45.

Cancerul esofagului
(epidemiologie, istorie naturală, clasificare TNM și histopatologică, simptomatologie, diagnostic,
evoluție, indicație terapeutică, principalele asocieri de chimioterapie)

Epidemiologie, istorie naturală, evoluție

-cancerul esofagian scuamocelular are incidență crescută în țări din africa de sud,
japonia, china și regiunea caspiană a iranului
-incidența ADK este în creștere în țările vestice și anumite părți ale Asiei, din cauza
stilului de viață
-supraviețuirea în stadiile avansate de boală este redusă
-ADK este forma predominantă de cancer esofagian
-ADK esofagian poate să apară prin transformarea Barrett sau ca extensie a unui ADK
gastric
-10% esofag cervical, 40% esofag toracic, 50% esofag inferior
-cancerul esofagian este agresiv, peste 80% prezintă decesul din cauza bolii
-75% se prezintă cu boală avansată sau metastatică
-decesul apare prin avansarea locală care duce la malnutriție sau pneumonie de aspirație
-supraviețuirea la 5 ani: boală localizată 35%, sub 10% pt boală metastatică
-majoritatea recurențelor apar în primul an și peste 90% în decurs de 2-3 ani
-recurențele locale izolate apar mai frecvent după chimioRTE definitivă
-se recomandă ca supravegherea să fie mai atentă în primii 2 ani

Factori de risc
-consumul îndelungat de alcool și tutun
-infecția HPV este asociată cu dezvoltarea cc scuamocelular esofagian
-între infecția cu helicobacter pylori și ADK esofagiene există o asociere inversă
-alți carcinogeni din dietă: nivel crescut de nitrați în apa potabilă sau vasele pentru supă,
mâncăruri care conțin fungi (murături, porumb) – Fusarium, Aspergillus

Factori predispozanți pt scuamocelular

-sd Howel-Evans sau tiloza (hiperkeratoză a palmelor și tălpilor)
-stricturi secundare ingestiei de agenți caustici
-acalazia esofagiană
-sd Plummer-Vinson (anemie feriprivă, disfagie, glosită)
-esofag scurt
-esofagită peptică
-alte afecțiuni asociate cu cc scuamocelular: cancer de cap și gât, boală celiacă,
esofagită cronică fără esofag Barett, afectare termală cronică a esofagului prin consumul de
băuturi fierbinți (Rusia, China, Estul mijlociu)
-sd Bloom, anemia Fanconi

Factori predispozanți pt ADK

-esofag Barrett cu înlocuirea metaplazică a epiteliului scuamos cu epiteliu columnar
intestinal (mai frecvent la bărbați caucazieni, prezența esofagului Barrett crește riscul de 30-125
de ori pt dezvoltarea ADK esofagian comparat cu restul populației)
-obezitatea
 -esofagită de reflux
-vârstă înaintată

-în populațiile cu risc crescut screeningul în masă utilizând raclate sau endoscopie
-detecția în stadii incipiente prin aceste metode nu are un beneficiu clar
-pacienții cu risc crescut cum ar fi cei cu stricturi post-ingestie de caustice sau esofag
Barrett ar trebui să fie periodic evaluați prin enodscopie superioară
-citologia peritoneală pozitivă se asociază cu prognostic negativ și se definește ca M1
-leziunile T1b-T2 N0 sub 3cm, bine diferențiate sunt considerate low risk
-leziunile T2N0 cu LVI, peste 3cm, slab diferențiate sunt considerate high risk

Clasificarea Siewert
Tip I: ADK al esofagului distal, cu epicentrul localizat în 1-5cm deasupra joncțiunii eso-
gastrice
Tip II: carcinom cardial cu epicentrul tumoral în 1cm deasupra și 2cm sub joncțiunea
esogastrică
Tip III: cc subcardial cu epicentrul tumorii între 2-5cm sub joncțiunea esogastrică,
infiltrând joncțiunea eso-gastrică și esofagul distal prin extensie de jos în sus (se consideră a fi
cancer gastric și se tratează după ghidul de gastric).

