Programlanmýþ Hücre Ölümü: Apopitozis
APOPITOSIS: PROGRAMMED CELL DEATH
Asuman SUNGUROÐLU*, Esra ATABENLÝ ERDEMLÝ**, Meral TEKELÝOÐLU**
* Dr.Ankara Üniversitesi Týp Fakültesi Týbbi Biyoloji ABD, Öðr.Üyesi,
** Dr.Ankara Üniversitesi Týp Fakültesi Histoloji-Embriyoloji ABD, Öðr.Üyesi, ANKARA
Apopitozis, dokuda tek tek hücrelerin azalmasýyla
karakterize bir hücre ölümüdür. Yunanca’dan gelen bu
deyim aðaçlardan sonbaharda yapraklarýn tek tek
düþmesi anlamýndadýr. Ýlk olarak 1972’de Kerr, Wyllie ve
Currie tarafýndan, nekrozdan farklý olarak programlý
hücre ölümü þeklinde hücre intiharý ifadesiyle tarif
edilmiþtir (1). Bu makalede Apopitozisde morfolojik ve
metabolik deðiþiklikler, sinyal iletim yollarý ve moleküler
mekanizmalar ele alýnmýþtýr.
Hücre ölümü, dokulardaki hücre birliðinin düzenlen-
mesinde önemli rol oynar. Bu bazen çok çarpýcý ve
patolojik olarak izlenir. Örneðin enfarktüsle kanlanmanýn
bozulduðu bölgede hücreler senkronize þekilde ölürler
(iskemik nekroz). Bazý durumlarda ise hücre ölümü
dikkat çekici deðildir. Esas olan, hücre sayýsýnýn normal
sýnýrlarda tutulmasýdýr. Programlý hücre ölümü buna
örnek teþkil eder. Sýklýkla hücre ölümü ölen hücrelerin
görülmesinden çok, sayýsýndaki azalma ile fark edilir.
Lenfoid sistemde görülen ölüm þekli buna örnek veri-
lebilir.
Apopitozis, embriyonun geliþmesi, metamorfozis olay-
larýnda ve saðlýklý eriþkin dokularda olagelen fizyolojik bir
hücre ölümüdür. Bunun dýþýnda endokrin dokularda kan
trofik hormon konsantrasyonunun düþmesi ile oluþan atrofi,
neoplazmlarda kendiliðinden oluþan veya kemoterapötik
ajanlar, iyonize radyasyon ve hipertermi tedavileri sonrasý
görülen ölüm, allerjilerde T lenfositlerin hedef hücreye olan
etkisi apopitoz yoluyla gerçekleþir (2).
APOPÝTOZÝSDE MORFOLOJÝK
DEÐÝÞÝKLÝKLER
Apopitozisde hücreler tek tek etkilenir; hacimce
küçülür, komþu hücrelerle temasýný kaybeder (mikrovillus
gibi özel yüzey farklanmalarý ve diðer hücrelerle olan
baðlantý yapýlarý bozulur). Bu olay hýzla gerçekleþirken
ayný anda hücrede deðiþik yüzey çýkýntýlarý ve kývrýntýlarý
oluþur (Resim 1). Bunlarýn membranla çevrili olarak
Geliþ Tarihi: 28.12.1995
Yazýþma Adresi: Dr.Asuman SUNGUROÐLU
Ankara Üniversitesi Týp Fakültesi
Týbbi Biyoloji ABD, ANKARA
T Klin Týp Bilimleri 1996, 16
hücreden ayrýlmasýyla “apopitotik cisimler” meydana
gelir.
Erdemli ve arkadaþlarý AML’li çocuk hastalarda yük-
sek doz metil prodnizolon kullanarak elde ettikleri apopi-
tozisde, hücrelerde tipik morfolojik deðiþiklikler sap-
tamýþlardýr (3). Burada sunulan mikrograflar bu hücre-
lerdeki orjinal bulgulardýr.
