết hợp vị trí xúc tác của AChE, gây
ra sự carbamyl hóa.

- Tốc độ carmyl hóa theo thứ tự:

Acid carbamic ester > acid methylcarbamic ester > acid

dimethylcarbamic ester
• Tái tạo AChE hoạt tính: thủy giải AChE carbamyl hóa
chậm hơn thủy giải AChE acetyl hóa.

• Aryl carbamat ái lực với AChE mạnh hơn alkyl carbamat

 Neostigmin bromid

Tính chất:

• Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng.

• Dễ tan trong nước (1 g/0,5 ml); tan trong ethanol.

 Neostigmin bromid
Định tính:

• Hấp thụ UV: MAX ở 260 và 266 nm (H2SO4 0,5 M).

• Thủy phân trong KOH  phenol (II) cho phẩm màu đỏ cam (III)
với acid p-diazobenzensulfonic (I)

• Dung dịch nước cho phản ứng của ion Br -.

Định lượng: Acid-base /acid formic + acid acetic; HclO4 0,1M).

• Quang phổ UV; đo ở 260 nm.

 Neostigmin bromid

Tác dụng: Thuốc ammonium IV, ức chế cholinesterase.

• Hiệu qủa: Vùng bụng, đường tiết niệu, cơ vân.

• Kém hiệu lực: Đồng tử, tim, huyết áp và tuyến ngoại tiết.

• Thời hạn tác dụng 2-6 h, tuỳ theo uống hay tiêm.

Chỉ định: Nhược cơ vân, đờ/tắc ruột, đờ tử cung.

• Giải độc thuốc giãn cơ kiểu d-tubocurarin.

• Người lớn uống 15 mg/lần; 3 lần/24 h; tăng đến 375 mg/24 h.

• Trẻ em uống 7,5-15 mg/lần; tăng liều nếu cần. Viên 15 mg.
1.2. Các chất kháng AChE thuận nghịch khác:

Tarcrin Donepezil
Điều trị Alzheimer Điều trị Alzheimer, mất trí
Hạn chế do độc gan
 2. Các chất kháng AChE không thuận nghịch

- Các phospho hữu cơ, dẫn chất của acid phosphoric,

pyrophosphoric, phosphonic.

- Tốc độ thủy giải enzym phosphoryl hóa chậm hơn (tính

bằng giờ) so với enzym carbamyl hóa.

- Thời gian tác dụng dài.

 Echothiophat iodid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ, hút ẩm.
• Tan trong nước (1 g/1 ml), methanol; ethanol.
Tác dụng: Thuốc lân hữu cơ phong bế cholinesterase.
• Co đồng tử và cơ mi 3-7 ngày. Thuốc khó thâm nhập não.
Chỉ định: Chỉ dùng trong nhãn khoa khi cần tác dụng kéo dài.
• Glaucom góc mở khởi phát.
• Phòng glaucom sau phẫu thuật thủy tinh thể.
• Thuốc tra mắt 0,03-0,25%: tra 1-2 giọt/lần; 2 lần/24 h.
 Thuốc tái hoạt hóa cholinesterase

Cơ chế tác dụng: Phá vỡ liên kết "Thuốc-Enzym".

• Hiệu lực giải độc với hầu hết chất phospho hữu cơ; (Với chất
phospho octamethylphosphramid, thuốc vô hiệu).

• Kết quả không chắc chắn với thuốc ammnium IV và amin.

• Dùng thuốc giải độc càng sớm càng kết quả.

• Để tăng hiệu quả, thường dùng kết hợp với atropin.

Chỉ định:
Giải độc thuốc ức chế cholinesterase: phospho hữu cơ..
 Pralidoxim clorid

• Tính chất: Bột kết tinh màu trắng-vàng nhạt, không mùi. Tan trong
nước.
• Tác dụng:
- Phần ammonium tấn công liên kết ion;
- Nhóm oxim phá vỡ liên kết "Thuốc-enzym“
 enzym cholinesterase được giải phóng và hoạt động trở lại.
 Pralidoxim clorid

Chỉ định và liều dùng:

• Ngộ độc thuốc lân hữu cơ và phong bế cholinesterase:

• Người lớn truyền 1-2 g/100 ml NaCl đẳng trương/15-30 phút.

