Open AccessReview

Reactive Species in Huntington Disease: Are They Really the

Radicals You Want to Catch?
by 
José Bono-Yagüe
 1,2,†
,
Ana Pilar Gómez-Escribano
 1,2,3,†
,
José María Millán
 1,2,3
 and
Rafael Pascual Vázquez-Manrique
 1,2,3,*
1

Laboratory of Molecular, Cellular and Genomic Biomedicine, Instituto de Investigación Sanitaria

La Fe, 46026 Valencia, Spain
2

Joint Unit for Rare Diseases IIS La Fe-CIPF, 46026 Valencia, Spain
3

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), 28029 Madrid,

Spain
*

Author to whom correspondence should be addressed.

†

These authors contributed equally to this work.

Antioxidants 2020, 9(7), 577; https://doi.org/10.3390/antiox9070577
Received: 5 May 2020 / Revised: 22 June 2020 / Accepted: 26 June 2020 / Published: 2
July 2020
(This article belongs to the Special Issue Oxidative Stress and Rare Diseases)

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Abstract
Huntington disease (HD) is a neurodegenerative condition and one of the so-called rare or
minority diseases, due to its low prevalence (affecting 1–10 of every 100,000 people in western
countries). The causative gene, HTT, encodes huntingtin, a protein with a yet unknown function.
Mutant huntingtin causes a range of phenotypes, including oxidative stress and the activation of
microglia and astrocytes, which leads to chronic inflammation of the brain. Although substantial
efforts have been made to find a cure for HD, there is currently no medical intervention able to
stop or even delay progression of the disease. Among the many targets of therapeutic
intervention, oxidative stress and inflammation have been extensively studied and some clinical
trials have been promoted to target them. In the present work, we review the basic research on
oxidative stress in HD and the strategies used to fight it. Many of the strategies to reduce the
phenotypes associated with oxidative stress have produced positive results, yet no substantial
functional recovery has been observed in animal models or patients with the disease. We
discuss possible explanations for this and suggest potential ways to overcome it.
Keywords: Huntington disease; huntingtin; neurodegeneration; oxidative
stress; inflammation; microglia; astrocytes; free radicals; antioxidants; C.
elegans; Drosophila; mouse models; clinical trials

La enfermedad de Huntington (EH) es una afección neurodegenerativa y una de las

denominadas enfermedades raras o minoritarias, debido a su baja prevalencia (que afecta a
entre 1 y 10 de cada 100.000 personas en los países occidentales). El gen causante, HTT,
codifica la huntingtina, una proteína con una función aún desconocida. La huntingtina mutante
causa una variedad de fenotipos, incluido el estrés oxidativo y la activación de microglia y
astrocitos, lo que conduce a una inflamación crónica del cerebro. Aunque se han realizado
esfuerzos sustanciales para encontrar una cura para la EH, actualmente no existe ninguna
intervención médica capaz de detener o incluso retrasar la progresión de la enfermedad. Entre
los muchos objetivos de la intervención terapéutica, el estrés oxidativo y la inflamación se han
estudiado ampliamente y se han promovido algunos ensayos clínicos para atacarlos. En el
presente trabajo revisamos la investigación básica sobre el estrés oxidativo en la EH y las
estrategias utilizadas para combatirlo. Muchas de las estrategias para reducir los fenotipos
asociados con el estrés oxidativo han producido resultados positivos, pero no se ha observado
una recuperación funcional sustancial en modelos animales o pacientes con la enfermedad.
Discutimos posibles explicaciones para esto y sugerimos formas potenciales de superarlo.

1. Introduction
Some neurodegenerative diseases, such as Parkinson’s disease (PD), amyotrophic lateral
sclerosis (ALS), Alzheimer’s disease (AD) and Huntington disease (HD), have a common
pathological hallmark: the presence of protein aggregates. These aggregates are made of
prone-to-aggregation proteins that collapse after the systems that maintain the proteome under
homeostasis fail. These systems involve many cellular processes to maintain protein
homeostasis under regular circumstances, and they are further induced in response to stress of
many kinds (misfolded proteins, elevated temperature, etc.) including increased oxidative stress
[1]. This stress is produced when there is an abnormal rise in free radicals. Free radicals are
produced as a consequence of the blockage of cellular processes that impact mitochondrial
function, among other processes, which in turn produces an excess of free radicals [2]. It is
strongly believed that oxidative stress contributes to the progression of these diseases.
Therefore, unravelling the molecular mechanisms behind oxidative stress in neurodegenerative
disorders has always been considered fundamental in order to propose effective therapeutic
treatment.

Algunas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson (EP), la

esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de
Huntington (EH), tienen un sello patológico común: la presencia de agregados de proteínas.
Estos agregados están hechos de proteínas propensas a la agregación que colapsan después
de que fallan los sistemas que mantienen el proteoma en homeostasis. Estos sistemas
involucran muchos procesos celulares para mantener la homeostasis de las proteínas en
circunstancias regulares, y se inducen aún más en respuesta a estrés de muchos tipos
(proteínas mal plegadas, temperatura elevada, etc.), incluido el aumento del estrés oxidativo
[1]. Este estrés se produce cuando hay un aumento anormal de radicales libres. Los radicales
libres se producen como consecuencia del bloqueo de procesos celulares que impactan en la
función mitocondrial, entre otros procesos, lo que a su vez produce un exceso de radicales
libres [2]. Se cree firmemente que el estrés oxidativo contribuye a la progresión de estas
enfermedades. Por tanto, desentrañar los mecanismos moleculares del estrés oxidativo en los
trastornos neurodegenerativos siempre se ha considerado fundamental para proponer un
tratamiento terapéutico eficaz.

2. Oxidative Stress
Oxidative stress (OS) is defined as the imbalance of redox homeostasis due to an
abnormal increase in free radicals and other reactive species, which in normal conditions play a
natural role in cell signalling [3,4]. Free radicals are highly reactive species which can cause so-
called oxidative damage to macromolecules like DNA, lipids and proteins.

El estrés oxidativo (OS) se define como el desequilibrio de la homeostasis redox debido a

un aumento anormal de radicales libres y otras especies reactivas, que en condiciones
normales desempeñan un papel natural en la señalización celular [3,4]. Los radicales libres son
especies altamente reactivas que pueden causar el llamado daño oxidativo a macromoléculas
como ADN, lípidos y proteínas.

2.1. Free Radicals and Reactive Molecules

Free radicals, or pro-oxidant molecules, contain one or more unpaired electrons, which is
what makes them highly reactive and allows them to take electrons from other molecules [5].
They may have a different nature depending on the molecules they come from (oxygen,
nitrogen, lipids, etc.). Free radicals and other reactive species are commonly generated during
cellular metabolism [6]. Oxygen-derived reactive species (ROS) include free radicals and other
powerfully reactive molecules such as anion radical superoxide (O 2•–), hydrogen peroxide (H2O2),
hydroxyl radical (•OH), peroxyl radical (ROO•) and nitric oxide (NO•) and are mainly produced by
mitochondria. An excess of superoxide free radicals releases free Fe 2+ from iron-containing
molecules, and free iron is able to produce highly reactive radical •OH through the Fenton
reaction (Figure 1) (see review in [7,8]). Superoxide can react with NO to form peroxynitrite
(ONOO–), another highly reactive and toxic free radical. Some of the ROS and nitrogen-derived
reactive species (RNS), which are collectively known as RONS, can react with each other to
produce other free radicals (reviewed by Weidinger and Kozlov [9]). An excess of RONS in the
mitochondria produces detrimental lipid peroxidation, which increases reactive lipid species
(RLS), which are a source of oxidative stress [10,11].

Los radicales libres, o moléculas pro-oxidantes, contienen uno o más electrones

desapareados, que es lo que los hace altamente reactivos y les permite tomar electrones de
otras moléculas [5]. Pueden tener una naturaleza diferente en función de las moléculas de las
que proceden (oxígeno, nitrógeno, lípidos, etc.). Los radicales libres y otras especies reactivas
se generan comúnmente durante el metabolismo celular [6]. Las especies reactivas derivadas
del oxígeno (ROS) incluyen radicales libres y otras moléculas poderosamente reactivas como el
radical aniónico superóxido (O2 • -), el peróxido de hidrógeno (H2O2), el radical hidroxilo (•
OH), el radical peroxilo (ROO •) y el óxido nítrico ( NO •) y son producidos principalmente por
mitocondrias. Un exceso de radicales libres superóxido libera Fe2 + libre de moléculas que
contienen hierro, y el hierro libre es capaz de producir radicales • OH altamente reactivos a
través de la reacción de Fenton (Figura 1) (ver revisión en [7,8]). El superóxido puede
reaccionar con el NO para formar peroxinitrito (ONOO–), otro radical libre altamente reactivo y
tóxico. Algunas de las ROS y las especies reactivas derivadas de nitrógeno (RNS), que se
conocen colectivamente como RONS, pueden reaccionar entre sí para producir otros radicales
libres (revisado por Weidinger y Kozlov [9]). Un exceso de RONS en las mitocondrias produce
una peroxidación de lípidos perjudicial, que aumenta las especies de lípidos reactivos (SPI),
que son una fuente de estrés oxidativo [10,11].
Figure 1. Mutant huntingtin (mHtt) disrupts a series of cellular processes that leads to the
production of oxidative stress and produces a series of disruptions in important cellular
processes. Once HTT is expressed (1), the messenger is processed through splicing and sent
to the cytoplasm for translation (2). The mRNA encoding mHtt contains CAG triplets that can
fold in secondary structures and sequester proteins (splicing factors and others), inducing
cellular toxicity. Upon translation, mHtt can misfold (3) and become a substrate of proteases (4)
which, after digestion, produce different fragments that are very toxic and prone to aggregation
(5). These fragments can travel back to the nucleus (6), where they also aggregate (7). These
nuclear aggregates can bind different transcription factors, including some genes encoding free
radical scavengers (8) and components of the mitochondria (9), which enhances the toxic
effects of oxidative stress. Free radicals alter DNA, which causes further expansions of the CAG
tandems (10) when the cellular repair machinery opens the damaged DNA. In the cytoplasm,
these aggregates interfere with autophagy (11) and the ubiquitin proteasome system (UPS).
The aggregates are lipophilic, and therefore able to get between the membranes of the
mitochondria (12), causing its malfunction, which in turn produces free radicals (13).
Dysfunctional mitochondria liberate free iron (14), which can further induce the production of
free radicals through the Fenton reaction. mHtt also causes defects in the plasma membrane
(15), which cannot incorporate cysteine, a main component of the glutathione system, to the
cytoplasm [14], hence glutathione cannot be reduced (16), enhancing the production of reactive
species. Astrocytes respond to neuronal damage becoming activated in the form of reactive
astrocytes. These cells produce proinflammatory cytokines and reactive oxygen species (ROS),
among other deleterious events, inducing additional damage to neurons, further contributing to
this vicious cycle.

La huntingtina mutante (mHtt) altera una serie de procesos celulares que conducen a la
producción de estrés oxidativo y produce una serie de alteraciones en importantes procesos
celulares. Una vez que se expresa HTT (1), el mensajero se procesa mediante empalme y se
envía al citoplasma para su traducción (2). El ARNm que codifica mHtt contiene tripletes CAG
que pueden plegarse en estructuras secundarias y secuestrar proteínas (factores de corte y
empalme y otros), induciendo toxicidad celular. Tras la traducción, mHtt puede doblarse mal (3)
y convertirse en un sustrato de proteasas (4) que, después de la digestión, producen diferentes
fragmentos que son muy tóxicos y propensos a la agregación (5). Estos fragmentos pueden
viajar de regreso al núcleo (6), donde también se agregan (7). Estos agregados nucleares
pueden unirse a diferentes factores de transcripción, incluidos algunos genes que codifican
captadores de radicales libres (8) y componentes de las mitocondrias (9), lo que aumenta los
efectos tóxicos del estrés oxidativo. Los radicales libres alteran el ADN, lo que provoca
mayores expansiones de los tándems CAG (10) cuando la maquinaria de reparación celular
abre el ADN dañado. En el citoplasma, estos agregados interfieren con la autofagia (11) y el
sistema proteasoma de ubiquitina (UPS). Los agregados son lipofílicos y, por lo tanto, pueden
penetrar entre las membranas de la mitocondria (12), provocando su mal funcionamiento, que a
su vez produce radicales libres (13). Las mitocondrias disfuncionales liberan hierro libre (14),
que puede inducir aún más la producción de radicales libres a través de la reacción de Fenton.
El mHtt también causa defectos en la membrana plasmática (15), que no puede incorporar
cisteína, un componente principal del sistema del glutatión, al citoplasma [14], por lo que el
glutatión no puede reducirse (16), lo que mejora la producción de especies reactivas. Los
astrocitos responden al daño neuronal que se activa en forma de astrocitos reactivos. Estas
células producen citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno (ROS), entre otros
eventos deletéreos, induciendo daño adicional a las neuronas, contribuyendo aún más a este
círculo vicioso.

The source of free radicals from ROS is typically organelles with a high rate of oxygen
consumption, such as mitochondria (Figure 1), endoplasmic reticulum (ER) or peroxisomes
[12,13]. Free radicals can be also produced from external sources (tobacco, alcohol, drugs,
pollution, fried food, etc.), although this is not the subject of this review. The best known and
major source of free radicals is the mitochondria, which naturally use radicals to signal within
cells. However, when the organelle is damaged (from prone-to-aggregation proteins, for
example), it overproduces reactive species to toxic levels and also induces the liberation of iron
from proteins (Figure 1) [2].

La fuente de radicales libres de ROS son típicamente orgánulos con una alta tasa de
consumo de oxígeno, como las mitocondrias (Figura 1), el retículo endoplásmico (RE) o los
peroxisomas [12,13]. Los radicales libres también se pueden producir a partir de fuentes
externas (tabaco, alcohol, drogas, contaminación, frituras, etc.), aunque este no es el tema de
esta revisión. La fuente más conocida y principal de radicales libres son las mitocondrias, que
naturalmente usan radicales para enviar señales dentro de las células. Sin embargo, cuando el
orgánulo está dañado (por ejemplo, de proteínas propensas a la agregación), sobreproduce
especies reactivas a niveles tóxicos y también induce la liberación de hierro de las proteínas
(Figura 1) [2].

2.2. Free Radical Scavengers

The antioxidant defence system regulates free radical production to restore redox
homeostasis. Natural cellular antioxidant scavengers consist of enzymatic (superoxide
dismutase (SOD) [15], catalase (CAT) [16], glutathione system (GPx, GR, GST) (Figure 1) [17]
and thioredoxin system (Trx) [18]) and non-enzymatic molecules. For further details on these
and other enzymes dedicated to scavenging free radicals, please see [19,20]. Non-enzymatic
antioxidant molecules can be exogenously provided to animal models and patients as drugs,
although many are naturally acquired through the diet, like vitamins (C and E), essential fatty
acids (omega-3 and omega-6), carotenoids, flavonoids and trace metals (Se, Mn, Zn) (see
reviews by Ahmadinejad et al. and Halliwell [20,21]). Other antioxidants are endogenously
synthesized by cell metabolism as protection against oxidative stress, like melatonin, coenzyme
Q10 and reduced glutathione, among others [22,23,24,25,26,27].

El sistema de defensa antioxidante regula la producción de radicales libres para restaurar

la homeostasis redox. Los depuradores de antioxidantes celulares naturales consisten en
enzimáticos (superóxido dismutasa (SOD) [15], catalasa (CAT) [16], sistema de glutatión (GPx,
GR, GST) (Figura 1) [17] y sistema de tiorredoxina (Trx) [18] ) y moléculas no enzimáticas. Para
obtener más detalles sobre estas y otras enzimas dedicadas a eliminar los radicales libres,
consulte [19,20]. Las moléculas antioxidantes no enzimáticas se pueden proporcionar de forma
exógena a modelos animales y pacientes como fármacos, aunque muchas se adquieren
naturalmente a través de la dieta, como vitaminas (C y E), ácidos grasos esenciales (omega-3 y
omega-6), carotenoides, flavonoides. y metales traza (Se, Mn, Zn) (véanse las revisiones de
Ahmadinejad et al. y Halliwell [20, 21]). Otros antioxidantes son sintetizados endógenamente
por el metabolismo celular como protección frente al estrés oxidativo, como la melatonina, la
coenzima Q10 y el glutatión reducido, entre otros [22,23,24,25,26,27].

3. Oxidative Stress and Huntington Disease

HD is a dominant inherited neurodegenerative disorder among the so-called rare diseases
due to its low prevalence (affecting 1–10 of every 100,000 people in western countries). The
disease is caused by an abnormal expansion of CAG repeats into exon 1 of the HTT gene,
which encodes huntingtin (Htt), a protein whose function is still a matter of debate. Healthy
people usually carry 35 or fewer CAG repeats in HTT, while in those who carry between 36 and
39 repeats, incomplete penetrance is shown [28]. Those who carry ≥40 CAG repeats will
definitely manifest the disease with full penetrance [28]. Mutant CAG expansions encode
abnormally long polyQ tracks that produce defective Htt (mutant Htt, or mHtt) with a toxic gain of
function that affects the function of other non-related proteins, transcription factors and protein
quality control pathways (Figure 1) [29]. There is an inverse correlation between the number of
CAG repeats and age at onset of HD [30,31]. Although the specific function of Htt is still
unknown, extensive research has produced data suggesting its involvement in several cellular
processes, such as modulation of energy metabolism, antiapoptotic activity, transcription
regulation, DNA maintenance, axonal vesicle trafficking and cell signalling [32,33,34,35,36].
Moreover, mammalian life is not possible without Htt, suggesting that its function is essential for
embryonic development [37]. The aggregation process is initiated by proteolysis of misfolded
mHtt monomer to produce N-terminal fragments of polyQ expanded Htt (the most toxic and
worst prone-to-aggregate form) (Figure 1) [38,39]. The N-terminal fragment of mHtt contains a
specific sequence (17 amino acids, N17) that acts as a nuclear import signal and favours
aggregation formation in the nucleus (Figure 1), although aggregates are also found in the
cytoplasm [38]. In addition, N17 encodes a specific domain that acts as an ROS sensor in order
to regulate the phosphorylation and location of Htt [40]. Huntingtin is ubiquitously expressed in
mammals, and this is very relevant to the design of therapeutic strategies; however, not all
tissues and cells are affected equally (reviewed by Saudou and Humbert [41]).

La EH es un trastorno neurodegenerativo hereditario dominante entre las denominadas

enfermedades raras debido a su baja prevalencia (que afecta a entre 1 y 10 de cada 100.000
personas en los países occidentales). La enfermedad es causada por una expansión anormal
de las repeticiones de CAG en el exón 1 del gen HTT, que codifica la huntingtina (Htt), una
proteína cuya función aún es motivo de debate. Las personas sanas suelen portar 35
repeticiones CAG o menos en HTT, mientras que en aquellas que portan entre 36 y 39
repeticiones, se muestra una penetrancia incompleta [28]. Aquellos que portan ≥40 repeticiones
CAG definitivamente manifestarán la enfermedad con penetrancia total [28]. Las expansiones
de CAG mutantes codifican pistas polyQ anormalmente largas que producen Htt defectuoso
(Htt mutante o mHtt) con una ganancia de función tóxica que afecta la función de otras
proteínas no relacionadas, factores de transcripción y vías de control de calidad de las
proteínas (Figura 1) [29]. . Existe una correlación inversa entre el número de repeticiones de
CAG y la edad de inicio de la EH [30,31]. Aunque aún se desconoce la función específica de
Htt, una amplia investigación ha producido datos que sugieren su participación en varios
procesos celulares, como la modulación del metabolismo energético, la actividad
antiapoptótica, la regulación de la transcripción, el mantenimiento del ADN, el tráfico de
vesículas axonales y la señalización celular [32,33, 34,35,36]. Además, la vida de los
mamíferos no es posible sin Htt, lo que sugiere que su función es esencial para el desarrollo
embrionario [37]. El proceso de agregación se inicia mediante la proteólisis del monómero mHtt
plegado incorrectamente para producir fragmentos N-terminales de Htt expandido poliQ (la
forma más tóxica y más propensa a agregarse) (Figura 1) [38,39]. El fragmento N-terminal de
mHtt contiene una secuencia específica (17 aminoácidos, N17) que actúa como una señal de
importación nuclear y favorece la formación de agregaciones en el núcleo (Figura 1), aunque
también se encuentran agregados en el citoplasma [38]. Además, N17 codifica un dominio
específico que actúa como sensor ROS para regular la fosforilación y la ubicación de Htt [40].
La huntingtina se expresa de forma ubicua en los mamíferos, y esto es muy relevante para el
diseño de estrategias terapéuticas; sin embargo, no todos los tejidos y células se ven afectados
por igual (revisado por Saudou y Humbert [41]).
3.1. Mutant Huntingtin Alters Redox Homeostasis

Medium spiny neurons (MSNs) from the striatum seem to be the cells most vulnerable to
mHtt, and this sensitivity appears to depend on the extrasynaptic glutamatergic signalling
sensed by N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) [42]. Under normal conditions, NMDARs
are activated by the release of glutamate neurotransmitter from neuronal synapses, and they
induce calcium uptake to the cytoplasm, which promotes cell survival and plasticity (reviewed by
Smith-Dijak et al. [43]). The expression of mHtt induces aberrant extrasynaptic glutamatergic
signalling [42], which alters the NMDAR location and produces misregulation of the cAMP
response element-binding (CREB)–PPARγ coactivator-1α (PGC-1α) cascade [42]. PGC-1α
functions by regulating the expression of some components of antioxidant defence in
mitochondria [44], which enhances overall cellular oxidative stress and contributes to cellular
malfunction and eventually cell death.

Las neuronas espinosas medianas (MSN) del cuerpo estriado parecen ser las células más
vulnerables a la mHtt, y esta sensibilidad parece depender de la señalización glutamatérgica
extrasináptica detectada por los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR) [42]. En
condiciones normales, los NMDAR se activan mediante la liberación del neurotransmisor
glutamato de las sinapsis neuronales e inducen la captación de calcio en el citoplasma, lo que
promueve la supervivencia celular y la plasticidad (revisado por Smith-Dijak et al. [43]). La
expresión de mHtt induce una señalización glutamatérgica extrasináptica aberrante [42], que
altera la ubicación del NMDAR y produce una mala regulación de la cascada de unión al
elemento de respuesta de AMPc (CREB) -PPARγ coactivador-1α (PGC-1α) [42]. PGC-1α
funciona regulando la expresión de algunos componentes de la defensa antioxidante en las
mitocondrias [44], lo que aumenta el estrés oxidativo celular general y contribuye al mal
funcionamiento celular y, finalmente, a la muerte celular.

mHtt expression also alters the protein quality control pathways (autophagy and ubiquitin
proteasome system), transcriptional regulators and mitochondrial function [45,46,47,48]. The
impairment of these processes leads to an oxidative stress condition, disrupting the redox
cellular balance of proteins (Figure 1). The ubiquitin-proteasome system (UPS) and autophagy
are the major mechanisms removing unfolded proteins. However, mHtt aggregates are too large
to cross the proteasomal pore, so they have to be removed by macroautophagy [49]. In any
case, mHtt is ubiquitinated, which affects the functionality of UPS by sequestration of molecular
chaperones [46]. The autophagic marker p62 participates in the recognition of polyubiquitinated
protein aggregates before autophagosome formation. It has been proposed that mHtt is
associated in an aberrant manner with p62 and induces a failure of cargo recognition,
subsequently producing inefficient autophagy [47]. Autophagy impairment is linked to an
oxidative stress condition due to the critical role of autophagy in recycling damaged
mitochondria (mitophagy) [50]. mHtt-mediated mitochondrial dysfunction is the main direct
source of free radicals. Cytoplasmic mHtt aggregates associate with mitochondrial membranes,
due to their lipophilic nature, and inhibit complexes II and III from the electron transport chain
(ETC), which consequently reduces intracellular ATP, impairs the bioenergetic level and
increases ROS (Figure 1) [51,52,53]. Increased ROS inside the mitochondria causes
mitochondrial DNA (mtDNA) damage and releases free radicals to the cytosol [54,55]. mHtt
destabilizes calcium homeostasis, which has a deleterious effect on mitochondrial dynamics
[56]. Especially, mHtt induces a massive uptake of Ca 2+ inside the mitochondria, mediated by
NMDA receptors, which promotes an increment of mitochondrial ROS, damaging mtDNA
(reviewed by Paul and Snyder [57]). Mitochondrial dynamics can be affected by physical
interaction between mHtt and GTPase dynamin-related protein-1 (Drp1), increasing its
expression and inducing abnormal mitochondrial fragmentation [58,59]. In contrast,
mitochondrial fusion proteins such as Mitofusin 1 and 2 (Mnf 1 and 2) and optic atrophy 1
(Opa1) are downregulated in HD patients [58]. Another mHtt-related toxicity mechanism is
associated with the abnormal release of metal ions out of their natural stores. Copper and iron
are reactive metals that increase oxidative stress in neurodegenerative diseases such as HD
[60,61].
 La expresión de mHtt también altera las vías de control de la calidad de las proteínas
(autofagia y sistema del proteasoma de ubiquitina), los reguladores de la transcripción y la
función mitocondrial [45,46,47,48]. El deterioro de estos procesos conduce a una condición de
estrés oxidativo, alterando el equilibrio celular redox de las proteínas (Figura 1). El sistema de
ubiquitina-proteasoma (UPS) y la autofagia son los principales mecanismos que eliminan las
proteínas desplegadas. Sin embargo, los agregados de mHtt son demasiado grandes para
cruzar el poro proteasómico, por lo que deben eliminarse mediante macroautofagia [49]. En
cualquier caso, mHtt está ubiquitinado, lo que afecta la funcionalidad de UPS mediante el
secuestro de chaperonas moleculares [46]. El marcador autofágico p62 participa en el
reconocimiento de agregados proteicos poliubiquitinados antes de la formación del
autofagosoma. Se ha propuesto que mHtt se asocia de forma aberrante con p62 e induce un
fallo en el reconocimiento de la carga, lo que posteriormente produce una autofagia ineficaz
[47]. El deterioro de la autofagia está relacionado con una condición de estrés oxidativo debido
al papel crítico de la autofagia en el reciclaje de las mitocondrias dañadas (mitofagia) [50]. La
disfunción mitocondrial mediada por mHtt es la principal fuente directa de radicales libres. Los
agregados citoplasmáticos de mHtt se asocian con las membranas mitocondriales, debido a su
naturaleza lipofílica, e inhiben los complejos II y III de la cadena de transporte de electrones
(ETC), lo que en consecuencia reduce el ATP intracelular, deteriora el nivel bioenergético y
aumenta las ROS (Figura 1) [51,52 , 53]. El aumento de ROS dentro de las mitocondrias causa
daños en el ADN mitocondrial (ADNmt) y libera radicales libres al citosol [54,55]. mHtt
desestabiliza la homeostasis del calcio, que tiene un efecto deletéreo sobre la dinámica
mitocondrial [56]. Especialmente, mHtt induce una absorción masiva de Ca2 + dentro de las
mitocondrias, mediada por receptores NMDA, que promueve un incremento de ROS
mitocondriales, dañando el mtDNA (revisado por Paul y Snyder [57]). La dinámica mitocondrial
puede verse afectada por la interacción física entre mHtt y la proteína 1 relacionada con la
dinamina GTPasa (Drp1), aumentando su expresión e induciendo una fragmentación
mitocondrial anormal [58,59]. Por el contrario, las proteínas de fusión mitocondrial como la
mitofusina 1 y 2 (Mnf 1 y 2) y la atrofia óptica 1 (Opa1) están reguladas a la baja en los
pacientes con HD [58]. Otro mecanismo de toxicidad relacionado con mHtt está asociado con la
liberación anormal de iones metálicos fuera de sus reservas naturales. El cobre y el hierro son
metales reactivos que aumentan el estrés oxidativo en enfermedades neurodegenerativas
como la EH [60,61].

Another source of excessive free radicals is an overload of misfolded proteins in the

endoplasmic reticulum (ER) [62]. mHtt becomes cleaved by proteases (Figure 1), which
liberates N-terminal fragments containing polyQs that are able to collapse into aggregates.
These aggregates disrupt protein homeostasis in the cytoplasm, but also sequester
endoplasmic reticulum–associated degradation (ERAD) factors [63], which induces stress on
the ER. This, in turn, triggers the unfolded protein response (UPR), a highly regulated net of
intracellular signals devoted to restoring protein homeostasis. The UPR consist of three
signalling molecules: inositol-requiring protein-1α (IRE1α), protein kinase RNA (PKR)-like ER
kinase (PERK) and activating transcription factor 6 (ATF6). Activation of the IRE1α signalling
pathway regulates the fate of cell death vs. survival [64]. The activation of IRE1α results in
reduced expression of nuclear factor-κB (NF-κB), which is usually activated in response to this
stress [65]. A reduction in NF-κB expression leads to decreased production of the antioxidants
Trx2 and Sod2, which in turn exacerbates oxidative stress and cell death [66].

Otra fuente de radicales libres excesivos es una sobrecarga de proteínas mal plegadas en
el retículo endoplásmico (RE) [62]. mHtt se escinde por proteasas (Figura 1), lo que libera
fragmentos N-terminales que contienen poliQ que pueden colapsar en agregados. Estos
agregados interrumpen la homeostasis de las proteínas en el citoplasma, pero también
secuestran factores de degradación asociados al retículo endoplásmico (ERAD) [63], que
inducen estrés en el RE. Esto, a su vez, desencadena la respuesta de la proteína desplegada
(UPR), una red altamente regulada de señales intracelulares dedicadas a restaurar la
homeostasis de las proteínas. La UPR consta de tres moléculas de señalización: proteína-1α
que requiere inositol (IRE1α), quinasa ER similar al ARN de la proteína quinasa (PKR) (PERK)
y factor de transcripción activador 6 (ATF6). La activación de la vía de señalización IRE1α
regula el destino de la muerte celular frente a la supervivencia [64]. La activación de IRE1α da
como resultado una expresión reducida del factor nuclear κB (NF-κB), que generalmente se
activa en respuesta a este estrés [65]. Una reducción en la expresión de NF-κB conduce a una
menor producción de los antioxidantes Trx2 y Sod2, lo que a su vez exacerba el estrés
oxidativo y la muerte celular [66].

Nuclear mHtt aggregates cause aberrant transcriptional dysregulation by sequestering

critical transcription factors that regulate antioxidant genes (Figure 1) [67,68,69]. In addition,
mHtt alters the expression of genes involved in mitochondrial biogenesis and function (Figure
1). PGC-1α is a versatile transcriptional coactivator that interacts with a wide range of
transcription factors to regulate several cellular processes, such as mitochondrial biogenesis,
antioxidant response and oxidative phosphorylation (OXPHOS), among others [70,71]. mHtt
alters the activity of the CREB/TAF4 protein transcriptional activator complex, which regulates
PGC-1α expression [69]. In addition, mHtt causes a reduction in the most potent transcriptional
activator of PGC-1α, TORC1, and, inversely, induces an increment of transglutaminase (Tgase)
activity, which impairs the expression of PGC-1α [72,73]. Moreover, cytoplasmic mHtt
aggregates directly repress PGC-1α protein function (reviewed by Zheng et al. [74]). In both
cases, the reduction in PGC-1α function causes reduced expression levels of genes that
encode antioxidant enzymes such as SOD-1, SOD-2 and Gpx-1 (reviewed by Zheng et al. [74]).

