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11 ·811·
DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.51
·综述·
特发性肺纤维化相关的肺癌发病机制的
研究进展
卢蔷薇 韩闪 刘晓秋
ILD)最常见的类型,而LC是ILD患者,尤其是IPF患者 1 IPF和LC的相关性
本文受吉林省科技厅自然科学基金项目基金(No.20160101089JC)和
IPF是临床上最常见的一种特发性间质性肺炎。目前
吉林省卫生计生科研计划课题(No.20152020)资助
作者单位:130000 长春,吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科(通
临床上出现了越来越多的IPF-LC的病例。现在的观点认
讯作者:刘晓秋,E-mail: liuxiaoq@jlu.edu.cn) 为IPF本身是LC发生的独立危险因素,关于IPF-LC也没有
·812· 中国肺癌杂志2022年11月第25卷第11期 Chin J Lung Cancer, November 2022, Vol.25, No.11
明确的诊断和预后生物标志物。IPF发病机制的潜在分子 (P<0.001),而非IPF-ILD患者在LC的发生定位方面与一
变化具有促进肿瘤发生的作用。许多IPF患者存在危险因 般人群没有差异[14]。
素,例如吸烟史或伴发肺气肿,并且这两者都可能使IPF 近期有学者对IPF患者影像学中普通型间质性肺炎
患者更易患LC,特别是非小细胞肺癌(non-small cell lung (usual interstitial pneumonia, UIP)和非UIP型与LC的关系
cancer, NSCLC),而IPF本身也会增加7%-20%的LC发病风 进行了研究,发现在IPF患者中,LC通常发生在肺纤维化
险 。
[2]
区域,正常的肺组织已被纤维化和蜂窝状结构所取代。IPF
1.1 流行病学 IPF在ILD中占有特殊的地位,其病程不可逆 在影像学上通常表现为UIP。有研究[15]表明在UIP/IPF-LC
转,目前还没有特效药物逆转其病程。IPF从诊断时起,中 患者中,癌症在具有蜂窝状或移行性成纤维细胞病灶的区
位生存期仅为2年-4年,预后甚至比许多癌症差。一项针对 域的肺外周和晚期纤维化环境中发展,致癌机制与IPF中
IPF全球发病率和患病率的研究 表明IPF调整后发病率和 [5]
的纤维化和炎症过程密切相关,而与非UIP-ILD(特别是
患病率分别在0.09-1.30/10,000人和0.33-4.51/10,000人的范 吸烟相关型ILD)无关。
围内。而LC与IPF患者生存期恶化有关。流行病学证据 表 [6]
明,IPF患者的LC发病风险最高,并在老年男性吸烟者中更 2 IPF-LC的发病机制
为常见。Ballester等 报道了IPF中LC的患病率为2.7%-48%,
[2]
明显高于一般人群,同时也表示LC患病率在不同地区存在 IPF患者的LC患病率和发病率增加提示IPF本身可能
差异,亚洲的患病率为15.3%,欧洲则为11.6% 。 促进LC的发展 [2]。除了基因和表观遗传学改变,IPF发展
随着IPF患者随访时间的延长,LC的累计发病率显 过程中的一些分子和细胞过程促使IPF-LC的发生。
著上升。研究 表明,随着IPF病程的进展,LC的发病率
[7]
肺纤维化是成纤维细胞(主要是肌成纤维细胞)积
在1年时为1.1%,3年时为8.7%,5年时为15.9%,10年时为 聚和持续存在引起的。与IPF相似,肿瘤被描述为ª无法
31.1%。 愈合的损伤º,且大量文献支持损伤修复和癌症的重叠发
1.2 IPF导致LC的危险因素 IPF与LC之间的关联之前已有 生机制。在这些机制中,肿瘤基质和肿瘤相关成纤维细
报道,但与IPF-LC发展相关的发病率和临床因素尚不清 胞起关键作用[16]。一些细胞和分子过程将肺纤维化与LC
楚。多年来,研究者[7-10]通过对大量初始诊断为单纯IPF患 联系起来,例如肌成纤维细胞-间充质转化(epithelial to
者经过随访及系列研究得出:吸烟、男性、老龄化、FVC迅 mesenchymal transformation, EMT)、肌成纤维细胞活化以
速恶化、合并肺气肿是目前公认IPF发生LC的危险因素。 及不受控制的增殖、内质网应激、生长因子表达的改变、氧
了解这些因素有助于指导临床医生对LC的早期发现以及 化应激和大的遗传和表观遗传变异等。
对疾病更加规范化管理。 2 .1 成纤维细胞增殖、分化和E M T I PF的病理特点是
1.3 IPF-LC患者的临床特征 LC是IPF常见的合并症之一, 纤维化肺组织中大量的成纤维细胞和肌成纤维细胞持
影响患者的生活质量和预后。LC的类型以NSCLC为主, 续活化,活化后会分泌大量的细胞外间质(extracellular