• Phòng nhiễm độc lân hữu cơ (kể cả thuốc trừ sâu), sau khi đã
tiếp xúc với thuốc, chưa có triệu chứng ngộ độc: Người lớn
uống 1-3 g; nhắc lại sau 3 h.
 3. THUỐC ĐỐI VẬN ACETYLCHOLIN

3.1. Chất đối vận Muscarinic

- Kháng cholinergic, kháng muscarinic, liệt đối giao cảm,

chống co thắt.

- Ái lực cao với Muscarinin receptor, nhưng không gây

đáp ứng.

- Đối kháng tương tranh thuận nghịch với Ach, tác dụng
dược lý trái ngược với chủ vận muscarinic.
 3. THUỐC ĐỐI VẬN ACETYLCHOLIN

3.1. Chất đối vận Muscarinic

- Giảm co thắt dạ dày, ruột, tiết niệu.

- Dãn đồng tử (CCĐ cho glaucom).

- Giảm tiết dịch: dạ dày, nước bọt.

- Điều trị: co thắt cơ trơn, khám mắt, loét dạ dày.

 Phân loại
Nhóm 1. Thuốc nguồn gốc thiên nhiên và BTH.

Tác dụng:

• Giãn cơ trơn: Giảm nhu động ruột; giãn mật và ống dẫn mật;

• Giãn bàng quang (bí đái).

• Giảm tiết (nước bọt, dịch dạ dày, chất nhày niêm mạc ruột).

• Giãn đồng tử, giãn phế quản; giảm điều tiết mắt, tăng nhãn áp.

• Một số chất ức chế TKTW (qua được hàng rào máu-não).

Cơ chế tác dụng: Tranh chấp trên các thụ thể muscarinic (3 kiểu).

• - Thuốc đa tác dụng: Tranh chấp cả 3 kiểu thụ thể.

• - Thuốc tác dụng chọn lọc: Chỉ tranh chấp trên 1- 2 kiểu thụ thể.
Nhóm 2. Thuốc tổng hợp toàn phần:
- Ammonium IV: Clidinium bromid, glycopyrrolat, isopropamid,
hexocyclium, mepenzolat bromid, methanthelin bromide.

- Các amin: Dicycloverin, oxyphencyclin, tridihexethyl.

Tác dụng: Chỉ ưu thế giãn cơ trơn tiêu hóa hoặc đồng tử (mắt).
 3.1.1. Nhóm Atropin và dẫn chất

• Atropin: alkaloid từ Atropa belladonna, Solanaceae.

• Chất kháng muscarinic đầu tiên.

• Dạng () hyoscyamin, ester của acid tropic và tropin.

• Scopolamin (Hyoscin): 1 alk. Belladonna khác.

 Atropin sulfat

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng,

• Mất nước trong không khí khô; biến màu do ánh sáng.

• Dễ tan trong nước, ethanol; không tan trong ether.

 Atropin sulfat

Amanita
• Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng (Thuốc điển hình).

• Chỉ định: Cho tất cả các mục đích dùng thuốc đối kháng M:

- Đau bụng, parkinson, nhịp tim chậm:

+ Uống: Người lớn: 0,1-2 mg/4-6 h; Trẻ em:  0,4 mg/kg/6 h.

+ Tiêm IM, IV, dưới da: 0,4-0,6 mg/4-6 h.

- Giải độc thuốc phong bế cholinesterase, nấm độc Amanita:

• Tiêm IM, IV 1-2 mg/h.

- Giãn đồng tử khám mắt, phẫu thuật mắt (homatropin tốt hơn atropin).
 Atropin sulfat
Tác dụng KMM:

- Khô miệng, khô da; Bí đại-tiểu tiện (giảm tiết).

- Sợ ánh sáng, hoa mắt do tăng nhãn áp (giãn đồng tử).

- Tăng nhịp tim.

