PENGARUH PENGGUNAAN VARIASI KONSENTRASI

LAKTOSA PADA FORMULA TABLET PREDNISOLONE

Hilda Suherman
Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Harapan Bangsa Purwokerto

Abstrak

Prednisolone merupakan obat golongan steroid yang digunakan untuk mengobati

beberapa alergi jenis tertentu, kondisi peradangan, gangguan autoimun dan kanker. Kelarutan
prednisolone sangat sukar larut dalam air menimbulkan masalah pada proses absorbsi sehingga
diperlukan formula yang optimum untuk membentuk tablet Prednisolone yang memenuhi syarat
sifat fisik tablet. Tujuan penelitian ini untuk membuat formula optimum dengan kombinasi
eksipien laktosa, avicel pH-101, dan amprotab untuk memperoleh tablet prednisolone dengan sifat
fisik dan disolusi yang baik.
Tablet prednisolone dibuat 7 formula dengan kombinasi laktosa (A) Avicel PH-101 (B),
dan Amprotab (C), Formula I (100%A); Formula II (100%B); Formula III (100%C); Formula IV
(50%A+ 50%B); Formula V (50%A+ 50%C); Formula VI (50%B + 50%C); Formula VII
(33,33%A + 33,33%B + 33,33%C) sebanyak 2 batch . Metode pembuatan tablet prednisolone
dengan cara cetak langsung. Pengujian tablet prednisolone meliputi sifat fisik tablet keseragaman
bobot, keseragaman ukuran, kekerasan, kerapuhan, waktu hancur, serta uji disolusi, dan penetapan
kadar.

Kata kunci : optimasi formula, tablet, Prednisolone, Simplex Lattice Design.

Abstract
Prednisolone is a steroid class drug that is used to treat certain types of allergies, inflammatory
conditions, autoimmune disorders and cancer. Solubility of prednisolone is very difficult to
dissolve in water causing problems in the absorption process so that the optimum formula is
needed to form Prednisolone tablets that meet the requirements of the physical properties of
tablets. The purpose of this study was to make the optimum formula with a combination of lactose
excipients, avicel pH-101, and amprotab to obtain prednisolone tablets with good physical
properties and dissolution. Prednisolone tablets made 7 formulas with a combination of lactose
(A) Avicel PH-101 (B), and Amprotab (C), Formula I (100% A); Formula II (100% B); Formula
III (100% C); Formula IV (50% A + 50% B); Formula V (50% A + 50% C); Formula VI (50% B
+ 50% C); Formula VII (33.33% A + 33.33% B + 33.33% C) in 2 batches. The method of making
prednisolone tablets by direct printing. Testing of prednisolone tablets included the physical
properties of tablets, weight uniformity, uniformity in size, hardness, friability, disintegration time,
and dissolution test, and content determination.

Keywords: optimization of formulas, tablets, Prednisolone, Simplex Lattice Design.

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

44
PENDAHULUAN dan strategi untuk menghasilkan
Berkembangnya ilmu produk yang berkualitas. Strategi
pengetahuan dan teknologi di bidang dilakukan melalui optimasi yang
farmasi mendorong farmasis membuat terkonsep, baik menggunakan metode
suatu formulasi yang tepat dengan factorial design (FD), maupun simplex
membuat suatu strategi dan desain lattice design (SLD).
bentuk sediaan yang acceptable sesuai Tablet merupakan sediaan obat
dengan efek yang diharapkan dan padat takaran tunggal yang dicetak dari
reproducible dari batch ke batch sebuk kering, kristal atau granulat,
(Voight, 1994). umumnya dengan penambahan
Teknologi farmasi mencakup eksipien pada mesin yang sesuai
semua aspek yang terkait dengan dengan menggunakan suatu tekanan
pabrikasi sediaan obat baik bahan aktif tinggi. Banyak masalah yang muncul
obat maupun exipient (bahan dalam formulasi dan pembuatannya,
tambahan). Kualitas sediaan obat tidak seperti kecepatan alir bahan, daya
hanya berfokus pada bahan aktif saja, kompresibilitas, disolusi yang kurang
tetapi berkaitan pula dengan pemilihan baik, profil disolusi dan masalah
bahan tambahan yang tepat. inkompatibilitas antara komponen-
Pengembangan eksipien perlu komponen penyusun sediaan obat
dilakukan baik di tingkat penelitian (Voight, 1994). Obat dalam bentuk
maupun realisasi pabrikasi di industri sediaan padat berupa tablet salah
yang bertujuan untuk memperbaiki satunya adalah Piroksikam.
sifat fisika kimia sediaan obat, Prednisolone adalah obat
sehingga diperoleh formula yang golongan kortikosteroid yang berfungsi
optimum dalam ketersediaan untuk mengurangi peradangan dalam
farmasetik, ketersediaan hayati dan beberapa kondisi medis seperti artitis,
efek yang dihasilkan (Kurniawan dan asma, kelainan sistem kekebalan tubuh,
Sulaiman, 2009). kelainan darah, gangguan paru dan
Suatu bahan aktif harus melalui pernapasan, alergi parah, penyakit
tahapan preformulasi dan formulasi. persendian dan otot serta penyakit kulit
Pada tahap formulasi diperlukan desain (Dipiro et al., 2008). Prednisolone