Los agregados nucleares de mHtt causan una desregulación transcripcional aberrante al

secuestrar factores de transcripción críticos que regulan los genes antioxidantes (Figura 1)
[67,68,69]. Además, mHtt altera la expresión de genes implicados en la biogénesis y función
mitocondrial (Figura 1). PGC-1α es un coactivador transcripcional versátil que interactúa con
una amplia gama de factores de transcripción para regular varios procesos celulares, como la
biogénesis mitocondrial, la respuesta antioxidante y la fosforilación oxidativa (OXPHOS), entre
otros [70,71]. mHtt altera la actividad del complejo activador transcripcional de proteínas
CREB / TAF4, que regula la expresión de PGC-1α [69]. Además, mHtt causa una reducción en
el activador transcripcional más potente de PGC-1α, TORC1, e, inversamente, induce un
incremento de la actividad transglutaminasa (Tgase), lo que altera la expresión de PGC-1α
[72,73]. Además, los agregados citoplasmáticos de mHtt reprimen directamente la función de la
proteína PGC-1α (revisado por Zheng et al. [74]). En ambos casos, la reducción en la función
de PGC-1α causa niveles reducidos de expresión de genes que codifican enzimas
antioxidantes como SOD-1, SOD-2 y Gpx-1 (revisado por Zheng et al. [74]).

As mentioned above, oxidative stress causes dramatic damage to nuclear and

mitochondrial DNA [54,55,75]. Restoring this damage by the endogenous repair machinery
triggers somatic expansion of CAG, since these repetitions are highly unstable (Figure 1)
[76,77,78].

Como se mencionó anteriormente, el estrés oxidativo causa un daño dramático al ADN

nuclear y mitocondrial [54, 55, 75]. La restauración de este daño por la maquinaria de
reparación endógena desencadena la expansión somática de CAG, ya que estas repeticiones
son muy inestables (Figura 1) [76,77,78].

3.2. Oxidative Stress and Neuroinflammation in HD

HD patients suffer deterioration of the nervous system: some types of neurons, like
medium spiny neurons, become stressed and eventually die. However, other non-neuronal
types, like glial cells, are also stressed by mHtt. For example, stressed support glial cells
become less efficient at removing excessive glutamate from the intercellular space, which in
turn contributes to neuronal toxicity [79]. Some of these glial cells include microglia and
astrocytes, the main modulator cells of inflammation in the nervous system [80,81].

Los pacientes con EH sufren un deterioro del sistema nervioso: algunos tipos de
neuronas, como las neuronas espinosas medianas, se estresan y finalmente mueren. Sin
embargo, otros tipos no neuronales, como las células gliales, también son estresados por mHtt.
Por ejemplo, las células gliales de soporte estresadas se vuelven menos eficientes para
eliminar el exceso de glutamato del espacio intercelular, lo que a su vez contribuye a la
toxicidad neuronal [79]. Algunas de estas células gliales incluyen microglia y astrocitos, las
principales células moduladoras de la inflamación en el sistema nervioso [80,81].

Microglia, the resident immune cells of the brain, account for 5–12% of the cells in the
human brain [82]. In addition to their immune status, these glial types are able to do a range of
other things, like form neural circuits, maintain synapses, etc. [81]. Microglia can be found in two
different forms, the so-called surveilling state and activated [81]. In the surveilling state, these
cells work as chaperones for surrounding neurons, such as those described above (synapse
maturation and maintenance, facilitation of neural networks by secretion of BDNF and other
factors, etc.). Once they become activated, upon the detection of inflammatory stimuli, they
become a main player in the neuroinflammatory response [83]. There are different kinds of
inflammatory stimuli, including mHtt-induced neuronal death [83]. Once activated, they produce
a range of signals such as pro-inflammatory cytokines, as well as toxic molecules like quinolinic
acid and ROS to induce toxicity in invading agents [83]. They also have a phagocytic role in
digesting exogenous bodies [83].

La microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, representan el 5-12% de las
células del cerebro humano [82]. Además de su estado inmunológico, estos tipos gliales
pueden hacer una variedad de otras cosas, como formar circuitos neuronales, mantener
sinapsis, etc. [81]. La microglía se puede encontrar en dos formas diferentes, el llamado estado
de vigilancia y activado [81]. En el estado de vigilancia, estas células funcionan como
acompañantes de las neuronas circundantes, como las descritas anteriormente (maduración y
mantenimiento de la sinapsis, facilitación de las redes neuronales por secreción de BDNF y
otros factores, etc.). Una vez que se activan, tras la detección de estímulos inflamatorios, se
convierten en un actor principal en la respuesta neuroinflamatoria [83]. Hay diferentes tipos de
estímulos inflamatorios, incluida la muerte neuronal inducida por mHtt [83]. Una vez activados,
producen una serie de señales, como citocinas proinflamatorias, así como moléculas tóxicas
como el ácido quinolínico y ROS para inducir toxicidad en agentes invasores [83]. También
tienen un papel fagocítico en la digestión de cuerpos exógenos [83].

Astrocytes are among the major components of the glial population in human brains. They
can be from 20% to more than 60% of total glial cells [84]. As microglia, they can be found in
two states, resting and reactive astrocytes [85]. When they are not activated by a
proinflammatory stimulus, they also participate in chaperone-like functions, such as synaptic
formation and maintenance, and the regulation of intercellular conditions (neurotransmitter
clearance, pH maintenance, ion homeostasis, etc.) [86]. They are also part of the blood–brain
barrier and participate in the regulation of neurovascular function [87], among many other
important roles. Once they become activated, they undergo a process called reactive
astrogliosis, by which they can become harmful or protective [88,89]. Reactive astrocytes are
less capable of glutamate, contributing to the toxicity of neurons, produce cytokines (pro- and
anti-inflammatory) [88], and increase the amount of intercellular potassium and ROS, as do
activated microglia.

Los astrocitos se encuentran entre los componentes principales de la población glia en el

cerebro humano. Pueden representar del 20% a más del 60% del total de células gliales [84].
Como microglía, se pueden encontrar en dos estados, astrocitos en reposo y reactivos [85].
Cuando no son activados por un estímulo proinflamatorio, también participan en funciones
similares a las de un chaperón, como la formación y el mantenimiento sinápticos, y la
regulación de las condiciones intercelulares (aclaramiento de neurotransmisores,
mantenimiento del pH, homeostasis iónica, etc.) [86]. También forman parte de la barrera
hematoencefálica y participan en la regulación de la función neurovascular [87], entre muchas
otras funciones importantes. Una vez que se activan, se someten a un proceso llamado
astrogliosis reactiva, mediante el cual pueden volverse dañinos o protectores [88,89]. Los
astrocitos reactivos son menos capaces de glutamato, lo que contribuye a la toxicidad de las
neuronas, producen citocinas (proinflamatorias y antiinflamatorias) [88] y aumentan la cantidad
de potasio y ROS intercelulares, al igual que la microglía activada.
 It is widely accepted that neuroinflammation plays a key role in the progression of HD.
Using positron emission tomography in genetically diagnosed HD patients who were pre-
symptomatic, it was demonstrated that inflammation shows up before the symptoms of the
disease appear [90,91]. In this regard, both microglia and astrocytes have been observed to be
activated in animal models and patients with HD [83,85,88,92,93]. These cells produce harmful
oxidizing agents that, together with pro-inflammatory cytokines and other toxic chemicals,
induce further damage to surrounding neurons, which are already under strong internal
oxidative stress induced by mHtt. At the same time, the oxidative stress on these toxified
neurons also signal the activation of microglia and astrocytes [94], which undergo the changes
described above to produce and secrete toxic molecules (pro-inflammatory cytokines, ROS,
etc.). In parallel, a high concentration of reactive species produced by neurons and immune
cells activates signalling pathways that maintain the secretion of proinflammatory cytokines and
chemokines [95], further contributing to the vicious cycle and making inflammation and toxicity
chronic.

Está ampliamente aceptado que la neuroinflamación juega un papel clave en la

progresión de la EH. Utilizando la tomografía por emisión de positrones en pacientes con EH
diagnosticados genéticamente que eran presintomáticos, se demostró que la inflamación
aparece antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad [90,91]. En este sentido, se ha
observado que tanto la microglía como los astrocitos se activan en modelos animales y
pacientes con EH [83,85,88,92,93]. Estas células producen agentes oxidantes dañinos que,
junto con citocinas proinflamatorias y otras sustancias químicas tóxicas, inducen más daño a
las neuronas circundantes, que ya se encuentran bajo un fuerte estrés oxidativo interno
inducido por mHtt. Al mismo tiempo, el estrés oxidativo sobre estas neuronas intoxicadas
también señala la activación de microglia y astrocitos [94], que sufren los cambios descritos
anteriormente para producir y secretar moléculas tóxicas (citocinas proinflamatorias, ROS,
etc.). Paralelamente, una alta concentración de especies reactivas producidas por neuronas y
células inmunes activa las vías de señalización que mantienen la secreción de citocinas y
quimiocinas proinflamatorias [95], lo que contribuye aún más al círculo vicioso y hace que la
inflamación y la toxicidad sean crónicas.

3.3. Oxidative Stress in Huntington Disease Patients

From the 1990s, when the causative gene of HD was discovered, to date, many
experiments have been conducted to find out whether HD patients suffer some sort of oxidative
stress. Although early attempts to find biological markers of oxidative stress failed, the signs of
such stress showed up when technology and methods of detection become more sensitive. For
example, Browne and co-workers showed that postmortem HD brains contained abnormally
high amounts of biomarkers indicating that they had gone through oxidative stress, like higher
expression of heme oxygenase (an oxidative stress enzymatic scavenger) or 3-nitrotyrosine (a
marker of nitrogen-derived free radicals) [96], as happens in patients with ALS, a disease whose
progression is believed to be fuelled by oxidative stress [97]. Sorolla and co-workers also found
robust data showing that the striatum regions of the brains of HD patients are under oxidative
stress, since they discovered strong activation of antioxidative stress enzymes (peroxiredoxins,
glutathione peroxidases, SOD, etc.) [98]. Those authors also found carbonylated proteins, a
well-known sign of oxidative stress [98]. The free radicals which may induce such stress are
potentially produced by mitochondria (Figure 1). In this regard, Polidori et al. found evidence of
mitochondrial oxidative stress (8-hydroxy-2-deoxyguanosine in mtDNA) in the cortex of HD
brains [54]. The same biomarker was confirmed to be elevated in the caudate nucleus in post-
mortem brains of HD patients [99] and circulating blood [100]. Although these findings have
been challenged by other authors [101], later research validated some of them [102,103]. In
fact, Duran and co-workers validated the occurrence of some of these circulating biomarkers
and described a few more, strongly suggesting that circulating blood carries plenty of signs of
oxidative stress [103]. Free radicals and elevated oxidative stress scavengers have also been
shown in mitochondria of cultured fibroblasts from patients [104]. Other authors found that mHtt
localized in sites of DNA damaged by oxidative stress, in fibroblasts from HD patients, and that
oxidative stress was a driver of the progression of HD [78].
 Desde la década de 1990, cuando se descubrió el gen causante de la EH, hasta la fecha
se han realizado numerosos experimentos para averiguar si los pacientes con EH sufren algún
tipo de estrés oxidativo. Aunque los primeros intentos de encontrar marcadores biológicos de
estrés oxidativo fracasaron, los signos de dicho estrés aparecieron cuando la tecnología y los
métodos de detección se volvieron más sensibles. Por ejemplo, Browne y colaboradores
demostraron que los cerebros de la EH postmortem contenían cantidades anormalmente altas
de biomarcadores que indicaban que habían pasado por estrés oxidativo, como una mayor
expresión de hemooxigenasa (un eliminador enzimático del estrés oxidativo) o 3-nitrotirosina
(un marcador de nitrógeno). radicales libres derivados) [96], como ocurre en pacientes con
ELA, una enfermedad cuya progresión se cree que está impulsada por el estrés oxidativo [97].
Sorolla y colaboradores también encontraron datos sólidos que muestran que las regiones del
cuerpo estriado del cerebro de los pacientes con EH están bajo estrés oxidativo, ya que
descubrieron una fuerte activación de las enzimas antioxidantes del estrés (peroxiredoxinas,
glutatión peroxidasas, SOD, etc.) [98]. Estos autores también encontraron proteínas
carboniladas, un signo bien conocido de estrés oxidativo [98]. Los radicales libres que pueden
inducir tal estrés son potencialmente producidos por mitocondrias (Figura 1). Al respecto,
Polidori et al. encontraron evidencia de estrés oxidativo mitocondrial (8-hidroxi-2-
desoxiguanosina en el ADNmt) en la corteza de los cerebros con EH [54]. Se confirmó que el
mismo biomarcador estaba elevado en el núcleo caudado en cerebros post-mortem de
pacientes con EH [99] y en sangre circulante [100]. Aunque estos hallazgos han sido
cuestionados por otros autores [101], investigaciones posteriores validaron algunos de ellos
[102,103]. De hecho, Duran y colaboradores validaron la aparición de algunos de estos
biomarcadores circulantes y describieron algunos más, lo que sugiere que la sangre circulante
conlleva muchos signos de estrés oxidativo [103]. También se han demostrado radicales libres
y captadores de estrés oxidativo elevados en las mitocondrias de fibroblastos cultivados de
pacientes [104]. Otros autores encontraron que mHtt se localizaba en sitios de ADN dañados
por estrés oxidativo, en fibroblastos de pacientes con EH, y que el estrés oxidativo era un factor
determinante de la progresión de la EH [78].

As shown above, there is consensus about the presence of free radicals and oxidative
stress in different tissues of HD patients, but where do the free radicals and other reactive
species come from? One sure source is mitochondria. Both animal models (see the following
section) and patients with HD show signs of defective mitochondrial function. Lymphoblasts
from HD patients contain mitochondria with reduced enzymatic activity in key components of the
Krebs cycle, which in turn disrupts basal respiration [105].

Como se mostró anteriormente, existe consenso sobre la presencia de radicales libres y

estrés oxidativo en diferentes tejidos de pacientes en HD, pero ¿de dónde provienen los
radicales libres y otras especies reactivas? Una fuente segura son las mitocondrias. Tanto los
modelos animales (ver la siguiente sección) como los pacientes con EH muestran signos de
función mitocondrial defectuosa. Los linfoblastos de pacientes con EH contienen mitocondrias
con actividad enzimática reducida en componentes clave del ciclo de Krebs, que a su vez
interrumpe la respiración basal [105].

Metal homeostasis imbalance has been observed in brains of HD patients, and since they
are catalysts that induce the production of free radicals, they are believed to participate in the
progression of the disease [106]. In this regard, iron and copper accumulation has been
observed in HD patients, both in post-mortem tissue [61] and using magnetic resonance
imaging [107]. Both metals can catalyse the production of free radicals by the Fenton reaction
(free iron; Figure 1) [8] or through a Fenton-like reaction (copper) [108].

Se ha observado un desequilibrio de la homeostasis de los metales en el cerebro de los

pacientes con EH y, dado que son catalizadores que inducen la producción de radicales libres,
se cree que participan en la progresión de la enfermedad [106]. En este sentido, se ha
observado acumulación de hierro y cobre en pacientes con HD, tanto en tejido post-mortem
[61] como mediante resonancia magnética [107]. Ambos metales pueden catalizar la
producción de radicales libres mediante la reacción de Fenton (hierro libre; Figura 1) [8] o
mediante una reacción similar a Fenton (cobre) [108].
 Taken together, the data strongly suggest that oxidative stress happens in people suffering
from HD, and that may play a key role in the progression of the disease. Therefore, many
researchers followed the next logical step, which is to perform experiments with animal models
of HD, to further explore the presence of free radicals, find out potential mechanisms by which
oxidative stress participates in the disease, and test antioxidant therapies to reduce this stress.

Tomados en conjunto, los datos sugieren fuertemente que el estrés oxidativo ocurre en
personas que padecen EH, y eso puede jugar un papel clave en la progresión de la
enfermedad. Por lo tanto, muchos investigadores siguieron el siguiente paso lógico, que es
realizar experimentos con modelos animales de EH, para explorar más a fondo la presencia de
radicales libres, descubrir los posibles mecanismos por los cuales el estrés oxidativo participa
en la enfermedad y probar terapias antioxidantes para reducirlo. estrés.

3.4. Oxidative Stress in Animal Models of polyQ Toxicity and Huntington Disease

3.4.1. Using Caenorhabditis elegans Models of polyQ Toxicity to Investigate Antioxidants as a

Therapeutic Intervention

Caenorhabditis elegans is a microscopic round nematode that was established by Sydney

Brenner in the 1970s as a model organism to study animal development and the function of the
nervous system [109]. Later, as its sequenced genome became available, it was obvious that it
would be very useful to study human diseases, as it is estimated that 42% of human genes that
cause diseases have an orthologue in C. elegans [110]. Many worm models of polyQ disorders
recapitulate phenotypes observed in diseases such as HD and some spinocerebellar ataxias
(SCAs), among other disorders (reviewed by Rudich and Lamitina [111]). The readouts in polyQ
models when assaying drugs or genetic modifiers depend on which tissue the polyQs are
expressed on. For example, worms that express polyQs fused to fluorescent proteins in muscle
cells allow for investigation of the dynamics of polyQ aggregation and motor function. In
contrast, when polyQs are expressed in neurons, complex behaviour such as
mechanosensation or chemosensation can be studied [111]. Following this logic, many
compounds have been assayed in different worm models of HD that express a track of polyQ in
muscle cells (AM141) and ASH sensory neurons (HA759). AM141 contains a transgene that
expresses 40 glutamines (40Q) in a frame with a fluorescent protein (YFP) in muscle cells
driven by the promoter of unc-54 (unc-54p::40Q::YFP) and shows an age-dependent
aggregation pattern [112]. HA759 animals (osm-10p::GFP + osm-10p::Htn150Q + dpy-
20(+); pqe-1(rt13)) encode the N-terminus of human Htt carrying a long polyQ tract (Htn150Q)
fused to GFP and are expressed mainly in the polymodal sensory ASH neurons (promoter of
the gene osm-10) [113] (Table 1). This strain also carries a mutation in the pqe-1 gene that
sensitizes the ASH neurons to cell death, and it is a suitable model to measure neuronal
dysfunction [114].

Caenorhabditis elegans es un nematodo redondo microscópico que fue establecido por

Sydney Brenner en la década de 1970 como organismo modelo para estudiar el desarrollo
animal y la función del sistema nervioso [109]. Posteriormente, cuando se dispuso de su
genoma secuenciado, resultó obvio que sería muy útil para estudiar enfermedades humanas,
ya que se estima que el 42% de los genes humanos que causan enfermedades tienen un
ortólogo en C. elegans [110]. Muchos modelos de gusanos de trastornos poliQ recapitulan
fenotipos observados en enfermedades como la EH y algunas ataxias espinocerebelosas
(SCA), entre otros trastornos (revisado por Rudich y Lamitina [111]). Las lecturas en los
modelos polyQ cuando se analizan fármacos o modificadores genéticos dependen del tejido en
el que se expresan los polyQ. Por ejemplo, los gusanos que expresan poliQ fusionados con
proteínas fluorescentes en las células musculares permiten investigar la dinámica de la
agregación de poliQ y la función motora. Por el contrario, cuando los poliQ se expresan en
neuronas, se puede estudiar un comportamiento complejo como la mecanosensación o la
quimiosensación [111]. Siguiendo esta lógica, se han ensayado muchos compuestos en
diferentes modelos de gusanos de HD que expresan una pista de polyQ en células musculares
(AM141) y neuronas sensoriales ASH (HA759). AM141 contiene un transgén que expresa 40
glutaminas (40Q) en un marco con una proteína fluorescente (YFP) en células musculares
impulsadas por el promotor de unc-54 (unc-54p :: 40Q :: YFP) y muestra una agregación
dependiente de la edad patrón [112]. Los animales HA759 (osm-10p :: GFP + osm-10p ::
Htn150Q + dpy-20 (+); pqe-1 (rt13)) codifican el extremo N-terminal de Htt humano que lleva un
tracto polyQ largo (Htn150Q) fusionado a GFP y se expresan principalmente en las neuronas
ASH sensoriales polimodales (promotor del gen osm-10) [113] (tabla 1). Esta cepa también
porta una mutación en el gen pqe-1 que sensibiliza a las neuronas ASH a la muerte celular, y
es un modelo adecuado para medir la disfunción neuronal [114].

Table 1. Antioxidant therapies carried out in Caenorhabditis elegans 1.

These models show signs of oxidative stress, since ablation of the systems to buffer free
radicals enhances the phenotypes caused by polyQ aggregation and other prone-to-
aggregation peptides [124]. Machiela and co-workers found out that the expression of 40Q in
muscle cells induced increased sensitivity to oxidative stress [115]. These animals presented an
increase in ROS levels and upregulation of SOD and CAT. However, when sod genes were
ablated, the animals did not have enhanced aggregation. The treatment of these worms with
three antioxidants (vitamin C, α-lipoic acid and epigallocatechin gallate (EGCG)) also failed to
ameliorate movement impairment or aggregation of polyQs [115]. Aside from being a potent
antioxidant, EGCG is also an activator of AMP-activated protein kinase (AMPK) [125,126], a
master regulator of energy and metabolism. In contrast with the Machiela study, the activation of
AMPK using metformin has been shown to improve aggregation of polyQs in worms expressing
40Q in muscle cells [127]. However, this is not always the case. Singh et al. assayed
phycocyanin, an antioxidant protein from phycobiliproteins plants [128], in worms expressing
40Q in muscle cells (AM141) [120]. In contrast with the study by Machiela et al., phycocyanin
significantly reduced the number of inclusion bodies in these animals [120]. These apparent
conflicting results, and the results reported for EGCG, show the complexity of using drugs that
may be pleiotropic. One antioxidant may not have an effect because of its antioxidant power,
but because it activates a signalling pathway that leads to cell protection (e.g., autophagy).

Estos modelos muestran signos de estrés oxidativo, ya que la ablación de los sistemas
para amortiguar los radicales libres mejora los fenotipos causados por la agregación de poliQ y
otros péptidos propensos a la agregación [124]. Machiela y colaboradores descubrieron que la
expresión de 40Q en las células musculares inducía una mayor sensibilidad al estrés oxidativo
[115]. Estos animales presentaron un aumento en los niveles de ROS y una regulación positiva
de SOD y CAT. Sin embargo, cuando se eliminaron los genes del césped, los animales no
presentaron una agregación mejorada. El tratamiento de estos gusanos con tres antioxidantes
(vitamina C, ácido α-lipoico y galato de epigalocatequina (EGCG)) tampoco logró mejorar el
deterioro del movimiento o la agregación de los poliQ [115]. Además de ser un potente
antioxidante, el EGCG también es un activador de la proteína quinasa activada por AMP
(AMPK) [125,126], un regulador maestro de la energía y el metabolismo. A diferencia del
estudio de Machiela, se ha demostrado que la activación de AMPK con metformina mejora la
agregación de poliQ en gusanos que expresan 40Q en células musculares [127]. Sin embargo,
este no es siempre el caso. Singh y col. ensayaron ficocianina, una proteína antioxidante de
plantas ficobiliproteínas [128], en gusanos que expresan 40Q en células musculares (AM141)
[120]. En contraste con el estudio de Machiela et al., La ficocianina redujo significativamente el
número de cuerpos de inclusión en estos animales [120]. Estos resultados aparentemente
contradictorios, y los resultados informados para EGCG, muestran la complejidad del uso de
fármacos que pueden ser pleiotrópicos. Un antioxidante puede no tener efecto debido a su
poder antioxidante, pero porque activa una vía de señalización que conduce a la protección
celular (p. Ej., Autofagia).

Most of the strategies to fight oxidative stress in worms were based on using substances
or extracts from plants, for example, salidroside, a phenol glycoside obtained from  Rhodiola
rosea, a medicinal plant traditionally used in China as an anti-fatigue herb and in the West to
treat anxiety and depression. Its antioxidant potential has been validated in vitro in fibroblasts
from HD patients [129] and in vivo [121]. Salidroside decreased lipid peroxidation and ROS,
increased antioxidant enzyme activity and neuronal survival, and alleviated polyQ-induced
behaviour deficiency in a polyQ neuronal model (osm-10p::Htn150Q), but it was not able to
prevent polyQ aggregation in muscle cells [121]. Polysaccharides from Dictyophora indusiata, a
mushroom, have been traditionally used as a medicine to treat inflammatory and neural
diseases [130,131]. The polysaccharides exhibited antioxidant capacity in vitro and in vivo
[122,132]. Dictyophora indusiata polysaccharides were found to attenuate polyQ-mediated
chemosensory dysfunction in C. elegans ASH neurons [122]. Another plant acidic
polysaccharide from Epimedium brevicornum, EbPS-A1, a traditional Chinese medicine, is able
to scavenge free radicals, producing a decrease in ROS levels and lipid peroxidation. In animals
expressing polyQs in ASH neurons, EbPS-A1 increased the survival rate under stress-induced
conditions, reduced ROS levels and lipid peroxidation, and increased SOD and CAT. While it
did not reduce polyQ aggregates in muscle cells, it alleviated polyQ-mediated chemosensory
dysfunction in ASH neurons [117], as also happened with salidroside. The well-known guarana
extract is mainly composed of caffeine, methyl-xanthines and poly-phenols, which have an
effect on biological processes including oxidative stress [133]. Culturing worms on this extract
alleviated polyQ-mediated chemosensory dysfunction in ASH and reduced polyQ aggregation in
muscle cells [118]. Extracts from Cassia fistula, a tree from tropical Asia, contain mainly
phenolic compounds with powerful antioxidant properties [134]. Treating worms with the extract
reduced the number of polyQ inclusion bodies in muscle cells [116].

La mayoría de las estrategias para combatir el estrés oxidativo en las lombrices se

basaron en el uso de sustancias o extractos de plantas, por ejemplo, salidroside, un fenol
glucósido obtenido de Rhodiola rosea, una planta medicinal utilizada tradicionalmente en China
como hierba antifatiga y en Occidente. para tratar la ansiedad y la depresión. Su potencial
antioxidante ha sido validado in vitro en fibroblastos de pacientes con EH [129] e in vivo [121].
El salidroside disminuyó la peroxidación lipídica y las ROS, aumentó la actividad enzimática
antioxidante y la supervivencia neuronal, y alivió la deficiencia del comportamiento inducida por
poliQ en un modelo neuronal poliQ (osm-10p :: Htn150Q), pero no pudo prevenir la agregación
de poliQ en las células musculares [121 ]. Los polisacáridos de Dictyophora indusiata, un
hongo, se han utilizado tradicionalmente como medicamento para tratar enfermedades
inflamatorias y neurales [130,131]. Los polisacáridos exhibieron capacidad antioxidante in vitro
e in vivo [122,132]. Se encontró que los polisacáridos de Dictyophora indusiata atenúan la
disfunción quimiosensorial mediada por poliQ en las neuronas ASH de C. elegans [122]. Otro
polisacárido ácido vegetal de Epimedium brevicornum, EbPS-A1, una medicina tradicional
china, es capaz de eliminar los radicales libres, produciendo una disminución en los niveles de
ROS y peroxidación de lípidos. En animales que expresan poliQ en neuronas ASH, EbPS-A1
aumentó la tasa de supervivencia en condiciones inducidas por estrés, redujo los niveles de
ROS y la peroxidación de lípidos y aumentó la SOD y CAT. Si bien no redujo los agregados de
poliQ en las células musculares, alivió la disfunción quimiosensorial mediada por poliQ en las
neuronas ASH [117], como también sucedió con el salidroside. El conocido extracto de guaraná
se compone principalmente de cafeína, metilxantinas y polifenoles, que tienen un efecto sobre
los procesos biológicos, incluido el estrés oxidativo [133]. El cultivo de gusanos en este extracto
alivió la disfunción quimiosensorial mediada por poliQ en la ASH y redujo la agregación de
poliQ en las células musculares [118]. Los extractos de Cassia fistula, un árbol de Asia tropical,
contienen principalmente compuestos fenólicos con poderosas propiedades antioxidantes
[134]. El tratamiento de los gusanos con el extracto redujo el número de cuerpos de inclusión
poliQ en las células musculares [116].

Aside from plant extracts, synthetic compounds like ruthenium (II) complexes were used to
treat worms. These substances regulate stress response pathways through the JNK-1/DAF-16
signalling pathway [119]. Treating worms with this substance reduced polyQ aggregation in
muscle cells, but showed less polyQ-mediated death of ASH neurons and improved
chemosensory behaviour [119].

Además de los extractos de plantas, se utilizaron compuestos sintéticos como los

complejos de rutenio (II) para tratar las lombrices. Estas sustancias regulan las vías de
respuesta al estrés a través de la vía de señalización JNK-1 / DAF-16 [119]. El tratamiento de
los gusanos con esta sustancia redujo la agregación de poliQ en las células musculares, pero
mostró menos muerte de neuronas ASH mediada por poliQ y mejoró el comportamiento
quimiosensorial [119].
3.4.2. Studies Using Antioxidants to Treat Drosophila melanogaster Models of HD

Drosophila melanogaster, like C. elegans, is very useful model organism to investigate the
pathological mechanisms behind HD- and polyQ-related disorders (Table 2) [135]. Two HD
models of flies have been used to study oxidative stress and treatments for it: Htt-128Q and
Httex1p 93Q (Table 2). Htt-128Q flies express the N-terminal 548 amino acids of the Htt gene
with 128Q, under the control of a heat shock promoter. This fragment from mHtt is considered to
be particularly pathogenic in many animals and in humans [136]. In flies, this molecule induces
premature death, deficits in behaviour and eye colour or uncoordinated movement [137]. The
Httex1p 93Q fly model expresses exon 1 of Htt together with 93Q in photoreceptors [ 138], which
is also considered very toxic. These flies show loss of photoreceptors, neural degeneration and
reduced mobility and lifespan [138]. There are no data regarding the two fly models described
above showing evidence of oxidative stress. However, oxidative stress has been observed in
other Drosophila strains expressing polyQs in cardiomyocytes, suggesting that THE expression
of polyQs induces oxidative stress in flies as well [139]. In those flies, higher ROS levels and
mitochondrial dysfunction markers were detected, and these effects were reversed by
overexpression of SOD antioxidant genes [139]. To explore potential antioxidant treatments, α-
tocopherol (vitamin E) and coenzyme Q10 (a key player in the electron transport chain of
mitochondria) [140] were assayed together in the Htt-128Q model. However, these antioxidant
substances did not increase survival rates and pupal mortality, suggesting that they cannot
reduce the toxicity of this highly deleterious mHtt fragment [141]. However, treating the Httex1p
93Q flies with fisetin and resveratrol produced neuroprotective and neurotrophic effects through
activation of the ERK pathway, which resulted in better cognition [142,143,144]. These
substances are polyphenols found in fruits that reduce oxidative stress by scavenging free
radicals and reducing lipid peroxidation [145]. In other experiments, fisetin alone was able to
induce a dose-dependent increase in photoreceptor neuron survival and overall survival of
animals in the same HD model [144], and treating them with just resveratrol was able to rescue
neuronal degeneration in a dose-dependent manner [146].