Bu hücrelerde ER (endoplazmik retikulum) geniþler,
geniþlemiþ sarnýçlarýn hücre yüzeyi ile birleþmesi sonucu
hücre yüzeyinde krater gibi oyuklar gözlenir. Hücre
iskeleti filamanlarý hücre yüzeyine paralel kenarlarda
toplanýr. ER dýþýnda diðer hücre organelleri yapýlarýný
korurlar. Sitoplazma yoðunluðu arttýðý için organeller ka-
labalýk görülür.
Mitokondriyonlar, nekrozla ölen hücrelerin aksine
baþlangýçta itibaren normal yapýdadýr. Nekrozdan farklý
olarak apopitozisde hücre zarý saðlamdýr. Bu nedenle
inflamasyona neden olmaz.
Bütün önemli yapýsal deðiþiklik çekirdekte baþla-
yarak izlenir. Çekirdek zarýnýn altýnda kromatin materyali
yoðunlaþýr ve kaba, büyük kümeler yapar. Buralarda nük-
lear porlar seçilemez. Çekirdek düzensizleþir ve ileri
evrelerde nüklear parçalara bölünür. Çekirdekçik geniþler
ve granülleri kaba kümeler halinde daðýlýr. Sitoplazmada
açýk renk vakuoller geliþir.
Sonuçta yüzey çýkýntýlarý plazmalemma ile beraber
hücre yüzeyinden ayrýlýr ve membranla çevrili yuvarlak
veya oval apopitotik cisimler meydana gelir. Bunlarýn
sayýsý, büyüklüðü ve içeriði hücrenin tipine göre deðiþir.
Bazýlarý, yoðunlaþmýþ sitoplazmayla beraber bir veya
daha fazla nüklear parça içeriyorken bazýlarý sadece sito-
plazma elemanlarýný içerir. Nüklear içerik bulunmasý cis-
min büyüklüðüne baðlý deðildir (Resim 2).
Oluþan bu apopitotik cisimler hücreler arasý doku
aralýklarýna daðýlýrlar veya lümene dökülürler. Mononük-
lear fagositik sistem veya komþu epitel hücreleri tarafýn-
dan fagosite edilirler (Resim 3). Tümör nodüllerinde de-
rinlerde bulunanlar ise neoplastik hücreler tarafýndan
sindirilirler (4).
Dokuda 4-9 saat tanýnabilir halde kalan apopitotik
hücreler daha sonra fagozomlar içinde birkaç saat
görülebilir, sonra da sindirilemeyen materyal olarak kalýr-
lar. Apopitotik cisimlerin sindiriminde fagositik hücrenin
333

334
lizozomal enzimleri rol oynar. Kendisine ait lizozomlar
diðer organeller gibi bozulmamýþtýr. Her ne kadar apopi-
totik cisimler hýzla fagosite edilse de bazýlarý özellikle
süspansiyon kültürleri, tümör asitleri gibi sývýlarda
daðýlmýþ olanlar fagositozdan kaçabilir. Bunlar kendiliðin-
den þiþme ve membran rüptürüyle dejenerasyona gider-
ler. Buna “Sekonder Nekroz” denir. Morfolojik olarak
nekrozla aynýdýr (1).
Resim 1. Çekirdeklerinde parçalanma ve periferde kromatin
kümelenmesi gösteren apopitotik hücreye ait mikrografta,
hücre, büzülmüþ, organeller intakt ve yüzey uzantýlarý beirgin
olarak dikkat çekmektedir (-) (X4500).
Resim 2. Nüklear parçalar içeren apopitotik cisim (X9500).
SUNGUROÐLU ve Ark.
PROGRAMLANMIÞ HÜCRE ÖLÜMÜ: APOPÝTOZÝS
Resim 3. Makrofaj tarafýndan fagosite edilmiþ nükleer parçalar
içeren apopitotik cisime ait (-) mikrograf. Fagozom ierisinde
organeller dejenerasyon nedeniyle ayýrt edilememektedir. N-
Makrofaj çekirdeði (X9500).
