50.

Cancerul pancreasului
(epidemiologie, istorie naturală, clasificare TNM și histopatologică, simptomatologie, diagnostic,
evoluție, indicație terapeutică, principalele asocieri de chimioterapie)

Epidemiologie, istorie naturală, evoluție

-în SUA este a 4-a cauză de mortalitate prin cancer la bărbați și la femei
-rata M-F=1:1
-vârsta medie de diagnostic 70 ani
-supraviețuirea este foarte redusă, aprox 5% la 5 ani
-chiar și la cei care sunt tratați inițial cu rezecție curativă supraviețuirea la 10 ani este sub
10%
-afro-americanii au o incidență mai mare
-incidența cancerului pancreatic în SUA a crescut între anii 1999-2008 probabil din cauza
creșterii prevalenței obezității, îmbătrânirii populației și a altor factori necunoscuți
-managementul adenocarcinoamelor pancreasului exocrin face parte din abordarea
tumorilor neuroendocrine

Factori de risc
-fumatul crește riscul relativ de 1.5 ori, riscul crește în funcție de durata și cantitatea
fumată și este legat de nitrozaminele din tutun
-dietă bogată în grăsimi, carne cresc riscul, iar dieta cu fructe și legume are efect
protector
-gastrectomia parțială pare să crească riscul de 2-5ori la 15-20 ani după aceasta prin
formarea compușilor N-nitroși de către bacterii care proliferează în stomacul cu hipoaciditate
-colecistokinina – hormonul primar care determină creșterea celulelor exocrine
pancreatice, alți factori: EGF și IGF (insulin-like growth factors). Nivelul crescut de
colecistokinină după colecistectomii poate crește riscul de cancer pancreatic
-diabetul zaharat poate fi o manifestare a cancerului pancreatic sau un factor
predispozant. DZ la pacienții cu cancer pancreatic poate fi printr-o insulinorezistență marcată
care devine moderată după rezecția tumorală
-pancreatita cronică și ereditară – crește riscul de 15 ori
-substanțe toxice – expunerea ocupațională la 2-natftilamină, benzidină, derivați de
gasolină, expunerea prelungită la DDT și derivații lui: etilan și DDD crește riscul de 4-7 ori
-statusul socioeconomic precar
-consumul de cafea
-tromboză venoasă idiopatică – carcinom mucinos
-dermatomiozită și polimiozită – sd paraneoplazice asociate cu cancerul pancreatic
-amigdalectomia este un factor protector pt cancerul pancreatic
-cancerul pancreatic familial: 5% din cancere sunt asociate cu predispoziție moștenită.
Mutații germinale: BRCA2. Consult genetic și screening se recomandă pt pacienți tineri și pt cei
cu istoric familial de cancer ovarian, mamar, prostată la vârstă tânără.

-57% apar la nivelul capului pancreatic, 9% corp, 8% coada pancreasului, 6% mixt și

20% nu se cunoaște substratul anatomic
-carcinoamele anaplastice implică mai frecvent corpul și coada pancreasului
 -carcinoamele epidermoide pure (o variantă de adenoscuamos) sunt asociate cu
hipercalcemie
-chistadenocarcinoamele au un parcurs indolent și rămân localizate pentru mai mulți ani
-cancerul ampular are cel mai bun prognostic
-cancerele duodenale și ale tractului biliar distal sunt greu de diferențiat de un ADK
pancreatic
-se poate asocia cu cancer mamar, pulmonar, melanom cutanat sau limfom non-
Hodgkin
-metastazarea: ficat, peritoneu, plămân
-aprox 95% din cancerele pancreatice se asociază cu mutația genei c-K-RAS
-mutații ale proteinelor de reparare ADN și gene supresoare tumorale: BRCA1/2,
PALB2, ATM în 15-20% din cazuri
-adesea prezentarea cancerelor distale se poate face prin icter sau pancreatită acută
-cancerele pancreatice distale pot să rămână nedureroase până la evoluția spre boală
avansată
-sd paraneoplazice: sdr paniculită-artrită-eozinofilie prin eliberarea de lipază,
dermatomiozita, polimiozita, sd Trousseau recurent sau tromboză venoasă profundă
idiopatică, sd Cushing