Drosophila melanogaster, como C. elegans, es un organismo modelo muy útil para

investigar los mecanismos patológicos detrás de los trastornos relacionados con HD y poliQ
(tabla 2) [135]. Se han utilizado dos modelos HD de moscas para estudiar el estrés oxidativo y
sus tratamientos: Htt-128Q y Httex1p 93Q (Tabla 2). Las moscas Htt-128Q expresan los 548
aminoácidos N-terminales del gen Htt con 128Q, bajo el control de un promotor de choque
térmico. Este fragmento de mHtt se considera particularmente patógeno en muchos animales y
en humanos [136]. En las moscas, esta molécula induce la muerte prematura, deficiencias en el
comportamiento y el color de los ojos o movimientos descoordinados [137]. El modelo de
mosca Httex1p 93Q expresa el exón 1 de Htt junto con el 93Q en los fotorreceptores [138], que
también se considera muy tóxico. Estas moscas muestran pérdida de fotorreceptores,
degeneración neural y movilidad y esperanza de vida reducidas [138]. No hay datos sobre los
dos modelos de mosca descritos anteriormente que muestren evidencia de estrés oxidativo. Sin
embargo, se ha observado estrés oxidativo en otras cepas de Drosophila que expresan polyQs
en cardiomiocitos, lo que sugiere que la expresión de polyQs induce estrés oxidativo en
moscas también [139]. En esas moscas, se detectaron niveles más altos de ROS y marcadores
de disfunción mitocondrial, y estos efectos fueron revertidos por la sobreexpresión de genes
antioxidantes de la SOD [139]. Para explorar posibles tratamientos antioxidantes, el α-tocoferol
(vitamina E) y la coenzima Q10 (un actor clave en la cadena de transporte de electrones de las
mitocondrias) [140] se analizaron juntos en el modelo Htt-128Q. Sin embargo, estas sustancias
antioxidantes no aumentaron las tasas de supervivencia ni la mortalidad de las pupas, lo que
sugiere que no pueden reducir la toxicidad de este fragmento de mHtt altamente perjudicial
[141]. Sin embargo, el tratamiento de las moscas Httex1p 93Q con fisetina y resveratrol produjo
efectos neuroprotectores y neurotróficos a través de la activación de la vía ERK, lo que resultó
en una mejor cognición [142,143,144]. Estas sustancias son polifenoles que se encuentran en
las frutas y que reducen el estrés oxidativo al eliminar los radicales libres y reducir la
peroxidación lipídica [145]. En otros experimentos, la fisetina sola pudo inducir un aumento
dependiente de la dosis en la supervivencia de las neuronas fotorreceptoras y la supervivencia
general de los animales en el mismo modelo de EH [144], y el tratamiento con solo resveratrol
pudo rescatar la degeneración neuronal en una dosis dependiente manera [146].
 Grape seed polyphenolic extract (GSPE) is a strong antioxidant and powerful metal
chelator that extended longevity in Httex1p 93Q flies compared to controls [147]. Curcumin, a
polyphenolic compound from turmeric, has antioxidant properties which can reduce nitric-oxide-
derived free radicals (RNS) [148] and other reactive species [149]. The administration of
curcumin to Httex1p 93Q animals showed a decrease in photoreceptor loss and improved
polyQ-induced motor neuronal dysfunction [150]. Green tea is an excellent source of polyphenol
antioxidants, such as catechins, and its administration upregulated SOD and CAT expression
in D. melanogaster [151]. Recently, Varga and co-workers used green tea supplementation in
Httex1p 93Q flies, reducing polyQ-induced neurodegeneration and increasing lifespan [152].
Treatment with one of the main polyphenolic compounds of green tea, epigallocatechin-3-
gallate (EGCG), which failed to improve polyQ-related phenotypes in C. elegans [115], inhibited
the aggregation of Httex1p-93Q in a dose-dependent manner and improved photoreceptor
degeneration and motor function [153]. These results were in agreement with previous results
by Sanchis and co-workers showing that AMPK activation by metformin reduces polyQ
aggregation in C. elegans [127].

El extracto polifenólico de semilla de uva (GSPE) es un fuerte antioxidante y un quelante

de metales potente que prolonga la longevidad de las moscas Httex1p 93Q en comparación
con los controles [147]. La curcumina, un compuesto polifenólico de la cúrcuma, tiene
propiedades antioxidantes que pueden reducir los radicales libres derivados del óxido nítrico
(RNS) [148] y otras especies reactivas [149]. La administración de curcumina a animales
Httex1p 93Q mostró una disminución en la pérdida de fotorreceptores y una mejor disfunción
neuronal motora inducida por poliQ [150]. El té verde es una excelente fuente de antioxidantes
polifenólicos, como las catequinas, y su administración regula al alza la expresión de SOD y
CAT en D. melanogaster [151]. Recientemente, Varga y sus colaboradores utilizaron
suplementos de té verde en las moscas Httex1p 93Q, reduciendo la neurodegeneración
inducida por polyQ y aumentando la esperanza de vida [152]. El tratamiento con uno de los
principales compuestos polifenólicos del té verde, epigalocatequina-3-galato (EGCG), que no
logró mejorar los fenotipos relacionados con poliQ en C. elegans [115], inhibió la agregación de
Httex1p-93Q de manera dependiente de la dosis. y mejora de la degeneración de los
fotorreceptores y la función motora [153]. Estos resultados están de acuerdo con los resultados
anteriores de Sanchis y colaboradores que muestran que la activación de AMPK por
metformina reduce la agregación de polyQ en C. elegans [127].

Table 2. Antioxidant therapies carried out in Drosophila melanogaster 1.

3.4.3. Oxidative Stress and Antioxidant Therapies in Rodent Models of HD

Rodent models of HD are frequently used to test drug and other interventions, because
they are one of the easiest to handle mammalian models. Moreover, they show similar
phenotypes that somehow correlate with the traits observed in HD patients [154]. Some of these
models show altered expression of NOS [155] and SOD [156] and increased the production of
ROS [157] and lipid peroxidation [158]. This is very relevant, because it allows preclinical
studies using antioxidants to treat oxidative stress induced by mHtt, and is essential to set the
basis for future clinical trials in HD patients. For simplicity, in this review we focus on studies
using antioxidants performed relatively recently. All of these interventions are described
in Table 3. Two types of rodent models were used: genetically modified (R6/1 mice, R6/2 mice,
N171-82Q mice, YAC128 mice, Hdh(CAG)150/(CAG)150 mice and CAG140 knock-in mice) and chemically
induced (3-nitropropionic acid (3-NP) rats, malonic acid- and quinolinic acid-induced rats).

Los modelos de roedores de la EH se utilizan con frecuencia para probar fármacos y otras
intervenciones, porque son uno de los modelos de mamíferos más fáciles de manejar. Además,
muestran fenotipos similares que de alguna manera se correlacionan con los rasgos
observados en pacientes con EH [154]. Algunos de estos modelos muestran una expresión
alterada de NOS [155] y SOD [156] y aumentaron la producción de ROS [157] y la peroxidación
lipídica [158]. Esto es muy relevante, porque permite realizar estudios preclínicos con
antioxidantes para tratar el estrés oxidativo inducido por mHtt, y es fundamental para sentar las
bases de futuros ensayos clínicos en pacientes en HD. En aras de la simplicidad, en esta
revisión nos centramos en los estudios que utilizan antioxidantes realizados hace relativamente
poco tiempo. Todas estas intervenciones se describen en la Tabla 3. Se utilizaron dos tipos de
modelos de roedores: genéticamente modificados (ratones R6 / 1, ratones R6 / 2, ratones
N171-82Q, ratones YAC128, ratones Hdh (CAG) 150 / (CAG) 150 y ratones knock-in CAG140)
e inducidos químicamente (ratas con ácido 3-nitropropiónico (3-NP), ratas inducidas con ácido
malónico y ácido quinolínico).

Table 3. Antioxidant therapies carried out in rodent models of HD 1.

R6/1 mice carry an insertion of a transgene which drives the expression of exon 1 of the
human HTT gene, containing 115 CAG repeats [194]. These mice show progressive oxidative
striatal damage, as judged by the presence of lipid peroxidation in this brain region [195]. R6/2
mice are similar to R2/1, since they carry an insertion of exogenous DNA which encodes exon 1
of the human HTT gene, with a longer repeat expansion (145 CAG) [194]. This mouse model
recapitulates many HD symptoms [194] and shows a substantial amount of ROS in neurons
[169]. N171-82Q mice express the N-terminal fragment of human HTT containing 171 amino
acids with 82Q. These mice show motor and behavioural deficits and have increased
malondialdehyde (a biomarker of lipid peroxidation) and 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (OH 8dG)
as a result of DNA oxidation damage [196,197,198]. In contrast with previous models, YAC128
mice carry an insertion with a yeast artificial chromosome containing a full-length HTT with
128Q [199]. These mice show hyperactivity in early stages, followed by the onset of motor
problems and finally hypokinesis [200]. These mice were assessed for oxidative stress
biomarkers, but their levels of lipid peroxidation and protein carbonyl formation were similar to
their wild-type littermates [201]. Hdh(CAG)150/(CAG)150 mice contain an abnormal expansion of 150 CAG
triplets into murine huntingtin gene, Hdh (homologous human HTT gene), which induces an
increase in oxidative stress that produces mitochondrial DNA damage [202]. These mice also
showed decreased aconitase 2 activity within the striatum in 16-month-old animals, which is an
indirect indication of oxidative stress [203]. The last model, CAG140 knock-in mice, express a
chimeric mouse/human exon 1 with 140 CAG repeats inserted into the murine huntingtin
gene, Hdh. CAG140 knock-in mice show pathological, molecular and behavioural deficits similar
to what happens in patients with HD [204]. These mice also show elevated levels of OH8dG in
urine and brain tissue [205].

Los ratones R6 / 1 llevan una inserción de un transgén que dirige la expresión del exón 1
del gen HTT humano, que contiene 115 repeticiones CAG [194]. Estos ratones muestran daño
estriatal oxidativo progresivo, a juzgar por la presencia de peroxidación lipídica en esta región
del cerebro [195]. Los ratones R6 / 2 son similares a R2 / 1, ya que llevan una inserción de
ADN exógeno que codifica el exón 1 del gen HTT humano, con una expansión repetida más
prolongada (145 CAG) [194]. Este modelo de ratón recapitula muchos síntomas de la EH [194]
y muestra una cantidad sustancial de ROS en las neuronas [169]. Los ratones N171-82Q
expresan el fragmento N-terminal de HTT humana que contiene 171 aminoácidos con 82Q.
Estos ratones muestran déficits motores y de comportamiento y tienen un aumento de
malondialdehído (un biomarcador de peroxidación de lípidos) y 8-hidroxi-2-desoxiguanosina
(OH8dG) como resultado del daño por oxidación del ADN [196,197,198]. A diferencia de los
modelos anteriores, los ratones YAC128 llevan una inserción con un cromosoma artificial de
levadura que contiene un HTT de longitud completa con 128Q [199]. Estos ratones muestran
hiperactividad en etapas tempranas, seguida de la aparición de problemas motores y
finalmente hipocinesia [200]. Estos ratones fueron evaluados en busca de biomarcadores de
estrés oxidativo, pero sus niveles de peroxidación lipídica y formación de carbonilo proteico
fueron similares a los de sus compañeros de camada de tipo salvaje [201]. Los ratones Hdh
(CAG) 150 / (CAG) 150 contienen una expansión anormal de 150 tripletes CAG en el gen de la
huntingtina murina, Hdh (gen HTT humano homólogo), que induce un aumento del estrés
oxidativo que produce daño en el ADN mitocondrial [202]. Estos ratones también mostraron una
disminución de la actividad de la aconitasa 2 dentro del cuerpo estriado en animales de 16
meses, lo que es una indicación indirecta de estrés oxidativo [203]. El último modelo, ratones
knock-in CAG140, expresa un exón 1 de ratón / humano quimérico con 140 repeticiones de
CAG insertadas en el gen de la huntingtina murina, Hdh. Los ratones knock-in CAG140
muestran déficits patológicos, moleculares y de comportamiento similares a lo que ocurre en
pacientes con EH [204]. Estos ratones también muestran niveles elevados de OH8dG en la
orina y el tejido cerebral [205].

Regarding the chemically induced models, the 3-nitropropionic acid (3-NP)-induced HD rat
model is characterised by chorea and cognitive deficits produced by the administration of this
toxic substance, which acts by inhibiting succinate dehydrogenase of the Krebs cycle [206,207].
3-NP causes mitochondrial dysfunction, which can be seen as an indirect biomarker of the
presence of oxidative stress, among other consequences (reviewed by Damiano et al. [208]).
Another chemically induced model is produced by injections of quinolinic acid, which acts as an
NMDAR agonist, producing an imbalance in calcium homeostasis [209] that produces DNA
mitochondria damage and neuronal loss in rats [210,211,212]. Finally, some authors used
malonic acid-induced rats [191]. This acid, injected within the striatum, induces loss of body
weight, disrupts motor coordination and causes oxidative stress. These rats show higher
oxidized glutathione, malondialdehyde and nitrite levels, together with reduced superoxide
dismutase and catalase function [191].

En cuanto a los modelos inducidos químicamente, el modelo de rata con EH inducida por
ácido 3-nitropropiónico (3-NP) se caracteriza por corea y déficits cognitivos producidos por la
administración de esta sustancia tóxica, que actúa inhibiendo la succinato deshidrogenasa del
ciclo de Krebs [206,207]. . El 3-NP causa disfunción mitocondrial, que puede verse como un
biomarcador indirecto de la presencia de estrés oxidativo, entre otras consecuencias (revisado
por Damiano et al. [208]). Otro modelo inducido químicamente se produce mediante
inyecciones de ácido quinolínico, que actúa como agonista de NMDAR, produciendo un
desequilibrio en la homeostasis del calcio [209] que produce daño en las mitocondrias del ADN
y pérdida neuronal en ratas [210,211,212]. Finalmente, algunos autores utilizaron ratas
inducidas por ácido malónico [191]. Este ácido, inyectado dentro del cuerpo estriado, induce la
pérdida de peso corporal, altera la coordinación motora y provoca estrés oxidativo. Estas ratas
muestran niveles más altos de glutatión oxidado, malondialdehído y nitrito, junto con una
función de superóxido dismutasa y catalasa reducida [191].

Many strategies to treat rodent models of HD in order to reduce oxidative stress were
based on natural metabolites and hormones. Vamos and co-workers analysed the effect of L-
carnitine on N171-82Q mice. L-carnitine is a modulator of lipid metabolism [213] and has been
shown to reduce oxidative stress by scavenging free radicals [214]. The administration of this
substance increased survival rate, reduced the number of aggregates of N171-82Q and
improved motor performance [173]. Treating 3-NP-induced rats with N-acetylcysteine (NAC), a
precursor of cysteine and a powerful antioxidant, prevented mitochondrial dysfunction, neuronal
death and attenuated lipid peroxidation, among other things [184]. NAC reversed depressed-like
behaviours in R6/1 mice, decreased oxidative damage markers in mitochondria and delayed the
onset of motor defects [159,160]. Melatonin is a hormone produced by the retina and the pineal
gland [215], is mainly found in the brain [216] and has high antioxidant capacity [217].
Treatment with melatonin in R6/2 produced a decreased mortality rate and delayed onset of the
disease [170].

Muchas estrategias para tratar modelos de roedores de EH con el fin de reducir el estrés
oxidativo se basaron en metabolitos y hormonas naturales. Vamos y colaboradores analizaron
el efecto de la L-carnitina en ratones N171-82Q. La L-carnitina es un modulador del
metabolismo de los lípidos [213] y se ha demostrado que reduce el estrés oxidativo al eliminar
los radicales libres [214]. La administración de esta sustancia aumentó la tasa de
supervivencia, redujo el número de agregados de N171-82Q y mejoró el rendimiento motor
[173]. El tratamiento de ratas inducidas por 3-NP con N-acetilcisteína (NAC), un precursor de la
cisteína y un poderoso antioxidante, previno la disfunción mitocondrial, la muerte neuronal y la
peroxidación lipídica atenuada, entre otras cosas [184]. La NAC revirtió los comportamientos
depresivos en ratones R6 / 1, disminuyó los marcadores de daño oxidativo en las mitocondrias
y retrasó la aparición de defectos motores [159,160]. La melatonina es una hormona producida
por la retina y la glándula pineal [215], se encuentra principalmente en el cerebro [216] y tiene
una alta capacidad antioxidante [217]. El tratamiento con melatonina en R6 / 2 produjo una
disminución de la tasa de mortalidad y un retraso en la aparición de la enfermedad [170].

Other strategies involved the use of natural cofactors like α-lipoic acid, which is as a
cofactor for pyruvate dehydrogenase and α-ketoglutarate dehydrogenase in mitochondria. This
chemical is also a quencher of ROS [218] and a metal chelator [219]. Treatment with α-lipoic
acid decreased mitochondrial swelling produced by 3-NP and reduced cognitive impairment in
3-NP-induced rats [180]. 3-NP-induced rats were also treated with nicotinamide, a form of
vitamin B3, and the authors observed that it prevented an increase in nitrite levels and
malondialdehyde and induced a depletion of GSH, which indicates reduced pressure of
oxidative stress. Moreover, nicotinamide improved motor performance and impeded neuronal
death in the striatum [185].

Otras estrategias implicaron el uso de cofactores naturales como el ácido α-lipoico, que
actúa como cofactor de la piruvato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa en las
mitocondrias. Esta sustancia química también es un inhibidor de ROS [218] y un quelante de
metales [219]. El tratamiento con ácido α-lipoico disminuyó la inflamación mitocondrial
producida por 3-NP y redujo el deterioro cognitivo en ratas inducidas por 3-NP [180]. Las ratas
inducidas por 3-NP también fueron tratadas con nicotinamida, una forma de vitamina B3, y los
autores observaron que previno un aumento en los niveles de nitrito y malondialdehído e indujo
un agotamiento de GSH, lo que indica una presión reducida del estrés oxidativo. Además, la
nicotinamida mejoró el rendimiento motor e impidió la muerte neuronal en el cuerpo estriado
[185].

As we described with regard to C. elegans and Drosophila, plant extracts were also used
to treat HD mice and rats. Lycopene, a major carotenoid found in tomato, is responsible for its
colour and considered a powerful antioxidant [220]. In 3-NP-induced rats, lycopene was able to
ameliorate mitochondrial function and prevent locomotor and memory deficits [183]. Grape seed
polyphenolic extract was orally administered to R6/2 mice, producing an increase in lifespan
and better performance on motor coordination tests [147]. YAC128 mice were also successfully
treated with resveratrol, which improved their motor performance and learning abilities [176].
Quercetin is the most potent scavenger of RONS of the flavonoid family. Treating 3-NP-induced
rats with this substance reversed mitochondrial dysfunction, prevented a decrease in antioxidant
enzyme activity and improved motor performance [186]. Moreover, a combination of quercetin
and lycopene alleviated anxiety and depression in 3-NP-treated rats [187]. Sulforaphane, an
isothiocyanate found in cruciferous vegetables, was administered to quinolinic acid-induced
rats, preventing mitochondrial dysfunction [193]. Rutin, a flavonoid obtained from buckwheat
and a free radical scavenger, was used to treat 3-NP-induced rats. Rutin increases the
production of GSH, SOD and CAT and reduces xanthine oxidase function, which participates in
ROS generation [221,222,223]. Treatment of 3-NP-induced rats with rutin protected these
animals against body weight loss, restored the activity of antioxidant enzymes and improved
motor and memory performance [188]. Treating CAG140 knock-in mice with polyphenolic
curcumin diminished the number of Htt aggregates in the striatum, but the authors only
observed a partial improvement in motor function [179]. Recently, Elifani and co-workers
described that R6/2 mice, when fed with curcumin from birth, showed better motor performance
and activation of pro-survival pathways such as ERK. These mice also presented an imbalance
in gastro-intestinal homeostasis, which causes body weight loss when it is disrupted. Curcumin
treatment of R6/2 mice maintained gastro-intestinal homeostasis [165], suggesting that further
investigation may lead to useful outcomes.

Como describimos con respecto a C. elegans y Drosophila, los extractos de plantas

también se utilizaron para tratar ratones y ratas con EH. El licopeno, un carotenoide importante
que se encuentra en el tomate, es responsable de su color y se considera un poderoso
antioxidante [220]. En ratas inducidas por 3-NP, el licopeno pudo mejorar la función
mitocondrial y prevenir los déficits locomotores y de memoria [183]. El extracto polifenólico de
semilla de uva se administró por vía oral a ratones R6 / 2, produciendo un aumento de la
esperanza de vida y un mejor rendimiento en las pruebas de coordinación motora [147]. Los
ratones YAC128 también fueron tratados con éxito con resveratrol, que mejoró su rendimiento
motor y sus habilidades de aprendizaje [176]. La quercetina es el eliminador más potente de
RONS de la familia de los flavonoides. El tratamiento de ratas inducidas por 3-NP con esta
sustancia revirtió la disfunción mitocondrial, evitó una disminución de la actividad de la enzima
antioxidante y mejoró el rendimiento motor [186]. Además, una combinación de quercetina y
licopeno alivió la ansiedad y la depresión en ratas tratadas con 3-NP [187]. Se administró
sulforafano, un isotiocianato que se encuentra en las verduras crucíferas, a ratas inducidas por
ácido quinolínico, previniendo la disfunción mitocondrial [193]. La rutina, un flavonoide obtenido
del trigo sarraceno y un eliminador de radicales libres, se utilizó para tratar ratas inducidas por
3-NP. La rutina aumenta la producción de GSH, SOD y CAT y reduce la función de la xantina
oxidasa, que participa en la generación de ROS [221,222,223]. El tratamiento de ratas
inducidas por 3-NP con rutina protegió a estos animales contra la pérdida de peso corporal,
restauró la actividad de las enzimas antioxidantes y mejoró el rendimiento motor y de la
memoria [188]. El tratamiento de ratones knock-in CAG140 con curcumina polifenólica
disminuyó el número de agregados de Htt en el cuerpo estriado, pero los autores solo
observaron una mejora parcial en la función motora [179]. Recientemente, Elifani y sus
colaboradores describieron que los ratones R6 / 2, cuando se alimentaron con curcumina
desde el nacimiento, mostraron un mejor rendimiento motor y activación de vías pro-
supervivencia como ERK. Estos ratones también presentaron un desequilibrio en la
homeostasis gastrointestinal, lo que provoca una pérdida de peso corporal cuando se
interrumpe. El tratamiento con curcumina de los ratones R6 / 2 mantuvo la homeostasis
gastrointestinal [165], lo que sugiere que una mayor investigación puede conducir a resultados
útiles.

Other strategies to fight oxidative stress in rodent models of HD consisted of using drugs
of synthetic origin. Treatment R6/2 with cystamine, an organic disulfide, was able to extend
lifespan and reduce motor deficits [166] by producing increased levels of cysteine, which is
responsible for the antioxidant effects [167]. FK-506, or tacrolimus, is an immunosuppressant
used to prevent allograft rejection. It prevented body weight loss, rescued motor activity,
restored antioxidant enzyme activity and attenuated mitochondrial dysfunction in 3-NP-treated
rats [182]. Dimethylfumarate (DMF) is a fumaric acid ester that activates the NF-E2 related
factor 2 (Nrf2) antioxidant pathway [224]. This pathway is relevant in many neurodegenerative
disorders, and it has been shown to be impaired in models and patients with HD (reviewed by
Liddell [225]), hence inducing the pathway may be protective. In agreement with this prediction,
treatment with DMF induced extended lifespan in R6/2 mice and beneficial effects on the motor
behaviour and preservation of neurons in R6/2 and YAC128 mice [169]. However, YAC128
mice up to 12 months were assessed for oxidative stress, and it was found that lipid
peroxidation and protein carbonyl formation in different brain sections remained the same
compared to wild-type mice [201]. Therefore, it is essential to further investigate how DMF
induces beneficial effects in these animals, because it might be activating other pro-survival
pathways not related to oxidative stress. Deferoxamine, a potent iron chelator, was used to treat
R6/2 mice after iron accumulation was discovered [168]. Although there were promising results
regarding behavioural performance, deferoxamine does not pass the blood–brain barrier and
has not been further studied as an alternative treatment for HD [168]. 3-NP-treated rats were
also treated with bis selenide, a selenium derivative with antioxidant properties, which
attenuated body weight loss, induced better motor performance and restored CAT enzymatic
levels [189]. Moreover, the administration of sodium selenite, an inorganic form of selenium, to
N171-82Q mice improved motor behaviour, reduced N171-82Q aggregates and decreased
oxidized glutathione levels in the brain [174]. XJB-5-131 is a synthetic antioxidant conjugated
with a mitochondria-targeting moiety. When this substance was administered to R6/2
and Hdh(CAG)150/(CAG)150 mice, it prevented mitochondrial dysfunction and oxidative damage in the
latter and prevented weight loss and improved motor performance in both strains of mice
[171,177,178].
 Otras estrategias para combatir el estrés oxidativo en modelos de roedores de EH
consistieron en el uso de fármacos de origen sintético. El tratamiento R6 / 2 con cistamina, un
disulfuro orgánico, pudo prolongar la vida útil y reducir los déficits motores [166] al producir
niveles elevados de cisteína, que es responsable de los efectos antioxidantes [167]. FK-506, o
tacrolimus, es un inmunosupresor que se usa para prevenir el rechazo del aloinjerto. Previno la
pérdida de peso corporal, rescató la actividad motora, restauró la actividad de la enzima
antioxidante y atenuó la disfunción mitocondrial en ratas tratadas con 3-NP [182]. El
dimetilfumarato (DMF) es un éster de ácido fumárico que activa la vía antioxidante del factor 2
(Nrf2) relacionado con NF-E2 [224]. Esta vía es relevante en muchos trastornos
neurodegenerativos y se ha demostrado que está alterada en modelos y pacientes con EH
(revisado por Liddell [225]), por lo que la inducción de la vía puede ser protectora. De acuerdo
con esta predicción, el tratamiento con DMF indujo una mayor esperanza de vida en ratones R6
/ 2 y efectos beneficiosos sobre el comportamiento motor y la preservación de neuronas en
ratones R6 / 2 y YAC128 [169]. Sin embargo, se evaluó el estrés oxidativo en ratones YAC128
de hasta 12 meses, y se encontró que la peroxidación de lípidos y la formación de carbonilo de
proteínas en diferentes secciones del cerebro permanecieron iguales en comparación con los
ratones de tipo salvaje [201]. Por lo tanto, es esencial investigar más a fondo cómo la DMF
induce efectos beneficiosos en estos animales, porque podría estar activando otras vías de pro
supervivencia no relacionadas con el estrés oxidativo. La deferoxamina, un potente quelante
del hierro, se utilizó para tratar ratones R6 / 2 después de que se descubrió la acumulación de
hierro [168]. Aunque se obtuvieron resultados prometedores con respecto al rendimiento
conductual, la deferoxamina no atraviesa la barrera hematoencefálica y no se ha estudiado
más a fondo como tratamiento alternativo para la EH [168]. Las ratas tratadas con 3-NP
también se trataron con bis seleniuro, un derivado de selenio con propiedades antioxidantes,
que atenuó la pérdida de peso corporal, indujo un mejor rendimiento motor y restauró los
niveles enzimáticos de CAT [189]. Además, la administración de selenito de sodio, una forma
inorgánica de selenio, a ratones N171-82Q mejoró el comportamiento motor, redujo los
agregados N171-82Q y disminuyó los niveles de glutatión oxidado en el cerebro [174]. XJB-5-
131 es un antioxidante sintético conjugado con un resto dirigido a las mitocondrias. Cuando
esta sustancia se administró a ratones R6 / 2 y Hdh (CAG) 150 / (CAG) 150, previno la
disfunción mitocondrial y el daño oxidativo en este último y evitó la pérdida de peso y mejoró el
rendimiento motor en ambas cepas de ratones [171,177,178].

Although these experiments prove that oxidative stress affects murine models of HD and
that treatment with substances that have antioxidant properties can restore functionality to the
animals, they were not taken to the bedside to investigate their effect on HD patients. However,
other experiments and treatments with rodents were taken to clinical trials. For example, α-
tocopherol (vitamin E) combined with coenzyme Q10, which are well-known potent antioxidants
and key coenzymes of metabolism, was first administered to 3-NP-induced rats [181]. In
particular, coenzyme Q10 is vital for the appropriate transfer of electrons in the ETC in the
mitochondria, so the authors expected a restoration of the 3-NP-induced decline in
mitochondrial production of energy after treating these rats with 250 mg CoQ10 + 530 mg
vitamin E/kg/day. However, they did not observe a substantial rescue of energy production in
these organelles [181]. Another laboratory assayed α-tocopherol in malonic acid-induced rats
[191]. Malonic acid, injected within the striatum, induces loss of body weight, disrupts motor
coordination and causes oxidative stress. However, treatment of these rats with α-tocopherol at
50 or 100 mg/kg/day reversed these processes by preserving mitochondrial function [191].
Other authors assayed the addition of 0.2% mitochondrial cofactor coenzyme Q10 in the diet in
the R6/2 mouse model of HD [163]. This treatment increased survival of the mice and delayed
the appearance motor deficits, reduced weight loss and cerebral atrophy, and there were fewer
intranuclear inclusions of mHtt [163].
Aunque estos experimentos prueban que el estrés oxidativo afecta a modelos murinos de
EH y que el tratamiento con sustancias que tienen propiedades antioxidantes puede restaurar
la funcionalidad a los animales, no se llevaron a la cama para investigar su efecto en pacientes
con EH. Sin embargo, otros experimentos y tratamientos con roedores se llevaron a ensayos
clínicos. Por ejemplo, el α-tocoferol (vitamina E) combinado con la coenzima Q10, que son
potentes antioxidantes y coenzimas clave del metabolismo, se administró por primera vez a
ratas inducidas por 3-NP [181]. En particular, la coenzima Q10 es vital para la transferencia
adecuada de electrones en el ETC en las mitocondrias, por lo que los autores esperaban una
restauración de la disminución inducida por 3-NP en la producción mitocondrial de energía
después de tratar a estas ratas con 250 mg de CoQ10 + 530 mg. vitamina E / kg / día. Sin
embargo, no observaron un rescate sustancial de la producción de energía en estos orgánulos
[181]. Otro laboratorio analizó el α-tocoferol en ratas inducidas por ácido malónico [191]. El
ácido malónico, inyectado dentro del cuerpo estriado, induce la pérdida de peso corporal, altera
la coordinación motora y provoca estrés oxidativo. Sin embargo, el tratamiento de estas ratas
con α-tocoferol a 50 o 100 mg / kg / día revirtió estos procesos al preservar la función
mitocondrial [191]. Otros autores ensayaron la adición de coenzima Q10 cofactor mitocondrial
al 0,2% en la dieta en el modelo de ratón R6 / 2 de HD [163]. Este tratamiento aumentó la
supervivencia de los ratones y retrasó la aparición de los déficits motores, redujo la pérdida de
peso y la atrofia cerebral, y hubo menos inclusiones intranucleares de mHtt [163].

Creatine, in addition to being an antioxidant, is believed to fuel mitochondrial oxidative

phosphorylation, hence raising the energy level in cells. This substance was assayed in two
mice models of HD, and both showed that it was neuroprotective at the cellular and organismal
levels. In the first study, Ferrante et al. showed that creatine was able to reduce aggregates of
mHtt, which in turn improved the survival of the animals and delayed mHtt-induced atrophy of
striatal neurons of R6/2 mice [164]. In another study, the same laboratory showed that creatine
induced similar positive effects in N171-82Q mice: improved survival rate, delayed motor
dysfunction and weight loss, with reduced aggregated mHtt [172]. Idebenone is a synthetic
analogue of coenzyme Q10, since it contains the quinone moiety responsible for its antioxidant
capacity, but it differs in the length of the lipophilic arm [226]. This gives this substance many
different physicochemical properties than coenzyme Q10, for example, higher solubility in
aqueous solutions, and therefore different subcellular localization (coenzyme Q10 is mostly
mitochondrial, while idebenone is widespread) [226]. Idebenone was used as an antioxidant to
treat rats with brain lesions induced by three excitatory amino acids (quisqualate, kainate and
quinolonate) [192]. This treatment was neuroprotective against quisqualate- and kainite-induced
lesions, while it did not protect against quinolonate [192]. Polyunsaturated fatty acids are well-
known antioxidant agents. Based on this, a preclinical trial was performed using virgin olive oil
to treat 3NP-induced rats, and this product was shown to be a powerful brain antioxidant [ 190].
Other preclinical assays were done in genetic R6/1, R6/2 and YAC128 mouse models. Using α-
lipoic acid as an antioxidant, Andreaassen et al. observed a modest improvement in the survival
of R6/2 mice [162]. Other authors found higher survival rates and better motor performance in
R6/1 mice using 48% linoleic acid, 6% Q-linolenic acid, 3% eicosapentaenoic acid, 2%
docosahexaenoic acid, 5% K-lipoic acid and 3% d-K-tocopherol as treatment [161]. Finally,
some authors treated YAC128 mice with 1% ethyl-eicosapentaenoic acid, which resulted in a
modest improvement of motor function [175].

