Sachin M. Kolhe et al.

/ Journal of Pharmacy Research 2016,10(6),403-409

Research Article Available online through
ISSN: 0974-6943 http://jprsolutions.info
Development and Evaluation of Solid Self Double Emulsifying Drug Delivery
System(SSDEDDS) : A Novel Approach to Enhance Bioavailability of BCS Class III Drugs
Sachin M. Kolhe1*., Arun T. Patil2., Pradeep P. Bawane1., Jineetkumar B. Gawad1

1
St. John Institute of Pharmacy & Research, Palghar, Maharashtra, India
2
University Department of Pharmaceutical Sciences, Nagpur, Maharashtra, India

Received on:21-04-2016; Revised on: 17-05-2016; Accepted on: 15-06-2016

ABSTRACT
Background: Even after having a good therapeutic importance few drugs may not be utilize effectively because they may lack either in
solubility or permeability. BCS class III drugs have high solubility but low permeability thus bioavailability of these drugs is always low. The
present study is based on the development of Self Double Emulsifying Drug Delivery System (SDEDDS) to enhance bioavailability of such
drugs. Methods: Four formulation of the w/o emulsions was developed by one step emulsification procedure containing a fixed proportion of
ranitidine and different amount of phospholipids. Ranitidine was dissolved in distilled water the pH was adjusted to 6.0±0.5 by a pH meter.
Then, the drug aqueous solution was added to the oil phase which consisted with oleic acid, Span 80 and bean phospholipids under moderate
magnetic stirring. Hard gelatine capsules (size 00) were manually filled with 890 mg of each formulation (F1–F5), resulting in each capsule
containing 40 mg ranitidine. Results: Formulations were evaluated for weight variation, drug content, viscosity, globule size, visual grading,
Dissolution & stability. The prepared formulation were complies the test as per the standard. The dissolution study revealed the sustained
release of ranitidine from the formulation and enhances in vitro bioavailability. Conclusion: The present studies have clearly demonstrated
the potential utility of SDEDDS for formulating ranitidine with sustained release in vitro and improved oral bioavailability in vivo. The
SDEDDS readily released the lipid phase to form fine water-in-oil-in-water double emulsions, with a sustained release of ranitidine.

