FCHG 412 : LEEREENHEID 11 (Metaboliese stabiliteit)

1. Drie farmakokinetiese parameters wat deurdie metabolisme bepaal word te kan verskaf, en
‘n figuur te kan tekene om die effek van metaboliese stabilieit op farmakokinetika te dui:
♥. Metabolisme is die ensiematiese verandering van verbindings om opruiming te verhoog.
♥ Dit is 'n determinant van orale biobeskikbaarheid, opruiming en halfleeftyd in vivo.
♥ Metabolisme kom oorwegend in die lewer voor, en 'n paar kan voorkom in die dunderm.
(meatbolisme bepaal die biobeskikbaarheid en die halfleeftyd)
2. Te kan verduidelik hoekom fase 1 en 2 metabolisme soms beskou word as opeenvolgende
stappe:
GM metabolisme word dikwels verwys na as biotransformasie en metabolisme reaksies is verdeel
in twee fases. Fase I reaksies is veranderinge van die molekulêre struktuur self, soos oksidasie of
alkilering (doel van fase een: is toevoeging van amiengroep, hidroksie groep of ‘n karboksielsuurgroep). Fase II (jy verander nie die molecule nie jy sal bv. na
die toevoeging van ‘n hidroksie groep(fase 1) en dan op daai hidroksiegroep word ‘n polere molecule nog bygevoeg) reaksies is die toevoegings (konjugasie)
van polêre groepe om die molekulêre struktuur te vorm. Soms word hulle beskou as opeenvolgende fases: eerste byvoeging van 'n aanhangsel punt (bv
hidroksiel) en dan byvoeging van 'n groot polere moiety (Bv glukoroonsuur). let wel 'n verbinding kan nie 'n fase I reaksie ondergaan voor fase II reaksie as
dit reeds 'n funksionele groep wat blootgestel is aan konjugasie besit nie.

3. Die monoöksigenases onder die volgende hoofde te kan bespreek:

a. Tipes monoöksigenases:
Verskillende ensiem families kataliseer hierdie reaksies die monooksigenases kom intraselluler voor. Die mees prominente is genoem mono-
oksigenases, wat insluit
(a) die sitochroom P450 (CYP) familie (ko-faktor van die CYP450 is yster)en
(b) die Flavine monooxygenase (FMO) familie. Ko-faktor van die FMO is die flaviengroep. 'N algemene reaksie vir mono-oksigenases is:

R−H + O2 + NADPH + H+→ R−OH + NADP+ +H2O_

b. Subsellulêre verspreiding:
Mono-oksigenases is gebind aan die endoplasmiese retikulum (ER) binne selle en gevind in 'n hoë hoeveelheid in hepatosiete. Die membraan assosiasie
van die ensieme is in ooreenstemming met die korrelasie van saamgestelde metabolisme na lipophilicity.
c. Weefsel verspreiding:
CYP kom oral voor nie net by die lewer nie, veral ook in die BBS
d. Hoeveelheid iso-ensieme in die sitochroom P450 (CYP) familie:
FeII via 'n tweede gekoppelde ensiem (NADPH-sitochroom-P450 reduktase). Die CYP familie bestaan uit meer as 400 iso-ensieme. CYP ensieme word in
soogdiere, insekte, plante, swamme, en bakterieë gevind. In soogdiere, is hulle versprei in die lewer, niere, longe, ingewande, kolon, brein, vel, en nasale
mukosa.
 e. Kofaktor in die FMO aktiewe setel:
In FMOs,is wanneer 'n Flavine groep op die aktiewe setel die reaksie kataliseer. NADPH verminder direk die Flavine.

4. Te kan verduidelik wat met metaboliese omskakeling (metabolic switching) bedoel word:
'n verbinding kan gemetaboliseer word deur meer as een ensiem of isoënsiem. Wanneer die metabolisme van 'n GM geblok word op 'n ensiem deur
substraat versadiging van die ensiem of deur strukturele verandering, dan sal metabolisme deur 'n ander ensiem met swakker binding of laer reaktiwiteit 'n
meer gunstige roete kan geword. Hierdie proses staan bekend as metaboliese switching. GM-GM interaksies kan voorkom wanneer twee of meer GM
geadministreer word, en een GM inhibeer die metabolisme van 'n sekonde GM op 'n spesifieke ensiem, wat lei tot toksiese effekte.