• Ngộ độc: Liều cao gây ngộ độc, triệu chứng:

- Sốt cao, nôn, mất định hướng, ảo giác, mẩn đỏ không dị ứng.

- Trụy tuần hoàn, hô hấp có thể tử vong.

• Trẻ em nhạy cảm hơn: mất đàn hồi co-giãn cơ, liệt não.

• Giải độc: Bằng thuốc muscarinic: Physostigmin,.

 Scopolamin hydrobromid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; biến màu do KK, AS.
• Tan trong nước, Et-OH; khó tan trong dung môi hữu cơ.
 Scopolamin hydrobromid

Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng ( atropin).

Một số khác biệt so với atropin:

• ức chế vỏ não, đặc biệt vùng vận động (gây ngủ gật, quên).

• Giãn đồng tử, giảm tiết: > atropin.

• Giãn phế quản, giảm nhu động ruột.

 Scopolamin hydrobromid

Chỉ định và liều dùng:

 Say tàu xe: Người lớn uống 0,25-0,8 mg trước lúc xe chạy 30 phút.

 Nhãn khoa (giãn đồng tử): Dung dịch 0,25-3%, tra 1 giọt/lần.

 Tiền mê (chống nôn): Tiêm dưới da 0,4 mg trước gây mê 30 phút.

Tác dụng KMM: Tương tự atropin; gây ngủ gật, hay quên.
3.1.2. Chất đối vận cholinergic tổng hợp

Cấu trúc chung

 Liên quan cấu trúc - tác dụng

• R1 và R2 : phải carbocyclic hoặc heterocyclic

• R3: H, OH, CH2OH; OH, CH2OH là mạnh nhất.

• X: hiệu quả nhất là một ester, nhưng không nhất thiết.

• X: eter, hoặc không có đều có hoạt tính.

• N: có thể là bậc IV hoặc III. Nhóm thế thường là:

methyl, ethyl, propyl hay isopropyl.

• n = 2-4 nguyên tử C.
 X=-COO-:
Nhóm ester amino alcol kháng cholinergic
• Công thức chung R-COO-R’.

• Một số dẫn chất: Các amoni bậc IV

Glycopyrrolat, Itratropium, Propanthelin, Flavoxate,

Clidinium...
 Glycopyrrolat Propanthelin

Itratropium

Flavoxate Clidinium
 X không có:
Nhóm amino alcol kháng cholinergic
• Công thức chung R-CH2-CH2-R’.

• Một số dẫn chất:

Procyclidin, Trihexylphenidyl

Procyclidin Trihexylphenidyl
 X = O:
Nhóm eter amino kháng cholinergic
• CT: R-O-R’
• Benztropin, Orphenadrin

Orphenadrin
Benztropin
 3.2. CHẤT ĐỐI VẬN NICOTINIC

- Ái lực cao với Nicotinic receptor, nhưng không gây đáp

ứng.

- Đối kháng tương tranh thuận nghịch với Ach, tác dụng
dược lý trái ngược với chủ vận nicotinic.

- Dùng chẹn thần kinh cơ.

• Chỉ định chung:

- Thuốc bổ sung vào gây mê tổng quát.

- Giãn cơ xương, thuận lợi cho quá trình giải phẫu.

- Sửa khớp bị trật, xếp lại chỗ xương gãy.

Phản ứng phụ (đa số, không phải tất cả): tụt huyết áp, co
thắt phế quản, rối loạn nhịp tim,...
• Tác nhân ức chế thần kinh cơ khử cực

Decamethonium bromid

Succinylcholin
• Tác nhân ức chế thần kinh cơ không khử cực

d-turbocurarin Metocurin
• Tác nhân ức chế thần kinh cơ steroid

- Pancuronium bromid

- Vecuronium bromid

- Pipecuronium bromid

- Rocuronium bromid
• Tác nhân ức chế thần kinh cơ dẫn chất tetrahydroisoquinolin

- Atracurium besylat
• Tác nhân ức chế thần kinh cơ dẫn chất tetrahydroisoquinolin

- Mivacurium clorid