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

45
mempunyai waktu paruh eliminasi yang besar sehingga dalam tablet
yang panjang, sehingga diberikan bahan ini akan mengembang,
dengan dosis sekali sehari untuk menjadikan tablet pecah dan hancur.
membantu kepatuhan penderita Optimasi formula tablet
(Katzung, 1998). Prednisolone prednisolone dilakukan dengan metode
termasuk Biopharmaceutic optimasi Simplex Lattice Design 3
Classification System Class 2 yang faktorial, dengan tujuan menentukan
memiliki karakteristik kelarutan dalam proporsi 3 jenis eksipien yaitu laktosa,
air rendah, permeabilitas dalam usus avicel PH-101, dan amprotab yang
tinggi sehingga proses absorbsi cepat optimum (Bolton, 1997). Berdasarkan
tetapi profil disolusinya buruk (Sari, latar belakang tersebut, maka
2004). dilakukan penelitian tentang optimasi
Prednisolone termasuk obat formula tablet prednisolone dengan
dosis rendah dengan dosis lazim 10-20 eksipien laktosa, avicel PH-101 dan
mg per hari sehingga pemilihan amprotab dengan metode Simplex
eksipien dan optimasi formula sangat Lattice Design 3 faktorial, sehingga
mempengaruhi sifat fisik tablet. diperoleh proporsi masing-masing
Eksipien yang dipilih meliputi laktosa, eksipien yang diharapkan
avicel PH-101, dan amprotab. Laktosa menghasilkan formula dengan profil
sebagai pengisi untuk memenuhi bobot disolusi dan sifat fisik yang optimum.
tablet yang diinginkan, dimana laktosa METODOLOGI
ini mempunyai sifat alir dan 1. Waktu dan Lokasi Penelitian
kompaktibilitas yang baik sehingga Penelitian ini dilakukan selama
dapat memperbaiki sifat alir massa 4 bulan di Laboratorium STIKes
serbuk yang dihasilkan. Avicel PH-101 Harapan Bangsa Purwokerto..
(mycrocristaline cellulose) berfungsi 2. Alat dan Bahan Penelitian
sebagai bahan pengikat dengan potensi A. Alat Penelitian
daya ikat yang kuat, dan Amprotab Alat-alat yang digunakan
(Amilum manihot) sebagai penghancur yaitu seperangkat alat gelas,
yang merupakan koloida hidrofilik timbangan digital, mesin cetak
yang mempunyai kapasitas absorbsi tablet single punch, cube mixer,

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

46
 alat uji kekerasan atau hardness Tahapan penelitian ini
tester, alat uji kerapuhan dirancang sebagai berikut :
(friability tester), jangka sorong, 1. Penentuan rancangan formula
ayakan mesh 40, stopwatch, tablet prednisolone dengan
dissolution tester, eksipien laktosa, avicel, dan
spektrofotometer UV-Vis amprotab berdasarkan metode
(Shimadzu UVmini-1240), dan Simplex Lattice Design
glass ware. 2. Pembuatan Tablet
B. Bahan Penelitian 3. Uji sifat fisik, uji disolusi dan
Bahan-bahan yang keseragaman kadar tablet
digunakan yaitu prednisolone, 4. Penentuan formula optimum
Laktosa, Avicel PH-101, tablet prednisolone berdasar
Amprotab, Magnesium stearate, diagram Superimpossed counter
Metanol, HCl, NaCl, dan plot.
aquadest. Variabel yang digunakan dalam
3. Rancangan Penelitian penelitian ini yaitu :
Penelitian ini termasuk jenis a) Variabel Bebas
penelitian eksperimental Variabel bebas dalam
laboratorium meliputi penentuan penelitian ini adalah
rancangan formula dengan metode perbandingan konsentrasi
Simplex Lattice Design, pembuatan laktosa, avicel pH-101 dan
tablet, pengujian hasil formulasi amprotab dalam formulasi tablet
meliputi uji sifat fisik tablet yaitu prednisolone.
keseragaman bobot, keseragaman b) Variabel Tergantung
ukuran, kekerasan, kerapuhan, Variabel tergantung dalam
waktu hancur, serta uji disolusi, penelitian ini adalah sifat fisik
keseragaman kadar, dan pemilihan tablet berupa keseragaman bobot,
formula optimum berdasarkan keseragaman ukuran, kekerasan,
diagram Superimpossed counter kerapuhan, waktu hancur, serta
plot. uji disolusi, dan keseragaman
kadar.

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

47
 c) Variabel Terkendali ukuran partikel, tekanan
Variabel terkendali dalam kompresi, pencampuran serta
penelitian ini adalah metode bobot tablet.
pembuatan (cetak langsung),
Tahap penelitian yang dilakukan adalah sebagai berikut :

Gambar 7. Skema Penelitian

4. Jalannya Penelitian yaitu Laktosa (komponen A),

1. Penentuan Formula Tablet Avicel pH-101 (komponen B), dan
Prednisolone dengan Metode Amprotab (komponen C) dalam
Simplex Lattice Design proporsi tertentu.
Penentuan formula dilakukan
menggunakan variasi eksipien

Formula umum untuk tiap tablet (berat total = 150 mg) adalah sebagai
berikut :
FI = 100% Laktosa
FII = 100% Avicel
F III = 100% Amprotab
F IV = campuran 50% Laktosa + 50% Avicel

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

48
 FV = campuran 50% Laktosa + 50% Amprotab
F VI = campuran 50% Avicel + 50% Amprotab
F VII = campuran 33,3% Laktosa + 33,3% Avicel + 33,3% Amprotab
Tabel 2. Formula tablet Prednisolone secara Simplex Lattice Design
dengan bobot tablet 150 mg.
Bahan (mg) Bobot
Formula Piroksikam Mg Laktosa Avicel Amprotab Tablet
Stearat
FI 10 5 135 0 0 150 mg
F II 10 5 0 135 0 150 mg
F III 10 5 0 0 135 150 mg
F IV 10 5 67,5 67,5 0 150 mg
FV 10 5 67,5 0 67,5 150 mg
F VI 10 5 0 67,5 67,5 150 mg
F VII 10 5 45 45 45 150 mg
Keterangan : tiap formula dibuat tablet dalam 2 batch (1 batch = 200 tablet)
2. Pencampuran 3. Pembuatan Tablet
Masing-masing komponen Formula tablet prednisolone
bahan diayak dengan ayakan dimasukan ke dalam ruang cetakan
mesh 40. Masing-masing bahan dan dikempa oleh kedua gerakan
ditimbang sesuai dengan punch atas dan bawah. Massa tablet
formula desain dan dicampur dicetak dengan kecepatan putaran
menggunakan cube mixer. mesin 20 rpm. Parameter yang dibuat
Prednisolone dicampur konstan pada pencetakan tablet ini
dengan eksipien Laktosa, Avicel adalah berat total masing-masing
pH-101 dan Amprotab sesuai tablet 150 mg dan kekerasan tablet
dengan komposisi bahan pada dikendalikan berada pada kisaran 4-
formula desain hingga homogen 10 kg.
dalam cube mixer selama 10 4. Uji Sifat Fisik Tablet
menit dengan kecepatan putar Prednisolone
30 rpm. Ditambahkan Mg a. Keseragaman Ukuran
Stearat dicampur selama 2 menit Ambil 20 tablet dari masing-
(30 rpm). masing batch. Diameter tablet dan
ketebalan tablet diukur dengan