Se cree que la creatina, además de ser un antioxidante, alimenta la fosforilación oxidativa

mitocondrial, elevando así el nivel de energía en las células. Esta sustancia se ensayó en dos
modelos de ratones con EH, y ambos mostraron que era neuroprotectora a nivel celular y
orgánico. En el primer estudio, Ferrante et al. demostraron que la creatina era capaz de reducir
los agregados de mHtt, lo que a su vez mejoraba la supervivencia de los animales y retrasaba
la atrofia inducida por mHtt de las neuronas estriatales de los ratones R6 / 2 [164]. En otro
estudio, el mismo laboratorio mostró que la creatina inducía efectos positivos similares en
ratones N171-82Q: mejor tasa de supervivencia, disfunción motora retardada y pérdida de
peso, con mHtt agregada reducida [172]. La idebenona es un análogo sintético de la coenzima
Q10, ya que contiene el resto quinona responsable de su capacidad antioxidante, pero difiere
en la longitud del brazo lipófilo [226]. Esto confiere a esta sustancia muchas propiedades
fisicoquímicas diferentes a las de la coenzima Q10, por ejemplo, una mayor solubilidad en
soluciones acuosas y, por tanto, una localización subcelular diferente (la coenzima Q10 es
principalmente mitocondrial, mientras que la idebenona está muy extendida) [226]. La
idebenona se utilizó como antioxidante para tratar ratas con lesiones cerebrales inducidas por
tres aminoácidos excitadores (quiscualato, kainato y quinolonato) [192]. Este tratamiento fue
neuroprotector frente a las lesiones inducidas por quiscualato y kainita, mientras que no
protegió frente al quinolonato [192]. Los ácidos grasos poliinsaturados son agentes
antioxidantes bien conocidos. En base a esto, se realizó un ensayo preclínico utilizando aceite
de oliva virgen para tratar ratas inducidas por 3NP, y este producto demostró ser un poderoso
antioxidante cerebral [190]. Se realizaron otros ensayos preclínicos en modelos genéticos de
ratón R6 / 1, R6 / 2 y YAC128. Usando ácido α-lipoico como antioxidante, Andreaassen et al.
observó una modesta mejora en la supervivencia de los ratones R6 / 2 [162]. Otros autores
encontraron mayores tasas de supervivencia y mejor rendimiento motor en ratones R6 / 1
utilizando 48% de ácido linoleico, 6% de ácido Q-linolénico, 3% de ácido eicosapentaenoico,
2% de ácido docosahexaenoico, 5% de ácido K-lipoico y 3% de dK-tocoferol. como tratamiento
[161]. Finalmente, algunos autores trataron ratones YAC128 con ácido etil-eicosapentaenoico
al 1%, lo que resultó en una modesta mejora de la función motora [175].

Altogether, these data show sometimes controversial, yet hopeful, results, representing
the basis of future clinical trials using some of these substances as therapeutic interventions to
treat HD in patients.

En conjunto, estos datos muestran resultados a veces controvertidos, pero

esperanzadores, que representan la base de futuros ensayos clínicos que utilicen algunas de
estas sustancias como intervenciones terapéuticas para tratar la EH en pacientes.

3.5. Clinical Trials Using Antioxidants as a Therapeutic Intervention to Treat HD

As shown above, there are convincing data showing that oxidative stress participates in
the progression of the disease in animal models and patients with HD. All of these data, and
many more not necessarily related to oxidative stress events, provided the rationale for a vast
number of clinical assays of different nature. Since it is not the purpose here to provide an
exhaustive review of all studies conducted to date, we focus on assays targeting oxidative
stress. The clinical trials of HD using antioxidants described below are detailed in Table 4.

Como se muestra arriba, existen datos convincentes que muestran que el estrés oxidativo
participa en la progresión de la enfermedad en modelos animales y pacientes con EH. Todos
estos datos, y muchos más no necesariamente relacionados con eventos de estrés oxidativo,
proporcionaron el fundamento para una gran cantidad de ensayos clínicos de diferente
naturaleza. Dado que aquí no es el propósito proporcionar una revisión exhaustiva de todos los
estudios realizados hasta la fecha, nos centramos en los ensayos que se dirigen al estrés
oxidativo. Los ensayos clínicos de EH con antioxidantes que se describen a continuación se
detallan en la Tabla 4.

Table 4. Clinical assays using antioxidants for therapeutic intervention in HD.

The promising results with α-tocopherol obtained in malonic acid-induced rats (see
previous section) [191] were the basis on which to perform a clinical study. In the study, 40 HD
patients were treated with 3000 IU vitamin E/daily and 33 patients were treated with sham. The
assay demonstrated that there were no significant effects overall between the groups on
neurologic and neuropsychiatric symptoms. However, the authors observed a therapeutic effect
on neurologic symptoms for patients in the early phases of HD [227].

Los resultados prometedores con α-tocoferol obtenidos en ratas inducidas por ácido
malónico (véase la sección anterior) [191] fueron la base sobre la que se llevó a cabo un
estudio clínico. En el estudio, 40 pacientes en HD fueron tratados con 3000 UI de vitamina E /
día y 33 pacientes fueron tratados con simulación. El ensayo demostró que no hubo efectos
significativos en general entre los grupos sobre los síntomas neurológicos y neuropsiquiátricos.
Sin embargo, los autores observaron un efecto terapéutico sobre los síntomas neurológicos de
los pacientes en las primeras fases de la EH [227].

The positive results obtained with coenzyme Q10 on R6/2 mice (see above) [163]
encouraged the authors to perform a clinical trial using this coenzyme. Firstly, they assayed
several doses in a phase I trial (600 mg, 1200 mg and 2400 mg daily) with 45 HD patients, while
45 patients constituted the control arm (PREQUEL trial, Clinicaltrials.gov, number
NCT00920699). The drug was well tolerated, although no signs of functional improvement were
found [228]. Therefore, they escalated the trial to 240 treated HD patients and 240 controls, in
the 2CARE assay (Clinicaltrials.gov, number NCT00608881) [229]. An analysis of the results
failed to show any benefit in patients with HD treated with 2400 mg coenzyme Q10/day [229].

Los resultados positivos obtenidos con la coenzima Q10 en ratones R6 / 2 (véase más
arriba) [163] animaron a los autores a realizar un ensayo clínico utilizando esta coenzima. En
primer lugar, analizaron varias dosis en un ensayo de fase I (600 mg, 1200 mg y 2400 mg
diarios) con 45 pacientes en HD, mientras que 45 pacientes constituían el brazo de control
(ensayo PREQUEL, Clinicaltrials.gov, número NCT00920699). El fármaco fue bien tolerado,
aunque no se encontraron signos de mejoría funcional [228]. Por lo tanto, ampliaron el ensayo
a 240 pacientes tratados con HD y 240 controles, en el ensayo 2CARE (Clinicaltrials.gov,
número NCT00608881) [229]. Un análisis de los resultados no mostró ningún beneficio en
pacientes con HD tratados con 2400 mg de coenzima Q10 / día [229].

Several studies have been done using creatine as an antioxidant drug to treat HD patients
[100,230,231,232]. Some were small studies that, after some apparent success, fuelled bigger
and more ambitious assays. As with the substances described above, the motivation behind
these studies was data from experiments performed in mice models of HD (see previous
section). The first study was done using 8 g of creatine daily for 16 weeks [ 100]. They found that
this dose was safe and well tolerated, and they observed a reduction in OH 8dG, an oxidative
stress biomarker in circulating blood [100]. This was followed by an open-label study with some
of these patients with 30 g daily, showing that the higher dose was well tolerated [ 231]. This
dose was also able to slow down cortical atrophy [231]. In light of these positive results, more
ambitious studies were planned: the PRECREST trial (Clinicaltrials.gov, number
NCT00592995), with 47 HD patients on creatine and 17 HD untreated controls, which tested
larger doses [232], and the CREST-E trial (Clinicaltrials.gov, number NCT00712426) with
many more patients (275 treated HD patients and 278 untreated) [232]. Despite these efforts,
no differences between groups were seen, and this substance was abandoned as a therapy to
treat HD.

Se han realizado varios estudios utilizando la creatina como fármaco antioxidante para
tratar a los pacientes con EH [100,230,231,232]. Algunos eran estudios pequeños que,
después de cierto éxito aparente, impulsaron ensayos más grandes y ambiciosos. Al igual que
con las sustancias descritas anteriormente, la motivación detrás de estos estudios fueron los
datos de experimentos realizados en modelos de ratones de EH (ver sección anterior). El
primer estudio se realizó con 8 g de creatina al día durante 16 semanas [100]. Descubrieron
que esta dosis era segura y bien tolerada, y observaron una reducción de OH8dG, un
biomarcador de estrés oxidativo en la sangre circulante [100]. Esto fue seguido por un estudio
abierto con algunos de estos pacientes con 30 g diarios, que mostró que la dosis más alta fue
bien tolerada [231]. Esta dosis también pudo ralentizar la atrofia cortical [231]. A la luz de estos
resultados positivos, se planearon estudios más ambiciosos: el ensayo PRECREST
(Clinicaltrials.gov, número NCT00592995), con 47 pacientes en HD con creatina y 17 controles
de HD sin tratar, que probaron dosis mayores [232], y el CREST-E ensayo (Clinicaltrials.gov,
número NCT00712426) con muchos más pacientes (275 pacientes en EH tratados y 278 sin
tratamiento) [232]. A pesar de estos esfuerzos, no se observaron diferencias entre los grupos y
se abandonó esta sustancia como terapia para tratar la EH.

Following the results obtained in murine models of HD (see above), Ranen et al.
performed a clinical trial using idebenone to treat patients with HD. They administered 90 mg
three times a day to 50 patients, while 50 HD patients were given placebo [233]. Even though
the basic science behind it was good and the rationale to do the clinical study strong, the result
was deceptive since no differences were found between groups.

Siguiendo los resultados obtenidos en modelos murinos de HD (ver arriba), Ranen et al.
realizó un ensayo clínico con idebenona para el tratamiento de pacientes con EH.
Administraron 90 mg tres veces al día a 50 pacientes, mientras que 50 pacientes en HD
recibieron placebo [233]. A pesar de que la ciencia básica detrás de esto era buena y la
justificación para realizar el estudio clínico era sólida, el resultado fue engañoso ya que no se
encontraron diferencias entre los grupos.

Based on work in mice (previous section), some clinical trials have been performed to
investigate whether polyunsaturated fatty acids may be of use to treat HD. The first assay was
done by Vaddadi and co-workers, treating 10 patients (7 controls) with 8 g of HUFAs daily (70
mg γ-linolenic acid, 35 mg eicosapentaenoic acid and 20 mg docosahexaenoic acid, with 50 mg
α-lipoic acid and 30 mg vitamin E, and the remaining lipids as carriers) [234]. This treatment
produced an improvement in motor behaviour [234]. Another small study using 8 g of ethyl
eicosapentaenoate to treat seven HD patients (four controls) also showed motor improvement
as well as MRI changes in the brain [235]. These authors pursued a bigger assay, recruiting 67
HD patients (with 68 patients in the control arm) for treatment with 2 g of ethyl
eicosapentaenoate, which further supported the motor improvement of the previous study [236].
Finally, a much bigger assay was done, TREND-HD, using 1 g of the same substance to treat
150 HD patients (150 controls) (Clinicaltrials.gov, number NCT00146211) [237]. Unfortunately,
this clinical trial showed no differences between groups [237].

Sobre la base del trabajo en ratones (sección anterior), se han realizado algunos ensayos
clínicos para investigar si los ácidos grasos poliinsaturados pueden ser útiles para tratar la EH.
El primer ensayo fue realizado por Vaddadi y colaboradores, tratando a 10 pacientes (7
controles) con 8 g de HUFA al día (70 mg de ácido γ-linolénico, 35 mg de ácido
eicosapentaenoico y 20 mg de ácido docosahexaenoico, con 50 mg de ácido α-lipoico y 30 mg
de vitamina E y los lípidos restantes como vehículos) [234]. Este tratamiento produjo una
mejora en el comportamiento motor [234]. Otro pequeño estudio que utilizó 8 g de
eicosapentaenoato de etilo para tratar a siete pacientes con HD (cuatro controles) también
mostró una mejora motora, así como cambios en la resonancia magnética en el cerebro [235].
Estos autores realizaron un ensayo más amplio, reclutando a 67 pacientes en HD (con 68
pacientes en el brazo de control) para el tratamiento con 2 g de eicosapentaenoato de etilo, que
apoyó aún más la mejora motora del estudio anterior [236]. Finalmente, se realizó un ensayo
mucho más grande, TREND-HD, utilizando 1 g de la misma sustancia para tratar a 150
pacientes con HD (150 controles) (Clinicaltrials.gov, número NCT00146211) [237].
Desafortunadamente, este ensayo clínico no mostró diferencias entre los grupos [237].

OPC-14117, a synthetic free radical scavenger that tends to accumulate in the brain, was
used to treat 32 HD patients (32 controls) [238]. The authors used 60, 120 and 240 mg a day,
and although the compound was well tolerated, no significant differences between groups were
found.

OPC-14117, un eliminador de radicales libres sintético que tiende a acumularse en el

cerebro, se utilizó para tratar a 32 pacientes con EH (32 controles) [238]. Los autores utilizaron
60, 120 y 240 mg al día y, aunque el compuesto fue bien tolerado, no se encontraron
diferencias significativas entre los grupos.

Altogether, this adds up to somewhat poor results, since none of these substances are
currently used to treat HD, so new, better antioxidants will need to be developed. Alternatively,
other strategies may be considered in the pursuit of finding a cure for HD. This is discussed in
the last section of this review.

En conjunto, esto se suma a resultados algo pobres, ya que ninguna de estas sustancias
se usa actualmente para tratar la EH, por lo que será necesario desarrollar nuevos y mejores
antioxidantes. Alternativamente, se pueden considerar otras estrategias en la búsqueda de una
cura para la EH. Esto se analiza en la última sección de esta revisión.

4. Conclusions and Remarks

4.1. The Antioxidant Approach to Treat HD Is Promising but Requires Further Refinement

The volume of data regarding the involvement of oxidative stress in HD is overwhelming.

This kind of stress has been extensively demonstrated in both animal models and patients with
HD. Moreover, treating animal models of HD with compounds that reduce oxidative stress has
been shown to reduce free radicals and other reactive species, but more importantly, these
treatments were able to restore some sort of functionality, from motor improvement to cognitive
recovery. Therefore, the foundations on which the clinical trials were designed were solid and
indisputable. Some of these substances, like α-tocopherol, managed to reduce some
phenotypes in HD patients in the early phases of the disease. However, many intelligently
designed clinical trials, testing anti-oxidative stress strategies, did not produce substantial
motor, cognitive or psychiatric functional recovery of HD patients, although some drugs
succeeded in alleviating symptoms [240]. In some cases, signs of oxidative stress were
reduced, but no impact on disease progression was observed [101,228]. In other cases,
moderate signs in secondary targets showed that the treatment may have been slightly
beneficial at only modest levels, only to point out that better approaches were required to make
these approaches useful [231]. Why is this? There may be a number of reasons.
El volumen de datos sobre la implicación del estrés oxidativo en la EH es abrumador. Este
tipo de estrés se ha demostrado ampliamente tanto en modelos animales como en pacientes
con EH. Además, se ha demostrado que el tratamiento de modelos animales de EH con
compuestos que reducen el estrés oxidativo reduce los radicales libres y otras especies
reactivas, pero lo que es más importante, estos tratamientos pudieron restaurar algún tipo de
funcionalidad, desde la mejora motora hasta la recuperación cognitiva. Por tanto, las bases
sobre las que se diseñaron los ensayos clínicos fueron sólidas e indiscutibles. Algunas de estas
sustancias, como el α-tocoferol, lograron reducir algunos fenotipos en pacientes en HD en las
primeras fases de la enfermedad. Sin embargo, muchos ensayos clínicos diseñados
inteligentemente, que probaron estrategias de estrés antioxidante, no produjeron una
recuperación funcional motora, cognitiva o psiquiátrica sustancial de los pacientes con EH,
aunque algunos fármacos lograron aliviar los síntomas [240]. En algunos casos, se redujeron
los signos de estrés oxidativo, pero no se observó ningún impacto en la progresión de la
enfermedad [101,228]. En otros casos, los signos moderados en los objetivos secundarios
mostraron que el tratamiento puede haber sido ligeramente beneficioso a niveles modestos,
solo para señalar que se necesitaban mejores enfoques para que estos enfoques fueran útiles
[231]. ¿Por qué es esto? Puede haber varias razones.

On one side, animal models may not accurately reproduce the disease, so the findings do
not translate well to humans. Moreover, drug doses that work in mice, for example, reducing
free radicals in the brain, may not be translatable to humans due to the obvious differences in
size and weight. The means to deliver the drugs may also not be feasible in humans, such as
repeated intraperitoneal injections. Finally, the metabolic rate of rodents is faster than ours and
they process therapeutic substances differently. Aside from these interspecies differences,
other, deeper causes may be responsible for the unsuccessful attempts to cure HD by targeting
oxidative stress. In the brains of HD animal models, free radicals and reactive species appear in
the sets of neurons affected by mHtt. Therefore, when administering an antioxidant that can be
taken orally and travel across the blood–brain barrier, it will target all neurons, not only the ones
affected. This has different implications. For example, the antioxidant may not reach the target
neurons in the right concentration, since many non-affected neurons surrounding the sick
neuron are also exposed to the drug. Secondly, some glial cells may have defective signalling
through free radicals, which are buffered by antioxidants and hence do not properly work to
keep the surrounding neurons healthy (see review about the importance of glial cells to
neighbour neurons [241]). Moreover, free radicals, naturally produced by humans during
exercise, are promoters of the organism’s health, because they induce the expression of
protective genes (antioxidants, chaperones, etc.), and using exogenous antioxidants during
exercise negates the benefit of this activity [242]. Furthermore, oxidative stress does not happen
homogeneously through the entire cell; it is restricted to organelles (mitochondria, etc.) and
neighbouring regions, but some drugs may not be able to target these places.

Por un lado, es posible que los modelos animales no reproduzcan con precisión la
enfermedad, por lo que los hallazgos no se traducen bien en los humanos. Además, las dosis
de fármacos que funcionan en ratones, por ejemplo, reduciendo los radicales libres en el
cerebro, pueden no ser traducibles a los humanos debido a las obvias diferencias de tamaño y
peso. Los medios para administrar los medicamentos también pueden no ser factibles en
humanos, como inyecciones intraperitoneales repetidas. Finalmente, la tasa metabólica de los
roedores es más rápida que la nuestra y procesan las sustancias terapéuticas de manera
diferente. Aparte de estas diferencias entre especies, otras causas más profundas pueden ser
responsables de los intentos fallidos de curar la EH dirigiéndose al estrés oxidativo. En los
cerebros de modelos animales con EH, los radicales libres y las especies reactivas aparecen
en los conjuntos de neuronas afectadas por mHtt. Por lo tanto, cuando se administra un
antioxidante que puede tomarse por vía oral y atravesar la barrera hematoencefálica, se dirigirá
a todas las neuronas, no solo a las afectadas. Esto tiene diferentes implicaciones. Por ejemplo,
es posible que el antioxidante no llegue a las neuronas diana en la concentración correcta, ya
que muchas neuronas no afectadas que rodean a la neurona enferma también están expuestas
al fármaco. En segundo lugar, algunas células gliales pueden tener una señalización
defectuosa a través de radicales libres, que están amortiguados por antioxidantes y, por lo
tanto, no funcionan correctamente para mantener sanas las neuronas circundantes (ver
revisión sobre la importancia de las células gliales para las neuronas vecinas [241]). Además,
los radicales libres, producidos naturalmente por el ser humano durante el ejercicio, son
promotores de la salud del organismo, ya que inducen la expresión de genes protectores
(antioxidantes, chaperones, etc.), y el uso de antioxidantes exógenos durante el ejercicio niega
el beneficio de esta actividad [242 ]. Además, el estrés oxidativo no ocurre de manera
homogénea en toda la célula; está restringido a orgánulos (mitocondrias, etc.) y regiones
vecinas, pero es posible que algunos medicamentos no puedan dirigirse a estos lugares.

As we have discussed, it is not an easy task to make substantial changes in the

progression of HD just by using antioxidants as therapeutic agents. Given these somewhat
discouraging circumstances, what can be done to properly address finding a treatment to cure
HD? From the point of view of fighting oxidative stress, one sure thing is to get better
antioxidants. In this regard, many elegant approaches have been designed to refine the
efficiency of antioxidants. The development of a new generation of mitochondria-targeted
antioxidants raised the hope of solving this issue. For example, MitoQ (mitoquinone) is a
ubiquinone-derivative chemical that is targeted to the mitochondria by means of the lipophilic
triphenylphosphonium cation, which carries attached covalence [243]. As a ubiquinone, this
molecule has a strong antioxidant power, but it concentrates mostly in the mitochondria, thereby
reducing the reactive species within this organelle [243]. This has been shown to work in in vitro
models of HD [244]. Another example is the mitochondria-targeted antioxidant SkQT1, which
can cross the blood–brain barrier in rats, and reduces phenotypes in a model of amyloid-beta1-
42 (Abeta)-induced impairment of long-term hippocampal potentiation [245]. This compound is a
derivative of thymoquinone, a potent antioxidant quinone from the seed of black caraway
(Nigella sativa) [246]. There are more of this kind, and this subject has been reviewed by
Oyewole and Birch-Machin [247]. Even though these authors took a clever approach to
reducing oxidative stress, very modest outcomes have been seen in neurodegenerative
diseases using these substances in in vitro and in vivo studies. Therefore, these approaches will
require further work to be useful as therapies.

Como hemos comentado, no es una tarea fácil realizar cambios sustanciales en la

progresión de la EH simplemente utilizando antioxidantes como agentes terapéuticos. Dadas
estas circunstancias un tanto desalentadoras, ¿qué se puede hacer para abordar
adecuadamente la búsqueda de un tratamiento para curar la EH? Desde el punto de vista de la
lucha contra el estrés oxidativo, una cosa segura es obtener mejores antioxidantes. En este
sentido, se han diseñado muchos enfoques elegantes para refinar la eficacia de los
antioxidantes. El desarrollo de una nueva generación de antioxidantes dirigidos a las
mitocondrias generó la esperanza de resolver este problema. Por ejemplo, MitoQ (mitoquinona)
es un derivado químico de ubiquinona que se dirige a las mitocondrias por medio del catión
trifenilfosfonio lipófilo, que lleva la covalencia adjunta [243]. Como ubiquinona, esta molécula
tiene un fuerte poder antioxidante, pero se concentra principalmente en las mitocondrias,
reduciendo así las especies reactivas dentro de este orgánulo [243]. Se ha demostrado que
esto funciona en modelos in vitro de EH [244]. Otro ejemplo es el antioxidante SkQT1 dirigido a
las mitocondrias, que puede cruzar la barrera hematoencefálica en ratas y reduce los fenotipos
en un modelo de deterioro de la potenciación del hipocampo a largo plazo inducida por amiloide
beta1-42 (Abeta) [245]. Este compuesto es un derivado de la timoquinona, una quinona
antioxidante potente de la semilla de alcaravea negra (Nigella sativa) [246]. Hay más de este
tipo, y este tema ha sido revisado por Oyewole y Birch-Machin [247]. Aunque estos autores
adoptaron un enfoque inteligente para reducir el estrés oxidativo, se han observado resultados
muy modestos en enfermedades neurodegenerativas utilizando estas sustancias en estudios in
vitro e in vivo. Por lo tanto, estos enfoques requerirán más trabajo para que sean útiles como
terapias.

4.2. Do We Really Want to Remove Free Radicals, or Something Else?

Targeting oxidative stress lessens just one of the many toxic effects induced by mHtt. This
mutant protein disrupts many cellular processes: transcriptional dysregulation, defective axonal
transport, protein homeostasis impairment and mitochondrial malfunction, which in turn induces
oxidative stress, drops in energy levels and pro-apoptotic signals, and more. All of these events
are intrinsically related, so there is intense cross-talk between them. Therefore, one antioxidant
drug may be able to temporarily reduce the presence of free radicals, but since many other
sources of stress remain and they may be further fuelling the production of reactive species,
these medicines may be incapable of maintaining a sustained reduction in the toxic species.
One way to address this problem is by targeting the source of all cellular toxic issues, which is
mHtt (Figure 2). This can be done by inhibiting the production of mHtt, and different approaches
may be useful, depending on the cut point to stop the expression of huntingtin.

Dirigirse al estrés oxidativo disminuye solo uno de los muchos efectos tóxicos inducidos
por mHtt. Esta proteína mutante interrumpe muchos procesos celulares: desregulación
transcripcional, transporte axonal defectuoso, deterioro de la homeostasis proteica y mal
funcionamiento mitocondrial, que a su vez induce estrés oxidativo, caídas en los niveles de
energía y señales proapoptóticas, y más. Todos estos eventos están intrínsecamente
relacionados, por lo que existe una intensa conversación cruzada entre ellos. Por lo tanto, un
fármaco antioxidante puede reducir temporalmente la presencia de radicales libres, pero dado
que quedan muchas otras fuentes de estrés y pueden estar impulsando aún más la producción
de especies reactivas, estos medicamentos pueden ser incapaces de mantener una reducción
sostenida de los niveles tóxicos. especies. Una forma de abordar este problema es dirigirse a la
fuente de todos los problemas celulares tóxicos, que es mHtt (Figura 2). Esto se puede hacer
inhibiendo la producción de mHtt, y pueden ser útiles diferentes enfoques, dependiendo del
punto de corte para detener la expresión de huntingtina.
Figure 2. Strategies to reduce the expression of mutant huntingtin. The expression of mHtt
causes a range of catastrophic events that disrupt neuronal functions, which can lead to cell
death: gene expression disruption, abnormal expansions of CAG tandems, autophagy
disruption, oxidative stress, etc. Many strategies to stop the progression of these events have
been assayed, such as targeting oxidative stress by scavenging free radicals. However, the
sources of reactive species remain, and further free radicals may be produced. We suggest that
removing the cause of the production of these reactive species may be a more efficient way to
treat HD. For example, ablation of the mutant allele of HTT by means of CRISPR will stop the
production of mHtt, constituting a permanent cure for HD. This strategy lacks maturity; knocking
down the gene using ssODN or RNAi may be a more practical approach. Antibodies against
mHtt can be designed with ubiquitine ligase domains, and once introduced into cells, can target
the toxic mHtt to degradation. Finally, mHtt can be degraded, taking advantage of the natural
pathway of damaged protein clearance of the cell, autophagy. Activators of AMPK, a well-known
autophagy inducer, may be considered as potential HD treatments, because they can reactivate
autophagy in cells stressed by mHtt, which is ussually blocked in mouse models and patients
with HD. The activation of AMPK results in reduced inflammation. Metformin has been shown to
be a good candidate to reduce toxicity induced by mHtt. This drug is a regular treatment for type
2 diabetics, so its use has been widely investigated, and it has been shown to have few side
effects. Metformin shows strong anti-inflammatory and antioxidant properties, AMPK-dependent
and independent, and induces DNA stability, which may be useful to stop expansions of CAG
tandems.
Figura 2. Estrategias para reducir la expresión de huntingtina mutante. La expresión de mHtt
provoca una serie de eventos catastróficos que alteran las funciones neuronales, lo que puede
conducir a la muerte celular: alteración de la expresión génica, expansiones anormales de
tándems CAG, alteración de la autofagia, estrés oxidativo, etc. se han ensayado, como dirigirse
al estrés oxidativo mediante la captación de radicales libres. Sin embargo, las fuentes de
especies reactivas permanecen y pueden producirse más radicales libres. Sugerimos que
eliminar la causa de la producción de estas especies reactivas puede ser una forma más eficaz
de tratar la EH. Por ejemplo, la ablación del alelo mutante de HTT mediante CRISPR detendrá
la producción de mHtt, constituyendo una cura permanente para la EH. Esta estrategia carece
de madurez; derribar el gen usando ssODN o RNAi puede ser un enfoque más práctico. Los
anticuerpos contra mHtt pueden diseñarse con dominios de ubiquitina ligasa y, una vez
introducidos en las células, pueden apuntar al mHtt tóxico para su degradación. Finalmente,
mHtt se puede degradar, aprovechando la vía natural de eliminación de proteínas dañadas de
la célula, la autofagia. Los activadores de AMPK, un inductor de la autofagia bien conocido,
pueden considerarse como tratamientos potenciales para la EH, porque pueden reactivar la
autofagia en las células estresadas por mHtt, que generalmente está bloqueada en modelos de
ratón y pacientes con EH. La activación de AMPK da como resultado una inflamación reducida.
Se ha demostrado que la metformina es un buen candidato para reducir la toxicidad inducida
por mHtt. Este medicamento es un tratamiento habitual para los diabéticos tipo 2, por lo que su
uso ha sido ampliamente investigado y se ha demostrado que tiene pocos efectos secundarios.
La metformina muestra fuertes propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, dependientes e
independientes de AMPK, e induce la estabilidad del ADN, lo que puede ser útil para detener
las expansiones de los tándems CAG.

One way to stop the expression of mHtt would be to use genetic engineering with
clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) to edit the mutant allele and
remove the abnormal CAG expansion (Figure 2). Alternatively, CRISPR could be used to
induce a knockout of the gene, preferably to the mutant allele, so the wild-type allele would still
be expressed. CRISPR is a prokaryotic immune system that confers resistance to invasion from
plasmids and phages (reviewed by Jiang [248]). The components of this system includes RNA
fragments, which can guide a DNA nuclease (Cas9, for example) to any 20 bp of DNA in a
given genome so the nuclease can induce a double-stranded cut [248]. Once the cut is done,
the endogenous machinery of DNA repair will use the sister chromatid as a template to copy the
sequence and repair it, or a non-homologous end joining repair will introduce small deletions or
insertions (virtual knockout) [248]. This is under heavy research in many labs (see, for example,
[249,250]), and it is a promising approach since it would represent a definitive cure for HD, but
the technique is in its infancy. Therefore, many refinements need to be done to avoid
undesirable consequences of its use, such as causing off-target mutations. Other issues also
remain, such as how to deliver the CRISPR components within the right cells in the brain.