KEYWORDS: Self double emulsification, BCS drugs, Solubility, Drug delivery
INTRODUCTION:
Oral administration is the most favourable route of drug delivery for
both  patients  and  manufacturers.  Nevertheless,  many  potential
hydrophilic drugs defined as “high solubility low permeability class”
or a biopharmaceutical classification system [BCS] class III drug,
gastrointestinal  permeation  is  the  rate  controlling  step  in  the
absorption process. Also the drugs which undergo hepatic first pass
effect have low bioavailability which can be improved by absorption
and transport through lymphatic system. Many approaches such as
absorption enhancers, chemical modifications and pharmaceutical
means were used to enhance oral bioavailability of those drugs. Among
these approaches, water-in-oil-in-water emulsions show great potential
for enhancing oral bioavailability of BCS class III drugs, but their
industrial application is limited due to instability1,2.
*Corresponding author.
Sachin M. Kolhe
Assistant Professor
Department of Pharmaceutics
St. John Institute of Pharmacy & Research,
Palghar, Maharashtra, India
Journal of Pharmacy Research Vol.10 Issue 6 June 2016
The most important factor affecting the oral absorption of a drug,
besides  dissolution,  is  the  permeability  of  the  drug  across  the
gastrointestinal lining.  Improving  permeability  may,  therefore,
potentially improve  the  bioavailability  of  a  drug.  Transport  of
hydrophilic drugs across the intestinal epithelium is confined mainly
to Para cellular pathways. However, the limited surface area and the
tight junctions present between the adjacent cells restrict the transport
of  the  drugs  and  are  responsible  for  the  low  bioavailability  of
hydrophilic drugs across the Para cellular route3. The small oil globules
are  absorbed  through  lymphatic  system  their  by  bypasses  portal
circulation and hepatic first pass effect.
Role of lymphatic transport pathway in absorption of fats:
Lymph  vessels called lacteals are  present  in  the  lining  of  the 
gastrointestinal tract, predominantly in the small intestine. While most
other nutrients absorbed by the small intestine are passed on to the
portal venous system to  drain via  the portal vein into  the liver for
processing, fats (lipids) are passed on to the lymphatic system to be
transported to the blood circulation via the thoracic duct.
403-409
 Sachin M. Kolhe et al. / Journal of Pharmacy Research 2016,10(6),403-409
Transport of lipids into the circulation is also different from what Oil Intestinal
Lipophilic
occurs with sugars and amino acids. Instead of being absorbed directly W/O emulsion lumen
emulsifier
into  capillary  blood, chylomicrons  are  transported  first  into W/O/W
the lymphatic vessel that penetrates into each villus. Chylomicron- Hydrophilic emulsion
rich lymph then drains into the system lymphatic system, which rapidly Water emulsifier
flows into blood. Blood-borne chylomicrons are rapidly disassembled (Capsule)
and their constituent lipids utilized throughout the body. When large
numbers of chylomicrons are being absorbed, the lymph draining
from the small intestine appears milky and the lymphatics are easy to Figure 1: Process for preparation of SDEDDS
see. In the image below, of abdominal contents from a coyote, the fine
DRUG PROFILE
white  lines  (arrows)  are  intestinal  lymphatics  packed  with
For the drugs to be formulated as SSDEDDS, it must be of BCS class
chylomicrons. That lymph passes through mesenteric lymph nodes
III having low bioavailability. Ranitidine is one of such kind of drug
(LN) and then into larger lymphatics4-7.
which has low bioavailability (50-60%) and highly soluble in water. It
is most widely used drug for the treatment of hyperacidity and peptic
Preparation of Double emulsions
ulcer  related problems.  It  is  given orally  and  has  first pass effect
The w/o/w double emulsions are prepared by a modified two-step
(Table 1).
emulsification method. First step involves the preparation of primary
emulsions where w/o emulsion is prepared using lipophilic surfactant. Table 1: Drug Profile
In second step primary emulsion is mixed with hydrophilic surfactant Molecular formula C13H22N4O3S . Hcl
to form w/o/w emulsion.
Molecular weight 350.87
Self-Emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) pH in aqueous solution 4.5-6.0
SEDDS are solid dosage form with a unique property that is they are Solubility Freely soluble in water, methanol and
able  to  self-emulsify  rapidly  into  fine  O/W  emulsion  in the Insoluble in oils.
Absorbance 229 nm and 313 nm
gastrointestinal  fluids,  under  gentle  agitation  provided  by  the
Uses Zollinger-Ellison   syndrome, GERD,
gastrointestinal tract. This fine O/W emulsion results in small droplets
gastric ulcer, duodenal ulcer,
of  oil  dispersed  in  the  gastrointestinal  fluids that  provide a  large erosive  esophagitis
interfacial area enhancing the activity and minimizing the irritation
due to contact of drug in the gut wall.  Self-Emulsifying System (SES) Ternary phase diagram
can be formulated with little energy input and the shelf life is longer Pseudo-ternary phase diagram was constructed to identify the self-
double-emulsifying  regions  for  the  selected  vehicle  (w/o  primary
than conventional emulsions8-17. Therefore, an SES can be an efficient
emulsion  and  Tween  80).  As  shown  in  figure  area  under  curve
vehicle  for  class  II  to  IV  molecules  of  the  Biopharmaceutical
represents the double emulsion region. It is important to determine
Classification System (BCS) drugs.
this area in order to ensure successful conversation of pidotimod-
SDEDDS to double emulsion by dilution with distilled water. Combined
Self-double-emulsifying drug delivery system (SDEDDS) with surfactant (<15%, w/w), different ratios of w/o emulsion to water
SDEDDS can spontaneously emulsify to water-in-oil-in-water (w/o/ (from 1:9 to 9:1) could spontaneously form water-in-oil-in-water (w/o/
w)  double  emulsions  in the  mixed  aqueous  gastrointestinal w) double emulsions to develop a SDEDDS formulation13-15.
environment, with drugs encapsulated in the internal water phase of
the double emulsions12. METHODS
Pseudo-ternary  phase  diagrams  were  constructed  by  using  the
Preparation of SDEDDS titration method, with the oil phase being replaced by water-in-oil
Generally, w/o/w double emulsions are prepared by a modified two- (w/o)  emulsion.  The  w/o  emulsions  was  developed  by  one  step
step emulsification method.  SDEDDS changed the process  of the emulsification procedure. Ranitidine was dissolved in distilled water
second emulsification step, which can self-emulsify to w/o/w double when adjusting the pH to 6.0±0.5 by a pH meter. Then, the aqueous
solution of drug was added to  the oil phase which consisted with
emulsions due to the gastrointestinal peristaltic movements in vivo
oleic acid, Span 80 and bean phospholipids under moderate magnetic
instead of artificial emulsification in vitro.
stirring (Table 2)16.
Journal of Pharmacy Research Vol.10 Issue 6 June 2016 403-409
 Sachin M. Kolhe et al. / Journal of Pharmacy Research 2016,10(6),403-409
Table 2: Pseudo-ternary phase diagram observations
225