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

49
 menggunakan jangka sorong. Kecuali d. Kerapuhan Tablet
dinyatakan lain, diameter tablet tidak Sejumlah 20 tablet
lebih dari tiga kali dan tidak kurang dibebasdebukan. Ditimbang dalam
dari 11/3 (satu sepertiga) kali tebal neraca analitik yang dinyatakan
tablet (Anonim, 1979). sebagai M1. Kemudian dimasukkan ke
b. Keseragaman Bobot dalam friabilator. Alat dijalankan
Sejumlah 20 tablet yang telah selama 4 menit dengan kecepatan 25
dibersihkan dari debu ditimbang putaran per menit. Setelah 4 menit
satu per satu, dihitung bobot rata- atau 100 kali putaran, tablet
rata tiap tablet. Jika dihitung satu dikeluarkan dari alat, dibebasdebukan
per satu, tidak boleh lebih dari 2 lagi dan ditimbang yang kemudian
tablet yang masing-masing dinyatakan sebagai M2. Kerapuhan
bobotnya menyimpang dari bobot tablet merupakan selisih berat tablet
rata-ratanya lebih besar dari harga sebelum yang diuji tidak boleh
yang ditetapkan pada kolom A. berkurang lebih 1% dari berat awal
Selain itu, tidak satu tablet pun tablet awal uji.
yang bobotnya menyimpang dari Kerapuhan tablet = x 100%
bobot rata-ratanya lebih dari harga
Keterangan :
yang ditetapkan kolom B (Anief,
M1 = berat tablet mula-mula
2007).
M2 = berat tablet setelah
c. Kekerasan Tablet
perlakuan
Sebuah tablet diletakkan di
(Mohrle, 1989)
tengah dan tegak lurus pada
e. e. Waktu Hancur
hardness tester, mula-mula pada
Waktu hancur tablet adalah waktu
posisi nol, kemudian dengan alat
yang diperlukan untuk hancurnya
diputar pelan-pelan hingga tablet
tablet dalam waktu yang sesuai,
pecah. Dibaca skala yang dicapai
sehingga tidak ada bagian yang
pada tablet saat pecah atau hancur
tertinggal diatas kasa (Banker and
(Lachman et al., 1994).
Anderson, 1986). Waktu hancur untuk
tablet tidak bersalut adalah kurang
dari 15 menit. Peralatan uji waktu

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

50
 hancur terdiri dari rak keranjang yang natrium lauril sulfat dalam larutan
mempunyai enam lubang yang tersebut (Anonim b, 1995).
terletak vertikal diatas ayakan mesh b. Uji Disolusi
nomor 10, selama percobaan tablet Uji disolusi dilakukan dengan
diletakkan pada tiap lubang keranjang. menggunakan dissolution tester tipe
Kemudian keranjang tersebut basket. Kecepatan putar pengaduk
bergerak naik turun pada larutan basket diatur pada kecepatan 50 rpm
transparan dengan kecepatan 29-32 dengan jarak pengaduk basket dari
putaran permenit. Interval waktu dasar adalah 2,5 cm. Suhu percobaan
hancur adalah 5-30 menit (Ansel, dipertahankan berada pada 37-38 °C
1989). Disintegrasi terjadi sempurna (Anonim, 1994). Dilakukan 2 kali
jika sudah tidak ada partikel tablet replikasi untuk uji disolusi tablet.
(kecuali penyalut) yang masih c. Pengambilan Sampel
tertinggal diatas ayakan (Agoes, Sampel hasil disolusi tablet
2008). prednisolone diambil dari medium
5. Uji Disolusi disolusi pada menit ke 5, 10, 20, 45, 60,
a. Pembuatan Medium Disolusi dan 90, masing-masing sebanyak 5,0
Medium disolusi yang mL. Sampel yang diambil kemudian
digunakan adalah 1,5% natrium lauril diganti dengan medium disolusi baru
sulfat dalam cairan lambung tanpa dalam jumlah yang sama yaitu 5,0 ml
pepsin sebanyak 900 ml yang sehingga volume medium disolusi tetap.
dimasukkan ke dalam labu disolusi. Dilakukan 2 kali replikasi dalam uji ini
Cara pembuatannya yaitu dengan (Kiran et al., 2010).
menimbang 2,0 g NaCl, dilarutkan Sampel yang telah diperoleh
dalam 200 ml aquades, dan dari menit ke 5, 10, 20, 45, 60, dan 90
ditambahkan 7 ml HCl 37%. Larutan diukur absorbansinya pada
diencerkan dengan menambahkan spektrofotometer UV pada panjang
aquades di dalam labu ukur hingga gelombang maksimum piroksikam
volume 1 liter. Larutan diatur pada pH dalam medium disolusi. Hasil
1,2 ± 0,05 dan ditambahkan 5,0 g absorbansi yang diperoleh dimasukkan