Follow-up
-la 3-6 luni primii 2 ani, apoi la 6-12 luni după indicație clinică: ex fizic și anamneză,
CA19-9 (2B), CT T și CT/RMN A+P

Complicații: obstrucție biliară, obstrucție duodenală sau gastrică, sd algic sever

neresponsiv la tratamentul optim analgezic, depresie, malnutriție, insuficiență pancreatică
exocrină, boală tromboembolică, sângerare de la nivelul tumorii primare

Clasificare TNM
Tis – carcinom in situ (include neoplazia intraepitelială pancreatică de grad înalt,
neoplazie mucinoasă papilară intraductală cu displazie de grad înalt, neoplazie tubulo-papilară
intraductală cu displazie de grad înalt și neoplazie chistică mucinoasă cu displazie de grad înalt)
T1a - ≤0.5cm în dimens mare
T1b – între 0.5-1cm
T1c – între 1-2cm
T2 – între 2-4cm
T3 – peste 4cm
T4 – implică axul celiac, artera mezenterică superioară și/sau comună hepatică,
indiferent de dimensiune

N1 – 1-3ggl regionali
N2 – 4 sau mai mulți ggl regionali

M1 – meta la distanță

St 0 – Tis
St IA – T1
 St IB – T2
St IIA – T3
St IIB – T1-3 N1
St III – T1-3 N2 sau T4
St IV – M1

Clasificare histopatologică
-tumorile primare ale pancreasului implică fie parenchimul exocrin fie celulele insulare
endocrine
-tumorile non-epiteliale sunt rare: sarcoame, limfoame
-75-90% sunt ADK ductale
-alte subtipuri mai puțin comune: adenoscuamos, oncocitic, cu celule clare, cu celule
gigante, cu inel în pecete, mucinos, anaplastic, chistadenocarcinom, pur epidermoid (o
variantă de adenoscuamos)

Simptomatologie
-durere abdominală -vărsături
-anorexie -disfonie
-scădere ponderală -alterarea gustului
-sațietate precoce -meteorism
-xerostomie -dispnee
-insomnii -vertij
-icter -edem
-fatigabilitate la eforturi minime -tuse
-astenie -diaree prin malabsorbția grăsimilor
-grețuri -singultus
-constipație -prurit
-depresie -disfagie
-dispepsie (indigestie, senzație de
plentitudine)