Una forma de detener la expresión de mHtt sería utilizar la ingeniería genética con
repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR) para
editar el alelo mutante y eliminar la expansión anormal de CAG (Figura 2). Alternativamente,
CRISPR podría usarse para inducir una desactivación del gen, preferiblemente del alelo
mutante, por lo que el alelo de tipo salvaje todavía se expresaría. CRISPR es un sistema
inmune procariota que confiere resistencia a la invasión de plásmidos y fagos (revisado por
Jiang [248]). Los componentes de este sistema incluyen fragmentos de ARN, que pueden guiar
una ADN nucleasa (Cas9, por ejemplo) a 20 pb de ADN en un genoma dado, de modo que la
nucleasa pueda inducir un corte de doble hebra [248]. Una vez realizado el corte, la maquinaria
endógena de reparación del ADN utilizará la cromátida hermana como plantilla para copiar la
secuencia y repararla, o una reparación de unión de extremos no homóloga introducirá
pequeñas deleciones o inserciones (desactivación virtual) [248]. Esto se encuentra bajo una
intensa investigación en muchos laboratorios (ver, por ejemplo, [249,250]), y es un enfoque
prometedor ya que representaría una cura definitiva para la EH, pero la técnica está en su
infancia. Por lo tanto, es necesario realizar muchos refinamientos para evitar consecuencias
indeseables de su uso, como causar mutaciones fuera del objetivo. También quedan otros
problemas, como cómo administrar los componentes CRISPR dentro de las células correctas
del cerebro.

Other ways to silence mHtt are more affordable, such as the use of RNAi or single-
stranded oligonucleotides (ssODNs) that target the nascent RNA encoding huntingtin (Figure
2). This can also be done in a mutant allele fashion [251], given that some SNPs are present
during heterozygosis in the HTT sequence. Much research has been done using them on
animal models of HD [252]. These techniques are much more mature than CRISPR, and this is
why ssODNs are under investigation as therapy for HD in clinical trials (ClinicalTrials.gov,
number NCT02519036) [253]. This is a lowering-all-huntingtin study that does not discriminate
between alleles [253]. However, there is ongoing work in performing mutant allele-specific
huntingtin repression studies using antisense oligonucleotides (see, for example,
ClinicalTrials.gov, number NCT03225846) (some revisions on the topic [254,255]).

Otras formas de silenciar mHtt son más asequibles, como el uso de ARNi u
oligonucleótidos de cadena sencilla (ssODN) que se dirigen al ARN naciente que codifica la
huntingtina (Figura 2). Esto también se puede hacer en forma de alelos mutantes [251], dado
que algunos SNP están presentes durante la heterocigosis en la secuencia HTT. Se han
realizado muchas investigaciones utilizándolos en modelos animales de EH [252]. Estas
técnicas son mucho más maduras que CRISPR, y esta es la razón por la que los ssODN se
están investigando como terapia para la EH en ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov, número
NCT02519036) [253]. Este es un estudio de reducción total de huntingtina que no discrimina
entre alelos [253]. Sin embargo, se está trabajando en la realización de estudios de represión
de huntingtina específicos de alelos mutantes utilizando oligonucleótidos antisentido (ver, por
ejemplo, ClinicalTrials.gov, número NCT03225846) (algunas revisiones sobre el tema
[254,255]).

Next, targeting the protein is also feasible, although very challenging. In this regard,
antibodies fused to ubiquitin ligases can be engineered to target toxic proteins and send them to
the proteasome (Figure 2) [256]. They could be designed to mark mHtt specifically and send it
to degradation. However, as mentioned above, this needs heavy research to be of any use as a
therapy. Another, much easier way is the use of drugs to actively influence the degradation of
mHtt. This can be accomplished using substances that induce activation of autophagy (Figure
2), a natural process of the cell by which mHtt is eliminated. Moreover, in animal models and
patients with HD, this process is inhibited by mHtt itself [257]. However, some authors have
demonstrated that AMPK activators (Figure 2) are able to reduce the amount of mHtt in
different models of HD [127,258,259]. Moreover, metformin, a well-known activator of AMPK
and a worldwide treatment against type 2 diabetes, is able to delay cognitive decline in patients
with HD (Figure 2) [260]. Finally, therapies using ssODN target mHtt exclusively in the nervous
system, but huntingtin is a ubiquitously expressed protein, and signs of cell toxicity in non-
neuronal types have been reported (see, for example, [261,262]). Therefore, the use of ssODNs
will have to be in parallel with drugs that produce a systemic effect, such as AMPK activators.

A continuación, apuntar a la proteína también es factible, aunque muy desafiante. En este

sentido, los anticuerpos fusionados con ubiquitina ligasas pueden diseñarse para dirigirse a
proteínas tóxicas y enviarlas al proteasoma (Figura 2) [256]. Podrían diseñarse para marcar
mHtt específicamente y enviarlo a degradación. Sin embargo, como se mencionó
anteriormente, esto requiere una gran investigación para ser de alguna utilidad como terapia.
Otra forma mucho más fácil es el uso de medicamentos para influir activamente en la
degradación de mHtt. Esto se puede lograr usando sustancias que inducen la activación de la
autofagia (Figura 2), un proceso natural de la célula por el cual se elimina mHtt. Además, en
modelos animales y pacientes con EH, este proceso es inhibido por el propio mHtt [257]. Sin
embargo, algunos autores han demostrado que los activadores de AMPK (Figura 2) son
capaces de reducir la cantidad de mHtt en diferentes modelos de HD [127,258,259]. Además, la
metformina, un conocido activador de la AMPK y un tratamiento mundial contra la diabetes tipo
2, puede retrasar el deterioro cognitivo en pacientes con EH (figura 2) [260]. Por último, las
terapias que utilizan ssODN se dirigen a mHtt exclusivamente en el sistema nervioso, pero la
huntingtina es una proteína expresada de forma ubicua, y se han informado signos de toxicidad
celular en tipos no neuronales (véase, por ejemplo, [261,262]). Por tanto, el uso de ssODN
deberá ser paralelo a fármacos que produzcan un efecto sistémico, como los activadores de
AMPK.

Mechanical interventions to treat HD have also been described, but they are out of the
scope of this review. These and all other currently performed clinical trials regarding HD are
regularly reviewed in the Huntington’s Disease Clinical Trials Corner Series
[263,264,265,266,267].

También se han descrito intervenciones mecánicas para tratar la EH, pero están fuera del
alcance de esta revisión. Estos y todos los demás ensayos clínicos que se realizan actualmente
en relación con la EH se revisan periódicamente en la serie de ensayos clínicos de la
enfermedad de Huntington Corner [263,264,265,266,267].

4.3. Conclusions

As we discussed, oxidative stress is a main player in HD, and approaches to avoid it are
apparent. However, the challenges in making them work are substantial due to a lack of
knowledge. Therefore, there is an urgent need for more in-depth study of the sources of free
radicals and their targets. The strong connection between oxidative stress and inflammation
also requires more attention. For example, there is evidence that oxidative stress produced by
neurons can switch on inflammation by inducing the activation of astrocytes and microglia. In
turn, activated brain immune cells produce ROS, pushing forward this vicious cycle. Intervening
to stop the signalling pathways that lead to activation of these events may also prevent oxidative
stress in neurons.

Como comentamos, el estrés oxidativo es un actor principal en la EH y los enfoques para

evitarlo son evidentes. Sin embargo, los desafíos para hacerlos funcionar son sustanciales
debido a la falta de conocimiento. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de un estudio más
profundo de las fuentes de radicales libres y sus objetivos. La fuerte conexión entre el estrés
oxidativo y la inflamación también requiere más atención. Por ejemplo, existe evidencia de que
el estrés oxidativo producido por las neuronas puede activar la inflamación al inducir la
activación de astrocitos y microglía. A su vez, las células inmunitarias cerebrales activadas
producen ROS, impulsando este círculo vicioso. Intervenir para detener las vías de señalización
que conducen a la activación de estos eventos también puede prevenir el estrés oxidativo en
las neuronas.

Therefore, new strategies may need further refinement in order to induce deep changes in
the progression of HD. We believe that future therapies will consist of newer, more sophisticated
antioxidant drugs, together with other strategies aimed at addressing other issues related to
neuronal death in HD, like inflammation. One example is metformin, a strong anti-inflammatory
and antioxidant molecule that is also able to target unfolded mHtt by activation of autophagy.
These strategies may be combined with genetic and cellular tools to prevent or reduce the
expression of HTT, further reducing the source of all insults, mHTT. We believe that this
combination of therapies could produce synergistic outcomes that could stop or delay the
progression of this devastating disease.

Por lo tanto, es posible que las nuevas estrategias necesiten un mayor refinamiento para
inducir cambios profundos en la progresión de la EH. Creemos que las terapias futuras
consistirán en fármacos antioxidantes más nuevos y sofisticados, junto con otras estrategias
destinadas a abordar otros problemas relacionados con la muerte neuronal en la EH, como la
inflamación. Un ejemplo es la metformina, una potente molécula antiinflamatoria y antioxidante
que también puede apuntar al mHtt desplegado mediante la activación de la autofagia. Estas
estrategias pueden combinarse con herramientas genéticas y celulares para prevenir o reducir
la expresión de HTT, reduciendo aún más la fuente de todas las agresiones, mHTT. Creemos
que esta combinación de terapias podría producir resultados sinérgicos que podrían detener o
retrasar la progresión de esta devastadora enfermedad.

Author Contributions
Conceptualization, J.M.M. and R.P.V.-M.; writing-original draft preparation, J.B.-Y., A.P.G.-
E., and R.P.V.-M.; writing-review and editing, J.B.-Y., A.P.G.-E., J.M.M. and R.P.V.-M.;
supervision, R.P.V.-M.; funding acquisition, J.M.M. and R.P.V.-M. All authors have read and
agreed to the published version of the manuscript.

Conceptualización, J.M.M. y R.P.V.-M .; redacción-preparación del borrador original, J.B.-

Y., A.P.G.-E., y R.P.V.-M .; redacción-revisión y edición, J.B.-Y., A.P.G.-E., J.M.M. y R.P.V.-M .;
supervisión, R.P.V.-M .; adquisición de financiación, J.M.M. y R.P.V.-M. Todos los autores han
leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Funding
RPVM is a Miguel Servet type II researcher, a grant funded by Instituto de Salud Carlos III
(ISCIII, Madrid, Spain) (Ref.: CPII16/00004). This work was supported by ISCIII grants
(PI14/00949 and PI17/00011) and CIBERER-ISCIII (ACCI2019). This work has also been made
possible by funds from the Fundació Marató de TV3 (Ref.: 559) and Fundación Ramón Areces
(CIVP19S8119). J.B.Y. holds a grant from the Generalitat Valenciana and the European Social
Fund (ACIF/2019/249). Grants from the ISCIII are co-financed by the European Development
Regional Fund “A way to achieve Europe”. R.V.M. got an Ayuda Miguel Gil award (VII
Convocatoria Ayudas a la Investigación MHER, 2019).

RPVM es investigador Miguel Servet tipo II, beca financiada por el Instituto de Salud
Carlos III (ISCIII, Madrid, España) (Ref .: CPII16 / 00004). Este trabajo fue apoyado por las
becas ISCIII (PI14 / 00949 y PI17 / 00011) y CIBERER-ISCIII (ACCI2019). Este trabajo también
ha sido posible gracias a fondos de la Fundació Marató de TV3 (Ref .: 559) y la Fundación
Ramón Areces (CIVP19S8119). J.B.Y. cuenta con una beca de la Generalitat Valenciana y del
Fondo Social Europeo (ACIF / 2019/249). Las subvenciones del ISCIII están cofinanciadas por
el Fondo Regional de Desarrollo Europeo “Una forma de lograr Europa”. R.V.M. obtuvo el
premio Ayuda Miguel Gil (VII Convocatoria Ayudas a la Investigación MHER, 2019).

Acknowledgments
The authors want to warmly thank the Asociación Valenciana de Enfermedad de
Huntington (AVAEH) for supporting our lab.

Los autores quieren agradecer calurosamente a la Asociación Valenciana de Enfermedad

de Huntington (AVAEH) por apoyar nuestro laboratorio.
 Conflicts of Interest
The authors declare no conflict of interest.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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© 2020 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access
article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY)
license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
EXTRAIDO EL 19/10/2021 DE https://www.mdpi.com/2076-3921/9/7/577/htm

Brain Pathol. 2016 Nov; 26 (6): 752–771.

Publicado en línea el 27 de noviembre de 2016. doi:  10.1111 / bpa.12432
PMCID: PMC8029162
PMID: 27529673

Disfunción cognitiva en la enfermedad de H untington:

mecanismos y estrategias terapéuticas más allá
del BDNF
Mar Puigdellívol , 1, 2, 3, 5 Ana Saavedra , 1, 2, 3, 4 y Esther Pérez ‐ Navarro 1, 2, 3, 4 

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Abstracto
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INTRODUCCIÓN
En la enfermedad de Huntington (EH), la expansión repetida del trinucleótido (CAG) en
el gen de la huntingtina da como resultado un tracto de poliglutamina (polyQ) extendido
en la proteína de la huntingtina, que induce una cascada de cambios patológicos que
conducen a disfunción neuronal y neurodegeneración. La EH se caracteriza por
degeneración del cuerpo estriado y atrofia cortical 246 , 321 , pero otras áreas cerebrales
como el hipocampo, tálamo, globo pálido y sustancia negra también se ven
afectadas 117 , 124 , 134 , 199 , 229 , 249 , 285 , 321. Es importante destacar que la evidencia tanto de
los pacientes 40 como de los modelos de ratón 158 , 305indica que la muerte celular no
ocurre hasta las últimas etapas de la enfermedad, lo que indica que la disfunción
neuronal, incluida la plasticidad sináptica anormal, es un evento patogénico temprano
que precede a la muerte neuronal y conduce a los síntomas de la EH. Teniendo esto en
cuenta, la investigación se centra en encontrar objetivos moleculares comunes para
prevenir el deterioro cognitivo al preservar / restaurar la función neuronal en las
primeras etapas de la enfermedad, lo que con suerte ayudará a evitar la muerte neuronal
posterior. Por lo tanto, la identificación de estos eventos patogénicos celulares y
moleculares tempranos en la EH representa un hito importante en el diseño de nuevos
enfoques terapéuticos para curar o retrasar la progresión de la enfermedad. Para lograr
este objetivo, es obligatorio construir a partir de los datos obtenidos mediante el análisis
de modelos de mouse HD,
Ir a:

DISFUNCIÓN COGNITIVA EN PACIENTES EN HD

El primer artículo sobre la función cognitiva en la EH se publicó en 1974 23 , y desde
entonces han surgido publicaciones relevantes sobre este tema a un ritmo acelerado
[revisado por Stout et al . 290 ], por lo que la naturaleza y variedad del deterioro cognitivo
en pacientes con EH están bien documentadas y han sido el foco de revisiones
recientes 72 , 113 , 217 , 291 , 317 .

Disfunción corticoestriatal
Aunque la EH se caracteriza por una degeneración progresiva de las neuronas espinosas
del estriado de tamaño mediano (MSN) 81 , 322 , se han propuesto cambios funcionales y
morfológicos en la neocorteza como los desencadenantes iniciales de la patología
estriatal, y se ha propuesto que los cambios corticales son fundamental para la aparición
y progresión del fenotipo de la EH, tanto en humanos como en modelos animales
[revisado por Estrada-Sánchez y Rebec 77 ]. En este contexto, los pacientes en HD en
estadios presintomáticos presentan alteraciones en tareas relacionadas con la función
neocortical, como las que requieren cambio de estrategia 119 , 151 , y también en la función
ejecutiva, en la fluidez verbal 112 , 219., en el aprendizaje procedimental, en la
planificación y en el aprendizaje motor explícito 112 , 149 , 252 , 270 . Además, las
alteraciones corticoestriatales tempranas en pacientes con HD han sido atestiguadas por
estudios de neuroimagen que muestran una conectividad funcional corticostriatal
alterada en sujetos con HD presintomáticos 234 , 235 , 307 . Estas alteraciones
corticoestriatales se correlacionan con una actividad disminuida en la corteza frontal y
el putamen 140 . En pacientes en EH clínicamente sintomáticos en etapa intermedia, la
función ejecutiva, la fluidez verbal, la velocidad de percepción y el razonamiento se ven
fuertemente afectados 7 , 156, mientras que en estadios más avanzados de la enfermedad,
se desarrolla gradualmente una demencia subcortical, con alteraciones en varias
funciones cognitivas simples y complejas que involucran procesamiento lento de la
información, disminución de la motivación, depresión, apatía y cambios de
personalidad 218 , 346 .
Se ha informado una marcada acumulación nuclear y citoplásmica de huntingtina
mutante en neuronas piramidales corticales, que se superpone con anomalías dendríticas
corticales en el cerebro post mórtem de pacientes con patología estriatal de bajo
grado 70 , 265 . De hecho, la huntingtina mutante abundante es evidente en numerosos
axones distróficos corticales que se proyectan al cuerpo estriado 264 . También se ha
informado que los pacientes con HD en estadio I y II presentan un adelgazamiento
específico del neocórtex 134 , 250 . En general, estos hallazgos indican que los cambios
corticales son fundamentales para la aparición y progresión del fenotipo de la EH,
evidenciando un papel central de la corteza en las primeras etapas de la EH.

Disfunción hipocampal
El hipocampo, junto con la amígdala y el núcleo accumbens, forma el eje central del
sistema límbico que juega un papel clave en la formación de la memoria declarativa, el
aprendizaje y la conciencia espacial, la navegación, el reconocimiento de objetos y la
memoria visual, así como en la memoria ejecutiva.
funciones 21 , 38 , 74 , 109 , 131 , 133 , 138 , 300. Los estudios en pacientes con EH se han centrado
principalmente en las funciones cognitivas que involucran los circuitos
corticoestriatales, mientras que las relacionadas con la conectividad del hipocampo aún
están poco analizadas. No obstante, existe una clara evidencia de alteraciones
morfológicas del hipocampo en pacientes con HD como una reducción del volumen del
hipocampo 124 , 249 , 285 y la presencia de agregados de huntingtina
mutantes 117 , 199 . Además, algunas tareas cognitivas analizadas en estudios humanos
como la evaluación de la memoria de trabajo espacial, la memoria de reconocimiento
espacial, la memoria de reconocimiento de objetos, las memorias episódicas y algunas
formas de aprendizaje asociativo, pueden involucrar la participación del hipocampo y
las estructuras del lóbulo temporal 38, 54 , 75 , 109 , 138 , 196 . Por lo tanto, aunque no se han
demostrado déficits graves en la memoria de trabajo espacial en pacientes con HD
presintomáticos, su latencia en la realización de estas tareas es mayor que en los
individuos de control 149 , 151 , mientras que se ha demostrado que la memoria de
reconocimiento se ve afectada en la HD presintomática -Portadores de genes 16. Un
estudio reciente que utiliza pruebas análogas a las empleadas en modelos de ratón con
EH describe las deficiencias dependientes del hipocampo en pacientes en la etapa
temprana de la EH, antes que los síntomas motores. Los pacientes no pueden conocer la
ubicación de la plataforma en el laberinto de agua virtual de Morris y el rendimiento se
correlaciona con los años estimados hasta el inicio de la enfermedad 12 . En pacientes
con HD sintomática temprana y leve, se han descrito alteraciones en el aprendizaje
asociativo, la memoria espacial a corto plazo, la memoria de trabajo espacial y la
memoria de reconocimiento 150 , 197 . Es importante destacar que en las etapas medias y
más avanzadas de la enfermedad, se observa un deterioro cognitivo global en pacientes
con EH 7 , 156 , 218 , 346.. Estas alteraciones involucran disfunción tanto corticoestriatal
como hipocampal. Sin embargo, parece que los recuerdos declarativos más relacionados
con las funciones hipocampal y corticotemporal no están tan alterados como el
aprendizaje procedimental, más relacionados con la integridad corticoestriatal. En
realidad, en pacientes con EH, el hipocampo compensa la disfunción gradual del núcleo
caudado, ayudando a mantener el reconocimiento de la ruta cerca del rendimiento
normal 213 , 319 .

Deterioro de la plasticidad sináptica y disfunción cognitiva en modelos de

ratón con EH
El descubrimiento de la mutación del gen responsable de la EH ocurrió en 1993 299 , lo
que permitió la generación de varios modelos genéticos de EH. Aunque la enfermedad
se ha reproducido en diversas especies, los modelos de ratón son los más utilizados. Los
diferentes modelos genéticos de ratón difieren en sus fenotipos como resultado de la
forma en que se inserta la huntingtina mutante en el genoma murino: (i) ratones
transgénicos exón ‐ 1: R6, N171‐82Q y los ratones condicional HD94Q ‐ tet off, y (ii) )
ratones transgénicos de longitud completa: cromosoma artificial de levadura (YAC),
cromosoma artificial de bacterias (BAC) HD y ratones knock-in (tabla(Tabla 1).1). Los
modelos de ratón HD muestran alteraciones en la plasticidad sináptica (Tabla(Tabla
2)2) y replicar el deterioro cognitivo observado en pacientes en HD (tabla (Tabla 3),3),
lo que brinda una excelente oportunidad para estudiar los mecanismos moleculares
subyacentes y probar posibles tratamientos para transferirlos a los pacientes [para una
revisión, ver Cepeda et al . 43 , Chang y col . 49 , Menalled y Brunner 187 y Plotkin y
Surmeier 228 ].
tabla 1
Modelos de ratón HD genéticamente modificados.
Modelo Construir Promotor Tamaño de Esperanza Referencias
de ratón repetición de vida
CAG

R6 / 1 Inserción del exón Huntingtin 116 32–40 w 77 , 78 , 79 , 305

1 del gen humano humano
de la EH en el
genoma del ratón

R6 / 2 Inserción del exón Huntingtin 144 13-16 11 , 12 , 62 , 177 , 186

1 del gen humano humano semanas
de la EH en el
genoma del ratón

N171‐ Inserción de los Proteína 82 16-24 268

82Q primeros 171 aa priónica de semanas
del fragmento N- ratón
terminal
del gen humano de
la EH en el
genoma del ratón

HD94‐ Inserción de un CamKIIa ‐ 94 Normal 340

tet off fragmento tTA
quimérico de exón
1 de ratón /
humano con
expansión de
polyQ en el
Modelo Construir Promotor Tamaño de Esperanza Referencias
de ratón repetición de vida
CAG

genoma de ratón

YAC72 Cromosoma Huntingtin 72 Normal 121 , 271 , 314

artificial de humano
levadura que
expresa
huntingtina
mutante humana
de longitud
completa

YAC128 Cromosoma Huntingtin 128 Normal 236 , 237 , 280 , 310 , 311

artificial de humano
levadura que
expresa
huntingtina
mutante humana
de longitud
completa

BACHD Cromosoma Huntingtin 97 Normal 76 , 107 , 123 , 236

artificial humano repeticiones
bacteriano que mixtas CAG
expresa la / CAA
huntingtina
mutante humana
Modelo Construir Promotor Tamaño de Esperanza Referencias
de ratón repetición de vida
CAG

de longitud
completa

Hdh92Q Reemplazo del Huntingtin 92 Normal 85 , 324 , 327

exón 1 del gen de de ratón
la huntingtina
de ratón con un
exón humano
mutante 1

Hdh111Q Reemplazo del Huntingtin 111 Normal 324 , 325 , 326 , 327

exón 1 del gen de de ratón
la huntingtina
de ratón con un
exón humano
mutante 1

CAG140 Inserción de Huntingtin 140 Normal 188

repeticiones CAG de ratón
en el gen de
la huntingtina
del ratón

CAG150 Inserción de Huntingtin 150 Normal 87 , 165 , 344

repeticiones CAG de ratón
 Modelo Construir Promotor Tamaño de Esperanza Referencias
de ratón repetición de vida
CAG

en el gen de
la huntingtina
del ratón

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Información sobre la inserción de la construcción, el promotor utilizado para expresar la mutación, el
número de repeticiones de CAG y la vida útil. Semanas (w).

Tabla 2
Alteraciones en la plasticidad sináptica en modelos de ratón con EH.

Modelo Corteza Estriado Hipocampo Referencias

de cerebral
ratón

R6 / 1 Pérdida de Disminución Disminució 36 , 46 , 57 , 59 , 60 , 99 , 190 , 192 , 286 , 30

plasticidad de EPSC n de LTP en 6
cortical (8- espontáneas cortes de
10 semanas) en MSN (9 a cerebro (5
13 meses) semanas)

Aumento de Aumento de LTP

LTD (2 las IPSC alterado in
meses) espontáneas vivo (13-14
seguido de (12 a 15 semanas)
una meses)
reducción
en la
expresión
Modelo Corteza Estriado Hipocampo Referencias
de cerebral
ratón

de LTD (5
meses) y
pérdida de
LTD (7-9
meses) en
las sinapsis
perirrinales

Disminució Disminución Mayor LTD

n de la de la en las
densidad y densidad y sinapsis
longitud de longitud de la CA1 (12
la columna columna semanas)
dendrítica dendrítica (8
(8 meses) meses)
Disminució
n de la
densidad de
la columna
dendrítica
(20 w)

R6 / 2 Corteza Disminución LTP 4, 45, 47, 57, 58, 115, 122, 141, 148, 166, 200

hiperexcitab progresiva de reducido y , 201, 254
le y mayor EPSC LTD
susceptibili espontáneos aberrante en
dad a en MSN (5-7 las sinapsis
Modelo Corteza Estriado Hipocampo Referencias
de cerebral
ratón

convulsione semanas) CA1 (5

s (3 semanas)
semanas)

Increased No
spontaneous differences in
IPSCs (3–4 the LF IPSCs
w)

Decreased Increased
spontaneous spontaneous
IPSCs and IPSCs (5–7 w
increased and 9–14 w)
spontaneous
EPSCs (13
w)

Dendritic Progressive
spine loss dendritic
(3–4 w) spine loss (4–
10 w)

Dysfunctional
communication between
cortex and striatum (7–9 w)
Modelo Corteza Estriado Hipocampo Referencias
de cerebral
ratón

YAC72 Increased NMDAR‐ Increased 121, 161, 162, 194

mediated EPSCs in MSNs LTP (6 mo)
(21–31 d) after stimulation
of cortical afferents in
corticostriatal slices

Altered early corticostriatal Reduced

synaptic function (21–30 d), LTP (10
including presynaptic mo)
dysfunction and propensity
towards synaptic depression

YAC12 Altered early corticostriatal Reduced 57, 58, 90, 129, 179, 331, 334

8 synaptic function (21–30 d) paired‐pulse
depression
in the DG
(3–6 mo)

Presynaptic dysfunction, Enhanced

propensity towards synaptic post‐tetanic
depression and altered and short‐
AMPAR function term
potentiation
after HF
Biphasic age‐dependent stimulation
changes in corticostriatal
Modelo Corteza Estriado Hipocampo Referencias
de cerebral
ratón

function: (3–6 mo)

Increased synaptic currents

and glutamate release (1
mo)

Reduced evoked synaptic

currents and glutamate
release (7–12 mo)

Increased Reduced
spontaneous spontaneous
EPSCs (12 EPSCs (6 and
mo) 12 mo)

Increase Reduced
spontaneous spontaneous
IPSCs (6 LF IPSCs (6
and 12 mo) and 12 mo)

Increased
spontaneous
HF IPSCs (1,
2, 12 mo)
Modelo Corteza Estriado Hipocampo Referencias
de cerebral
ratón

Progressive
dendritic
spine density
loss (3, 6, 12
mo)

BACH Progressive Progressive n.r. 107, 123, 236, 248, 284

D reduction of reduction of
cortical excitation
excitation onto MSNs
and (3–6 mo)
inhibition of
layer 2/3
pyramidal High

cells (3–6 excitability of

mo) MSNs (18

mo)

Reduced
dendritic
spine density
(18 mo)

Hdh92 n.r. n.r. Reduced 172

Q LTP (4–6
mo)
Modelo Corteza Estriado Hipocampo Referencias
de cerebral
ratón

Hdh111 n.r. n.r. Reduced 172

Q LTP (2 mo)

Reduced
actin
polymerizat
ion in
dendritic
spines after
TBS‐
induced
LTP

Hdh Impaired induction and Reduced 28, 239

7Q/111 maintenance of LTP (6 mo)
Q corticostriatal LTP (2 and 4
mo)

Decreased
dendritic
spine
Decreased No density and
dendritic alterations in altered
spine dendritic distribution
density and spine density with a
a shift in (2 mo) specific
Modelo Corteza Estriado Hipocampo Referencias
de cerebral
ratón

their
distribution
(2 mo)

Progressive Decrease of
decrease of glutamatergic
glutamaterg excitatory reduction in
ic excitatory postsynaptic the proportion
postsynapti sites (8 mo) of thin spines
c sites (2 (8 mo)
and 8 mo)

CAG14 Increased Reduced n.r. 57, 58, 66, 157

0 spontaneous spontaneous
EPSCs (12 EPSCs (12
mo) and 18 mo)

Increased Reduced
spontaneous spontaneous
IPSCs (6 LF IPSCs (12
and 12 mo) and 18 mo)

Increased
spontaneous
HF IPSCs
 Modelo Corteza Estriado Hipocampo Referencias
de cerebral
ratón

(12 mo)

Terminales
axondendrític
as
talamostriatal
es reducidas
(1 mes)

Pérdida de
terminales
corticoestriat
ales (12
meses)

Espinas
dendríticas
reducidas en
MSN (20 a
26 meses)

Abrir en una ventana separada

Alteraciones en la plasticidad sináptica (propiedades electrofisiológicas y densidad / morfología de la
columna dendrítica) de poblaciones neuronales de la corteza cerebral, el cuerpo estriado y el hipocampo
de modelos de ratón con EH. Depresión a largo plazo (LTD); Potenciación a largo plazo
(LTP); Corrientes postsinápticas excitatorias (EPSC); Corrientes postsinápticas inhibidoras
(IPSC); Cornus Ammonis 1 (CA1); Neuronas espinosas de tamaño mediano (MSN); N -metil- D  receptor
aspartato (NMDAR); receptor de propionato de α ‐ amino ‐ 3 ‐ hidroxil ‐ 5 ‐ metil ‐ 4 ‐ isoxazol
(AMPAR); Circunvolución dentada (DG); baja frecuencia (LF); alta frecuencia (HF); Estimulación de
ráfaga theta (TBS); Semanas (w); Meses (meses); No informado (nr).
Tabla 3
Déficits cognitivos, psiquiátricos y motores en modelos de ratón con EH.

Modelo de Déficits cognitivos y Déficits motores Referencias

ratón psiquiátricos

R6 / 1 8-12 semanas 14 w 8 w (AR) 36 , 99 , 102 , 177 , 239

R6 / 2 4-8 semanas 6 a 8 semanas 41 , 97 , 166 , 177 , 287

N171‐82Q 14 semanas 11 semanas 184 , 243 , 268

HD94‐ tet off nr 4 semanas 69 , 340

YAC72 nr Hiperactividad (7-9 meses) 121

16 meses

YAC128 7-8,5 meses Hipercinesia (3 meses) 236 , 280 , 311 , 312 , 313

Hipocinesia (6 meses)

2 a 12 meses (AR)

BACHD 2 a 12 meses 2 a 12 meses (AR) 76 , 107 , 123 , 236

 Modelo de Déficits cognitivos y Déficits motores Referencias
ratón psiquiátricos

Hdh92Q 4 meses 21 meses 31 , 304

Hdh111Q nr 24 meses 325

Hdh7Q / 6 meses 8 meses 28 , 98 , 239 , 342 , 343

111Q

2 a 6 meses (AR)

CAG140 4 a 6 meses Hipercinesia (1-3 meses) 118 , 188

Hipocinesia (a partir de 3
meses)

4 a 12 meses

CAG150 4 meses 4 a 10 meses 32 , 165

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Información sobre la edad a la que los modelos de EH comienzan a presentar déficits cognitivos,
psiquiátricos y motores. Los déficits motores incluyen varios parámetros: 1) aprendizaje de nuevas
habilidades motoras (evaluado con la tarea de aceleración de la varilla giratoria (AR)), 2) hipo /
hiperactividad y 3) coordinación motora (evaluada mediante varias pruebas motoras). Se puede encontrar
información específica sobre cada modelo en las referencias citadas. Semanas (w); Meses (meses); No
informado (nr).