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

51
dalam persamaan regresi linier untuk diencerkan dalam 10 ml medium
memperoleh konsentrasinya. disolusi. Absorbansi larutan baku
d. Penentuan kadar Prednisolone dibaca pada panjang gelombang
dalam Medium Disolusi maksimum. Dari hasil pembacaan
1) Penetapan Panjang Gelombang panjang gelombang maksimum dibuat
Maksimum dalam Medium kurva hubungan absorbansi sebagai
Disolusi fungsi konsentrasi sehingga diperoleh
Ditimbang seksama persamaan regresi linier y=bx+a.
50 mg prednisolone dan dilarutkan 3) Kadar Prednisolone dalam Sampel
dalam 100 ml medium disolusi. Disolusi
Larutan tersebut kemudian Sampel uji disolusi dibaca
diencerkan hingga diperoleh absorbansinya pada panjang gelombang
konsentrasi 10 µg/ml dengan cara maksimum sehingga diperoleh
1 ml larutan diencerkan dalam 50 absorbansi sampel. Setelah
ml medium disolusi. Larutan memperoleh nilai absorbansi dari
dengan konsentrasi 10 µg/ml masing-masing formula selanjutnya
dibaca absorbansinya pada dihitung mengenai kadar prednisolone
panjang gelombang 180-380 nm. dari persamaan garis regresi linier
2) Penentuan Kurva Baku hubungan antara absorbansi dengan
Prednisolone dalam Medium kadar prednisolone dalam medium
Disolusi disolusi. Pengungkapan data disolusi
Dibuat seri konsentrasi larutan baku pada penelitian ini dilihat melalui nilai
dengan cara mengencerkan larutan baku konsentrasi pada t=45 menit (C45)
piroksikam 50µg/100ml dalam medium mengacu pada syarat yang ditetapkan
disolusi. Sehingga diperoleh 6 dalam USP XXIII yang menyatakan
konsentrasi larutan baku yaitu 4µg/ml, bahwa kadar prednisolone pada tablet
5µg/ml, 6µg/ml, 7µg/ml, 8µg/ml, dan piroksikam pada t=45 menit tidak
10µg/ml yang dibuat dengan cara kurang dari 75%..
mengambil larutan dengan konsentrasi
10µg/ml sebanyak 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7
ml, 8 ml, dan 10 ml kemudian

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

52
6. Uji Keseragaman kadar Tablet larutan baku dibaca pada panjang
Prednisolone gelombang maksimum. Dari hasil
a. Penetapan Panjang Gelombang pembacaan panjang gelombang
Maksimum Prednisolone maksimum dibuat kurva hubungan
Prednisolone ditimbang seksama absorbansi sebagai fungsi konsentrasi
sebanyak 50 mg dan dilarutkan dalam sehingga diperoleh persamaan regresi
100 ml HCl-Metanol (1:1200). linier y=bx+a.
Larutan tersebut kemudian diencerkan c. Keseragaman kadar dalam Tablet
hingga diperoleh konsentrasi 10µg/ml Prednisolone
dengan cara 1 ml larutan diencerkan Satu tablet piroksikam dilarutkan
dalam 50 ml HCl-Metanol (1:1200). dalam 100 ml HCl-Metanol (1:1200)
Larutan dengan konsentrasi 10µg/ml sehingga diperoleh konsentrasi
dibaca absorbansinya pada panjang teoritik 10 mg prednisolone /100 ml.
gelombng 180-380 nm. Secara teoritik Diambil 1 ml larutan prednisolone
prednisolone mempunyai panjang 10mg/100ml kemudian diencerkan
gelombang maksimum 333 nm menggunakan HCl-Metanol (1:1200)
(Anonim, 2007). hingga 10 ml, sehingga diperoleh
b. Pembuatan Kurva Baku Prednisolone larutan prednisolone dengan
Dibuat seri konsentrasi larutan konsentrasi teoritik 10µg/ml. Larutan
baku dengan cara mengencerkan tersebut dibaca absorbansinya pada
larutan baku prednisolone panjang gelombang maksimum
50µg/100ml menggunakan HCl- sehingga diperoleh absorbansi
Metanol (1:1200). Sehingga diperoleh sampel. Kadar prednisolone dalam
6 konsentrasi larutan baku yaitu tablet dihitung dengan mengkonversi
3µg/ml, 4µg/ml, 5µg/ml, 6µg/ml, absorbansi sampel menggunakan
7µg/ml, dan 8µg/ yang dibuat dengan persamaan regresi linier kurva baku
cara mengambil larutan dengan y=bx+a, dengan memperhatikan
konsentrasi 10µg/ml sebanyak 3 ml, 4 faktor pengenceran. Rumus kadar
ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, dan 8 ml prednisolone dalam tablet :
kemudian diencerkan dalam 10 ml
HCl-Metanol (1:1200). Absorbansi

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

53
 kerapuhan, waktu hancur, serta
uji disolusi, dan keseragaman kadar,
kemudian dilakukan pemilihan
........................ ( 6 )
formula optimum tablet prednisolone
Keterangan :
dengan eksipien laktosa, avicel pH-
Absorbansi = nilai Y pada persamaan
101 dan amprotab dengan metode
regresi linier
Simplex Lattice Design.
A = nilai a (intersep) pada persamaan
A. Pembuatan Tablet
regresi linier
Prednisolone
B = nilai b (koefisien regresi/slop)
Pembuatan tablet
pada persamaan regresi linier
prednisolone dilakukan dengan
fp = faktor pengenceran
metode cetak langsung. Pembuatan
Pengujian dilakukan terhadap 10
tablet dimulai dengan penentuan
tablet dengan cara yang sama.
formula dilakukan menggunakan
Kemudian dihitung kadar rata-rata
variasi eksipien yaitu Laktosa
prednisolone tiap tablet. Menurut
(komponen A), Avicel pH-101
monografi kadar prednisolone tidak
(komponen B), dan Amprotab
kurang dari 97% dan tidak lebih dari
(komponen C) dalam proporsi
103% (Anonim, 2007).
tertentu. Formula umum untuk tiap
HASIL DAN PEMBAHASAN
tablet (berat total = 150 mg) adalah
Penelitian ini dilakukan untuk
seperti yang tercantum pada tabel 2.
mengetahui pengaruh dan proporsi
penggunaan eksipien laktosa, avicel
pH-101 dan amprotab untuk membuat
suatu sediaan tablet Prednisolone
yang optimum. Pada penelitian
dilakukan pencampuran bahan-bahan
yang akan dicetak menjadi tablet,
kemudian dilakukan uji sifat fisik
tablet berupa keseragaman bobot,
keseragaman ukuran, kekerasan,