5. Te kan verduidelik hoe geneesmiddel-geneesmiddel interaksies kan ontstaan as gevolg van

meatbolisme:
Hierdie proses staan bekend as metaboliese switching. GM-GM interaksies kan optree as twee of
meer GM geadministreer word, en een GM inhibeer die metabolisme van 'n sekonde GM op 'n
spesifieke ensiem, wat lei tot toksiese effekte.

6. Te kan verduidelik wat eerste-deurgangs metabolisme is:

As die geneesmiddel voor die bereiking van sistemiese sirkulasie gemetaboliseer word, dan is dit
a.g.v. presistemiese of eerste deurgangseffek metabolisme ondergaan word. Eerste
deurgangseffek metabolisme ruim opgeneem GM op voor dit sistemiese sirkulasie bereik. Eerste
deurgangseffek metabolisme kan voorkom in beide die ingewande en die lewer. Deur uitsluiting
van eksogene verbindings (bv GM) van die bloedstroom deur eerste deurgangs metabolisme en
dan verder die GM konsentrasie deur metabolisme te verminder deur die lewer te beweeg, sal
metaboliese stabiliteit 'n onderliggende eienskap wees wat blootstelling en biobeskikbaarheid
beïnvloed.
Biobeskikbaarheid: Opname uit SVK in bloedstroom, deur die lewer in die sistemiese sirkulasie. Die eerste-deurgangs metabolisme is die metabolisme van
die GM vandat die GM geabsorbeer word binne die epiteel selle van die SVK na die bloedstroom na die lewer. Groot gedeeltes van propranolol word
gemetaboliseer van waar hy geabsorbeer word tot by sistemiese sirkulasie.
7. Te kan verduidelik hoekom dit voordelig is dat metabolisme oor die algemeen tot meer polêre produkte lei:
GM metabolisme word dikwels verwys na as biotransformasie en metabolisme reaksies is verdeel in twee fases. Fase I reaksies is veranderinge van die
molekulêre struktuur self, soos oksidasie of alkilering. Fase II reaksies is die toevoegings (kojugasie) van polêre groepe om die molekulêre struktuur te vorm.
Soms word hulle beskou as opeenvolgende fases: eerste byvoeging van 'n aanhangsel punt (bv hidroksiel) en dan byvoeging van 'n groot polere moiety (Bv
glukoroonsuur). let wel 'n verbinding kan nie 'n fase I reaksie ondergaan voor fase II reaksie as dit reeds 'n funksionele groep wat blootgestel is aan
konjugasie besit nie.
Hoof doel van die meatboliese is dat die GM meer poler gemaak word sodat dit makliker uitgeskei kan word in die gal en deur die niere.
 8. Deur van strukture gebruik te maak, voorbeelde van die volgende fase 1 reaksies wat deurdie sitochroom P450 (CYP) en FMO gekataliseer word, te
kan verskaf:

a. Alifatiese oksidasie b. Aromatiese oksidasie c. Alkohol oksidasie

Hidroksiegroep gaan sit aan ‘n alkaangroep Aromatiesering en ‘n hidroksiegroep word toegevoeg ‘n alkohol word geoksideer na ‘n aldehied

d. Aldehied oksidasie e. Dehidrogenasie (alifaties) f. Epoksidasie

Alkaan word ‘n alkeen

Verandering van ‘n alkaanna ‘n epoksied
Aldehied word geoksideer na ‘n karboksielsuur
g. N-dealkilering h. O-dealkilering i. Oksidatiewe deaminasie

Amien verander in ‘n ketoon

Dis waar ‘n alkielgroep op ‘n stikstof is en verander Dis waar die alkielgroep vanaf ‘n suurstof verwyder
na ‘n amien en ‘n COR2 wat dan verwyder word van word. So die molekule verdeel op in R1-OH en COR2
die molekule. So R1-NHCH3 plus COR2
j. Nitroreduksie k. Alkohol dehidrogenasie FASE 1 en 2 multikeuse of langvrae