W/ O Wat e r Tween 80 % W/O % Water % Tween 80 %T

200

e m u ls i o n (mg ) (mg) emulsion

(mg ) 175

150

36 00 40 0 35 0 82.75 8.42 8.83

125
32 00 80 0 30 9 74.26 18.56 7.18
28 00 12 00 27 2 65.54 28.08 6.38

2362.80
100

2796.78
24 00 16 00 24 3 56.56 37 .7 5.74

1078.21

954.76
1124.50
2520.96

1548.84
3024.38
3226.91

2904.80
75

2661.77

2482.39
2642.48

1163.08
3091.89

761.88
3122.75

2993.52
20 00 20 00 22 3 47.35 47.35 5.3

1205.51

977.91

653.87
2598.12

804.32

705.95
3167.12

1350.17
1477.47
50
16 00 24 00 21 0 38 57 5

1236.37

1012.63
1429.25
1593.20

1386.82
12 00 28 00 18 8 28.65 66.85 4.5

1614.42

1257.59
25

80 0 32 00 17 5 19.16 76.64 4.2

3500 3250 3000 2750 2500 2250 2000 1750 1500 1250 1000 750
40 0 36 00 16 2 5.58 90.26 4.16 1/cm

Figure 4: FT-IR of Ranitidine hydrochloride and Lecithin

0
10
0 Table 3: IR ranges of functional groups present in Ranitidine.
2
0
8
Sr. No. Range (cm -1 ) Vibr atio n
0

4
1 13 50 N-O stretching
0
6 15 00
0 2 31 50 N-H stretching
6 3 31 00 C-H Aromatic  Stretching
0 4 30 00 C-H Aliphatic  Stretching
4
0 5 16 12 C=C  Stretching
8 14 28
0
2
0
10 Drug excipients compatibility study was carried out by keeping the
0
0
drug excipients mixture at 40 0C and 75% RH and observed for change
0 2 4 6 8 10
0 0 0 0 0 in physical properties viz: Viscosity, Globule size, PH and appearance
(Table 4).
Figure 2: Pseudo-ternary phase diagram

Drug-Excipients Compatibility Study Table 4: Drug excipient compatibility study

The samples were evaluated for drug excipients compatibility study Combinations Initial After 15 days After 1 month
using Fourier Transformed Infrared Spectroscopy (FT-IR) studies
Drug+ Lecithin Viscosity:  8800  CP Viscosity:  8800  CP Viscosity:  8800  CP
(Table 3). pH:  6.9 pH:  6.9 pH:  6.9
Colour: Dark  brown Colour: Dark  brown Colour: Dark  brown