Diagnostic
Abordarea ar trebui să fie multidisciplinară, implicând expertiză de la: imagist,
endoscopie intervențională, oncologie medicală, radioterapie, chirurgie, anatomie patologică,
medicină geriatrică și îngrijiri paliative, nutriționist.
Anamneză și examen fizic (cașexie, masă palpabilă abdominală, ascită, limfadenopatie
supraclaviculară, pancreatită acută cu icter)
Biologic (hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, CA19-9 este folosit pentru dg și
urmărirea pacienților dar nu este un marker specific pancreatic). CA19-9 poate fi crescut și în:
colangită, inflamația căilor biliare sau obstrucție de cauză benignă/malignă.
Ecografie – necostisitoare, neinvazivă, sigură, detectează 60-90% din cancerele
pancreatice, poate detecta mase tumorale de 2cm, dilatarea ductelor pancreatice sau biliare,
metastaze hepatice sau diseminare extrapancreatică, facilitează biopsia și poate detecta M1hep la
50% din pacienți la care nu era o suspiciune pt M1hep.
 CT superior pentru abilitatea de a demonstra invazia retroperitoneală și prezența
limfadenopatiilor. Tumora trebuie să fie de minim 2cm pt a fi vizibilă. Minim 20% din cancerele
pancreatice care ar putea fi rezecabile nu sunt detectate prin CT.
RMN nu are avantaje față de CT în dg și stadializare. Poate fi folosit pentru leziunile
hepatice.
ERCP (colangiopancreaticografie retrogradă endoscopică) – importantă în dg diferențial
al tumorilor joncțiunii pancreatico-biliare. Prin ERCP se poate efectua și biopsia carcinoamelor
duodenale sau ampulare. Poate fi dificilă distingerea dintre un cancer pancreatic și pancreatită
cronică. Stricturile ductului pancreatic nu depășesc 5mm în pancreatita cronică, stricturi mai mari
de 10mm și neregulate indică spre cancer pancreatic. Se poate obține citologie din sucurile
pancreatice stimulate cu secretină – sensibilitate de 85%. Biopsie prin raclatul stricturii
pancreatice. Permite plasarea de stenturi.
Eco-endoscopia – mai exactă decât eco, CT și ERCP pt dg, stadializare și predicția
rezecabilității. Detectează leziuni maligne sub 3cm, dar poate detecta și leziuni sub 2cm, ERCP
nu poate. Nu poate diferenția pancreatita cronică focală de carcinom, limfadenita cronică de
metastazele limfatice. Permite biopsia ggl limfatici.
Puncția aspirativă cu ac fin – citologie, diferențiază ADK de celule insulare, limfoame,
neo chistice pancreatice, dar poate da însămânțare pe traiectul acului și diseminare
intraperitoneală, iar un rezultat negativ nu exclude dg de malignitate. Se folosește doar în cazuri
nerezecabile/metastatice când nu se plănuiește o rezecție.
Angiografia arată implicare vaselor mari
Laparoscopia poate demonstra implicarea extrapancreatică în 40% din cazurile care nu
au leziuni pe CT. Stadializarea laparoscopică se va lua în considerare la pacienții high risk:
CA19-9 foarte crescut, tumoră primară mare, ggl regionali mari, pierdere ponderală excesivă, sd
algic sever.
Testare panel de gene pentru sdr ereditare de cancer, consiliere genetică dacă o
mutație patogenică este identificată sau pacienții au istoric familial pozitiv de cancer, mai ales
pancreatic, indiferent de statusul mutațional. (Fuziuni: ALK, NRG1, NTRK, ROS1, mutații:
BRAF, BRCA1/2, HER2, KRAS, PALB2; MMR/MSI)
PET-CT pt pacienți considerați la risc pt metastaze extra-pancreatice.
Dacă este prezent icterul se preferă plasarea unui stent metalic expandabil prin ERCP
înainte de începerea tratamentului.
EHP trebuie să menționeze: dimensiunea tumorii, subtipul histologic, gradul histologic,
stadiul tumorii primare, ggl regionali, metastaze, margini, LV, +/-neoplazie intraepitelială
pancreatică, +/-pancreatită cronică, regresie tumorală în urma chimio/RTE neoadjuvantă, stadiul
TNM AJCC

Dg dif: pancreatită autoimună

Indicație terapeutică și Principalele asocieri de chimioterapie

În cazul bolii considerate rezecabile, la pacienții high risk se poate lua în considerare
stadializarea chirurgicală prin laparoscopie.

Opțiuni pt boală rezecabilă:

-chirurgie fără neoadjuvanță
-ecoendoscopie + biopsie și neoadjuvanță +/- stent dacă există indicație
 Gradul de rezecabilitate se stabilește în funcție de contactul tumoral cu axul celiac,
artera mezenterică superioară și comună hepatică, vena mezenterică superioară, vena portală.
Intervenții: pancreato-duodenectomie (tehnica Whipple), pancreatectomie distală cu
splenectomie în bloc.

Boală local avansată

-studiu clinic
-tratament sistemic
-chimioterapie de inducție (4-6 luni), urmat de chimioRTE sau SBRT
-chimioRTE sau SBRT la pacienți care nu se potrivesc pt combinația tratamentelor
Dacă are ECOG bun și boala nu progresează, dacă este fezabil se poate încerca
rezecția. Dacă nu se poate continua tratamentul sistemic, includere în studiu clinic, chimioRTE
dacă nu a fost folosită sau SBRT.
ECOG prost, boală progresivă – BSC, tratament paliativ, cmt cu un 1 agent, tratam țintit
pe profil gene, RTE paliativă

Dacă nu există icter: se va lua în considerare o gastrojejunostomă dacă există indicație

clinică +/- neuroliza plexului celiac dacă există sdr algic.
Dacă icter+: bypass biliar sau stent metalic autoexpandabil +/- gastrojejunostomă
după indicație clinică +/- neuroliza plexului celiac

Opțiuni de adjuvanță:
-studiu clinic
-chimioterapie
-chimioradioterapie pt rezecție R1