Ketoon verander na ‘n alkohol

 9. Deur van strukture gebruik te maak, voorbeelde van die volgende fase 2 metaboliese reaksies, te kan verskaf:

a. Glukuronidase (glucuronidation) b. Sulfaatvorming (sulfatation) c. Asetilering (acetylation)

Asetielgroep word bygevoeg

Hidroksiegroep omgeskakel na ‘n sulfaat
As verbindig hidroksie groep het bind die groot wateroplosbare melukule
d. Glisien konjugasie (glycination) e. Glutatioon konjugasie f. metilering

Vindplaas as molekule ‘n karboksielsuur is

As molekule ‘n halogeen het: fluoor, chloor en

broom(x) en vervang met S-molekule. gebeur gewoonlik by katesjolamiene
10. vyf strukturele modifikasie strategieë om fase 1 metabolisme te
verminder, te kan verskaf:
11. Vier strukturele modifikasie strategieë om glukuronidasie en sulfaatvorming van hidroksielgroepe te verminder, te kan verskaf:

12. Te kan verduidelik wat met sitochroom P450 (CYP) fenotipering bedoel word:
Die tempo van metabolisme van die verbinding deur verskillende metaboliese ensieme is baie waardevol om te weet. Gedurende die hoof optimalisering
fase, kan hierdie inligting gekombineer word met kennis van die spesifieke ensiem substraat spesifisiteit. Dit kan tot strukturele veranderinge lei om
metabolisme te versadig.
13. Vier sitochroom P450 (CYP) iso-ensieme te kan verskaf
 14. CYP2D6 onder die volgende hoofde te kan bespreek:
a. Persentasie kommersiële GM wat deur die b. Die voorkoms van CYP2D6 in die lewer c. CYP2D6 is afwesig in ‘n sekere gedeelte
CYP2D6 gemetaboliseer word van die populasie

Voorbeelde van CYP2D6 substrate word in Figuur 11.37 (onderstaande)gewys. 'N Groot aantal dwelms basiese stikstofatome. Om hierdie rede, sal CYP2D6
sowat 30% van kommersiële GM matboliseer ten spyte van sy relatief lae hoeveelheid in die lewer (~2%). Hierdie lae hoeveelheid kan versadig wees en lei
tot 'n nie-lineêre toename in GM konsentrasie tydens inname van die dosis. Nog 'n probleem is dat sowat 7% tot 10% van die wit bevolking het nie CYP2D6
nie. Vir hierdie individue, is middels wat in die eerste plek deur CYP2D6 gemetaboliseer word 'n probleem omdat dit nie so vinnig opgeruim word nie en kan
opbou om toksiese konsentrasies te veroorsaak.

Molekule na figuur 1: N-dealkilering (fase 2 = asitilering, metilering, ) Hy gee ‘n figuur en vra watter
van die volgende reaksies kan
Molekule na Figuur 2: O-dealkilering (fase 2 = Glukuronidasie, sulfaatvorming, asitilering, metilering) plaas vind met die molekule:

Molekule na Figuur 3: Aromatiese oksidasie (fase 2 = asitilering, metilering) a. Asitilering ens

Molekule na Figuur 4: Alifatiese oksidasie (fase 2 = sulfaatvorming, glukuronidase, asitilering, metilering)

 Ciprofloxacin se fase 1:
Alifatiese oksidasie
Aromatiese oksidasie
N-dealkilering
Alkoholdehidrogenase

Ciprofloxacin se fase 2:
Glukuronidase
Asetilering
Glisien konjugasie
Glutatioon
Metilering

LET WEL: parasetamol se fase 2 = sulfaatvorming.

Vraag 9:
Fase 1:
O-dealkilering
Aromatiese oksidasie
Dehidrogenering
Fase 2:
Glukuronidase
Sulfaatvorming
Asitilering
Glisien
Metilering

Ander vrae:
2. C en dan D