Apopitotik cismin ayýrýcý özellikleri þöyledir; dejenere
hücre parçalarý küçüktür, oval veya yuvarlaktýr, tipik
olarak görülen nüklear parçalar bulunabilir (Resim 2) (5).
APOPÝTOZÝSDE
METABOLÝK DEÐÝÞÝKLÝKLER
Her ne kadar apopitozis nekrozla karþýlaþtýrýldýðýnda
fizyolojik bir hücre ölümüyse de çeþitli patolojik uyaranlar
tarafýndan uyarýlabilir. Apopitozisde, deðiþmez metabolik
olaylar sýrasý yoktur. Birçok hücrede apopitozisin erken
döneminde sitosol içerisinde iyonize kalsiyum devamlý
yükselir. Kalsiyum apopitozisde yapýsal deðiþikliklere
neden olacak latent enzimleri aktive eder (Þekil 1). Bu
enzimler;
Kalsiyuma-baðlý Nükleer Endonükleaz: DNA zinciri-
ni 180-200 bp’lik nükleozomlara parçalar. Bu parçalanma
jel elektroforezde karakteristik “merdiven” görüntüsü verir
(2).
Transglutaminaz: Apopitotik hücre morfolojik dejen-
erasyona baþladýðý zaman hücre büzülür, küçük
parçalara ayrýlýr ve bu yapýlar protein çapraz baðlanmalar
ile stabilize edilir. Transglutaminaz, sitoplazmik protein-
lerde çapraz baðlarýn oluþmasýna neden olur. Nitekim
apopitotik hücrelerde deterjanlardan etkilenmeyen pro-
tein bir kabuk vardýr. Scanning Elektron mikroskobu
(taramalý elektron mikroskobu)’nda epidermisin kornifiye
hücreleri gibi kývrýntýlý görülürler (6).
Lipid modifiye edici enzimler: Apopitotik hücrede
plasma membraný fosfolipid asimetrisinin kaybolduðu
gözlenmektedir. Normalde fosfotidil kolin ve sfingomyelin
fosfolipid baþ gruplarýnýn sýk paketlenmesini saðlar ve
hücre dýþýnda yer alýr. Buna karþýn fosfatidilserin ve fos-
fatidil etanolamin iç yüzeyde bulunur ve bu kenarýn daha
T Klin Týp Bilimleri 1996, 16
SUNGUROÐLU ve Ark.
PROGRAMLANMIÞ HÜCRE ÖLÜMÜ: APOPÝTOZÝS 335

DNA yýkýmý karakteristiktir ancak, çekirdeksiz hale getir-

ilmiþ hücrelerle yapýlan çalýþmalarda DNA yýkýmý olmadan da
apopitozisle ölümün indüklendiði gösterilmiþtir (12).
Hücrelerdeki çarpýcý hacim azalmasý ve yoðunluk
artýþý, bu tip hücre ölümüne “küçülme veya büzüþme
nekrozu” denmesine neden olmuþtur. Timositlerde bu
küçülmenin hücre içi su ve iyon kaybýyla olduðu göste-
rilmiþtir. Apopitotik hücrede geniþlemiþ ER sarnýçlarý,
plazma zarýyla birleþerek içeriklerini ekstrasellüler alana
boþaltýrlar. Bu hýzlý ve seçici sývý ve iyon boþaltýmý bir iyon
taþýyýcý sistem tarafýndan dengelenir (2).

APOPÝTOZÝSDE SÝNYAL
ÝLETÝM SÝSTEMLERÝ
Apopitozisin homeostatik mekanizmalarda oynadýðý
önemli rollere verilen en iyi örnek T-hücreleridir. Bir çok
Þekil 1. Apopitozisde ortak metabolik olaylar.
timosite ait T-hücre reseptörü (TCR) konakçý organizma-
da bulunan antijenleri tanýyabilir ve bu hücrelerin zararlý
gevþek paketlenmesini saðlar. Bazý hücrelerde bu otoimmün cevabý baþlatma potansiyelleri vardýr. Bu risk,
asimetri ATP-baðýmlý fosfolipid translokaz tarafýndan timusdaki negatif seleksiyon sýrasýnda hücrelerin apopi-
saðlanýr. Apopitozisin indüksiyonu, bu translokazý etk- tozise uðramalarý saðlanarak en aza indirgenir (13).