Pt boală metastatică (ECOG bun):

-studiu clinic (preferat)
-tratament sistemic
Evaluarea la 4-6 luni de chimioterapie, apoi menținere cu:
-continuă tratamentul sistemic
-Olaparib (pt mutații BRCA1/2)
-alte tratamente de menținere
-studiu clinic
-pauză de chimio

Pt boală metastatică (ECOG prost):

-tratament paliativ și BSC
-cmt cu 1 agent sau tratament țintit bazat pe MSI/MMR sau profil genetic
-RTE paliativă

La progresie, dacă este mai mult sau egal cu 6 luni de la încheierea tratamentului primar
se poate relua aceeași linie, dacă nu se va schimba linia în funcție de ce s-a administrat anterior
(bazat pe Gem/bazat pe FU)

Neoadjuvanță:
Preferat
FOLFIRINOX sau mFOLFIRINOX +/- chimioRTE subsecventă
Gem+nab-PTX +/- chimioRTE subsecventă
Gem+Cis (2-6 cicluri) +/- chimioRTE subsecventă (pt mutații BRCA1/2 sau PALB2)

FOLFIRINOX/14 zile
Oxali 85 – 2h, Irino 180 – 90min, Folinat 400, 5FU 400, 5FU 1200
Risc NF peste 20%
Pregătire: loratadină, atropină 1/2, Dexa 8mg, Aloxi, Famotidină

Gem+Cis/14 zile
Gem 750, Cis 25-50mg

Adjuvanță
Preferat
mFOLFIRINOX
Gem+Cape

Alte recomandări
Gem
5FU+folinat
5FU
Capecitabină
Cmt de inducție (gem, FU+folinat sau FU) urmat de chimioRTE
Cmt de inducție urmat de chimioRTE urmat de chimioterapie subsecventă:
*gem, chimioRTE, gem
*5FU+folinat, chimioRTE, 5FU+folinat
*5FU, chimioRTE, 5FU

Gem+Cape/28 zile
Z1,8,15: Gem 1000mg
Z1-21: Cape 1660mg

Boală avansată – prima linie

Status performanță bun:
Preferat:
FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX
Gem+nab-PTX
Gem+Cis (doar pt mut BRCA1/2 sau PALB2)

Alte recomandări
Gem+Erlotinib
Gem+Cape
Gem
Cape
5FU
 Gem+Doce+cape
CAPEOX/FOLFOX
În anumite circumstanțe
Chimio de inducție 4-6 cicluri, apoi chimioRTE sau SBRT
ChimioRTE sau SBRT

Status de performanță precar:

Preferat
Gem 1000mg/m2, săptămânal, Z1,8,15/28
Cape
5FU

Metastatic I linie
Aceleași opțiuni la care se adaugă pt status de performanță precar, utile în anumite
circumstanțe: Pembro pt MSI-H/dMMR, Larotrectinib sau Entrectinib pt fuziuni NTRK

Tratament de menținere (metastatic), după 4-6 luni de chimio:

-bazat pe platină anterior: Olaparib dacă există mutație BRCA1/2
-studiu clinic
-dacă a avut FOLFIRINOX: Capecitabină sau 5FU+/-Irino sau FOLFOX
-bazat pe Gem+nab-PTX: același dar modificat sau Gem

Linii subsecvente:
5FU+Folinat+Irinotecan lipozomal (cat 1)
FOLFIRI
FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX
FOLFOX
CAPEOX
Cape sau 5FU
Gem
Gem+nabPTX
Gem+Cis (pt BRCA1/2 sau PALB2)
Gem+erlotinib
5FU 2400 48h+Folinat 400+Irinotecan lipozomal 70 (dacă nu a mai făcut tratam cu irino)
Pembro pt MSI-H/dMMR
Larotrectinib sau Entrectinib pt fuziuni NTRK
chimioRTE dacă nu s-a mai dat

ChimioRTE
Preferat:
Cape+RTE
5FU+RTE

Alte recomandări
Gem+RTE
 Doze RTE: 36Gy/2.4Gy/fr – 45-54Gy/1.8-2Gy/fr. Doze mai mari de 54Gy în studii
clinice