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

54
 Bahan (mg) Bobot
Formula Prednisolone Mg Laktosa Avicel Amprotab Tablet
Stearat
FI 10 5 135 0 0 150 mg

F II 10 5 0 135 0 150 mg

F III 10 5 0 0 135 150 mg

F IV 10 5 67,5 67,5 0 150 mg

FV 10 5 67,5 0 67,5 150 mg

F VI 10 5 0 67,5 67,5 150 mg

F VII 10 5 45 45 45 150 mg

Keterangan : tiap formula dibuat tablet dalam 2 batch (1 batch = 200 tablet)
Masing-masing komponen bahan Parameter yang dibuat konstan pada
diayak dengan ayakan mesh 40. pencetakan tablet ini adalah berat total
Masing-masing bahan ditimbang sesuai masing-masing tablet 150 mg dan
dengan formula desain dan dicampur kekerasan tablet dikendalikan berada
menggunakan cube mixer untuk pada kisaran 4-10 kg..
memperoleh campuran yang homogen. B. Hasil Uji Sifat Fisik Tablet
Prednisolone selanjutnya dicampur Prednisolone
dengan eksipien Laktosa, Avicel pH- Uji sifat fisik tablet berupa
101 dan Amprotab sesuai dengan keseragaman bobot, keseragaman
komposisi bahan pada formula desain ukuran, kekerasan, kerapuhan, waktu
hingga homogen dalam cube mixer hancur, serta uji disolusi, dan
selama 10 menit dengan kecepatan keseragaman kadar.
putar 30 rpm, kemudian ditambahkan 1. Keseragaman Bobot
Mg Stearat dicampur selama 2 menit Keseragaman bobot ditunjukkan dengan
(30 rpm). bobot tablet yang seragam dan sesuai
Formula tablet Prednisolone dimasukan dengan bobot yang dikehendaki.
ke dalam ruang cetakan dan dikempa Pengujian terhadap keseragaman bobot
oleh kedua gerakan punch atas dan perlu dilakukan karena keseragaman
bawah. Massa tablet dicetak dengan bobot menjadi indikator keseragaman
kecepatan putaran mesin 20 rpm. kadar/kandungan zat aktif, dengan

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

55
asumsi bahwa campuran massa yang rata 150 mg, tidak boleh lebih dari 2
akan dikempa tercampur secara tablet yang masing-masing bobotnya
homogen. Maka ketika telah dikempa menyimpang dari bobot rata-ratanya
menjadi tablet jika bobotnya seragam lebih besar dari 10% dan tidak satupun
dapat diasumsikan memiliki kadar yang tablet yang bobotnya menyimpang dari
seragam pula (Sulaiman, 2007). bobot rata-ratanya lebih dari 20%
Uji keseragaman bobot dilakukan (Anonim, 1979).
dengan menimbang 20 tablet Hasil uji keseragaman bobot untuk 7
piroksikam satu per satu, kemudian formula diperoleh hasil yaitu bobot
dihitung bobot rata-rata tiap tablet lalu tablet prednisolone mendekati nilai 150
dianalisis dengan membandingkan mg dengan nilai CV<5% sesuai dengan
syarat-syarat dalam Farmakope persyaratan uji keseragaman bobot.
Indonesia yaitu untuk tablet tidak Hasil uji keseragaman bobot tablet
bersalut yang mempunyai bobot rata- piroksikam dapat dilihat pada Tabel 3.
Tabel 3. Hasil uji keseragaman bobot tablet prednisolone dengan
kombinasi laktosa, avicel PH-101, dan amprotab
Formula Kombinasi Laktosa, Keseragaman Coefisien
Avicel PH-101, dan Bobot (mg) Variation (%)
Amprotab
I 100% Laktosa 150,250 ± 0,729 0,485
IV 50% Laktosa + 50% 149,960 ± 0,581 0,387
Avicel
V 50% Laktosa + 50% 150,490 ± 0,976 0,648
Amprotab
VII 33,3% Laktosa + 33,3% 149,860± 0,758 0,506
Avicel + 33,3% Amprotab
Hasil uji keseragaman bobot artinya semua formula tablet memenuhi
menunjukkan tidak lebih dari 2 tablet syarat uji keseragaman bobot
yang bobotnya menyimpang dari bobot berdasarkan Farmakope Indonesia.
rata-ratanya lebih besar dari 10% Keseragaman bobot dikatakan baik
(135,225-165,275 mg) dan tidak apabila mempunyai Coefisien Variation
satupun tablet yang bobotnya (CV) kurang dari 5% (Lachman, et al.,
menyimpang dari bobot rata-ratanya 1989). Semakin kecil nilai CV, maka
lebih dari 20% (120,2-180,3 mg), variasi bobot akan semakin kecil dan

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

56
dapat menghasilkan tablet yang sebanyak 20 tablet dari masing-masing
seragam. Hasil perhitungan CV ketujuh batch. Diameter tablet dan ketebalan
formula menunjukkan besarnya kurang tablet diukur dengan menggunakan
dari 5%, sehingga dapat dikatakan jangka sorong. Berdasarkan Farmakope
bahwa semua formula memenuhi Indonesia Edisi III bahwa tablet
persyaratan. Keseragaman bobot memenuhi persyaratan keseragaman
dipengaruhi oleh sifat alir campuran ukuran yaitu kecuali dinyatakan lain,
pada proses pengisian ruang kompresi. diameter tablet tidak lebih dari tiga kali
Formula yang mempunyai sifat alir dan tidak kurang dari satu sepertiga kali
yang baik akan mempunyai kemampuan tebal tablet (Anonim, 1979). Hasil uji
yang seragam dalam mengisi ruang keseragaman ukuran untuk 7 formula
kompresi sehingga variasi bobot tablet tablet prednisolone dapat dilihat pada
kecil (Agoes, 2008). Tabel 4.
2. Keseragaman Ukuran
Keseragaman ukuran dilakukan dengan
mengukur diameter dan ketebalan tablet

Tabel 4. Hasil uji keseragaman ukuran tablet prednisolone dengan

kombinasi laktosa, avicel PH-101, dan amprotab
Formula Kombinasi Laktosa, Ukuran Ukuran Tebal
Avicel PH-101, dan Diameter Tablet Tablet (cm)
Amprotab (cm)
I 100% Laktosa 0,700 ± 0,000 0,235 ± 0,000
IV 50% Laktosa + 50% 0,700 ± 0,000 0,238 ± 0,004
Avicel
V 50% Laktosa + 50% 0,700 ± 0,000 0,273 ± 0,039
Amprotab
VII 33,3% Laktosa + 33,3% 0,700 ± 0,000 0,301 ± 0,001
Avicel + 33,3% Amprotab
Analisis dari data yang diperoleh rentang yang diijinkan yaitu diameter
menunjukkan bahwa ketujuh formula tidak boleh lebih dari tiga kali tebal
memenuhi persyaratan uji sifat fisik tablet maka diameter tidak boleh lebih
keseragaman ukuran tebal dan diameter dari 0,798 cm dan tidak boleh kurang
tablet prednisolone karena masih dalam dari satu sepertiga tebal tablet maka