ileyebilir ve fosfolipid asimetrisi kaybolunca makrofajlarýn
Ýn vitro olarak TCR ile stimülasyon, glukokortikoid
apopitotik hücreyi tanýyamamasý sonucu fagositoz
reseptör baðlantýsý ya da hücreler iyonize radyasyona
gerçekleþir (7).
maruz kaldýðýnda hücre ölümü saðlanabilir. Ancak, her üç
Kalsiyuma baðýmlý proteaz etken farklý transdüksiyon mekanizmalarý yoluyla etki
gösterirler (14).
Sitotoksik hücreler, hedef hücrelerde endojen apopi-
totik programý tetikleyen, “ölüm vuruþu” (letal hit) yapan TCR stimülasyonu Ca+2 gibi sekonder haberci sis-
granüller içeren sekresyonlar ile ölüm gerçekleþtirirler. Ýlk temde deðiþiklik oluþtururken; glukokortikoidler, nukleusa
bulunan granül protein perforinin hedef hücre mem- taþýnan sitoplazmik steroid reseptörler yolunu kullanýrlar,
branýnda geniþ su dolu porlar oluþturduðu ve bunlarýn ýþýnlama ise direkt DNA hasarý oluþturmaktadýr (15).
iyonlara non-spesifik geçirgen olduðu gösterilmiþtir. Hücre ölümü veya yaþamýnýn sürdürülmesindeki
Perforin bu özelliði nedeniyle proteazlarýn ve özellikle stimülasyon ile ilgili olaylar, Protein kinaz C, büyüme fak-
Ca+2’un stoplazmaya ve nukleusa geçiþine izin verebilir. tör reseptörleri ve G proteinler tarafýndan geçirilen sinyal
Proteazlar, histonlarý ve kromatin yapýsýnýn stabilizasyo- yollarýný içerirler (15).
nunu saðlayan diðer proteinleri degrade ederler. Bir Ca+2
baðýmlý nötral proteaz olan Kalpin ise hücre iskeletinin
bozulmasýna yol açar (8,9).
Apopitozisin genellikle ATP formunda enerjiye ihti-
yacý vardýr. Hücre tipine ve apopitotik uyarana baðlý
olarak aktif RNA ve protein sentezine gerek olabilir veya
olmaz. Uzun süre yaþayan lenfositlerde RNA veya pro-
tein sentezini engelleyen ajanlar apopitozisi bloke eder.
Tam tersine, ayný ajanlar nötrofil ve bazý lösemi
hücrelerinde apopitozisi indükleyici mi yoksa inhibe edici
mi etkiye sahip olduðuna karar verilebilir (10).
Ormerod, insan over kanseri hücrelerine cisplatin
vererek yaptýðý çalýþmada hücrelerin apopitozis yoluyla
öldüðünü gözlemiþtir. Bu hücrelerin önce 30 kbp’lik daha
büyük kromatin parçalara bölündüðünü bu sýrada kro-
matin yapýsýnda morfolojik deðiþikliklerin saptandýðýný
180-200 bp’lik oligonükleozomlara ayýran internükleo-
zomal parçalanmanýn daha geç bir olay olduðunu göster-
miþtir. Bu nedenle jel elektroforezdeki merdiven man-
zarasýnýn iyi bir kriter olmadýðý, erken tanýda mikroskopla Þekil 2. Hücrede sinyal iletim yollarý.
apopitozis belirtilerine bakýlmasý gerektiðini söylemekte- PTK: protein tirozin kinaz, Gs-Gi: G proteinleri, PLC: fosfolipaz
C, PIP2: fosfotidilinozitol, 4,5-bifosfat, IP3: inositol 1,4,5-trifos-
dir (11).
fat, DAG: diaçilgliserol.