Follow-up
-examen fizic la 3-6 luni primii 2 ani, 6-12 luni până la 5 ani, apoi anual
-probe biologice după indicație clinică
-imagistică după indicație clinică
-endoscopie și biopsie după indicație clinică
-dilatarea stenozelor anastomotice
-consiliere nutrițională

Clasificare TNM și histopatologică

Clasificare TNM
Tis – displazie high grade, definită ca prezența celulelor maligne la nivelul epiteliului
până la membrana bazală
T1a – invazia laminei propria sau a muscularei mucoasei
T1b – invazia submucoasei
T2 – invazia muscularei propria
T3 – invazia adventicei
T4a – invazia pleurei, pericardului, venei azygos, diafragmului sau peritoneului
T4b – invazia structurilor adiacente (aortă, corp vertebral, căi aeriene)

N1 – 1 sau 2 ggl regionali

N2 – 3 sau 6 ggl regionali
N3 – 7 sau mai mulți ggl regionali

M1 – metastaze la distanță

Scuamocelular
 Stadiul 0 – Tis
Stadiul I – T1 N0-1
Stadiul II – T2 N0-1/T3 N0
Stadiul III – T3 N1 / T1-3 N2
Stadiul IVA – T4 N0-2 / N3
Stadiul IVB – M1

ADK
St 0 – Tis
St I – T1
St IIA – T1N1
St IIB – T2N0
St IVA – T4b / N2 / N3
St IVB – M1
St III – restul

Clasificare histopatologică
-adenocarcinomul și carcinomul scuamocelular sunt subtipurile cele mai frecvente
(aprox 90% din total)
-rar: carcinom cu celule mici, melanom, sarcom, limofom, carcinosarcom
-50% esofag inferior, 40% esofag mijlociu, 10% esofag superior
-majoritatea cc scuamocelulare apar în treimea superioară și medie, ADK este mai
frecvent în esofagul distal sau joncțiunea eso-gastrică
-metastazele nodale apar devreme pentru că limfaticele sunt localizate în lamina propria
-implicarea ggl celiaci sau perihepatici este mai frecventă în ADK datorită localizării
inferioare
Ex HP trebuie să cuprindă: prezența sau nu a invaziei, gradul de displazie în cazul
esofagului Barrett, subtipul histologic, gradul de diferențiere, prezența/absența esofagului Barrett
După intervenție EHP trebuie să precizeze: invazia, subtip histologic, grad, profunzimea
invaziei, LV, statusul marginilor, localizarea tumorii în relație cu joncțiunea eso-gastrică,
dacă depășește sau nu joncțiunea eso-gastrică, statusul ggl.

Simptomatologie
-simptomele apar de obicei când boala este deja avansată
-disfagie pentru solide, urmată de disfagie pt lichide – cel mai comun simptom
-cașexie
-ggl palpabili supraclavicular
-pierdere ponderală/anorexie
-anemie feriprivă și simptome de anemie
-odinofagie
-regurgitare de alimente nedigerate
-disfonie (implicarea nervului laringeal recurent)
-fistulă traheo- / bronhio- esofagiană
-singultus (prin implicarea nervului frenic)
-simptome de hipercalcemie
-durere
 -dispnee/icter/ascită (prin metastazare)
-hepatomegalie
-sd Horner/nodul Virchow (limfadenopatie supraclaviculară stg)