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

57
 diameter tidak boleh kurang dari 0,355 yang mencerminkan kekuatan tablet
cm. Hal tersebut dikarenakan pada secara keseluruhan, yang diukur dengan
pembuatan masing-masing formula memberikan tekanan terhadap diameter
tinggi rendahnya punch dan tekanan tablet dengan skala kekerasan dalam
dari mesin yang konsisten. Selain itu, kilogram (kg) (Sulaiman, 2007).
sifat alir dari formula juga Umumnya semakin besar tekanan
mempengaruhi keseragaman pengisian semakin keras tablet yang dihasilkan,
ruang die. Formula yang memiliki sifat walaupun sifat dari bahan dan campuran
alir baik akan memiliki ukuran tablet formula juga menentukan kekerasan
yang lebih seragam (Banker dan tablet (Agoes, 2008).
Anderson, 1994). Kekerasan tablet yang baik
Ketebalan tablet dipengaruhi adalah 4 kg sampai 10 kg (Parrott,
oleh jumlah bahan yang dapat diisikan 1971). Kekerasan berbanding terbalik
ke dalam cetakan dan besarnya tekanan dengan kerapuhan tablet. Tablet yang
waktu dilakukan kompresi. Pada beban memiliki kekerasan tinggi berarti ikatan
kempa yang konstan, ketebalan tablet antar partikel kuat, sehingga tidak
bervariasi dengan berubahnya pengisian mudah rusak oleh goncangan. Hal ini
die, dengan distribusi ukuran partikel berarti bahwa tablet dengan kekerasan
serta kepadatan campuran partikel yang yang tinggi memiliki kerapuhan yang
dikempa, dan dengan berat tablet, rendah (Voight, 1994). Kekerasan yang
sementara pada keadaan pengisian die tinggi juga merupakan salah satu
yang konstan, ketebalan bervariasi indikator waktu hancur yang lebih lama
dengan berubahnya beban kompresi sehingga berhubungan pula dengan
(Banker dan Anderson, 1994). disolusi tablet yang lebih rendah
3. Kekerasan (Agoes, 2008). Hasil uji kekerasan
Uji kekerasan tablet tablet piroksikam dapat dilihat pada
didefinisikan sebagai uji kekuatan tablet Tabel 5.

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

58
 Tabel 5. Hasil uji kekerasan tablet prednisolone dengan kombinasi
laktosa, avicel PH-101, dan amprotab
Formula Kombinasi Laktosa, Kekerasan
Avicel PH-101, dan (kg)
Amprotab
I 100% Laktosa 4,670 ± 0,212
IV 50% Laktosa + 50% 9,045 ± 0,078
Avicel
V 50% Laktosa + 50% 7,490 ± 0,424
Amprotab
VII 33,3% Laktosa + 33,3% 9,415 ± 0,163
Avicel + 33,3% Amprotab

Analisis dari data yang semakin rendah. Semakin besar harga

diperoleh menunjukkan bahwa persentase kerapuhan, maka semakin
sebanyak 6 formula tablet (F I, F IV, F besar massa tablet yang hilang. Hal itu
V, F VII) memenuhi persyaratan akan mempengaruhi kandungan zat
kekerasan tablet yaitu kekerasannya aktif pada tiap tablet. Sifat kohesifitas
berada dalam rentang 4-10 kg. eksipien yang kuat akan menghasilkan
4. Kerapuhan tablet yang keras, dengan kerapuhan
Kerapuhan tablet menunjukkan yang kecil. Selain kohesifitas,
ketahanan tablet terhadap abrasi pada pengisian ruang die, pada saat
permukaan tablet. Batas kerapuhan pengempaan berlangsung akan
tablet yang masih bisa diterima adalah mempengaruhi kekompakan dan
kurang dari 1,0%. Kerapuhan diatas kekerasan tablet yang dihasilkan
1,0% menunjukkan tablet yang rapuh sehingga tablet yang dihasilkan lebih
dan dianggap kurang baik (Banker dan kompak dan akan mengurangi
Anderson, 1986). kerapuhannya (Agoes, 2008). Hasil uji
Semakin keras tablet yang kerapuhan tablet prednisolone dapat
dibuat maka kerapuhan tablet juga dilihat pada Tabel 6.

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

59
 Tabel 6. Hasil uji kerapuhan tablet prednisolone dengan kombinasi
laktosa, avicel PH-101, dan amprotab
Formula Kombinasi Laktosa, Kerapuhan (%)
Avicel PH-101, dan
Amprotab
I 100% Laktosa 0,110 ± 0,061
IV 50% Laktosa + 50% 0,076 ± 0,030
Avicel
V 50% Laktosa + 50% 0,231 ± 0,061
Amprotab
VII 33,3% Laktosa + 33,3% 0,059 ± 0,048
Avicel + 33,3% Amprotab

Analisis dari data yang diperoleh hancur tablet akan mempengaruhi profil
menunjukkan bahwa tablet pada ketujuh disolusi dan kadar obat yang diabsorpsi
formula memenuhi persyaratan pada suatu tablet. Untuk siap diabsorpsi
kerapuhan tablet yaitu kehilangan bobot harus dalam keadaan terlarut, supaya
tidak lebih dari 1%. Persamaan untuk obat mudah larut maka tablet harus
kerapuhan dapat diperoleh menurut berada dalam bentuk partikel atau
pendekatan SLD yaitu : granul. Waktu hancur untuk tablet tidak
5. Waktu Hancur bersalut adalah kurang dari 15 menit
Waktu hancur merupakan waktu (Banker dan Anderson, 1994). Hasil uji
yang dibutuhkan untuk hancurnya tablet waktu hancur tablet piroksikam dapat
menjadi partikel-partikel penyusunnya dilihat pada Tabel 7.
bila kontak dengan cairan. Waktu