T Klin Týp Bilimleri 1996, 16


336
Bazý hücre içi olaylarda olduðu gibi apopitozisde
geliþen olaylar, benzer sinyal yollarýný kullanmaktadýrlar.
Bu olaylar serisi, hücresel proliferatif homeostazisde
denge oluþturulmasý için gereklidir. Hatta küçük bir den-
gesizlik tek bir hücre için letal etkiye veya andiferansiye
hücrelerde atipik proliferasyona neden olur.
Plazma membranýnýn sitoplazmik yüzeyinde
lokalize olan G proteinleri transmembran sinyal sistem-
lerinde önemli rol oynarlar, adenilat siklazýn stimülasyonu
veya inhibisyonu ile hormonal sinyal iletimini saðlarlar.
Uyaran reseptöre baðlandýðýnda G protein veya
TCR aracýlýðý ile fosfolipaz C aktive olur. Bu enzim ile
PIP2’den IP3 ve DAG oluþumu gerçekleþir. IP3 endo-
plazmik retikulumundan Ca+2 kanallarýnýn açýlmasýna
neden olur ve böylece hücre içi Ca+2 konsantrasyonu
yaklaþýk 100 kat artar. DAG ile membranda yer alan
Ca+2 baðýmlý protein kinaz C aktive edilir. Bu enzimin,
fosforillediði proteinin tipine göre hücre ya apoptozise
veya proliferasyona sevkedilir (Þekil 2) (13,16,17).
APOPÝTOZÝSDE MOLEKÜLER
MEKANÝZMALAR
Multiselüler organizmalarda hücreler; hormonlar,
sitokinler, iyonize radyasyon ve kemoterapötik ajanlar
içeren çok çeþitli sinyallere cevap olarak bir intahar
genetik programýnýn aktivasoyun ile kendi kendilerini
öldürebilirler. Bu hücre intaharýnýn adý apopitozisdir ve
genellikle fizyolojik koþullar altýnda oluþur.
Omurgalýlarda apopitozisi regüle eden genler c-
myc, p53 ve bcl-2 olarak bilinmektedir. Hücre proliferas-
yonunun kontrolünde önemli rolü olduðu bilinen c-myc
apopitozisin regülasyonunda fonksiyonu vardýr. Bir trans-
kripsiyon faktörü olan c-myc proteini ortamda bazý faktör-
lerin bulunmasýna baðlý olarak hücrenin proliferasyona
veya apopitozise girmesine neden olur (18).
Normal veya yaban tip p53’ün; c-myc fonksiyonunu
veya ekspresyonunu inhibe ettiði ve proliferasyonu
baskýlayan genlerin ekspresyonunu kontrol ettiði
düþünülmektedir. Yaban tip p-53 gen ürünü, nüklear bir
protein olup, normal düzeyde iken hücrelerin non-prolif-
eratif evrede kalmasýný saðlar, bu ise hasarlanmýþ hücre-
ler onarýmý için gerekil süreyi saðlar. Hücreler oluþan
hasarý kritik süre içinde onaramadýðý takdirde apopitozise
giderler. Böylece p53, DNA hasarýndan apopitozise gidiþ
yolunda temel elemandýr. p53 ve diðer proto-viral onko-
gen ürünleri arasýndaki iliþkiler p53 fonksiyonunu inaktive
eder. p53’ün fonksiyonunun baskýlanmasý ile hasar
onarýmýnýn tamamlanmasýndan önce DNA replikas-
yonuna izin verilmesi ile kanser oluþumu gözlenebilir.
p53 yüksek düzeyde eksprese olduðunda ise DNA sen-
tezini c-myc, c-jun, ve c-fos gibi transkripsiyon faktör-
lerinin aktivasyonunu inhibe eder (18-20).
Alnemri ve arkadaþlarý 1992’de yüksek düzeyde bcl-
2 eksprese eden B hücrelerinin glukokortikoidle mua-
meleden sonra apopitozise girmediklerini göstermiþlerdir
(21). Ayrýca, son yayýnlarda Bcl-2’nin glukokortikoid ve
Ca+2’un indüklediði ölümü supresyonda çok efektif
SUNGUROÐLU ve Ark.