150
 Drug+Oleic Acid Viscosity:  27  CP Viscosity:  27  CP Viscosity:  27  CP
%T

135
pH:  4.7 pH:  4.7 pH:  4.7
Colour:  Light  yellow Colour:  Light  yellow Colour:  Light  yellow
120
2247.07

Drug+  Span 80 Viscosity:  1200  CP Viscosity:  1200  CP Viscosity:  1200  CP

3466.08

105
pH:  6.1 pH:  6.1 pH:  6.1
Colour:  Light  yellow Colour:  Light  yellow Colour:  Light  yellow
1732.08

90

Drug+ Tween 80 Viscosity:  380  CP Viscosity:  380  CP Viscosity:  380  CP

2794.85

75

pH:  5.9 pH:  5.9 pH:  5.9

2520.96
3226.91

1076.28
1124.50
1548.84
2482.39
2906.73
3091.89

Colour:  Light  yellow Colour:  Light  yellow Colour:  Light  yellow

3122.75

2993.52

60
1163.08
2596.19

765.74

636.51
804.32
3165.19

705.95
1350.17
1477.47

45
1012.63

 Drug+ Water Viscosity:2  CP Viscosity:2  CP Viscosity:2  CP

1236.37
1429.25
1593.20

1384.89

pH:  6.5 pH:  6.5 pH:  6.5

1612.49

1257.59

30

                         Colour: Light brick red   Light brick red Light brick red
3500 3250 3000 2750 2500 2250 2000 1750 1500 1250 1000 750
1/cm
CP: Centipoise
Figure 3: FT-IR of Ranitidine Hydrochloride
Journal of Pharmacy Research Vol.10 Issue 6 June 2016 403-409
 Sachin M. Kolhe et al. / Journal of Pharmacy Research 2016,10(6),403-409
Solubility study
Solubility of ranitidine in various vehicles, including oils (oleic acid,
soybean oil, and olive oil), surfactants (Span 80, Span 85, Tween80)
and  various  aqueous  buffer  solutions  were  studied  by  the  shake
flask method (Table 5).
An excess amount of Ranitidine (approximately 1 g) was added to
each cap vial containing 1ml of the vehicles. After sealing, the mixture
was vortexed using a mixer at a maximum speed for 10 min and kept for
48 h at 25 oC in a shaking water bath to facilitate the solubilisation.
The samples were centrifuged at 3000 rpm for 15 min to remove the
undissolved ranitidine. The supernatant was taken and diluted with
methanol for quantification of ranitidine by UV spectrophotometer.
Initially, the calibration curve of ranitidine and water with methanol
was plotted17,18.
8001, Shimadzu, Japan) in the range of 4000 to 500 cm-1 by using FTIR
spectrophotometer.
Observation
The spectrum (Figure 3) showed all prominent peaks of Ranitidine
Hydrochloride.
UV scanning of Ranitidine hydrochloride in water
The solution containing 1 (µg/ml) of Ranitidine hydrochloride in water
was prepared and scanned over range of 200 nm to 400 nm against as
a blank using double beam UV spectrophotometer (Table 6).
Observation
The max was found to be 213.0 nm and the plot of absorbance /
wavelength was depicted as shown in fig 5.

Table 5: Solubility of ranitidine in various vehicles

Ve hi c l e s Solubility (mg/ml)

Oil
Soya  bean  oil 3.54
Olive  oil 3.13
Oleic  acid 2.82
Castor  oil 3.8

Sur fac tants

Span  80 4.16
Span  85 4.71
Tween  80 5.6
Figure 5: Scanning of Ranitidine Hydrochloride in water
Table 6: Various concentrations of ranitidine hydrochloride
Aqueous buffer solutions
PH 1.2 66 7 Sr. No. Co nc entration(µg /ml) Absorbance
PH 4.0 68 0
PH  6.8 72 6 1 0.2 0.268
PH  7.2 71 4 2 0.4 0.211
Wat e r 78 6 3 0.6 0.298
4 0.8 0.372
5 1 0.47
6 1.2 0.615
RESULTS
7 1.4 0.71
8 1.6 0.811
Pre formulation Study
The  Preformulation  study  like  preliminary  identification  test, Calibration Curve of Ranitidine Hcl
0.9
characterization of drug and polymer, viscosity, PH was carried out. 0.8
0.7
Absorbance