其中以腺癌多见。而IPF-LC的病理学分型以NSCLC多 matrix, ECM)成分。EMT是指上皮细胞通过特定程序转
见,大多数研究 [7,11-13]
表明主要类型为鳞状细胞癌,但也 化为具有间质表型细胞的生物学过程,并在胚胎发育、
有研究 表明腺癌更多见,且多位于IPF受累区域。有
[4]
慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发
研究 还发现IPF-LC患者的胸痛、咯血和消瘦症状比单纯
[4]
挥了重 要 作用。一种理论 认为组织损伤 在转化 生长因
IPF患者更常见;癌胚抗原(carcinoembryonicantigen, CEA) 子-β(transforming growth factor-beta, TGF-β)的存在下诱
和癌抗原125(cancer antigen 125, CA125)水平在IPF-LC患 导EMT [17,18],TGF-β1在正常上皮细胞和癌细胞中均诱导
者中更高,胸部高分辨率计算机断层扫描(high resolution EMT。EMT是伤口愈合的一种形式,在这种形式中,如果
computed tomography, HRCT)上位于外周和下叶的非典 引发伤口愈合的原发炎性刺激不能消失或减弱,II型肺泡
型淋巴结或肿块也更多见于IPF-LC患者。因此,当IPF患 上皮细胞可以作为肌成纤维细胞的来源,最终导致器官
者在原有临床表现上出现胸痛、咯血、消瘦加重,血液检 破坏。研究[19]发现正常的外周肺上皮细胞可以在72 h内发
查指标,例如CEA和CA125较前明显升高,影像学检查在 生动态EMT以响应TGF-β1信号传导,这一发现提示经历
原有基础上出现肿块以及非典型淋巴结,应高度警惕合 EMT的肺泡上皮细胞促进成纤维细胞灶的形成,成纤维
并LC的可能性。IPF患者的LC发病在肺下叶发生率更高 细胞是肺部纤维化破坏的前沿。与IPF相似,癌症相关成
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3 治疗进展 中,PD-1抑制剂相关药物可能为IPF-LC带来新方法。
3 . 3 抗 纤维化 治 疗 在 I P F - L C中的 作用 吡 非尼酮
目前,关于IPF-LC的诊断和预后生物标志物尚不清 (Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)是目前唯一获批
楚。IPF-LC的治疗应该兼顾IPF和LC的治疗,结合IPF分 的抗纤维化药物。由于ILD和LC的发病机制存在重叠途
期、LC分期及病理分型,并应该采取个体化原则治疗方 径,理论上抗纤维化治疗可能具有抗肿瘤作用。已有报
案。目前仍缺乏IPF-LC治疗的前瞻性随机研究,有关IPF- 道 [59] 表示抗纤维化药物能够减少I PF-LC患者手术治疗
LC患者应怎样选择合适的治疗手段仍在探索中。 后,患者AE-IPF发病率方面的益处。Nintedanib是酪氨酸
3.1 手术治疗 手术是治疗早期LC的主要方式,但IPF-LC患 激酶抑制剂,具有抑制蛋白激酶的潜力,这些蛋白激酶涉
者肺切除术后发生IPF加重和死亡的风险较高。IPF患LC 及导致癌症和纤维化发生和发展的几种分子途径。因为
的风险更高,因为这两种疾病具有共同的风险因素。然而, Nintedanib可以抑制血管生成,最初是作为一种抗癌药物
由于IPF的罕见发病率、预后不良和治疗期间的急性加重 存在,研究发现其又具有抗纤维化作用,又被批准用于治
(acute exacerbation, AE),尚无针对IPF-LC的标准治疗方 疗IPF[60]。Nintedanib下调ECM蛋白、纤连蛋白和胶原蛋白
式。有研究根据LC分期和GAP[性别(G)、年龄(A)和两 1a1的蛋白和mRNA表达,同时抑制TGF-β1诱导的肌成纤
个肺生理变量(P)]分期确定LC治疗的效果和IPF患者的 维细胞分化,并诱导Beclin-1依赖、ATG7非依赖的自噬,
预后,最终得出在GAP I期,手术能够使LC患者有更好的 抑制TGF-β信号传导的早期事件,特别是II型TGF-β受体
生存率;在GAP II期/III期中,没有任何治疗方式能显著改 的酪氨酸磷酸化、SMAD3的激活和p38丝裂原活化蛋白激
善临床结果。GAP I期应考虑积极治疗,晚期GAP期患者在 酶 [61]。目前Nintedanib联合多西紫杉醇已被批准为二线抗
决定是否手术时应考虑体能状态和LC分期[53]。总之,手术 癌方案,用于一线化疗后局部晚期、转移或局部复发的腺
治疗对于IPF-LC患者的要求较高,且预后不明。 癌成年患者[62]。有研究[63]也表示接受抗纤维化治疗的IPF
3.2 药物治疗 患者的LC发生率和患病率明显低于未接受抗纤维化治疗