PROGRAMLANMIÞ HÜCRE ÖLÜMÜ: APOPÝTOZÝS
olduðu bildirilmektedir (22). Bcl-2 proteini mitokondrinin
hem iç hem de dýþ membranýnda lokalize oludðu gibi
endoplazmik retikulumda nukleus membraný periferinde
ve sitoplazmada az miktarda bulunabilir, genellikle mem-
bran yapýlarý ile iþbirliðindedir (21).
Büyüme faktörü baðýmlý hücre dizileri ile yapýlan
çalýþmalarda bcl-2 proteinin proliferasyon stimülasyonu
olmaksýzýn hücrenin yaþamýný sürdürmesini saðladýðý
belirlenmiþtir. Bcl-2’ni ya reaktif oksijen türlerini direk
inaktive ettiði veya bunlarýn oluþumunu engellediði
ER.’da Ca+2 geçiþini regüle ettiði ve nükleusda nüklear
por kompleksi ile baðlantýlý ve nüklear transportdan
sorumlu olduðu sanýlmaktadýr (22).
Bcl-2 ailesinin bir üyesi olan bax geni Bcl-2’nin tersi
çalýþan bir gendir. Kemoterapötik ajanlar ve radyasyonun
neden olduðu DNA hasarý p53 proteini veya p53 trans-
kripsiyonel aktivitesinin artmasýna neden olur. p53 protei-
ni bax gen ekspresyonunu artýrýrken, bcl-2 gen ekspresy-
onunu azaltýr. Sonuçda Bcl-2/Bax protein oraný azalýr ve
hücreler hücre-ölüm uyarýmýna daha duyarlý hale gelir.
p53 tüm hücrelerde bcl-2 ve bax gen ekspesoyunun
dominant regülatörüdür (7).
Bir hücre bir virüsün varlýðýný tesbit ettiðinde hücre-
sel metabolizmasýnda deðiþiklikler olur ve hücre kendini
yok eder. Böylece virus replike olamaz ve komþu
hücrelere yayýlamaz. Bazý viruslarda hücrenin intiharýna
karþý var olan ve bcl-2 benzeri anti-apopitotik genler,
virus enfeksiyonlarýna karþý kuvvetli bir savunma olan
hücre ölümünü ortadan kaldýrmmaya yöneliktir (23).
Bazý önemli antikanser ajanlarý içeren farmakolojik
preparatlar, hücreyi sanki viral atak varmýþ gibi aldatarak
toplu intihara götürebilir. Hücre, ilacýn direk etkisi ile
ölmeden önce kendi kendini öldürür (24).
Apopitozis proliferasyon, farklýlaþma ve transfor-
masyon gibi genlerle regüle edilen bir olaydýr.
Apopitozisin fizyolojik önemi, hücre kommünitesinde
istenmeyen hücrelerin aktif olarak çekilmesine neden
olur ve fizyolojik sistemlerin (nöral, endokrin ve immün
sistemler) regülasyonu ile organizmalarýn yaþamýnýn
sürdürülmesinde hücre kommünitesinin sosyal kont-
rolünü yapar. Apopitozisin hatalý regülasyonu, kanser,
AIDS, otoimmün hastalýklar, viral enfeksiyon, kardiyo-
vasküler hastalýk, dejeneratif nöral hastalýklar, malfor-
masyon ve yaþlanma etyolojisinde de rol oynayabilmek-
tedir (7). Geliþme ve homeostazis için temel olan apopi-
tozis, mekanizmasý aydýnlandýkça insan hastalýklarýnýn
geniþ spektrumunda önemli yararlar saðlayacaktýr.
KAYNAKLAR
1. Wyllie AH, Kerr JFR, Currie AR, Cell Death: The significance
of apoptosis int. Rev Cyt 1980; 68:251-305.
2. Arends MJ, Wyllie AH. Apoptosis: Pathology mechanisms &
roles int. Rew Exp Path 1991; 32:223-54.