Characterization of Ranitidine hydrochloride 0.6

0.5
0.4
Melting point 0.3
Absorbance
The Melting point of the Drug sample was determined by capillary 0.2
method and was found to be 71-73oC which complies with melting 0.1
point reported in U.S.P (69-70oC). 0
0 0.5 1 1.5 2
Concentration (µg/ml)
Infrared absorption spectrum
Infrared spectrum was obtained with FTIR spectrophotometer (FTIR- Figure 6: Calibration Curve of Ranitidine Hydrochloride
Journal of Pharmacy Research Vol.10 Issue 6 June 2016 403-409
 Sachin M. Kolhe et al. / Journal of Pharmacy Research 2016,10(6),403-409
Formulation and Preparation of SDEDDS diluted upto 10 ml and absorbance was taken at 213.0 nm. As per USP
Four formulations of SDEDDS (F1–F5) containing a fixed proportion the drug content of nine capsules must be within ±15% to pass the
of ranitidine and different amount of phospholipids were prepared. test.
The  w/o  emulsions  was  developed  by  one  step  emulsification
procedure. Ranitidine was dissolved in distilled water when adjusting Viscosity
the pH to 6.0±0.5 by a pH meter. Then, the ranitidine aqueous solution The rheological measurements of the SDEDDS formulations were
was added to the oil phase which consisted with oleic acid, Span 80 performed with a Brookfield viscometer.
and lecithin under moderate magnetic stirring. Then the w/o emulsions
were mixed with Tween 80 using a magnetic stirrer until ranitidine- Globule size
SDEDDS was obtained. All the formulations were left for 24 hr at room The  formulations  (F1–F5)  droplet  size  distributions  of  double
temperature. Hard gelatin capsules (size 00) were manually filled with emulsions were measured by dynamic light scattering using a Malvern
890  mg  of  each  formulation  (F1–F5),  resulting  in  each  capsule Particle Size Analyzer.
containing 40mg ranitidine (Table 7).
Table 7: Composition of formulations F1 to F4 SDEDDS (0.89 g equivalent to ranitidine 150 mg) were mixed with
distilled water (200 ml) and stirred at mild agitation (75 rpm) in a
Sr. No. Ing re die nts F1 F2 F3 F4 F4
magnetic stirrer for 5min at room temperature, forming the double
1 Ranitidine 150mg 150mg 150mg 150mg 150mg emulsions. The particle size distribution of the double emulsions was
2 Lecithin - 20mg 40mg 60mg 80mg determined after presentation.
3 Oleic  acid 300mg 280mg 260mg 200mg 200mg
4 Span  80 170mg 170mg 170mg 170mg 170mg Visual grading
5 Water 200mg 200mg 200mg 200mg 200mg (A) Denoting a rapidly forming (within 1min) micro emulsion that was
6 Tween  80 70mg 70mg 70mg 70mg 70mg clear or slightly  bluish in appearance.
(B) Denoting a rapidly forming, slightly less clear emulsion that had a
Evaluation of Developed SDEDDS bluish white appearance.
All developed SDEDDS capsules were evaluated for the following (C) Denoting a bright white emulsion (similar in appearance to milk)
parameters. that formed within 2 min.
(D) Denoting  a  dull,  grayish  white  emulsion  with  a  slightly  oily
Weight variation appearance that was slow to emulsify (longer than 2 mins).
Twenty  capsules  were  randomly  selected  from  each  batch  and (E) Denoting a formulation that exhibited either poor or minimal
individually weighed. The average weight and standard deviation of emulsification with large oil droplets present on the surface (Table 9).
twenty capsules was calculated. The batch passes the test for weight Table 9: Evaluation of formulations
variation if not more than two of the individual capsules weight deviate Parameters F1 F2 F3 F4 F5
from the average weight by more than percentage shown in Table
below and none deviate by more than twice the percentage shown Appearance Clear  orange Clear  orange Clear  orange  Clear orange      Clear orange
                                yellow liq.      yellow liq.      yellow liq. yellow semisolid  yellowsemisolid
(Table 8). Viscosity 1430  cp 3110  cp 7456  cp 16200 cp      28332 cp
Table 8: Percentage Deviation Allowed Under Weight Variation Test Globule  size(µm) - 13.69 14.37    16.86      19.73
Visual  grading C C C C C
Percent Deviation Allowed Under Weight Variation Test Weight  variation 885.45±05.85  889.06±07.62  878.21±05.23  890.14±05.68  884.85±03.56
Average Weight of Tablet (X mg) Average Weight of Tablet (X mg) Content  uniformity 97.45±0.25 96.69±0.34 101.32±0.14  103.87±0.24 98.58±0.28