Tabel 7. Hasil uji waktu hancur tablet prednisolone dengan kombinasi

laktosa, avicel PH-101, dan amprotab
Formula Kombinasi Laktosa, Waktu Hancur
Avicel PH-101, dan (menit)
Amprotab
I 100% Laktosa 3,317 ± 0,065
IV 50% Laktosa + 50% Avicel 11,304 ± 0,252
V 50% Laktosa + 50% 6,221 ± 0,199
Amprotab
VII 33,3% Laktosa + 33,3% 1,075 ± 0,083
Avicel + 33,3% Amprotab

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

60
 Analisis dari data yang diperoleh prednisolone dalam tablet akan lebih
menunjukkan bahwa sebanyak 6 lambat (Banker dan Anderson, 1994).
formula tablet (F I, F IV, F V, F VII) Sampel disolusi yang telah
memenuhi persyaratan waktu hancur diambil dalam waktu tertentu diukur
tablet yaitu kurang dari 15 menit. absorbansinya pada panjang gelombang
6. Disolusi 334,5 nm. Kadar prednisolone dalam
Disolusi adalah proses suatu sampel disolusi dihitung dengan
bahan kimia atau obat menjadi terlarut mengkonversi absorbansi sampel
dalam suatu pelarut. Laju disolusi menggunakan persamaan regresi linier
adalah kecepatan perubahan bentuk kurva baku y = 0,0859 x – 0,0934. Nilai
padat menjadi bentuk terlarut dalam x yang didapat adalah nilai kadar
mediumnya setiap waktu tertentu yang prednisolone yang terdapat dalam
dapat mempengaruhi kecepatan dan sampel disolusi. Kemudian dibuat
jumlah obat yang diabsorpsi (Martin et dalam nilai persentase kadar piroksikam
al., 1993). Pada disolusi, kekerasan yang terdisolusi dengan rumus :
mempengaruhi pelepasan prednisolone
dari tablet. Tablet yang semakin keras
menyebabkan pori-pori tablet akan
Berikut ini adalah persentase zat
semakin kecil. Hal ini menyebabkan
terlarut yang didapat dari hasil
penetrasi pelarut akan lebih sulit untuk
perhitungan:
melakukan pembasahan sehingga proses
pengembangan dan pelarutan

Tabel 8. Persentase Kadar Prednisolone terlarut/terdisolusi

Kadar Pada menit ke- (%)
Formula
5’ 10’ 20’ 45’ 60’ 90’
I 91,08 93,18 94,11 95,39 96,44 96,44
IV 44,33 72,97 97,42 100,21 100,44 100,91
V 68,54 73,20 80,65 82,75 88,57 94,39
VII 96,90 97,49 100,75 100,91 101,61 101,84

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

61
 Tabel diatas menunjukkan Pada penelitian ini digunakan Ct45
kadar prednisolone dalam sampel artinya jumlah zat aktif telah larut
pada menit ke-45 yang dinamakan dalam waktu 45 menit sebanyak 7,5
metode Wagner. Metode ini mg atau 75% mengacu pada syarat
menunjukkan jumlah zat aktif yang yang ditetapkan dalam USP XXIII.
terlarut pada waktu t (Siregar, 2008).

Grafik profil disolusi tablet prednisolone dapat dilihat pada gambar 14.

11
10
9
8
7 Formula
konsentrasi (µg/ml)

6 1
5
4 Formula
3 4
2
Formula
1
5
0
0 5 10 20 45 60 90 Formula
waktu (menit) 7

Gambar 14. Grafik profil disolusi tablet prednisolone

Nilai Ct45 hasil uji disolusi tablet piroksikam dapat dilihat pada Tabel 9.
Tabel 9. Nilai Ct45 hasil uji disolusi tablet prednisolone dengan kombinasi
laktosa, avicel PH-101, dan amprotab
Formula Kombinasi Laktosa, Kadar Persen kadar
Avicel PH-101, dan Prednisolone (%)
Amprotab Terlarut (mg)
I 100% Laktosa 9,539 ± 0,414 95,39
IV 50% Laktosa + 50% 10,021 ± 0,184 100,21
Avicel
V 50% Laktosa + 50% 8,275 ± 0,38 82,75
Amprotab
VII 33,3% Laktosa + 33,3% 10,091 ± 0,024 100,91
Avicel + 33,3%
Amprotab

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

62
7. Keseragaman Kadar Keseragaman kadar dalam
Pengujian keseragaman kadar tablet dilakukan untuk memastikan
merupakan versi kuantitatif dari keseragaman potensi dari tablet
pengujian identifikasi tablet. Satu berdosis rendah seperti piroksikam
tablet dari masing-masing formula dengan dosis 10 mg. sejumlah
digerus, dan zat aktif dalam tablet sepuluh tablet di uji satu persatu
dilarutkan menggunakan pelarut HCl- kadarnya dengan melarutkannya pada
Metanol (1:1200). Meskipun metanol-HCL dalam 100 ml.
spesifikasi untuk hasil penentuan kemudian diencerkan 20 kali hingga
berbeda dari satu produk terhadap mendapat konsentrasi 5 µg/ml, lalu
produk lainnya, umumnya rentang dibaca absorbansinya pada panjang
kadar bahan aktif yang ditentukan gelombang maksimal yaitu 332,0 nm.
berada diantara 97-103% (Anonim, Kemudian dihitung persentasi kadar
2007). piroksikam dalam tablet dengan
rumus :

Keterangan :
absorbansi = nilai Y pada persamaan regresi linier
a = nilai a (intersep) pada persamaan regresi linier
b = nilai b (koefisien regresi/slop) pada persamaan regresi linier
fp = faktor pengenceran (20x)
10 = kadar teoritik prednisolone (10 mg)
Tabel 10. Hasil uji keseragaman kadar tablet prednisolone dengan
kombinasi laktosa, avicel PH-101, dan amprotab
Formula Kombinasi Laktosa, Avicel Kadar Prednisolone Persen kadar (%)
PH-101, dan Amprotab (mg)
I 100% Laktosa 9,963 ± 0,072 99,63
IV 50% Laktosa + 50% Avicel 9,917 ± 0,122 99,17
V 50% Laktosa + 50% Amprotab 10,050 ± 0,020 100,50
VII 33,3% Laktosa + 33,3% 10,079 ± 0,030 100,79
Avicel + 33,3% Amprotab