3. Hiçsönmez G, Erdemli E, Tekelioðlu M, Tuncer AM, Özbek N,
Çetin M, Cotter TG. Morphologic evidence of apoptosis in
childhood acute myeloblastic leukemia treated with high
dose methylprednisolone Leukemia and lymphoma 1996;
22:91-6.
T Klin Týp Bilimleri 1996, 16
SUNGUROÐLU ve Ark.
PROGRAMLANMIÞ HÜCRE ÖLÜMÜ: APOPÝTOZÝS
4. Kerr JFR, Wyllie AH & Currie AR. Apoptosis: A basic biologi-
cal phenomenon with wideranging implications in tissue
kinetics. Br J Cancer 1972; 26:239-57.
5. Wyllie AH. Apoptosis (The 1992 Frank Rose Memorial
Lecture). Br J Cancer 1993; 67:265-208.
6. Fesus L, Davies PJ, Piacentini M. Apoptosis: Molecular mech-
anisms in programmed cell death. Eur J Cell Biol 1991;
56:170-7.
7. Sluyser M. Apoptosis in normal development and cancer.
Taylor g Francais Ltd, 1996.
8. Trapani JA, Smyth MJ. Killing by cytotoxic T cells and natural
killer cells: multiple granule serine proteases as initiators of
DNA fragmentation. J Exp Med 1993; 71:201-8.
9. Squier MK, Miller AC, Malkinson AM, Coker JJ. Calpain acti-
vation in apopitosis. J Cell Physiol 1994; 159:229-37.
10.Carson DA, Ribeiro JM. Apoptosis & Disease The Lancet
341: May 15, 1251-54, 1993.
11.Ormerod MG, Oneill CF, Robertson D, Harrap KR. Cisplatin
induces apoptosis in a human ovarian carcinoma cell line
without concomitant internucleosomal degradation of DNA.
Exp Cell Resc 1994; 211:231-7.
12.Shulze-Osthoff K, Walczak H, Dröge W, Krammer PH. Cell
nucleous and DNA fragmantation not required for apoptosis.
The Journal of Cell Biology 1994; 127:15-20.
13.Lawrence Osborne S, Osborne A. Programmed cell death,
apoptosis and killer genes. Immunology Today 1993;
14(12):582-90.
T Klin Týp Bilimleri 1996, 16
337
14.Evans VG. Multiple pathways to apoptosis. Cell Biol
International 1993; 17(5):461-4767.
15.Ullrich A, Schlessinger J. Signal transduction by receptors
with tyrosine kinase activity. Cell 1990; 61:203-12.
16.Wyllie AH. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is
associated with endogenous endonuclease activation.
Nature 1980; 1284:555-6.
17.Cotter TG, Lernon SV, Martin SJ. Apoptosis: Programmed
cell death J. Biomed Sci 1990; 1:72-80.
18.Reed JR. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death.
Y Cell Biol 1994; 124(1):1-6.
19.Marshall CJ. Tumor supressor genes. Cell 1991; 64:313-26.
20.King LB, Ashwell JD. Signaling for death of lymphoid cells.
Cur Opinion Immunol 1993; 5:368-73.
21.Alnemri ES, Fernandes TF, Haldar S, Croce CM, Litwack G.
Involvement of bcl-2 in glucocorticoid-induced apoptosis of
human pre-B cell leukemia. Cancer Res 1992; 52:491-5.
22.Hockenberg D, Nunez G, Milliman C, Schreiber RD,
Korsmeyer SJ. Bcl-2 protein is topographically restrictes in
tissues characterized by apoptotic cell death. Proc Natl Acad
Sci 1991; 88:6961-65.
23.Myashita T, Reed JC. Bcl-2 oncoprotein blocks chemothera-
py induced apoptosis in a human leukemia cell line Blood
1992; 81:151-7.
24.Haecker G, Vaux DL. Viral, worm and radical implications for
apoptosis TIBS 19:99-100 March, 1994.