La electrofisiología es uno de los métodos mejor caracterizados para evaluar la

plasticidad sináptica. La potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo
(LTD) son paradigmas comúnmente utilizados para evaluar las propiedades
sinápticas 13 , 21 , 103 , 173 . Varios estudios indican que las sinapsis excitadoras exhiben las
alteraciones más importantes en la EH 47 , 79 , 160 , y numerosos informes han concluido
que la plasticidad sináptica corticoestriatal e hipocampal están alteradas (tabla(Tabla
2).2). Estos estudios sugieren que los déficits sinápticos, incluidas las alteraciones en la
transmisión sináptica, la plasticidad y la densidad / morfología aberrante de la columna,
pueden ser los desencadenantes iniciales de los déficits cognitivos observados en la
EH 204 . Curiosamente, un estudio reciente que utilizó un modelo de células de cocultivo
corticostriatal de ratones de tipo salvaje y YAC128 demostró un desarrollo deficiente de
la conectividad sináptica excitadora y una complejidad dendrítica reducida en los MSN
YAC128. Además, también se observaron una serie de otras características de
sinaptopatía asociadas con la EH informadas previamente en el cuerpo estriado de los
ratones con EH en etapas medias o tardías 245 37.. Sorprendentemente, la huntingtina
mutante es necesaria pre y postsinápticamente para provocar estos efectos, lo que está
de acuerdo con hallazgos previos que muestran que su expresión selectiva en neuronas
estriatales o corticales es insuficiente para recapitular completamente el fenotipo
conductual y neuropatológico de la EH 110 , 111 , 323 . En la misma línea, la ausencia de
huntingtina mutante en aferentes corticales solo mejora parcialmente la actividad y el
comportamiento neuronal estriatal en un modelo de ratón condicional de HD 76 . En
conjunto, estos estudios apuntan a la existencia de interacciones patógenas célula-célula
que dan forma a la progresión de los déficits estriatales.
Ir a:

MECANISMOS ALTERADOS SUBYACENTE DISFUNCIÓN

SINÁPTICA Y DETERIORO COGNITIVO EN HD
La disfunción neuronal y el deterioro cognitivo preceden a los síntomas motores y la
muerte neuronal en pacientes con EH, y ocurren mucho antes (o en ausencia) de la
muerte celular en modelos de ratón con EH, lo que sugiere que los déficits cognitivos
tempranos pueden ser una consecuencia de la disfunción sináptica más que de pérdida
de células 180 , 194 , 210 , 269 , 316 . De hecho, la huntingtina se une a una amplia gama de
proteínas intracelulares, muchas de ellas responsables de la transmisión sináptica 275 , y
la huntingtina mutante está presente en las terminales presinápticas 216 , 281 y
postsinápticas 294, donde interactúa con varias proteínas relacionadas con la sinapsis que
deterioran la función sináptica en ratones con EH 147 , 281 , 354 . Además, la presencia de
huntingtina mutante altera numerosos mecanismos celulares y moleculares que incluyen
la agregación de proteínas, la interacción proteína-proteína, la señalización del calcio, la
función mitocondrial, la regulación transcripcional y la remodelación de la cromatina, el
transporte de vesículas, la liberación de neurotransmisores y la actividad del
receptor 294 , 351 , 354. Potencialmente, todas estas alteraciones pueden afectar el
funcionamiento neuronal, la plasticidad sináptica y, en última instancia, la función
cognitiva. No obstante, en las siguientes secciones nos centraremos principalmente en
aquellos mecanismos alterados que se ha demostrado que participan en la disfunción
neuronal que conduce a déficits de plasticidad sináptica y / o deterioro cognitivo.

Pérdida de columna
Las espinas dendríticas desempeñan un papel fundamental en la transmisión sináptica y
la plasticidad porque los cambios en su morfología y densidad modulan la formación y
el mantenimiento de las sinapsis, lo que permite la dinámica de los circuitos
neurales 274 , 309 , 320 . Varios estudios demuestran alteraciones sinápticas en neuronas de
MSN 81 , 106 y en neuronas piramidales corticales prefrontales 283 de muestras cerebrales
post mortem de HD. Además, los estudios en modelos de ratón con EH también
proporcionan evidencia de morfología dendrítica alterada (Tabla(Tabla 2).2). A
continuación, describimos los mecanismos que contribuyen a estas alteraciones.

Señalización RhoGEF / GAP: Kalirin-7

Kalirin-7, una proteína postsináptica del factor de intercambio de guanina específico del
cerebro para las pequeñas GTPasas 223 similares a Rho, ha surgido como un regulador
clave de las sinapsis excitadoras. La sobreexpresión de Kalirin-7 provoca un aumento
en la densidad de la columna dendrítica, el tamaño de la columna y el número de
sinapsis, mientras que la caída de Kalirin-7 promueve la contracción de la columna y la
pérdida de neuronas corticales y del hipocampo cultivadas 174 , 175 , 221 , 222 . Es importante
destacar que, y de acuerdo con los experimentos in vitro , estas alteraciones en las
sinapsis excitadoras se correlacionan con una disminución en la magnitud de la LTP del
hipocampo, una reducción de la transmisión sináptica glutamatérgica en la corteza y una
función cognitiva deteriorada 39 , 175, 221 , 222 , 335 , apoyando así un papel para Kalirin-7 en
los procesos de aprendizaje y memoria a través de la modulación de la plasticidad
estructural. Curiosamente, interactúa kalirin con la proteína huntingtina asociada a 1 55 ,
y alteraciones en las sinapsis excitadoras se producen en las etapas iniciales de la
enfermedad en modelos de HD de ratón 47 , 79 , 172 . Se ha sugerido que estas alteraciones
sinápticas contribuyen a los síntomas cognitivos tanto en pacientes con EH como en
modelos animales 166 , 197 , 304 , 313. En un estudio reciente, y tras un análisis amplio de
proteínas relacionadas con sinápticos como las subunidades del receptor NMDA
(GluN1 y GluN2B) y AMPA (GluA1), presinápticas (VGlut1 y sinaptofisina) y
postsinápticas (Kalirin-7, PSD95, Shank3 y CaMKII) proteínas de andamiaje y
señalización, solo Kalirin-7 mostró una reducción temprana y específica en la corteza de
los ratones Hdh Q7 / Q111 y R6 / 1, que se correlaciona con la alteración de la columna
dendrítica cortical, la plasticidad sináptica corticostriatal alterada y los déficits
conductuales de aprendizaje motor y de procedimiento en 2 - y ratones Hdh Q7 / Q111 de 6
meses 239. Apoyando la hipótesis de que la pérdida de Kalirin-7 en la corteza de los
ratones jóvenes con EH podría estar asociada con la pérdida temprana de las sinapsis
excitadoras en la EH, la sobreexpresión de Kalirin-7 restaura el número de sinapsis
glutamatérgicas corticales en neuronas corticales de HD cultivadas maduras 239 .

GluN3A
Los NMDAR juegan un papel crucial en la remodelación y el mantenimiento de las
sinapsis excitadoras, y su actividad se altera en los MSN de los ratones con EH 272 . La
hiperfunción de NMDAR se puede detectar en HD MSN en las primeras etapas 159 , 193 ,
mucho antes de la sinapsis y la pérdida de la columna vertebral, los déficits
conductuales y la muerte neuronal, lo que apunta a que la señalización a través de estos
receptores es un actor clave en la cascada patógena de la EH.
PACSIN1 controla la eliminación endocítica de los NMDAR que contienen
GluN3A 224 . GluN3A se expresa en gran medida en el cerebro durante el desarrollo
posnatal temprano para prevenir la plasticidad y la estabilización prematuras de la
sinapsis, pero su expresión disminuye después 135 , 179 , 247 , 328 . Sin embargo, un estudio
reciente encontró que la huntingtina mutante se une y secuestra a PACSIN1, lo que
provoca su redistribución subcelular lejos de la sinapsis y promueve la acumulación de
NMDAR que contienen GluN3A en la superficie de las neuronas estriatales. De
acuerdo, los niveles de GluN3A aumentan en el cuerpo estriado de la EH humana y en
las fracciones de la membrana estriatal obtenidas de distintos modelos de ratones con
EH, incluidos R6 / 1, YAC128 y Hdh Q111.ratones knock-in 179 , lo que sugiere que esta
redistribución de GluN3A tiene un papel patológico. La contribución de la reactivación
de GluN3A en MSN como un factor importante en la patogénesis de la EH recibe apoyo
del hallazgo de que la sobreexpresión de GluN3A replica la conectividad sináptica
reducida observada en MSN de ratones YAC128, mientras que la falta de GluN3A
corrige la mejora temprana de las corrientes NMDAR y previene ambas y patología
progresiva de la columna dendrítica en MSN de ratones YAC128. Es importante
destacar que también mejora el deterioro motor y cognitivo dependiente del cuerpo
estriado 179 . Por lo tanto, estos estudios revelan un novedoso mecanismo temprano de la
enfermedad que media la disfunción de NMDAR y la pérdida de sinapsis en HD MSN.

Entrada de Ca 2+ operada por la tienda

Los experimentos de deleción de GluN3A sugieren que la expresión de GluN3A es
necesaria para / permisiva de la patogénesis de la EH [ 179] . Sin embargo, otros
mecanismos paralelos parecen ponerse en marcha por la presencia de huntingtina
mutante, lo que conduce a la pérdida de la columna vertebral en HD MSN. La
desregulación de la señalización de Ca 2+ neuronal intracelular juega un papel en la
progresión de la EH 17 , 18 , 191 . La huntingtina mutante interactúa con el receptor de
inositol ‐ 1,4,5 ‐ trisfosfato tipo 1 (InsP3R1), un canal de liberación de Ca 2+ del retículo
endoplásmico neuronal (ER) , lo que provoca su sobreactivación y liberación excesiva
de Ca 2+ desde el ER 295 , 296 . Ca 2+La liberación del RE estimula los canales de entrada
de Ca 2+ operados por depósitos neuronales (nSOC) en la membrana plasmática 240 , y
esta vía juega un papel importante en el mantenimiento de las espinas de hongos
postsinápticos en las neuronas del hipocampo 233 , 293 , 347 . Curiosamente, se informó un
nSOC elevado en los MSN cultivados de los ratones YAC128 332 , lo que sugiere que la
función aberrante de InsP3R1 y la homeostasis de ER Ca 2+ interrumpida podrían
contribuir a la pérdida de la columna vertebral en los MSN en la EH. Curiosamente, la
caída de InsP3R1 suprime la fuga de Ca 2+ de la sala de emergencias, reduce los niveles
de nSOC en las espinas y es suficiente para prevenir la pérdida de la espina en los
YAC128 MSN 331 .

Señalización neurotrófica deteriorada: desequilibrio TrkB / p75 NTR

Un déficit en el soporte neurotrófico se considera un factor clave en la neuropatología
de la EH. En particular, se informó una reducción en los niveles de proteína BDNF en
varias regiones del cerebro de pacientes con EH y modelos de
ratón 83 , 96 , 348 , 349 , 350 , 351 . Sin embargo, este hallazgo general no se ha replicado en un
estudio reciente en el que se evaluaron los niveles de ARNm de BDNF cortical en
ratones knock-in BACHD y heterocigotos Q175 utilizando múltiples cebadores y genes
de referencia 227 , desafiando así la opinión de que este déficit neurotrófico es un
mecanismo patogénico importante en HD.
El BDNF ejerce efectos tróficos al unirse a sus receptores TrkB y p75 NTR . Se ha
demostrado que la unión del BDNF al receptor TrkB promueve la supervivencia
neuronal 207 , 279 , mientras que la unión del BDNF a p75 NTR podría potenciar la función
Trk 20 , 42 , 176 , 282 o activar las cascadas de muerte celular 56 , 86 , 303 . En particular,
mientras que BDNF induce LTP hipocampal a través de TrkB 230 , p75 NTR ha estado
involucrado en la regulación de LTD sin afectar LTP 251 , 329 [para revisión, ver Luet
al . 169 ]. Estas alteraciones en la transmisión sináptica están asociadas a cambios
estructurales. Por lo tanto, una deficiencia en la señalización intracelular mediada por
BDNF causa anomalías dendríticas en el cuerpo estriado y la corteza cerebral 8 , 105 ,
mientras que la activación de p75 NTR bloquea el alargamiento axonal y dendrítico y la
arborización mediante la activación de RhoA, una Rho GTPasa que regula
negativamente el alargamiento de neuritas y actina montaje 329 , 341 .
Es importante destacar que se han informado niveles reducidos de TrkB en modelos
celulares y de ratón con EH, así como en pacientes con EH 93 , 95 , 352 . Además, existe un
aumento de la expresión de ARNm de p75 NTR en el caudado, pero no en la corteza, de
los pacientes con EH 352 . Por lo tanto, existe un desequilibrio entre la expresión de TrkB
y p75 NTR en el núcleo caudado de los pacientes con EH, y en el estriado y el hipocampo,
pero no en la corteza, de los modelos de ratón con EH en estadios tempranos de la
enfermedad 28 , 29 , lo que sugiere que este El desequilibrio contribuye a la patología de
la EH precoz y progresiva. Curiosamente, la normalización genética de p75 NTR en
HdhLos ratones Q7 / Q111 rescatan la plasticidad sináptica del hipocampo y la función de la
memoria y previenen las alteraciones de la columna dendrítica del hipocampo,
probablemente mediante la normalización de la actividad de RhoA
GTPasa 28 , 190 . Reforzando el papel de p75 NTR en los déficits cognitivos en la EH, la
sobreexpresión de p75 NTR en el hipocampo de animales de tipo salvaje reproduce los
déficits de memoria observados en ratones con EH 28 , mientras que la caída
de p75 NTR específica del hipocampo previene la manifestación de deterioro
cognitivo. Juntos, estos hallazgos demuestran que p75 NTRla regulación positiva juega un
papel en los déficits sinápticos y de aprendizaje y memoria observados en ratones con
EH. De acuerdo con estos datos, la sobreexpresión de p75 NTR en las neuronas del
hipocampo disminuye la densidad de la columna vertebral 345 , mientras que
los ratones nulos p75 NTR exhiben un aumento de la densidad de la columna dendrítica
del hipocampo, un mejor aprendizaje espacial y una mayor LTP 10 , 108 . Además,
Plotkin et al. han demostrado que aunque la producción cortical de BDNF, su liberación
al cuerpo estriado y la activación de TrkB son normales en ratones BACHD y ratones
heterocigotos con knock-in zQ175 HD, el BDNF no apoya la LTP corticostriatal
específicamente en las sinapsis corticostriatales de la vía indirecta. Es importante
destacar que este tipo de plasticidad se puede rescatar derribando p75 NTR o inhibiendo
sus objetivos descendentes RhoA, ROCK y el homólogo de fosfatasa y tensina
eliminado en el cromosoma 10 (PTEN), lo que indica que la señalización mejorada a
través de p75 NTR y PTEN antagoniza la función de TrkB y la LTP
corticostriatal. 227. Queda por determinar si esta mejoría en la conectividad
corticoestriatal se puede reproducir en otros modelos de EH y si se traduce en una
mejoría del aprendizaje dependiente de los corticoestriatales o de los síntomas motores.
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DETERIORO COGNITIVO

Receptor de adenosina tipo 2A

Los modelos de ratón HD muestran un aprendizaje inverso reducido y déficits de
memoria de trabajo 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 166 , 183 , 304 , 313 como los primeros pacientes con
HD 100 , 214 . Este tipo de deterioro cognitivo, que afecta significativamente la calidad de
vida del paciente, representa una disfunción primaria de la vía corticoestriatal 44 , 47 . En
un estudio reciente, Chen y colaboradores 164evaluaron la capacidad de la inactivación
del receptor de adenosina tipo 2A (A2AR) para revertir los déficits en la memoria de
trabajo y la plasticidad sináptica en las primeras etapas de la EH. Sus resultados
muestran que la inactivación genética o farmacológica de A2AR previene los déficits de
la memoria de trabajo en ratones R6 / 2, sin modificar la disfunción motora. Además,
aunque los ratones de tipo salvaje y R6 / 2 muestran LTD y LTP similares en las
sinapsis corticoestriatales, y el bloqueo farmacológico de A2AR inhibe la LTP en un
grado similar en ambos genotipos, reduce selectivamente la amplitud de LTD en ratones
mutantes 164 . Por lo tanto, el A2AR estriatal surge como un objetivo novedoso para
luchar contra la inflexibilidad cognitiva, es decir, el deterioro de la memoria de trabajo,
informado en la fase prodrómica de la EH 214 , 291 .

Sobreactivación de PKA
La plasticidad sináptica y los procesos de aprendizaje y memoria dependen de un
equilibrio adecuado entre las actividades de quinasa y fosfatasa 137 , 178 , 182 . Cambios en
la expresión y actividad de diferentes fosfatasas 73 , 80 , 189 , 226 , 258 , 260 , 262 , 333 , 337 , 338 y
quinasas 5 , 78 , 94 , 102 , 212 , 256 , 257 , 260, 262 , 336 (y revisado por Bowles y Jones 27 ) se han
informado en modelos de EH y cerebro humano, lo que sugiere que la función aberrante
de estas proteínas probablemente contribuye a la patogénesis de la EH. Aunque las
alteraciones en las distintas fosfatasas pueden potencialmente contribuir, directa o
indirectamente, a los déficits de plasticidad sináptica y al deterioro cognitivo en la EH,
esta cuestión queda por abordar directamente 100 . Por el contrario, se ha demostrado que
la sobreactivación de la proteína quinasa (PKA) dependiente del monofosfato cíclico 3′5
′ de la adenosina contribuye a los déficits cognitivos y sinápticos dependientes del
hipocampo en los ratones con EH del exón 1 102 , 306 .
Se sabe que la vía PKA regula tipos específicos de plasticidad sináptica a largo plazo
(revisada por Nguyen y Woo 202 ), y juega un papel crítico en el aprendizaje dependiente
del hipocampo y la formación de la memoria 1 , 132 , pero la activación persistente y
aberrante de PKA puede conducir a deterioro de la memoria 1 , 25 , 71 , 136 , 226 . Asimismo,
el aumento de la actividad de la PKA del hipocampo conduce a una disfunción
cognitiva en los ratones R6 / 2, como lo demuestra el efecto beneficioso de la inyección
intrahipocampal de Rp-cAMP, un inhibidor de la PKA, sobre la memoria de
reconocimiento 102. Para reforzar estos hallazgos, los niveles de cAMP son más altos en
las terminales nerviosas del hipocampo de los ratones R6 / 1 que en los controles, y los
receptores de dopamina tipo 1 (D1) y A2A muestran una mayor respuesta a sus ligandos
en ratones mutantes. Esto conduce a la sobreactivación de la PKA en el hipocampo y
participa en un mecanismo de oclusión 306 . De hecho, un bloqueo crónico combinado de
D1R y A2AR, pero no un solo bloqueo agudo o crónico de cualquiera de los receptores
por sí solo, normaliza la actividad de PKA en el hipocampo y mejora la disfunción
cognitiva en ratones R6 / 1 306 . Además, y a diferencia de los ratones mutantes
inyectados con vehículo, los animales R6 / 1 inyectados diariamente con SCH23390
(antagonista D1R) más SCH58261 (antagonista A2AR) muestran una inducción
significativa de LTP in vivo.. En general, estos datos muestran que el bloqueo D1R y
A2AR normaliza la actividad de PKA del hipocampo, mejora la potenciación sináptica
en la región CA3-CA1 y mejora la disfunción cognitiva en ratones R6 / 1 306 .
En la EH, los síntomas no motores incluyen trastornos del sueño y circadianos (revisado
por Morton 198 ). Curiosamente, la regulación al alza patológica de la señalización de
cAMP / PKA se ha implicado en anomalías del sueño y la actividad en modelos de
mosca HD. La actividad elevada de PKA en moscas sanas produce patrones de sueño y
actividad similares a los que se encuentran en moscas que expresan huntingtina
mutante, mientras que la reducción genética de PKA elimina los déficits de sueño /
actividad, restaura la respuesta homeostática y extiende la vida útil en moscas con
EH. Sorprendentemente, la disminución de la PKA también previene el deterioro
inmediato de la memoria en el modelo de HD moscas 104 .
En resumen, la actividad de PKA aberrante puede ser una consecuencia general de la
expresión de huntingtina mutante y puede ser la base de la disfunción neuronal en
distintas áreas del cerebro y varios fenotipos de EH. Por ejemplo, las anomalías en el
sueño y los ritmos circadianos tienen un impacto negativo en la función cognitiva,
emocional y psiquiátrica.

Señalización de cGMP deficiente

La vía de señalización de óxido nítrico / guanilil ciclasa soluble / 3 ′, 5′-guanosina
monofosfato cíclico / proteína quinasa dependiente de cGMP (NO / sGC / cGMP /
cGK) ha sido ampliamente implicada en la plasticidad sináptica y en el aprendizaje y la
memoria en varios cerebros regiones, incluido el hipocampo (revisado por Kleppisch y
Feil 143 ). Curiosamente, los niveles de ARNm de la NOS neuronal (nNOS) están
disminuidos en el caudado de los pacientes con HD 205 , y también se producen cambios
en los niveles de la proteína nNOS en el cuerpo estriado y la corteza de los modelos de
ratón con EH 63 , 64 , 65 , 125 , 225. El estudio de la integridad de la vía nNOS / cGMP en el
hipocampo de ratones con EH, y de su posible contribución al aprendizaje del
hipocampo y los déficits de memoria, ha demostrado que los niveles de nNOS y cGMP
se reducen significativamente en el hipocampo de ratones R6 / 1. y que una inyección
aguda posterior al entrenamiento con sildenafil, un inhibidor selectivo de la
fosfodiesterasa específica de GMPc (PDE) 5 24 , aumenta los niveles de GMPc y mejora
la memoria de reconocimiento de objetos novedosos y el aprendizaje de evitación
pasiva 261 . Estos datos apoyan la idea de que la disminución de los niveles de cGMP del
hipocampo contribuye a la disfunción cognitiva en ratones R6 / 1. Otro estudio
realizado en el modelo tóxico del ácido 3-nitropropiónico de rata de la EH muestra que
el tratamiento con sildenafil mejora el rendimiento de la memoria en el laberinto de
agua de Morris 298. Es importante destacar que los niveles de cGMP también se reducen
en el hipocampo de los pacientes con HD 261 . Por lo tanto, la inhibición de la PDE5
puede resultar beneficiosa para mejorar los déficits cognitivos dependientes del
hipocampo en la EH.