C: Clear ,Liq: Liquid

X  < 80  mg X  < 80  mg
80  <  X  <  250  mg 80  <  X  <  250  mg Dissolution Study
X > 250  mg X > 250  mg The release of drug from the formulation was determined using the
USP  type  II  dissolution  test  apparatus.  The  dissolution  test  was
Drug Content performed using 900ml of 0.1N Hydrochloride pH 1.2 at 37±20C and
Ten capsules were weighed accurately and emptied. Content of each rotational speed of 50 rpm. 10 ml aliquots were withdrawn at an interval
capsule equivalent to 150 mg drug was taken and volume was made of 1hr. for 6 hrs. The samples were replaced by their equivalent volume
upto 150 ml with water. From above solution, 1ml was taken and of dissolution medium. The samples were analysed at 224.0 nm by UV
Journal of Pharmacy Research Vol.10 Issue 6 June 2016 403-409
 Sachin M. Kolhe et al. / Journal of Pharmacy Research 2016,10(6),403-409
spectrophotometer. The % cumulative drug release was calculated

Cumulative % Drug Release

using the equation generated from standard curve.

Observation
The in vitro drug release profile for each Formulation is shown in
Table 10. The Graph of % Cumulative drug release v/s Time (hr) was
plotted for each Formulation and depicted as Figure 7.

Table 10: In vitro drug release profiles of formulations F2 to F5

% Cumulative Drug Release

Time (min.) F2 F3 F4 F5
Figure 8: Comparative dissolution study of batch F4 after stability
60 66±5.2 59±5.6 53±4.3 43±5.2
period
12 0 72±4.6 65±4.3 69±4.5 57±5.5
18 0 78±4.8 69±4.4 76±5.3 66±2.8 DISCUSSION
24 0 87±3.6 78±3.9 86±5.4 71±3.5 Permeability of the drug across the gastrointestinal lining and drug
30 0 90±4.2 88±3.7 88±4.4 84±3.6 loss due to first pass effect are the major factors responsible for low
36 0 93.5±3.6 92±4.2 91±5.1 87±4.6
bioavailability of BCS class III drugs like Ranitidine, which has low
bioavailability and high solubility in water. It is most widely used
drug  for  the  treatment  of  hyperacidity  and  peptic  ulcer  related
problems. It is given orally and has first pass effect. Increasing the
bioavailability of the less permeable drug is the challenging task and
Cumulative % Drug Release

several ways were invented to improve bioavailability of such drugs.
We  focused  on  formulation  of  solid  self-double emulsifying  drug
delivery system. SDEDDS can spontaneously emulsify to water-in-
oil-in-water  (w/o/w)  double  emulsions  in  the  mixed  aqueous
gastrointestinal environment, with drugs encapsulated in the internal
water phase of the double emulsions.