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

63
 KESIMPULAN Anonim, 1979, Farmakope
Indonesia, Edisi III, 7-8,
Laktosa merupakan faktor yang
Departemen Kesehatan Republik
paling dominan dalam Indonesia, Jakarta.
meningkatkan keseragaman kadar
Anonima, 1995, Farmakope Indonesia,
tablet. Interaksi kedua komponen edisi IV, Departemen Kesehatan
Republik Indonesia, Jakarta hal: 108,
avicel PH-101 dan amprotab
488, 683.
merupakan faktor yang paling
Anonimb, 1995, The United States
dominan dalam menurunkan
Pharmacopeia, 23 rd Ed,1375, The US
kerapuhan tablet. Interaksi ketiga Pharmacopeial Convention Inc,
Twinbook Parkway, Rockville.
komponen laktosa, avicel PH-101,
dan amprotab merupakan faktor Ansel, H. C., 1989, Pengantar Bentuk
Sediaan Farmasi, Edisi IV, 154, 257-
yang paling dominan dalam
259, 261-263, 271-273, 399-405,
menurunkan CV keseragaman Universitas Indonesia Press, Jakarta.
bobot, meningkatkan keseragaman
Ansel, H.C., Allen,L.V., dan Popovich,
bobot, meningkatkan kekerasan, N.G., 1999, Capsul and Tablets dalam
Pharmaceutical Dosage and Drug
menurunkan waktu hancur, dan
Delivery System, Lippincott Williams
meningkatkan disolusi tablet. and Wilkin, New York, pp: 208-218,
229-235.

SARAN Banker, G.S., dan Anderson, N.R., 1986,

Perlu dilakukan uji validasi dari area
optimum dengan menggunakan satu titik
pada area optimum formula
prednisolone dengan kombinasi eksipien
Laktosa, Avicel PH-101, dan Amprotab.
DAFTAR PUSTAKA
Agoes, G, 2008, Pengembangan
Sediaan Farmasi, Penerbit ITB,
Bandung, hal: 287-299.
Anief, M., 2007, Farmasetika,
94-96, Universitas Gadjah Mada
Press, Yogyakarta.
Tablet, in Lachman L., Lieberman, H.A.,
Kanig, J.L. (eds), The Theory and
Practice of Industrial Pharmacy, 643-
705, terjemahan Siti Suyatmi, Edisi ke-3,
tablet
Julid II, Universitas Indonesia Press,
Jakarta.
Bolton, S., 1997, Pharmaceutical
Statistics : Practical and Clinical
Aplication, Edisi III, Marcell Dekker
Inc., New York, pp : 591-610, 1025-
1038.
Carter, J.C., 2006, The Role of
Lubricants in Solid Oral Dosage
Manufacturing, Pharm. Article, Carter
Parmaceutical Inc.,
http://www.carterpharmaceuticalconsulti

Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017

64
 ng.com/articles/The-role-of-
disintergrants.html., Diakses tanggal 24
November 2017.
Gunsel, W.C., dan Kanig, J.L. 1976,
Tablet in Lachman L., Lieberman,
H.A., Kanig, J.L. (eds), The Theory
and Practice of Industrial
Pharmacy, 2nd Ed., 321-358,
Leaand Febiger, Philadelpia.
Harjunen, P., Lehto, V., Martimo, K.,
Suihko, E., Lankinen, T., Paronen,
P., Jarvinen, K., 2002, Lactose
Modification Enhance its Drug
Performance in The Novel
Multiple Dose Taifun® DPI,
Eur.J.Pharm.Sci., 16 (4-5), 313.
Helene, R. 2003, Uniformity of Multi
Unit Tablets Under Pilot Plant
Conditions as a Function of Unit
Size and Filler Composition, Umi
Tubugen, Eberharld Korls, 48-49.
Ikawati, Zullies. 2015. Farmakologi
Molekuler.Universitas Gadjah
Mada. Yogyakarta.
Jones, D., 2008, Pharmaceutics–
Dosage Form and Design, 210,
212, 214-216, 218, Pharmaceutical
Press, London.
Katzung, B.G., Farmakologi Dasar
dan Klinik ed.VI, UI Press, Jakarta,
hal : 567.
Kurniawan, D.W., dan Sulaiman,
T.N.S., 2009, Teknologi Sediaan
Farmasi, 92-97, Graha Ilmu,
Yogyakarta.
Lachman, L., Lieberman, H.A., dan
Kanig, J.L., 1994, Teori dan
Praktek Farmasi Industri,
diterjemahkan oleh Siti Suyatmi,
Viva Medika | EDISI KHUSUS/SERI 1/ NOVEMBER/2017
Iis Arsyah, Edisi III, 686, 699-
700-701, 705, UI Press, Jakarta.
Parrott, E.L., 1971, Pharmaceutical
Technology Fundamental
Pharmaceutics, 3rd Ed, 73-82
Burgers Publishing Company,
Minneapols.
Rowe, R. C, Sheskey, P., Owen, S., 2006,
Handbook of Pharmaceutical
th
Excipients 4 Ed., 430, 611-612, 767,
Pharmaceutical Press and American
Pharmacist Association, America.
Sheth, B.B., Bandelin, F.J., and Shangraw
, R.F., 1980, Compressed table, in
Pharmaceutical Dosage Form :
Tablets, Vol.I, by Lachman and
Lieberman, 109-184, Marcell Dekker
Inc., New York.
Siregar, Charles J.P., 2008, Teknologi
Farmasi Sediaan Tablet : Dasar–
Dasar Praktis, Jakarta: Penerbit Buku
Kedokteran, EGC, Hal. 90, 98-110
Voight, R., 1994, Buku Pelajaran
Teknologi Farmasi, Diterjemahkan
oleh Soendani Noerono Soewandhi,
Edisi ke-5, Cetakan kedua, 163-224,
Universitas Gadjah Mada Press,
Yogyakarta.
65