Diagnostic
Examinare fizică și anamneză
HLG+biochimie
Radiografie de torace
Esofagoscopie + biopsie
Esofagogramă baritată
CT T+A cu SDC pentru stadializare, invazie mediastinală și metastaze
Eco-endoscopie evaluează mai bine decât CT profunzimea tumorii și permite biopsia
ggl, se recomandă dacă nu există M1 inoperabile
PET-CT util pentru detecția metastazelor limfonodale, se recomandă la work-up dacă nu
există M1
Laparoscopie pentru evaluare metastazelor/plasarea de tub jejunostomă pentru
alimentare enterală în timpul tratamentului
Toracoscopie pt evaluarea diseminării intratoracice și rezecții mai puțin radicale
Rezecție endoscopică – esențială pentru stadializarea corectă a cancerelor incipiente
(T1a sau T1b)
Biopsia leziunilor metastatice după indicație clinică
Testare MSI prin PCR sau MMR prin IHC
Testare PDL1 dacă există boală metastatică suspicionată/confirmată
Testare HER2 pentru ADK metastatic
Dacă există suficient țesut după aceste testări se poate lua în considerare NGS
Bronhoscopie dacă tumora este la nivelul carinei sau deasupra ei
Consiliere nutrițională
Consiliere pentru întreruperea fumatului
Screening pt istoric familial

Indicație terapeutică și principalele asocieri de chimioterapie

-tumorile esofagiene cervicale sau cervico-toracice sub 5 cm de la cricofaringe ar trebui
tratate cu chimioRTE definitivă
-pacienții cu tumori ale joncțiunii gastro-esofagiene și ggl supraclaviculari trebuie
considerați nerezecabili
-minim 15 ggl trebuie excizați și examinați pentru o stadializare nodală corectă
-se preferă regimurile cu 2 agenți pentru pacienții cu boală localizată
-regimurile cu1 3 agenți trebuie rezervate pentru pacienți fit cu indice bun de performanță

Scuamocelular:
pTis, pT1a – abordări endoscopice (preferat): rezecție endoscopică/ablație/rezecție
endosocpică urmată de ablație sau esofagectomie
pT1bN0 – esofagectomie
cT1b-T2 N0 low risk – esofagectomie (pt esofag mijlociu și inferior)
cT2N0 high risk, cT1b-cT2 N+ sau cT3-cT4a, Nany – chimio-RTE preoperatorie (pt
esofag mijlociu și inferior) sau chimio-RTE definitivă (pt esofag superior)
 cT4b – chimioRTE definitivă sau chimioterapie (invazia traheei, vaselor mari, corpului
vertebral sau cordului

După chimioRTE preoperatorie/chimioRTE definitivă, se va evalua de preferat prin PET-

CT sau CT și opțional endoscopie cu biopsie:
*fără boală evidentă: esofagectomie sau supraveghere (2B)
*boală persistentă: esofagectomie (preferat) sau tratament sistemic
*nerezecabil sau metastatic: tratament sistemic

Postoperator, pt cei care nu au primit tratament sistemic preoperator, pt rezecție R1 se

recomandă chimioRTE pe bază de FU, iar pt R2 la fel dar există și opțiunea de tratament
sistemic

Postoperator, pt cei care au primit tratament sistemic preoperator:

*R0 ypT0N0 – supraveghere
*R0 ypT+ și/sau N+ - Nivolumab
*R1/R2 – observație până la progresie sau tratament sistemic

ADK
pTis, pT1a – opțiuni endoscopice (preferat): rezecție endoscopică/ablație/rezecție
endoscopică urmată de ablație sau esofagectomie
pT1b superficial – rezecție endoscopică urmată de ablație sau esofagectomie
pT1bN0 – esofagectomie
pt leziunile extinse pTis, pT1a sau pT1b superficial – se indică esofagectomie pt că boala
nu poate fi controlată adecvat prin ablație sau rezecție enodscopică urmată de ablație

cT1b-cT2N0 low risk – esofagectomie

cT2N0 high risk / cT1b-T2N+ / cT3-T4aNany – chimioRTE preop (cat1) sau
chimioRTE definitivă (pt cei care refuză op) sau chimio preop/perioperator urmat de
esofagectomie
cT4b – chimioRTE definitivă sau chimioterapie (pt invazia traheei, vaselor mari,
corpului vertebral sau cordului)

Evaluarea se face la minim 5 săptămâni – 8 săptămâni după tratamentul preoperator,

prin PET-CT (preferat), CT T+A +/- endoscopie+biopsie

Postop (fără neoadjuvanță)

pTis/pT1 – supraveghere
pT2 – supraveghere sau chimioRTE (2B) (high risk features: grad mare, LVI, Pn+, sub
50 ani
pT3, pT4a – supraveghere sau chimioRTE (pe bază de FU)
pN+ indiferent de T – chimioRTE (FU) sau chimioterapie
R1 – chimioRTE
R2 – chimioRTE sau tratament sistemic