CONCLUSION
The present studies have clearly demonstrated the potential utility of
SDEDDS for formulating ranitidine with sustained release in vitro and
improved oral bioavailability in vivo. The optimal formulation of the
ranitidine-SDEDDS (F4) was successfully developed. The SDEDDS
readily released the lipid phase to form fine water-in-oil-in-water double
Figure 7: Dissolution profiles of formulations F1 to F4
emulsions,  with  a  sustained  release  of  ranitidine.  Moreover,  the
SDEDDS were found to be stable over a period of  2 months under
Stability Studies
Stability studies were performed on optimized formulation F4 for 2 25 0C. This study illustrated the potential use of novel self-double-
month at 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH (Table 11). emulsifying drug delivery systems for oral delivery drug with high
solubility and low permeability.
Table 11: Stability study of F4 formulation
Following conclusions were obtained from the study:
Sa mp li ng Appe ar ance Visco sity Vis ua l 1. The use of lecithin results in increase in viscosity with
time gr ading an increase in concentration.
2. The amount lecithin has significant influence on the
0 month Orange  –yellow 16200 cp C globule size of double emulsion.
liquid
3. The lecithin provides powerful protection to entrapped
1 month Orange  –yellow 16230 cp C
liquid globule and controls the drug release as barrier.
2 month Orange  –yellow 16412 cp C 4. Based  on  the  results  F4  was  therefore  selected  as
liquid optimum formulation and was successfully developed.