Desregulación transcripcional: CREB y su coactivador CBP

Se ha demostrado una desregulación transcripcional en el cerebro humano con EH, así
como en modelos de enfermedad in vivo e in vitro  67 , 120 , 155 , 170 , 171 , 181 , 258 . La
huntingtina mutante puede causar una desregulación transcripcional por (i) secuestro de
reguladores transcripcionales positivos como la proteína de unión a TATA 267 , la
proteína de especificidad ‐ 1163 o la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc
(CREB) proteína de unión (CBP) 267 , 289; (ii) pérdida de interacción con reguladores
transcripcionales negativos, como el elemento represor 1 transcripción / factor
silenciador restrictivo de neuronas (NRSE), lo que resulta en la translocación nuclear
del complejo REST / NRSF y la represión transcripcional de varios genes neuronales
específicos 353 y (iii) aumentando la ubiquitinación y metilación de histonas, y
reduciendo la acetilación de histonas 273 .
CREB es un factor de transcripción que media los cambios dependientes del estímulo en
la expresión de genes críticos para la supervivencia, la plasticidad y el crecimiento
neuronal 152 , 154 , 167 , 168 . La actividad de CREB está regulada por fosforilación en la
serina 133 (Ser133) y en sitios adicionales, así como por asociación con coactivadores
de CREB 253 . De hecho, la fosforilación de CREB en Ser133 facilita la unión del
coactivador transcripcional CBP 53 , 146 , 215 , 242 . La interacción entre CREB y CBP, u
otros miembros de la maquinaria transcripcional, facilita la expresión génica 84 , 215. De
hecho, CBP ha surgido como un regulador clave de la transcripción mediada por CREB
al actuar como coactivador transcripcional de CREB 26 , 53 , 244 y como histona
acetiltransferasa (HAT) para alterar la estructura represiva de la cromatina y permitir la
transcripción de genes 48 , 130 , 208 , 318 . La expresión de genes diana relacionados con
CREB está regulada a la baja en varios modelos in vitro e in vivo de
HD 96 , 206 , 292 . Además, la huntingtina mutante interactúa con la CBP y bloquea su
actividad HAT 288. Es importante destacar que la hipoacetilación de la histona H3 se
asocia con la regulación a la baja de genes en ratones R6 / 2 y líneas celulares 263 knock-
in .
La transcripción de genes inducida por la actividad es necesaria para la plasticidad
sináptica normal del hipocampo y la consolidación de la memoria 9 , 131 , y evidencia
convincente indica que CREB es esencial para la expresión génica de la memoria
inducida por la actividad 15 , 276 . Además, varios estudios muestran una acetilación de
cromatina reducida y déficit de LTP del hipocampo y de memoria a largo plazo (LTM)
en modelos de ratón con actividad de CBP comprometida 2 , 51 , 209 , 266 , 308 , 330 . De
acuerdo con estos datos, los niveles de CBP se reducen en el hipocampo de pacientes en
HD y Hdh Q7 / Q111ratones en estrecha correlación con la presencia de déficit de memoria
espacial y de reconocimiento 98 . Además, los niveles reducidos de CBP en ratones
Hdh Q7 / Q111 se asocian con una desregulación selectiva de los genes diana CREB / CBP
relacionados con la memoria y la plasticidad sináptica ( c ‐ fos, Nr4a2 y Arc ) 98 . La
expresión y / o actividad reducida de CBP se ha asociado con una acetilación de H3
disminuida en modelos de ratón de disfunción cognitiva 51 , 144 , 255 . De manera
constante, los niveles disminuidos de CBP del hipocampo son paralelos a la acetilación
disminuida de H3 en Hdh Q7 / Q111ratones, lo que sugiere que los niveles más bajos de CBP
y la disminución de la acetilación de histonas son responsables, al menos en parte, de la
disfunción de la memoria en la EH 98 . De acuerdo con los estudios que muestran que la
actividad de CBP HAT juega un papel crucial en los procesos de consolidación de la
memoria 144 , y que la tricostatina A (TSA), un inhibidor general de la histona
desacetilasa, mejora la consolidación de la memoria dependiente del hipocampo al
aumentar la expresión de genes específicos durante la consolidación de la memoria 315 ,
TSA revierte el deterioro de LTM en ratones Hdh Q7 / Q111 , acompañado de niveles
aumentados de c ‐ fos y Arc  98 .
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ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
Actualmente, no existe un tratamiento eficaz conocido para la disfunción cognitiva en la
EH, ya que hasta ahora los ensayos clínicos han probado los potenciadores cognitivos
tradicionales y los antidepresivos sin signos de eficacia [revisado por Killoran y
Biglan 139 ].
El hecho de que en la EH no se produzca la muerte neuronal hasta las últimas etapas de
la enfermedad sugiere que la disfunción neuronal y la plasticidad sináptica anormal se
producen antes y son responsables del deterioro cognitivo, lo que abre una ventana a las
intervenciones terapéuticas. Además, es probable que atacar esos eventos
fisiopatológicos tempranos proporcione mejores resultados terapéuticos que tratar de
prevenir la muerte celular una vez que las neuronas se ven gravemente afectadas. Como
se explicó anteriormente, la presencia de huntingtina mutante altera distintos
mecanismos celulares y moleculares, todos los cuales pueden afectar directa o
indirectamente el funcionamiento neuronal, lo que conduce a un deterioro sináptico y
cognitivo. En esta línea, varios enfoques genéticos, farmacológicos y no farmacológicos
han demostrado ser beneficiosos en modelos de HD, no necesariamente porque se
dirijan específicamente a un mecanismo alterado o cascada de señalización que
participa en la disfunción neuronal que conduce al deterioro cognitivo, sino porque
mejoran la expresión de subunidades receptoras, factores neurotróficos u otras
moléculas involucradas en los procesos de plasticidad, y / o porque reducen el nivel de
efectores perjudiciales. A continuación, proporcionamos uno de esos ejemplos. Las
PDE son las enzimas responsables de la degradación de cAMP / cGMP que, a través de
su diferente distribución subcelular, permiten la compartimentación y un estricto control
temporal y espacial de la señalización de nucleótidos cíclicos. y / o porque reducen el
nivel de efectores perjudiciales. A continuación, proporcionamos uno de esos
ejemplos. Las PDE son las enzimas responsables de la degradación de cAMP / cGMP
que, a través de su diferente distribución subcelular, permiten la compartimentación y
un estricto control temporal y espacial de la señalización de nucleótidos cíclicos. y / o
porque reducen el nivel de efectores perjudiciales. A continuación, proporcionamos uno
de esos ejemplos. Las PDE son las enzimas responsables de la degradación de cAMP /
cGMP que, a través de su diferente distribución subcelular, permiten la
compartimentación y un estricto control temporal y espacial de la señalización de
nucleótidos cíclicos.14 . Los inhibidores de PDE se consideran cada vez más como
potenciadores cognitivos 22 , 241 , 278 , 339 , y recientemente se examinaron las propiedades de
mejora cognitiva de un inhibidor de PDE10A en ratones R6 / 1. La PDE10A, una PDE
de doble sustrato cAMP / cGMP, está enriquecida en fracciones nucleares tanto en el
hipocampo de ratón salvaje como en el R6 / 1, sin diferencias en sus niveles o
distribución intracelular entre genotipos. El tratamiento crónico con papaverina, un
inhibidor de PDE10A, mejora la memoria espacial y de reconocimiento de objetos en
ratones R6 / 1, y probablemente funciona a través de la activación de la vía PKA, ya que
el nivel de fosforilación de distintos sustratos de cGK no se modifica en ninguno de los
genotipos 101. Estos resultados parecen contradecir el hallazgo de que el aumento de la
señalización de PKA en el hipocampo de los ratones R6 conduce a la hiperfosforilación
de los objetivos de la membrana de PKA implicados en la plasticidad sináptica y el
aprendizaje y la memoria, y al deterioro del reconocimiento de objetos y la memoria
espacial 102 , mientras que la señalización aberrante de PKA mejora el hipocampo.
función sináptica y cognitiva dependiente 102 , 306 . En general, estos estudios apoyan la
idea de que la hiperactividad de la PKA del hipocampo en ratones con EH no es un
evento global, sino más bien restringido a dominios subcelulares específicos 101 , 102. De
hecho, el efecto de mejora de la memoria de la papaverina en ratones R6 / 1
probablemente implica una recuperación parcial, pero significativa, de los niveles de
fosforilación de GluA1 junto con un aumento de la fosforilación de CREB en el
hipocampo 101 . Por tanto, la PDE10 podría ser una buena diana terapéutica para mejorar
el deterioro cognitivo del hipocampo en la EH. Sorprendentemente, aunque los niveles
de PDE10A estriatal se reducen mucho antes del inicio de los síntomas motores en la
EH 203 , como lo confirmó un estudio con el radioligando [18F] MNI ‐ 659A 259 , la
PDE10 se dirige a la disfunción estriatal. De hecho, los inhibidores de PDE10A han
atraído interés como posibles farmacoterapias novedosas para la EH 91 , 92 , 114 , 116 , 142.,
con ensayos clínicos en curso 116 . No obstante, en este apartado optamos por centrarnos
en aquellas estrategias con potencial terapéutico para el tratamiento de la disfunción
cognitiva en la EH cuya elección se justifica por la identificación de una vía afectada.
Se han propuesto cambios funcionales y morfológicos en la neocorteza como
desencadenantes iniciales de patología estriatal en la EH. En este contexto, hay una
reducción temprana y específica de los niveles corticales de Kalirin-7 en ratones con
EH, paralela a la alteración temprana de la columna dendrítica cortical, alteración de la
LTP corticostriatal y déficits cognitivos 239 . Es de destacar que el número de sinapsis
glutamatérgicas corticales en neuronas de HD cultivadas se puede restaurar con la
sobreexpresión de Kalirin-7 239. Aunque el estudio del impacto de la sobreexpresión de
Kalirin ‐ 7 en ratones adultos con EH se ve obstaculizado por limitaciones
metodológicas, la pérdida temprana de Kalirin ‐ 7 podría contribuir no solo a la
disminución de la densidad de la columna, sino probablemente también a la transmisión
sináptica corticostriatal alterada y los déficits cognitivos. En resumen, la identificación
de la regulación a la baja de Kalirin-7 en las etapas tempranas de la EH y su papel en la
modulación de las sinapsis excitadoras corticales de la EH 239 nos permite plantear la
hipótesis de que la función cortical podría restaurarse aumentando los niveles de
Kalirin-7. Dicho aumento podría ser el primer paso para prevenir la pérdida posterior de
conectividad corticoestriatal, disfunción estriatal y, posteriormente, degeneración
neuronal estriatal.
Con respecto a la pérdida de columna vertebral en MSN, se han dilucidado dos
mecanismos. Uno implica la reactivación aberrante de las subunidades de GluN3A
juveniles, que promueve la patología de la columna dendrítica temprana y progresiva
que probablemente subyace al deterioro cognitivo y motor y, en última instancia, a la
muerte neuronal. De hecho, la falta de GluN3A mejora el deterioro cognitivo y motor
dependiente del cuerpo estriado y reduce la muerte de las células estriadas en ratones
YAC128 179 , lo que ha llevado a la propuesta de que GluN3A podría ser un buen
objetivo para los enfoques terapéuticos en la EH 92 . El otro mecanismo está asociado
con la desregulación de la señalización de Ca 2+ neuronal intracelular , ya que se ha
demostrado que el nSOC mejorado causa pérdida sináptica en HD
MSN 331. Curiosamente, la inhibición de nSOC con EVP4593 no solo previene la
pérdida de la columna vertebral en YAC128 MSN, in vitro e in vivo  331 , sino que
también protege las HD MSN cultivadas contra la toxicidad del glutamato y mejora los
síntomas motores en un modelo de mosca de HD 332 , lo que respalda la posibilidad de
que la focalización nSOC podría tener un impacto beneficioso en la EH.
Otro regulador crucial de la plasticidad sináptica y la supervivencia neuronal propuesto
como un excelente objetivo terapéutico para tratar las características clínicas de la EH
es el BDNF 3 , 351 , 354 . Sin embargo, la administración de BDNF ha mostrado
importantes inconvenientes metodológicos en los modelos de HD 349 , y varios estudios
indican que el aumento de los niveles de BDNF solo mejora parcialmente el fenotipo de
HD 6 , 89 , 97 , 277 , 334 . Estudios previos realizados por nuestro grupo y otros demuestran
niveles reducidos de TrkB en pacientes y en diferentes modelos de HD 93 , 95 , 352. Junto
con la evidencia emergente de expresión / señalización desequilibrada de TrkB y
p75 NTR en la EH 28 , 29 , 221 , 227 , 352 , esto podría contribuir a la reversión incompleta de la
patología de la EH mediante la administración de la neurotrofina.
Aunque una reducción genética general de los niveles de p75 NTR en el cerebro de
ratón Hdh Q7 / Q111 no previene los déficits de aprendizaje motor o las anomalías
corticoestriatales LTP, los niveles de DARPP ‐ 32, un marcador estriatal que se sabe
que está reducido en ratones con EH desde las primeras etapas 19 , son
restablecido 28 . Estos resultados sugieren que la disfunción neuronal estriatal puede
mejorarse ligeramente, pero no prevenirse, mediante la regulación a la baja de
la expresión aberrante de p75 NTR en el cerebro de Hdh Q7 / Q111 . Por otro lado, la caída
específica de p75 NTR estriatal revierte las anomalías de la LTP corticoestriatal en ratones
BACHD 227 . En este contexto, es importante señalar que p75 NTRlos niveles no se alteran
en la corteza cerebral de los ratones con EH y de los pacientes 28 , 29 , lo que sugiere que
la disminución de los niveles corticales de p75 NTR en los ratones con EH puede ser
perjudicial para la plasticidad sináptica y los procesos cognitivos. La expresión alterada
de los receptores TrkB y p75 NTR altera la protección neuronal inducida por BDNF en un
modelo celular de HD y la reducción de los niveles de p75 NTR en cortes corticostriatales
de ratones Hdh Q111 / Q111 no solo aumenta la supervivencia celular, sino que también previene
la muerte celular inducida por BDNF 29 . Por lo tanto, la selección de p75 NTR tiene el
potencial de mejorar la plasticidad corticoestriatal y reducir la muerte celular en la EH.
Además de la alteración de la conectividad corticoestriatal, las alteraciones en la
función del hipocampo contribuyen a los déficits de memoria de la EH en las etapas
medias de la enfermedad. Por lo tanto, la disfunción del hipocampo es un sello
importante de la patología de la EH, y la preservación / restauración de la función del
hipocampo podría representar una estrategia alternativa prometedora para prevenir la
pérdida de memoria en la EH. De acuerdo con estudios recientes que apoyan un papel
crítico de p75 NTR en la plasticidad sináptica dependiente del hipocampo 10 , 108 , la
normalización de los niveles de p75 NTR del hipocampo en distintos modelos de ratón con
EH con enfoques genéticos o farmacológicos rescata la plasticidad sináptica del
hipocampo, los déficits de memoria y las alteraciones de la columna dendrítica,
probablemente por normalización de la actividad RhoA GTPasa 28, 190 . En general, esta
evidencia sugiere que el antagonismo de p75 NTR podría representar un enfoque excelente
para promover la señalización mediada por BDNF en la vía corticostriatal de la EH,
restaurando así la conectividad corticostriatal 227 , mejorando la disfunción sináptica del
hipocampo y los déficits de memoria 135 y mejorando la supervivencia celular 29 . Una
consecuencia importante de estos hallazgos es que, mientras que TrkB se expresa de
forma amplia y sólida en el cerebro adulto, p75 NTR tiene una distribución tisular
restringida y su expresión está regulada negativamente en el desarrollo en la mayor
parte del cerebro, lo que hace que la focalización de p75 NTREs probable que tenga
menos efectos secundarios en pacientes con EH. Sorprendentemente, la administración
crónica de fingolimod (FTY720), un fármaco inmunomodulador utilizado en el
tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple 52 , mejora los déficits de LTM y la
pérdida de la columna dendrítica en las neuronas del hipocampo CA1 de los ratones
R6 / 1, y estos efectos se acompañan de la normalización de p75 NTR niveles y
astrogliosis reducida en el hipocampo 190. Curiosamente, la administración crónica de
FTY720 mejora la función motora, prolonga la supervivencia y reduce la atrofia
cerebral en ratones R6 / 2, y estos efectos se acompañan de un aumento de los niveles
de BDNF, fortalecimiento de la actividad neuronal y conectividad, reducción de los
agregados de huntingtina mutante y aumento de la fosforilación de la huntingtina
mutante. en residuos que se predice que atenuarán su toxicidad 68 . Sería útil evaluar si la
normalización de los niveles de p75 NTR y la reducción de la astrogliosis informada en el
hipocampo de los ratones 190 R6 / 1 tratados con FTY720 también ocurren en el cuerpo
estriado.
La señalización aberrante de PKA promueve el deterioro sináptico y de la memoria
dependiente del hipocampo en ratones con EH 102 , 306 . En particular, la señalización
anormal de PKA también es responsable de las alteraciones del sueño en modelos de
mosca HD, lo que lleva a la propuesta de sueño y cAMP / PKA como indicadores
prodrómicos de enfermedad y dianas terapéuticas para la intervención 104 . El aumento
de la señalización a través de D1R y A2AR contribuye a la sobreactivación de la PKA y
al deterioro de la memoria y sináptica dependiente del hipocampo en ratones con
EH 306 . Basado en el hallazgo de que la actividad de la PKA también aumenta en el
hipocampo de los pacientes en HD 102, proponemos que dirigirse a D1R y A2AR podría
ser un enfoque terapéutico para mejorar la función cognitiva dependiente del hipocampo
en la EH. El antagonismo combinado de los dos receptores normaliza la actividad de
PKA estriatal, pero no mejora los déficits motores 306 , y la inactivación de A2AR
previene los déficits de memoria de trabajo en ratones R6 / 2, pero tampoco modifica la
disfunción motora 137 . En realidad, aunque el A2AR estriatal surge como un objetivo
novedoso para luchar contra la inflexibilidad cognitiva, es decir, el deterioro de la
memoria de trabajo 164, esta emocionante posibilidad terapéutica debe ser considerada
cuidadosamente ya que la selección de A2AR para los síntomas motores de la EH sigue
siendo muy controvertida. Algunos estudios demuestran un efecto neuroprotector de un
antagonista A2AR en modelos tóxicos de EH, mientras que otros informan que no se
recuperan de los déficits motores o un deterioro retardado del rendimiento motor
después del tratamiento con agonistas A2AR en ratones R6 / 2 [revisado por Lee y
Chern 153 , Popoli et al . 231 y Popoli 232]. Por lo tanto, apuntar a A2AR en la EH es un
tema desconcertante, y la ventana terapéutica para los antagonistas de A2AR podría
estar restringida a las primeras fases de la EH. Por el contrario, la activación de A2AR
normaliza la actividad sináptica en el cuerpo estriado de ratones R6 / 2 sintomáticos y,
por tanto, puede ayudar a restaurar la conectividad corticoestriatal en etapas posteriores
de la enfermedad 44 .
En contraste con los niveles de cAMP 306 , los niveles de cGMP del hipocampo se
reducen en ratones con EH 261 . Dado que dirigirse a la PDE5 específica de cGMP
mejora los niveles de cGMP y mejora el aprendizaje y la memoria dependientes del
hipocampo en ratones R6 / 1, y los niveles de cGMP también están disminuidos en el
hipocampo de pacientes con EH 261 , la normalización de los niveles de cGMP surge
como un enfoque para contrarrestar los déficits en función cognitiva hipocampal en la
EH. Dado que la vía nNOS también está muy afectada en el cuerpo estriado y la
corteza 63 , 64 , 65 , 125 , 225, es tentador especular que apuntar a esta vía también podría
mejorar la disfunción corticoestriatal. Hasta ahora, dos estudios han demostrado que el
inhibidor de la PDE5 sildenafil protege contra las anomalías bioquímicas y del
comportamiento en el modelo tóxico del ácido 3 ‐ nitropropiónico de HD 238 , 298 , pero si
el sildenafil u otros inhibidores de la PDE5 mejoran la conectividad corticostriatal, el
aprendizaje dependiente de los corticostriatales y / o Falta abordar la disfunción motora
en modelos genéticos de la enfermedad. Es de destacar que el cGMP puede promover la
biogénesis mitocondrial y la síntesis de ATP 195 , lo cual es relevante porque se sabe que
la función mitocondrial está comprometida en la EH 50. Además, los inhibidores de
PDE5 han surgido como una estrategia terapéutica potencial para mejorar no sólo la
función cognitiva, sino también a la neuroinflamación objetivo y la neurodegeneración
(revisado por Peixoto et al . 220 ), y por lo tanto podrían ser valiosos medicamentos de
usos múltiples en el contexto de HD . Además, se espera que el uso de inhibidores de la
PDE5 resulte de interés terapéutico porque, en condiciones fisiológicas, las elevaciones
transitorias de los niveles de GMPc intracelular estriatal aumentan la excitabilidad
neuronal y facilitan la transmisión corticoestriatal espontánea y evocada 302, lo que
mejoraría la conectividad en HD. Curiosamente, la infusión intraestriatal o la
administración sistémica del inhibidor selectivo de PDE10A TP-10 aumenta la
capacidad de respuesta de los MSN estriatales a la entrada cortical 301 , y este efecto
depende de la cascada de señalización de NO-sGC-cGMP 211 . Teniendo en cuenta estos
hallazgos y los informes sobre la reducción del ARNm de nNOS en tejido post mórtem
de sujetos con HD 205 y en modelos de ratón con HD 64 , 225 , es probable que una
combinación de inhibidores de PDE10A y activadores de sGC sea útil para mejorar la
transmisión corticostriatal en la EH.
Como estrategia alternativa, o complementaria, para restaurar la función hipocampal en
la EH en etapas medias y avanzadas de la enfermedad, proponemos la modulación de
los niveles y / o actividad de la PBC. Los niveles de CBP se reducen en el hipocampo
de los ratones Hdh Q7 / Q111 , donde se acompañan de una disminución de la acetilación de
la histona 3 y déficits de memoria espacial y de reconocimiento 98 . Dado que el
tratamiento con un inhibidor general de HDAC revierte el deterioro de LTM en ratones
Hdh Q7 / Q111 , la pérdida de función de CBP puede resultar en una disminución de la
transcripción de genes relacionados con la memoria y ser responsable, al menos en
parte, de los déficits de memoria espacial y de reconocimiento observados en Hdh Q7 /
Q111
 ratones 98. Sorprendentemente, varios estudios sugieren un papel importante de la
pérdida de función de la PBC en la neurodegeneración estriatal dependiente de poliQ en
los modelos de HD 64 , 128 , 185 , 206 , 297 . Es de destacar que el restablecimiento de la
función estriatal de la PBC mediante la sobreexpresión de la PBC o el uso de
inhibidores de HDAC mejora la atrofia y la supervivencia del estriado, así como los
síntomas motores en los modelos de EH 82 , 88.. Por lo tanto, las terapias destinadas a
aumentar los niveles de CBP y / o la actividad mediante el uso de inhibidores de HDAC
prometen ser un buen enfoque para prevenir la disfunción dependiente del hipocampo y
el corticoestriado, los síntomas motores y, en última instancia, la
neurodegeneración. Sorprendentemente, estudios recientes han encontrado que HDACi
4b, un inhibidor de HDAC1 / 3, tiene efectos transgeneracionales beneficiosos en
ratones con EH mediante la alteración del ADN y la metilación de histonas 126 , mientras
que RGFP966, un inhibidor de HDAC3, mejora los déficits motores en rotarod y campo
abierto, acompañado de efectos neuroprotectores sobre el volumen estriado y
disminución de la inmunorreactividad de la proteína ácida fibrilar glial en el cuerpo
estriado de ratones N171-82Q 127. Las terapias dirigidas a la desregulación
transcripcional en la EH incluyen fenilbutirato de sodio (fase I) y HDACi 4b
(preclínico) 145 . Aunque la investigación en esta área aún se encuentra en una etapa
preliminar y es necesario abordar cuestiones cruciales, como el desarrollo de nuevos
inhibidores de HDAC potentes y más selectivos, con una excelente permeabilidad de la
barrera hematoencefálica, menos citotoxicidad y efectos secundarios reducidos, Los
inhibidores de HDAC se muestran prometedores como una nueva vía para las
intervenciones terapéuticas en la EH.
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OBSERVACIONES FINALES
En resumen, hemos revisado nueva evidencia de disfunción cortical y corticoestriatal
precoz en la EH seguida de disfunción hipocampal, previa a la manifestación de los
síntomas motores, impulsando la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos para
mejorar la patología de la EH en diferentes estadios de la enfermedad. En particular,
proponemos que una primera intervención terapéutica debe centrarse en preservar /
restaurar la conectividad corticoestriatal, lo que repercutiría en la función estriatal
intrínseca. En este contexto, dado que los niveles reducidos de Kalirin-7 son
responsables, al menos en parte, de la función corticostriatal alterada tempranamente,
proponemos la preservación / restauración de los niveles de Kalirin-7 como una
intervención terapéutica temprana para mantener las sinapsis excitadoras corticales
funcionales. En el caso de los MSN, La evidencia reciente indica que la pérdida de la
columna vertebral en las neuronas YAC128 está asociada con la reactivación de
GluN3A juvenil. Aunque los eventos posteriores no están completamente
caracterizados, estos hallazgos apoyan el desarrollo de antagonistas selectivos de
GluN3A y / o enfoques terapéuticos alternativos para bloquear la expresión anormal de
GluN3A. Actividad aberrante de InsP3R1 que conduce a ER Ca reducidoLos niveles 2+ y
el aumento del SOC de la columna vertebral también están implicados en la pérdida de
la columna de los MSN, lo que sugiere que apuntar a nSOC en los MSN podría resultar
útil. Dirigirse a la vía PKA puede mejorar la plasticidad del hipocampo y la función
cognitiva en la EH. Para mejorar no solo la disfunción corticoestriatal, sino también los
déficits dependientes del hipocampo en la EH, proponemos (i) la inhibición genética o
farmacológica de p75 NTRpara preservar la plasticidad sináptica y la función cognitiva,
así como para prevenir la muerte neuronal estriatal, y (ii) el tratamiento con inhibidores
de HDAC que exhiben efectos terapéuticos prometedores para restaurar la memoria y
mejorar la supervivencia del estriado y la coordinación motora en etapas más avanzadas
de la enfermedad. Los datos obtenidos hasta ahora indican que la inhibición de la PDE5
mejora el aprendizaje y la memoria dependientes del hipocampo, pero se necesitan más
estudios para abordar el potencial terapéutico de dirigirse a la señalización de GMPc
mediante el uso de inhibidores de la PDE para mejorar la disfunción corticoestriatal en
la EH. Es probable que el uso de inhibidores de PDE10A resulte beneficioso al mejorar
los déficits hipocampal y corticoestriatal en la EH.
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Enfermedad de Huntington: nuevas

perspectivas terapéuticas en juego
Ana Saavedra
,
Gerardo García-Díaz Barriga
,
Esther Pérez-Navarro
 Y
Jordi Alberch
Páginas 385-399 | Recibido el 21 de diciembre de 2017, aceptado el 13 de abril de 2018, aceptado la
versión del autor publicada en línea: 19 de abril de 2018, publicada en línea: 26 de abril de 2018

 Descargar cita

 https://doi.org/10.1080/14728222.2018.1465930

 Marca de la cruz


o
ABSTRACTO
Introducción : La enfermedad de Huntington (EH), un trastorno
neurodegenerativo autosómico dominante causado por una expansión de las
repeticiones CAG en el gen de la huntingtina, se ha caracterizado durante
mucho tiempo por la presencia de síntomas motores debido a la pérdida de las
neuronas de proyección estriatal. La disfunción cognitiva y los síntomas
neuropsiquiátricos también están presentes y ocurren en ausencia de muerte
celular en la mayoría de los modelos de ratón, lo que apunta a la disfunción
neuronal y la plasticidad sináptica anormal como mecanismos causales.

Áreas cubiertas : aquí, nos centramos en los mecanismos comunes alterados

por la presencia de huntingtina mutante que afecta la función corticoestriatal e
hipocampal como dianas terapéuticas que podrían resultar beneficiosas para
mejorar la función cognitiva y motora en la EH. Específicamente, discutimos la
importancia de restablecer el equilibrio en (1) la señalización del receptor de N -
metil-D-aspartato sináptico / extrasináptico , (2) la dinámica / tráfico
mitocondrial, (3) la señalización de TrkB / p75 NTR y (4) la actividad
transcripcional .

Opinión de expertos : La huntingtina mutante tiene un amplio impacto en

múltiples procesos celulares, lo que hace que sea muy difícil diseñar una
estrategia terapéutica curativa. Como señalamos aquí, las intervenciones
terapéuticas novedosas deben buscar fármacos multipropósito dirigidos a
procesos comunes y afectados tempranos que conducen a disfunción
corticoestriatal e hipocampal que, además, operan en un círculo vicioso de
retroalimentación posterior a la activación del receptor N -metil-D-
aspartato extrasináptico .

PALABRAS CLAVE: 

BDNFCREBNMDAR extrasinápticoHDACmitocondriasBalanza TrkB / p75 NTR

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Aspectos destacados del artículo

 Los síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos están presentes en las

primeras etapas de la fisiopatología de la EH, acompañados de patología
sináptica.

 La expresión mHtt crea varios desequilibrios en la función neural.

 La señalización NMDAR extrasináptica mejorada en la EH implica un

ciclo patológico de retroalimentación que puede prevenirse con
memantina.

 El soporte trófico deficiente de BDNF también surge de desequilibrios en

la señalización del receptor con implicaciones terapéuticas.

 La existencia de este ciclo patológico feedforward más allá del estriado

de la EH es terapéuticamente relevante y merece una mejor
caracterización.

 Los mecanismos de retroalimentación deletéreos probablemente

subyacen a la disfunción sináptica que conduce a síntomas no motores y
motores, lo que sugiere que el direccionamiento simultáneo de las vías
afectadas con fármacos polifarmacia o pleiotrópicos apropiados podría
resultar un buen enfoque terapéutico.

Este recuadro resume los puntos clave contenidos en el artículo.

Declaración de interés

Los autores no tienen otras afiliaciones relevantes o participación financiera

con ninguna organización o entidad con un interés financiero o conflicto
financiero con el tema o los materiales discutidos en el manuscrito, aparte de
los divulgados. Los revisores pares de este manuscrito no tienen ninguna
relación financiera o de otro tipo relevante que revelar.
Información adicional
Fondos

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad

(MINECO) [becas: SAF-2014-57160R, SAF-2016-08573-R, SAF-2017-88076-
R], Fundació Marató de TV3 [subvención 20140130], y Instituto Carlos III:
Centro de Investigación Biomédica en Red sobre enfermedades
neurodegenerativas (CIBERNED) [subvención CB06 / 05/0054], y RETICS
[subvención RD12 / 0019/0002].
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14728222.2018.1465930?journalCode=iett20

Frente Mol Neurosci. 2017; 10:64.

Publicado en línea el 8 de marzo de 2017 doi:  10.3389 / fnmol.2017.00064
PMCID: PMC5340781
PMID: 28337125

Mitofagia neuronal en enfermedades

neurodegenerativas
Marta Martínez-Vicente 1, 2, 3, *

Información del autor Notas del artículo Información sobre derechos de autor y

licencia Renuncia de responsabilidad

Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC.

Abstracto
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Control de calidad de las mitocondrias y las proteínas en las

neuronas
Aunque el origen, la progresión y la heterogeneidad de las enfermedades
neurodegenerativas (ND) difieren, estos trastornos se caracterizan por tener
características comunes a nivel molecular. Estos incluyen: (i) acumulación de
proteínas agregadas mal plegadas; (ii) deterioro de los procesos de degradación,
incluida la autofagia y el sistema de ubiquitina proteasoma (UPS); (iii) estrés
oxidativo; (iv) neuroinflamación; y (v) deterioro de la función mitocondrial que
comprende la dinámica, el tráfico y la rotación mitocondriales. En este artículo de
revisión, centramos la atención en la última característica mencionada,
particularmente con respecto a la degradación mitocondrial alterada por autofagia
(mitofagia) en ND.
Debido a sus características metabólicas y estado posmitótico, las neuronas son
particularmente vulnerables a la disfunción mitocondrial y a la desregulación del
sistema de proteostasis. Las mitocondrias son la principal fuente de energía celular,
pero también tienen otras funciones celulares importantes como el control de la
muerte celular programada, la regulación de la homeostasis del calcio y la
biosíntesis de cofactores proteicos como el hemo y los grupos hierro-azufre (Nagley
et al., 2010 ; Gleichmann y Mattson, 2011 ; Stehling y Lill, 2013). Las mitocondrias
forman una red dinámica controlada por una variedad de mecanismos celulares para
garantizar una población adecuada de mitocondrias saludables para cada
condición. Esta red mitocondrial está regulada por el equilibrio entre diferentes
procesos altamente regulados: la dinámica mitocondrial que controla la división
(fisión) y fusión de las mitocondrias, la biogénesis mitocondrial de novo y la
eliminación de mitocondrias no deseadas por mitofagia (Ploumi et
al., 2017)). Mantener adecuadamente este grupo mitocondrial saludable es necesario
para la homeostasis celular, pero es particularmente importante para la viabilidad
neuronal. Las neuronas tienen un alto requerimiento de energía que depende del
metabolismo mitocondrial como principal fuente de energía. Como tal, la red
mitocondrial debe estar en perfecto estado de funcionamiento. Además, la
morfología única de las neuronas, con sus axones y dendritas, significa que las
mitocondrias deben reclutarse en partes distantes de la célula a través del transporte
axonal para satisfacer las demandas de energía en esos sitios. En consecuencia, las
neuronas son vulnerables a defectos en el tráfico axonal. Finalmente, debido al
estado posmitótico de las neuronas, la división celular no puede actuar como un
factor de dilución para los componentes que se acumulan dentro de la célula: esto
significa que las neuronas requieren un "sistema de limpieza" adecuado para
eliminar cualquier mitocondria dañada o no deseada que podría ser una fuente de
especies reactivas de oxígeno (ROS) o un inductor de muerte celular
programada. Dado su papel esencial en la viabilidad neuronal, cualquier alteración
en la función mitocondrial podría conducir a la muerte neuronal, lo que explica por
qué la disfunción mitocondrial se ha relacionado con numerosos ND.
La autofagia, o más precisamente macroautofagia para diferenciarla de otras formas
de autofagia como la autofagia mediada por chaperona (CMA) y la microautofagia
(Martinez-Vicente, 2015 ), es el proceso por el cual los componentes
intracitosólicos, incluidas las proteínas y / u orgánulos, se administran a lisosomas a
degradar (Figura(Figura 1).1). Los sustratos de esta vía están envueltos dentro de
una vesícula de doble membrana llamada autofagosoma; una vez que esta vesícula
se forma y se carga con los sustratos a eliminar, se fusiona con un lisosoma, un
pequeño orgánulo de membrana única que contiene dentro de su matriz muchos
tipos de hidrolasas degradativas que pueden digerir las macromoléculas en sus
componentes constitutivos. Estos componentes se pueden reutilizar para construir
nuevas macromoléculas. La autofagia es uno de los principales mecanismos que
mantiene la homeostasis celular ya que es responsable de: (i) la mayor parte del
recambio basal del material intracelular, preservando así el equilibrio adecuado entre
síntesis y degradación; y (ii) un sistema de control de calidad capaz de eliminar
proteínas / orgánulos defectuosos y / o dañados generados dentro de la
célula. Además de la autofagia, la célula también contiene otros sistemas de
degradación intracelular como parte de su sistema de control de calidad de
proteínas; estos mecanismos alternativos, que trabajan de forma simultánea y
coordinada con la (macro) autofagia, son el UPS y el CMA. Mientras que los
últimos sistemas solo pueden eliminar proteínas citosólicas solubles seleccionadas,
la macroautofagia es el único proceso que también puede degradar orgánulos
completos y proteínas agregadas. Esta característica es extremadamente importante
y contribuye al papel esencial de la (macro) autofagia en la salud y supervivencia de
las neuronas (Martinez-Vicente, Mientras que los últimos sistemas solo pueden
eliminar proteínas citosólicas solubles seleccionadas, la macroautofagia es el único
proceso que también puede degradar orgánulos completos y proteínas
agregadas. Esta característica es extremadamente importante y contribuye al papel
esencial de la (macro) autofagia en la salud y supervivencia de las neuronas
(Martinez-Vicente, Mientras que los últimos sistemas solo pueden eliminar proteínas
citosólicas solubles seleccionadas, la macroautofagia es el único proceso que
también puede degradar orgánulos completos y proteínas agregadas. Esta
característica es extremadamente importante y contribuye al papel esencial de la
(macro) autofagia en la salud y supervivencia de las neuronas (Martinez-
Vicente,2015 ). Como se mencionó anteriormente, las neuronas son especialmente
vulnerables a cualquier deterioro de los sistemas degradantes. Para ello, en 2006 los
grupos de Mizushima y Tanaka demostraron que una autofagia basal activa es
fundamental para la viabilidad neuronal, ya que su inactivación conduce a la
acumulación intracitosólica de agregados proteicos y orgánulos dañados y
finalmente a la muerte de las células neuronales (Hara et al., 2006). ; Komatsu et
al., 2006 ).
Figura 1
La autofagia y la endocitosis pueden suministrar sustratos al lisosoma para su
degradación.La autofagia es un proceso estrictamente regulado por el cual ciertos
componentes intracelulares se reciclan a través de la degradación lisosomal. En las células
de mamíferos están presentes varios tipos de autofagia: la microautofagia implica el
secuestro y degradación de regiones completas de las invaginaciones pasantes de la
membrana lisosómica. La macroautofagia (comúnmente conocida como "autofagia")
consiste en la absorción de componentes intracelulares en una vesícula de doble membrana
llamada autofagosoma. Luego, esta vesícula se fusiona con lisosomas para formar un
autofagoslisosoma y las enzimas hidrolíticas lisosomales completan la degradación. En
algunas condiciones, la macroautofagia puede ser un mecanismo selectivo en el que los
sustratos específicos son reconocidos por distintos receptores autofágicos y
eliminados. Entre los diferentes tipos de autofagia selectiva (macro), mitophgay consiste en
la degradación selectiva de las mitocondrias. La autofagia mediada por chaperona (CMA)
es una vía proteolítica en la que las proteínas citosólicas específicas que contienen un
motivo CMA son reconocidas por las chaperonas y translocadas directamente al lisosoma a
través del receptor CMA formado por la proteína LAMP-2A. Los componentes
extracelulares también pueden degradarse por endocitosis cuando el endosoma tardío se
fusiona con lisosomas o, alternativamente, primero con un autofagosomas y luego con un
lisosoma. Las proteínas intracelulares también pueden ser degradadas por el sistema
proteasomal de ubquitina (UPS). Todas las vías degradativas funcionan de forma
coordinada y simultánea para mantener la homeostasis celular. La autofagia mediada por
chaperona (CMA) es una vía proteolítica en la que las proteínas citosólicas específicas que
contienen un motivo CMA son reconocidas por las chaperonas y translocadas directamente
al lisosoma a través del receptor CMA formado por la proteína LAMP-2A. Los
componentes extracelulares también pueden degradarse por endocitosis cuando el
endosoma tardío se fusiona con lisosomas o, alternativamente, primero con un
autofagosomas y luego con un lisosoma. Las proteínas intracelulares también pueden ser
degradadas por el sistema proteasomal de ubquitina (UPS). Todas las vías degradativas
funcionan de forma coordinada y simultánea para mantener la homeostasis celular. La
autofagia mediada por chaperona (CMA) es una vía proteolítica en la que las proteínas
citosólicas específicas que contienen un motivo CMA son reconocidas por las chaperonas y
translocadas directamente al lisosoma a través del receptor CMA formado por la proteína
LAMP-2A. Los componentes extracelulares también pueden degradarse por endocitosis
cuando el endosoma tardío se fusiona con lisosomas o, alternativamente, primero con un
autofagosomas y luego con un lisosoma. Las proteínas intracelulares también pueden ser
degradadas por el sistema proteasomal de ubquitina (UPS). Todas las vías degradativas
funcionan de forma coordinada y simultánea para mantener la homeostasis celular. Las
proteínas intracelulares también pueden ser degradadas por el sistema proteasomal de
ubquitina (UPS). Todas las vías degradativas funcionan de forma coordinada y simultánea
para mantener la homeostasis celular. Las proteínas intracelulares también pueden ser
degradadas por el sistema proteasomal de ubquitina (UPS). Todas las vías degradativas
funcionan de forma coordinada y simultánea para mantener la homeostasis celular.
Además de estos sistemas degradantes de componentes intracelulares, el sistema
endosómico-lisosómico también contribuye a la degradación dentro de los lisosomas
de diferentes tipos de macromoléculas, estos sustratos proporcionados por los
endosomas son comúnmente componentes extracelulares internalizados en la célula
por endocitosis (Figura (Figura 11).
Es posible diferenciar entre autofagia basal , que es responsable del recambio
continuo de componentes intracelulares, y la inducida.autofagia, un mecanismo de
respuesta al estrés que se activa en diferentes condiciones para proporcionar
elementos básicos esenciales como aminoácidos, para eliminar proteínas u orgánulos
dañados o para eliminar patógenos externos. Por lo tanto, la autofagia inducida se
puede activar en respuesta a la inanición, la exposición al estrés oxidativo, la
hipoxia, el daño mitocondrial y muchas otras condiciones en las que se deben
eliminar materiales específicos de la célula. De hecho, la autofagia puede secuestrar
y eliminar aleatoriamente porciones del citosol con lo que sea que contenga, además
de ser un proceso selectivo para eliminar sustratos específicos como mitocondrias,
retículo endoplásmico (RE), ribosomas, patógenos, gotitas de lípidos, peroxisomas y
agregados ( Dunn et al., 2005 ; Levine, 2005 ; Bernales et al., 2007; Kim y
col., 2007 ; Kraft y col., 2008 ; Singh y col., 2009 ; Yamamoto y Simonsen, 2011 )
(Figura(Figura 1).1). Aunque todos estos tipos de autofagia selectiva pueden ser
activados por diferentes señales, todos estos casos siguen un patrón similar y
requieren un receptor autofágico, que es una proteína que juega un papel conectivo
entre el sustrato y el autofagosoma recién formado o naciente.
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Mitofagia
Entre los diferentes tipos de autofagia selectiva, la mitofagia es el campo en el que
se han realizado más avances en la investigación en los últimos tiempos. Durante la
última década, el conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a este
proceso, así como de las proteínas y moléculas involucradas, y su papel en
condiciones normales y patológicas, ha aumentado enormemente.
La mitofagia es la única vía conocida a través de la cual se pueden eliminar de forma
selectiva las mitocondrias completas. Este mecanismo se caracterizó por primera vez
en la levadura en 2004 (Kissová et al., 2004 ). Posteriormente, en 2006, el término
“mitofagia” fue utilizado por el grupo de Lemaster en relación con las células de
mamíferos; demostraron que las mitocondrias despolarizadas se localizan dentro de
los autofagosomas marcados con cadena ligera 3 (LC3) -GFP antes de degradarse
por completo (Rodríguez-Enríquez et al., 2006 ).
La mitofagia es responsable del recambio mitocondrial basal que elimina las
mitocondrias viejas una vez que ya no son necesarias; sin embargo, la mitofagia
también puede inducirse bajo ciertas condiciones fisiológicas , ejemplos de las
cuales son la maduración de los eritrocitos, donde las mitocondrias y otros orgánulos
deben eliminarse de la célula, y el desarrollo de ovocitos fertilizados, cuando las
mitocondrias paternas deben eliminarse (Sandoval et al. ., 2008 ; Sato y
Sato, 2011). Además de estas funciones fisiológicas, la mitofagia puede inducirse
como un mecanismo de respuesta al estrés para eliminar las mitocondrias dañadas
selectivamente después de la despolarización de la membrana mitocondrial o en
respuesta a la hipoxia. Como tal, se han descrito varios tipos de mitofagia, que
corresponden a las diferentes formas en que las mitocondrias son engullidas dentro
de un autofagosoma antes de ser entregadas a un lisosoma para completar el proceso
de degradación.
Todos los tipos de mitofagia siguen un patrón general que implica un mecanismo
mediado por receptores mediante el cual los receptores conectan físicamente las
mitocondrias para eliminarlas con LC3-II, el componente principal de la membrana
autofagosómica. Esta conexión se establece a través de la región de interacción LC3
(LIR) presente en todos los receptores (Wild et al., 2014). La naturaleza y el origen
de los receptores de mitofagia pueden variar según el tipo de mitofagia; algunos
receptores son proteínas o lípidos localizados en la membrana mitocondrial,
mientras que otros son proteínas no mitocondriales que reconocen y unen
simultáneamente cadenas ubiquitinadas en la superficie mitocondrial y LC3-II en la
estructura del autofagosoma naciente. Estos receptores contienen tanto el motivo
LIR para unir LC3 como el dominio de unión de ubiquitina (UBD) para unir cadenas
de ubiquitina (UB) en las mitocondrias diana (Wild et al., 2014 ).