Postop (cu neoadjuvanță)

 R0 ypT0N0 – observație sau chimio (dacă nu s-a făcut preop, categ 1)
R0 ypT+ și/sau N+ – Nivolumab (dacă a primit chimioRTE preop) – categ 1 sau
observație până la progresie sau chimio (dacă s-a administrat perioperator)
R1 – chimioRTE (dacă nu s-a adm preop) sau observație până la progresie sau rerezecție
R2 – chimioRTE (dacă nu s-a adm preop) sau tratament sistemic

ChimioRTE preop (5FU poate fi iv sau Cape):

Preferat
Paclitaxel + Carboplatin
FU + Oxaliplatin
Alte recomandări
FU + Cisplatin
Irino + Cis
Pacli + FU

Chimioterapie perioperatorie (doar pt ADK toracic/joncțiune):

Preferat
FLOT (5FU, folinat, oxali, docetaxel)
FU + Oxaliplatin
Alte recomandări
FU + Cisplatin

Chimioterapie preoperatorie (doar pt ADK toracic sau joncțiune):

FU + Cis (2B)

ChimioRTE definitivă (FU poate fi iv sau cape)

Preferat
Paclitaxel + Carboplatin
FU + Oxali
FU + Cis
Alte recomandări
Cis + Doce sau Pacli
Irinotecan + Cisplatin
Pacli + FU

Tratament postoperator
Preferat
Nivolumab (doar pt cei care au primit chimioRTE preop cu rezecție R0 și boală
reziduală, maxim 1 an
Alte recomandări
CapeOx
FOLFOX

ChimioRTE postop
Fluoropirimidină (iv/Cape)
 Metastatic/Avansat local nerezecabil/Recurent
Prima linie (se preferă Oxaliplatin pt că e mai puțin toxi decât Cis)
Preferat
Her2+:
CAPEOX/FOLFOX + Trastuzumab sau Cis5FU/Cape + Trastuzumab
Her2-:
CAPEOX/FOLFOX + Nivolumab (ADK, pt PDL1 ≥5 categ 1 și PDL1=1-4 categ 2B)
CAPEOX/FOLFOX + Pembro (ADK sau scuamo, PDL1 ≥10 și PDL1= 1-9 categ 2B)
Cis+5FU/Cape + Pembro (ADK sau scuamo PDL1 ≥10 și doar ADK PDL1=1-9 categ
2B)
Cis+5FU/Cape

Alte recomandări
HER2+:
Cis+5FU/Cape + Trastuzumab + Pembrolizumab
FOLFOX/CAPEOX + Trastuzumab + Pembrolizumab
FU+Irino
Pacli +/- Cis sau CBP
Doce +/- Cis
FU
Doce + Cis sau Oxali + FU (DCF)
Doce + CBP + FU

Linia a II-a sau linii subsecvente

Preferat
Nivolumab pt cc scuamocelular (categ 1)
Pembrolizumab (pt a doua linie scuamocelular, PDL1≥10) categ 1
Ramucirumab+Paclitaxel pt ADK (categ 1 pt joncțiune)
Fam-trastuzumab deruxtecan pt HER2 ADK
Docetaxel
Paclitaxel
Irinotecan
Irinotecan + FU
Trifluridin+Tipiracil pt joncțiune

Alte recomandări
Ramucirumab pt ADK
Irino+Cis
FU + Irino + Ramucirumab pt ADK
Irino + Ramucirumab pt ADK
Doce + Irino (2B)

În anumite circumstanțe
Entrectinib/Larotrectinib pt fuziune NTRK
Pembro pt MSI-H sau dMMR sau TMB high (≥10 mutații/megabază)
Combinațiile cu Pembro – 6 cicluri combinații, Pembro mono până la 2 ani