3.2.1 化学药物治疗 卡铂联合紫杉醇是ILD的NSCLC患 的患者,接受抗纤维化治疗的IPF患者的LC相关死亡率显
者的一线治疗(61%)方案 。IPF-LC患者由于化疗而发生
[54]
著降低,抗纤维化治疗可能与IPF患者发生LC的风险降低
A E-IPF的风险为10%-30% [53]
。鉴于IPF自然病程中每年的 有关。Pirfenidone和Nintedanib在IPF和LC的治疗方面都
AE发病风险为5%-15%,并且未合并IPF的患者的药物诱导 取得了较好的效果,但未来仍需要进一步研究该两种药
性肺炎的风险通常低于5%,用化疗药物治疗IPF-LC的发生 物在IPF-LC的效果。Plumbagin(PL)是一种具有多种药理
率更高。有研究 [55]
表明,吡非尼酮联合以卡铂为基础的方 作用的草药提取物,被用于治疗各种类型的癌症,研究[64]
案或免疫检查点抑制剂可能是IPF和NSCLC患者的比较安 表明PL可以作为一种抗纤维化剂,通过下调TGF-β1/结缔
全的一线化疗方案,在LC治疗过程中占绝大部分。 组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)或内
3.2.2 靶向治疗 EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼在治疗 皮素-1(endothelin-1, ET-1)轴以及肿瘤坏死因子-α(tumor
LC后会发生药物性间质性肺炎,因其严重性和死亡率,已 necrosis factor-α, TNF-α)来改善肺纤维化。
经成为一个严重的社会问题。发生药物性间质性肺炎的患 目前有几项正在进行的临床试验和临床前研究探
者中ILD相关的死亡占吉非替尼治疗患者的31.6%,占化疗 讨不同分子在IPF发病机制中的作用,这些甚至在LC方
患者的27.9% 。
[56]
面也有很好的应用前景;例如抗I L -13抗体(QA X 576和
3.2.3 免疫治疗 用于LC治疗的纳武利尤单抗作用于PD-1, Lebrikizumab),抗CCL2抗体(卡鲁单抗和CNTO-888)、
已用于IPF-LC患者。Duchemann等 [57]
报道3例轻中度肺间 抗TGF-β1抗体(FResolimumab和GC10 08)、抗整合素
质纤维化合并LC患者应用纳武利尤单抗治疗后,随访期 αvβ6抗体(BG0011和STX-100)以及整合素αvβ6拮抗剂
间无一例发生肺部毒性损伤或肺间质纤维化恶化的情 (GSK3008348)等[58]。
况,其死亡原因与LC进展有关。最近获批的一种治疗药 3.4 放射治疗 IPF-LC患者预后较差,患放射性肺炎的风
物罗伐匹单抗,目前用于小细胞肺癌(small cell lung cancer, 险明显增加。如果这些患者要接受胸部放射治疗,则应仔
SCLC),但在IPF和IPF-LC患者中也可能发挥作用,它能够 细选择患者并严格选择适量的肺剂量-体积限制[65]。总之,
在博莱霉素诱导肺纤维化大鼠模型中干扰和抑制Notch信 IPF-LC在治疗上需紧密结合患者IPF的严重程度、IPF急性
号通路,从而改善肺纤维化 [58]
。在未来的研究及临床试验 加重的风险、LC的病理分型及临床分期,选择个体化的治
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已获批的抗纤维化药物可延长IPF患者的生存时间,降低 13 Aubry MC, Myers JL, Douglas WW, et al. Primary pulmonary carcinoma
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LC的发生率,但目前仍无有效的治疗方法。IPF-LC的治疗
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目前缺乏有效的治疗方案,深入了解其细胞分子机制,针 14 Yoon J H, Nouraie M, Chen X, et al. Characteristics of lung cancer
对其共同致病机制开发特异性药物或联合用药可能会是 among patients with idiopathic pulmonary fibrosis and interstitial lung
未来有效治疗此疾病的策略。本文希望通过对最新的IPF- disease-analysis of institutional and population data. Respir Res, 2018,
LC的发病机制及治疗进行综述,能提高对IPF-LC发病机 19(1): 195. doi: 10.1186/s12931-018-0899-4
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