Journal of Pharmacy Research Vol.10 Issue 6 June 2016 403-409

 Sachin M. Kolhe et al. / Journal of Pharmacy Research 2016,10(6),403-409
5. The  present  study  demonstrates  the  potential  use  of
novel SDEDDS  for oral delivery  of drugs with high
solubility and low permeability.
REFERENCES
1. Amidon GL, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for
biopharmaceutical classification: the correlation of in vitro
drug  product  dissolution  and  in  vivo  bioavailability.
Pharm.Res 1995; 12: 413-420.
2. Asada H, Douen T, Waki M, Adachi S, Fujita T, Yamamoto
A, Muranishi S. Absorption characteristics of chemically
modified-insulin derivatives with various fatty acids in the
small and large intestine. J. Pharm. Sci 1995; 84: 682-687.
3. Koga k, Takarada N, Tkad, K. Nano-sized water-in-oil-water
emulsion enhances intestinal absorption of calcein, a high
solubility  and  low  permeability  compound.  Eur  J Pharm
Biopharm2010; 74: 223-232.
4. Miyake M, Oka Y, Minami T, Toguchi H, Odoni M, Ogawara
K, Higaki K, Kimura T. Combinatorial use of sodium laurate
with taurine or L-glutamine enhances colonic absorption of
rebamipide, poorly absorbable antiulcer drug, without any
serious histopathological mucosal damages. J. pharm sci
2003; 92: 911-921.
5. Xiaole Qi, Lishuang Wang, Jiabi Zhu, Zhenyi Hu, JIe Zhang.
Self-double-emulsifying drug delivery system; a new way
for  oral  delivery  of  drugs  with  high  solubility  and  low 19. Rao SV, Yajurvedi K, Shao J. Self-nano emulsifying drug
permeability. Int. J Pharm 2011; 409: 245-51.
6. Takatsuka S, Morita T, Koguchi A, Horikiri Y, Yamahara H,
Yoshino H. Synergistic absorption enhancement of salmon
calcitonin  and  reversible  mucosal  injury  by  applying  a
mucolytic agent and a non-ionic surfactant. Int. J Pharm
2006; 316: 124-130.
7. Wang J, Chow D, Heiati H, Shen WC. Reversible lipidization
for oral delivery of salmon calcitonin. J. Control, Release
2003; 88: 369-380.
8. Motohiro Shima, Miyono Tanaka, Takao Fujii, Kahori Egawa,
Yukitaka  Kimura,  Shuji Adachi,  Ryuichi  Matsuno.  Oral
administration of insulin included in fine W/O/W emulsions
to rats. Food Hydrocolloids 2006; 20: 523–531.
9. Mohd Yasir, Mohd Asif, Ashwani Kumar, Abhinav Aggarval.
Biopharmaceutical  Classification  System: An  Account.
International Journal of Pharm Tech Research 2010; 2: 1681-
1690.
10. Naveed Akhtar, Mahmood Ahmad, Haji M, Shoaib Khan,
Jawad Akram, Gulfishan, Ahmad Mahmood, Muhammad
Uzair. Formulation and characterization of a multiple emulsion
containing 1% l-ascorbic acid. Bull. Chem. Soc. Ethiop 2010;
24: 1-10.
11. Singh  Neelam,  Gupta  Puneet,  Bhattacharyya Arundhati.
Enhancement of intestinal absorption of poorly absorbed
Source of support: Nil, Conflict of interest: None Declared
Journal of Pharmacy Research Vol.10 Issue 6 June 2016
Ceftriaxone  Sodium by  using mixed  micelles of  Polyoxy
Ethylene (20) Cetyl Ether & Oleic Acid as peroral absorption
enhancers. Archives of Applied Science Research 2010; 2:
131-142.
12. Himani Bajaj, Seema Bisht, Mayank Yadav, Vinod Singh.
Bioavailability enhancement: a review. International Journal
of Pharma and Bio Sciences 2011; 2: 207-218.
13. Atef E, Belmonte AA. Formulation and in vitro and in vivo
characterization  of  a  phenytoin  self-emulsifying  drug
delivery system (SEDDS). Eur. J. Pharm. Sci 2008; 35: 257–
263.
14. Gursoy RN, Benita S. Self-emulsifying drug delivery systems
(SEDDS) for improved  oral  delivery  of lipophilic drugs.
Biomed. Pharmacother 2004; 58: 173–182.
15. Julianto T, Yuen KH, Noor AM. Improved bioavailability of
vitamin E with a self-emulsifying formulation. Int. J. Pharm
2000; 200: 53–57.
16. Morishita M, Matsuzawa A, Takayama K, Isowa K, Nagai T.
Improving insulin enteral absorption using water-in-oil-in-
water emulsion. Int. J. Pharm 1998; 172: 189-198.
17. Onuki Y, Morishita M, Takayama K. Formulation optimization
of water-in-oil in water multiple emulsion for intestinal insulin
delivery. J. Control. Release 2004; 97: 91–99.
18. Porter CJ, Charman WN. Intestinal lymphatic drug transport:
an update. Adv. Drug Deliv. Rev 2001; 50: 61–80.
delivery system (SNEDDS) for oral delivery of protein drugs:
III. In vivo oral absorption study. Int. J. Pharm. 2008; 362:
16–19.
20. Singh B, Bandopadhyay S, Kapil R, Singh R, Katare O. Self-
emulsifying drug delivery systems (SEDDS): formulation
development, characterization, and applications. Crit. Rev.
Ther. Drug Carrier Syst 2009; 26: 427–521.
21. Zhao Y, Wang C, Chow AH, Ren K, Gong T, Zhang Z, Zheng
Y. Selfnanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for
oral  delivery  of  Zedoary  essential  oil:  formulation  and
bioavailability studies. Int. J. Pharm 2010; 383: 170–182.
22. Ruan J, Liu J, Zhu D, Gong T, Yang F, Hao X, Zhang Z.
Preparation  and  evaluation  of  self-nanoemulsified  drug
delivery  systems (SNEDDSs) of matrine  based on  drug–
phospholipid complex technique. Int. J. Pharm 2010; 386:
282–292.
23. Setthacheewakul S, Mahattanadul S, Phadoongsombut N,
Pichayakorn  W,  Wiwattanapatapee  R.  Development  and
evaluation  of  self-micro  emulsifying  liquid  and  pellet
formulations of curcumin, and absorption studies in rats.
Eur. J. Pharm. Biopharm 2010; 76: 401-417.
24. Fechner A, Knoth A, Scherze I, Muschiolik G. Stability and
release  Properties  of  double-emulsions  stabilised  by
caseinate–dextran conjugates. Food  Hydrocolloid 2007; 21:
943–952.
403-409