Mitofagia mediada por receptores de membrana mitocondrial

Las proteínas de la membrana mitocondrial externa (OMM), como el linfoma de
células B 2, proteína 3 que interactúa con diecinueve kilodaltonos (BNIP3), Nix,
proteína 13 similar a Bcl-2 (Bcl2-L-13) y FUND1, pueden actuar como receptores
de mitofagia en condiciones específicas y en ciertos tipos de células. Todas estas
proteínas contienen el motivo LIR para facilitar la interacción directa de las
mitocondrias con LC3 u otros miembros de la familia LC3 / GABARAP para
reclutar la maquinaria autofagosomal (Figura(Figura 22).
 Abrir en una ventana separada
Figura 2
Degradación mitocondrial. Las mitocondrias completas pueden degradarse por mitofagia
(paneles superiores) en diferentes situaciones fisiológicas e inducidas por el
estrés. Diferentes receptores de mitofagia unen las mitocondrias con la estructura pre-
autofagosoma (PAS) a través de la intercalación directa con la cadena ligera 3 (LC3) -II (en
violeta). Estos receptores pueden ser componentes mitocondriales (A) o proteínas no
mitocondriales (B) que se unen tanto a las cadenas de ubiquitina fosforilada (P-UB) en la
superficie de las mitocondrias como a la LC3-II. Las mitocondrias también pueden
degradarse parcialmente (panel inferior) mediante la formación de vesículas derivadas de
mitocondrias (MDV) que pueden fusionarse directamente con lisosomas (C) . Algunas
proteínas de la membrana mitocondrial externa (OMM) pueden ser degradadas por el
UPS(D) después de la despolarización mitocondrial con el reclutamiento del proteasoma
26S en la superficie mitocondrial. Internamente, la respuesta de proteína desplegada
mitocondrial (UPR mt ) es un sistema de control de calidad formado por chaperonas
moleculares y proteasas (D) .
BNIP3 y su análogo Nix (también llamado BNIP3L) pertenecen a la familia Bcl-2 y
son proteínas proapoptóticas solo para BH3. Inicialmente se describieron como
proteínas involucradas en la muerte celular programada, pero luego también se
demostró que actúan como receptores de mitofagia (Zhang y Ney, 2009 ). Nix se
describió por primera vez como un receptor de mitofagia durante la maduración de
los reticulocitos cuando las mitocondrias se eliminan del eritrocito (Schweers et
al., 2007 ; Sandoval et al., 2008).). BNIP3 y NIX pueden regularse por hipoxia,
siendo el factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) un factor de transcripción que activa
la expresión de BNIP3 y NIX en respuesta a niveles bajos de oxígeno. Más
recientemente, sin embargo, se demostró que estos receptores también podrían
regularse postraduccionalmente por fosforilación a través de un mecanismo aún
desconocido (Zhu et al., 2013 ). Otro miembro de la familia BCL-2, llamado Bcl2-
L-13 , fue descrito recientemente, esta proteína es el homólogo mamífero de Atg32,
el primer receptor de mitofagia descrito en levadura en 2009, esta proteína puede
mediar tanto en el aclaramiento mitocondrial por mitofagia como también en la
fragmentación mitocondrial. (Murakawa et al., 2015 ).
FUND1 es otra proteína OMM que también se activa en respuesta a la hipoxia; su
actividad está regulada por varias fosforilaciones reversibles mediadas por diferentes
quinasas y fosfatasas, incluida ULK1 (Liu L. et al., 2012 ; Wu et al., 2016 ).
AMBRA1 es una proteína multifuncional que puede actuar como sensor para
coordinar la respuesta celular a diferentes factores estresantes; su implicación ha
sido descrita en el desarrollo, proliferación celular, muerte celular y
autofagia. AMBRA1 puede funcionar como una proteína de andamio que regula la
estabilidad de algunos complejos relacionados con la autofagia, como el complejo
mTOR 1 y el complejo ULK1, y también puede localizarse parcialmente en las
mitocondrias, donde puede actuar como un receptor de mitofagia al unirse
directamente a LC3 a través de su motivo LIR (Cianfanelli et al., 2015 ; Strappazzon
et al., 2015 ).
En 2017, se describió inesperadamente una proteína mitocondrial de la membrana
interna como receptor de mitofagia. Prohibitin 2 (PHB2) es una proteína de la
membrana mitocondrial interna (IMM) que puede unirse a LC3-II a través de su
motivo LIR en la despolarización mitocondrial y durante la eliminación de las
mitocondrias paternas después de la fertilización embrionaria. En ambos casos, se
requiere la ruptura o degradación parcial de la OMM mediada por el proteasoma
para exponer la proteína interna PHB2 a LC3 y la estructura del preautofagosoma
(Wei et al., 2017 ) (Figura(Figura 22).

Mitofagia mediada por cardiolipina

La cardiolipina (CL) es un fosfolípido mitocondrial presente principalmente en la
IMM. Como componente de la membrana mitocondrial, este compuesto regula la
estabilidad de muchos complejos proteicos de la membrana mitocondrial, como la
cadena respiratoria o los mecanismos de importación. También puede modular otras
funciones importantes, como la dinámica mitocondrial y la inducción de apoptosis al
regular la localización del citocromo c en el IMM (Maguire et al., 2017 ). A pesar de
ser un fosfolípido, también contiene un motivo de unión a LC3 y puede unirse
directamente al dominio N-terminal de LC3-II (Chu et al., 2013). Cuando CL se
exterioriza desde el interior al OMM, puede funcionar como un receptor de
mitofagia para reclutar LC3 y la maquinaria autofagosoma; en este caso no
interviene ninguna proteína, la interacción se realiza directamente entre CL y LC3-
II. La regulación de la externalización de CL está mediada por varias proteínas
(Maguire et al., 2017 ) y se activa en respuesta a la despolarización.
Receptores no mitocondriales (p62, NDP52, OPTN, NBR1, TAX1BP1) y
mitofagia mediada por PINK1 / Parkin
Los receptores de mitofagia también pueden ser proteínas citosólicas que reconocen
tanto la mitocondria diana como el autofagosoma. Las mitocondrias son reconocidas
por dos dominios presentes en estos receptores: el UBD que se une a proteínas
OMM poliubiquitinadas en la superficie mitocondrial y el motivo LIR que se une a
LC3-II presente en la estructura del autofagosoma (Wild et al., 2014 ).
El mecanismo más atractivo y más estudiado de esta vía implica cómo las
mitocondrias se etiquetan selectivamente mediante modificación postraduccional
(cadenas P-UB de ubiquitina fosforilada) para su posterior eliminación. En este
mecanismo, están involucradas dos proteínas principales, la quinasa putativa 1
(PINK1) inducida por PTEN y la Parkin. Este tipo de mitofagia se conoce
como mitofagia mediada por PINK1 / Parkin y varios grupos han contribuido a
esclarecer los complejos mecanismos moleculares por los que estas dos proteínas
median en la mitofagia en células de mamíferos en respuesta a la despolarización
mitocondrial.
PINK1 tiene un papel como sensor de estrés mitocondrial; la proteína se importa del
citosol a las mitocondrias en condiciones basales, tras lo cual los complejos de
translocasas TOM y TIM impulsan el transporte de PINK1 desde el OMM al IMM
de una manera dependiente del potencial transmembrana mitocondrial. Una vez que
PINK1 llega al IMM, es escindido por proteasas de la matriz mitocondrial como la
peptidasa de procesamiento mitocondrial (MPP) y la proteasa tipo romboide
asociada a presenilina (PARL), con la proteína escindida resultante externalizada al
citosol donde es degradada por el UPS ( Jin et al., 2010 ; Deas et al., 2011 ; Greene
et al., 2012 ; Yamano y Youle, 2013 ; Meissner et al., 2015). Cuando las
mitocondrias dañadas pierden su potencial de membrana, el procesamiento de
PINK1 no está completo y, por lo tanto, PINK1 de longitud completa se acumula en
el OMM en asociación con el complejo TOM. Este es el primer paso para
desencadenar la mitofagia de mitocondrias disfuncionales (Figura(Figura 22).
Una vez que PINK1 de longitud completa está presente en el OMM, puede fosforilar
UB en su serina65 etiquetada con proteínas OMM. La presencia de P-UB en el
OMM estimula el reclutamiento y la activación de Parkin a las mitocondrias dañadas
dada la alta afinidad de Parkin por P-UB. Una vez en la superficie mitocondrial,
Parkin es activada por la actividad quinasa PINK1 a través de la fosforilación de su
serina65. Esta parkina activa, como ubiquitina ligasa E3, es capaz de promover la
ubiquitinación de varias proteínas en la superficie mitocondrial que posteriormente
serán fosforiladas por PINK1, generando un bucle de retroalimentación positiva
mediado por PINK1 y parkina. El resultado neto es que las mitocondrias dañadas
terminan recubiertas por cadenas P-UB que actúan como una señal de "cómeme"
para los receptores de la mitofagia.
En este modelo, PINK1 es esencial para la fosforilación de UB y parkin (ambos en
ser 65), mientras que Parkin tiene un papel amplificador, potenciando la presencia
de la señalización molecular para mitofagia (P-UB) y contribuyendo al
establecimiento de una más abundante y más rápida cadena P-UB y, en
consecuencia, un proceso mitofágico más fuerte.
El trabajo reciente de Szargel et al. ( 2016 ) demostraron que, en ausencia de Parkin,
otras ligasas E3 UB como SIAH-1 podrían catalizar la poliubiquitinación de
proteínas OMM. Sin embargo, PINK1 sigue siendo necesario para la fosforilación
de UB, lo que sugiere que aunque las cadenas P-UB en la superficie mitocondrial
son la señal para los receptores de mitofagia, la parkina no es esencial para este
proceso (Szargel et al., 2016 ).
Parkin puede formar diferentes tipos de cadenas de poliubiquitina en diferentes tipos
de sustratos OMM. Las cadenas UB unidas a K48 son la principal señal de
degradación del UPS, como se mencionará a continuación, pero Parkin también
puede poliubiquitinar sustratos OMM con cadenas unidas a K63; esta etiqueta es
predominantemente una etiqueta para autofagia y reconocida por diferentes
receptores de autofagia mediante el dominio UBD (Akutsu et al., 2016 ; Yamano et
al., 2016). Hasta la fecha, cinco receptores de autofagia diferentes (p62, NBR1,
Optineurin (OPTN), NDP52 y TAX1BP1) son capaces de reconocer señales
poliubiquitinadas en mitofagia mediada por PINK1 / parkin. Uno de ellos, p62, se ha
relacionado durante mucho tiempo con la autofagia selectiva (no solo la mitofagia),
siendo uno de los principales marcadores de los sustratos de autofagia y se utiliza
ampliamente como marcador de flujo autofágico junto con LC3-II (Klionsky et
al., 2016 ). . Sin embargo, en el reciente estudio de Lazarou et al. ( 2015) utilizaron
diferentes knock-outs combinados (KO) de los cinco receptores, se demostró que
OPTN y NPD52 son de hecho los receptores primarios para la mitofagia mediada
por PINK1 / parkina. Estos receptores son reclutados en las mitocondrias por la
señal P-UB mediada por PINK1 (que es esencial) y mejorados por Parkin (que es
importante para amplificar la señal, pero no esencial; Lazarou et al., 2015 ). En
consecuencia, y como se propuso anteriormente, p62 y NBR1 pueden participar en
la mitofagia, pero no son esenciales (Narendra et al., 2010 ). El hecho de que
diferentes receptores puedan tener funciones redundantes en la mitofagia
probablemente sugiere la presencia de diferentes mecanismos de mitofagia que se
ponen en acción dependiendo de la disponibilidad de receptores de mitofagia para
cada condición fisiológica y tipo de célula.
Una vez que las cadenas P-UB están presentes y los receptores reclutados, un paso
adicional puede mejorar la eficiencia general del proceso. La quinasa de unión a
TANK 1 (TBK1) es una quinasa activada por despolarización mitocondrial; es
reclutado por los receptores a las mitocondrias donde es capaz de fosforilar tanto
OPTN como NDP52, mejorando así la unión de los receptores a los conjugados UB
(Heo et al., 2015 ; Richter et al., 2016 ). Los receptores, a través de su motivo LIR,
reclutan LC3 junto con otros miembros de la maquinaria de autofagia (como ULK1
o Atg9) y la membrana aislada envuelve las mitocondrias para formar un
autofagosoma.
En este punto, hay un paso de modulación adicional, las cadenas P-UB se pueden
eliminar mediante enzimas deubiquitinantes (DUB) que catalizan la eliminación de
las cadenas de ubiquitina de los sustratos. Diferentes DUB como UPS30, UPS35,
UPS8 y UPS15 son capaces de eliminar las cadenas de poliubiquitina en las
mitocondrias y modular la mitofagia (Bingol et al., 2014 ; Cornelissen et al., 2014 ;
Durcan y Fon, 2015 ; Wang et al., 2015 ) . La sobreexpresión de estos DUB puede
inhibir la mitofagia, mientras que la eliminación del ARNip puede activar la
mitofagia, lo que abre una nueva oportunidad terapéutica para inducir
farmacológicamente la mitofagia con inhibidores selectivos de estos DUB.
Con la información disponible en la actualidad, podemos postular que la mitofagia
mediada por PINK1 / Parkin utiliza conjugados P-UB como una señal molecular
para desencadenar la autofagia selectiva. PINK1 es el actor principal, esencial para
la fosforilación de UB, mientras que Parkin juega un papel importante al amplificar
esta señal. Una vez que se reclutan los receptores, TBK1 también puede mejorar la
interacción entre los componentes para lograr una mitofagia robusta.
Cabe señalar que algunos estudios han revelado un papel de la maquinaria PINK1 /
parkin en un mecanismo alternativo, independiente de la mitofagia, involucrado
en el control de calidad mitocondrial. Varias evidencias indican que PINK1 tiene
funciones alternativas independientes de la mitofagia, por ejemplo, en la regulación
de la actividad del complejo I y el mantenimiento de la viabilidad neuronal en
respuesta al estrés (Voigt et al., 2016 ). La actividad de la parkina como ligasa E3
Ub y su capacidad para catalizar la poliubiquitinación de varias proteínas
mitocondriales también está involucrada en diferentes mecanismos independientes
de la mitofagia (Sarraf et al., 2013 ). En este contexto, numerosos informes han
vinculado el papel de PINK1 y parkin en la dinámica mitocondrial.porque MFN1
y MFN2, dos proteínas que regulan la fusión mitocondrial, están poliubiquitinadas
de una manera dependiente de PINK1 / parkina tras la despolarización
mitocondrial. Este P-UB sirve como señal para la degradación del UPS, niveles más
bajos de MFN reducen la fusión (evitando así la fusión de mitocondrias dañadas con
sanas) y favorecen la fisión mitocondrial (Gegg et al., 2010 ; Poole et al., 2010 ;
Tanaka et al., 2010 ; Ziviani et al., 2010 ; Yoshii et al., 2011 ). Además, otros grupos
describieron que PINK1 / Parkin también puede modular la actividad de Drp1, el
principal regulador de la fisión mitocondrial (Lutz et al., 2009 ; Pryde et al., 2016)
en conjunto, parece que la promoción de la fragmentación mitocondrial podría
facilitar su eliminación de las mitocondrias dañadas.
PINK1 / Parkin también puede afectar el transporte axonal fosforilando y
poliubiquitinando Miro, una proteína involucrada en la maquinaria de transporte
mitocondrial. Este etiquetado de Miro promueve su degradación por el UPS y, en
consecuencia, altera la motilidad mitocondrial. Esta detención / inmovilización de
mitocondrias dañadas podría prevenir su fusión con mitocondrias sanas y facilitar su
eliminación por mitofagia (Wang et al., 2011 ; Liu S. et al., 2012 ).
Tomados en conjunto, PINK1 / parkin actúan al unísono para detectar la
despolarización mitocondrial y etiquetar las mitocondrias dañadas, modulando así
simultáneamente diferentes aspectos del sistema de control de calidad mitocondrial,
como la fragmentación mitocondrial, la detención de la motilidad mitocondrial y la
degradación de las mitocondrias dañadas por la mitofagia. .
Como último modelo de degradación selectiva de las mitocondrias, el laboratorio de
Gustafsson ha propuesto muy recientemente una nueva vía dependiente de Parkin
para la degradación de mitocondrias completas. En esta nueva forma de mitofagia,
las mitocondrias dañadas son reconocidas en un paso mediado por Parkin por la
maquinaria ESCRT del endosoma temprano Rab5-positivo. La maquinaria ESCRT
induce la invaginación de la membrana del endosoma, lo que lleva a la
internalización de las mitocondrias en la luz del endosoma. Después de la
maduración, estos endosomas entregan mitocondrias a los lisosomas para su
degradación (Hammerling et al., 2017). Esta vía es similar a la vía de microautofagia
endosomal descrita anteriormente para la eliminación de proteínas citosólicas dentro
de los endosomas y / o cuerpos multivesiculares (MVB) seguida de la entrega a los
lisosomas para su degradación (Sahu et al., 2011 ) y se requiere trabajo futuro para
comprender el papel de esta mitofagia mediada por endosomas y la posible
redundancia o diafonía con la mitofagia mediada por autofagosoma.
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Otras formas de degradación mitocondrial (parcial): UPS,

UPR mt y MDV
Aunque la mitofagia es el único proceso celular que elimina las mitocondrias
completas, existen otros mecanismos para eliminar parcialmente porciones o
componentes de las mitocondrias. Como se mencionó anteriormente, el UPS puede
degradar algunas proteínas OMM después de la despolarización mitocondrial. Este
proceso puede estar mediado por poliubiquitinación dependiente de parkina
(principalmente por cadenas unidas a K48) y el reclutamiento del proteasoma 26S en
la superficie mitocondrial. Esta degradación de las proteínas OMM dependiente de
UPS (incluidas las subunidades de TOM, PINK1, MFN1, MFN2, VDAC, MIRO y
FIS1) precede a la mitofagia y es necesaria para completar correctamente el proceso
de mitofagia (Chan et al., 2011 ) (Figura(Figura 22).
Internamente, las mitocondrias también tienen la respuesta de proteína desplegada
mitocondrial ( UPR mt ), un sistema de control de calidad formado por chaperonas
moleculares y proteasas que promueven el plegamiento de proteínas, el ensamblaje
de complejos o la eliminación adecuados dentro de la matriz mitocondrial. Esta
respuesta al estrés es un proceso temprano que activa la transcripción de genes
mitocondriales codificados en el núcleo relacionados con la proteostasis
mitocondrial como un sistema de control de calidad interno (Haynes y Ron, 2010 ).
Más recientemente, se describió un nuevo mecanismo que implica la eliminación
parcial de porciones de mitocondrias. Las vesículas derivadas de mitocondrias
(MDV) pueden formarse por gemación de la membrana mitocondrial; Estas
vesículas se forman independientemente de la maquinaria de fisión mitocondrial y
se dirigen a los lisosomas para su degradación de una manera independiente del
autofagosoma (Soubannier et al., 2012 ; Roberts et al., 2016 ) y tiene algunas
similitudes con el mecanim previamente descrito en levadura para la degradación
parcial de las mitocondrias (Abeliovich et al., 2013). Los MDV se pueden formar en
condiciones basales, pero su producción se induce en respuesta al estrés
oxidativo. Una vez más, como parte del sistema global de control de calidad
mitocondrial, PINK1 y Parkin parecen jugar un papel regulador en la formación del
MDV después de la despolarización mitocondrial. Algunos autores propusieron que
una fuerte despolarización de la membrana mitocondrial activará la eliminación de
mitocondrias mediada por PINK1 / Parkin por mitofagia, mientras que un daño
mitocondrial leve puede promover la eliminación de PINK1 / parkin-mediada de una
porción específica de las mitocondrias a través de MDV (Shlevkov y
Schwarz , 2014). Aunque el destino de estas vesículas normalmente es la
degradación dentro de los lisosomas, algunos MDV también pueden secretarse como
exosomas o participar en el sistema autoinmune dada la presencia de antígenos
mitocondriales que se presentan en moléculas de clase I del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) (Matheoud et al. , 2016 ; FiguraFigura 22).
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Mitofagia neuronal y fisiológica vs. Mitofagia inducida

Hasta ahora hemos revisado diferentes tipos de mitofagia inducida que ocurren en
respuesta a la despolarización mitocondrial, hipoxia o bajo escenarios fisiológicos
particulares como la maduración de reticulocitos o en ovocitos fertilizados. Sin
embargo, ¿qué mecanismo está involucrado en el recambio mitocondrial basal en las
neuronas o en respuesta a la disfunción mitocondrial en las neuronas? ¿Cómo logran
las neuronas, en su condición de células posmitóticas que exhiben una mayor
susceptibilidad al deterioro mitocondrial, eliminar selectivamente estos orgánulos?
Casi todos los estudios sobre mitofagia dependiente de PINK1 / Parkin se han
realizado en células no neuronales, con niveles sobreexpresados de Parkin, y donde
se ha inducido mitofagia con el desacoplador CCCP, que induce una pérdida rápida
y masiva del potencial de la membrana mitocondrial en el conjunto mitocondrial
completo. Tales condiciones (células no neuronales, Parkin sobreexpresada y
tratamiento prolongado con CCCP) no son fisiológicas y, en consecuencia, podrían
no reflejar el tipo de mitofagia que ocurre en las neuronas en condiciones basales
(Grenier et al., 2013 ).
Con este fin, diferentes autores han señalado que la mitofagia neuronal podría seguir
un mecanismo alternativo de PINK1 / parkina, principalmente porque la
translocación de la parkina endógena a las mitocondrias tras la despolarización es
controvertida. Usando la metodología típicamente empleada con células no
neuronales, la mayoría de los grupos no pueden detectar el reclutamiento de parkina
endógena a las mitocondrias en líneas celulares neuronales (Sterky et al., 2011 ; Van
Laar et al., 2011 ; Cai et al., 2012 ; Rakovic et al., 2013). Solo después de la
sobreexpresión artificial de parkina, la proteína se transloca a las mitocondrias, se
activa y tiene lugar la mitofagia, sin embargo, incluso en tales condiciones, el
proceso de mitofagia es mucho más lento en comparación con el observado en líneas
celulares no neuronales (Cai et al., 2012 ; Rakovic et al., 2013 ). Otros grupos
también observaron que las neuronas tienen un metabolismo bioenergético diferente
y una fuerte dependencia de la fosforilación oxidativa para la producción de ATP
(en comparación con el metabolismo más glucolítico observado en las células no
neuronales), lo que podría ser responsable de la respuesta diferente de las neuronas
al CCCP. y su incapacidad para reclutar parkin (Van Laar et al., 2011 ).
Se sabe que la renovación mitocondrial está activa en las neuronas (y es esencial
para su supervivencia), lo que significa que de alguna manera deben lograr eliminar
las mitocondrias viejas o dañadas. De hecho, la mitofagia neuronal se puede medir
cuantificando la colocalización de marcadores mitocondriales con autofagosomas o
marcadores lisosomales mediante análisis microscópico (Chu et al., 2013 ; Klionsky
et al., 2016 ). La mitofagia neuronal también se puede cuantificar midiendo la masa
mitocondrial en presencia de inhibidores lisosomales; cuando se bloquea la
degradación lisosomal, se puede detectar un aumento de la señal mitocondrial en
condiciones basales o inducidas, correspondiente a una renovación mitocondrial
alterada (Mauro-Lizcano et al., 2015 ).
Según el último modelo de mitofagia dependiente de Parkin / PINK1, aunque Parkin
podría desempeñar un papel en esta vía, no es esencial. En presencia de niveles
bajos de Parkin en las neuronas, la mitofagia inducida por una fuerte despolarización
puede tener lugar de una manera dependiente de PINK1, pero la tasa de depuración
mitocondrial es lenta debido a la falta de amplificación de Parkin. En este contexto,
algunos autores distinguen entre degradación mitocondrial en condiciones basales y
en presencia de despolarización mitocondrial leve o severa. Algunas toxinas
parkinsonianas como la rotenona o la 6-OHDA pueden inducir una despolarización
leve en las neuronas (en comparación con la despolarización fuerte con CCCP); tales
pequeñas disminuciones en el potencial de la membrana mitocondrial no son
suficientes para activar la mitofagia dependiente de PINK1 / parkina en las
neuronas, y no se puede detectar retención de PINK1 de longitud completa o
reclutamiento de parkina en las mitocondrias. Sin embargo, se ha observado que
otras vías alternativas, como la de la mitofagia dependiente de CL (Chu et al.,2013 )
puede manejar la eliminación de mitocondrias moderadamente
disfuncionales. Alternativamente, las mitocondrias disfuncionales leves también
podrían ser eliminadas parcialmente por MDV como se mencionó anteriormente. En
resumen, las neuronas pueden eliminar las mitocondrias disfuncionales, lo que es
esencial para su supervivencia, pero se pueden activar diferentes mecanismos de
acuerdo con la gravedad del daño mitocondrial y el tipo de célula involucrada. De
esta manera, la vía dependiente de PINK1 / parkina mejor caracterizada podría
activarse en respuesta a un daño mitocondrial severo, pero esto probablemente solo
ocurriría con moderación dados los bajos niveles de parkina endógena presente en
las neuronas.
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Mitofagia en enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad de Parkinson más
común después de la enfermedad de Alzheimer (EA) y el trastorno del movimiento
más común. El principal factor de riesgo para desarrollar EP es la edad, que afecta
aproximadamente al 2% de la población mayor de 60 años. Clínicamente, la EP se
caracteriza por bradicinesia, temblor en reposo, rigidez e inestabilidad postural. A
nivel molecular, estos síntomas son causados por una pérdida de neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc) y una disminución
resultante de los niveles de dopamina (DA) en el cuerpo estriado. Además, la
enfermedad se caracteriza por la presencia dentro de las neuronas afectadas de
inclusiones de proteínas citoplasmáticas llamadas cuerpos de Lewy (LB), que tienen
la proteína alfa-sinucleína como componente principal (Dauer y
Przedborski, 2003).). En la actualidad, a pesar de los grandes avances en la
investigación biomédica, solo se dispone de tratamientos sintomáticos que alivian
muchos de los síntomas motores de la enfermedad, sin detener ni ralentizar la
muerte progresiva de las neuronas.
Aunque la mayoría de los pacientes con EP son diagnosticados como pacientes
esporádicos con EP idiopática, otras formas menos comunes de EP familiar han
facilitado la identificación de diferentes genes autosómicos recesivos y autosómicos
dominantes vinculados a la EP, así como diferentes variantes genéticas identificadas
como factores de riesgo de EP (Klein y Westenberger, 2015). Entre las formas
monogénicas de la enfermedad de Parkinson, dos genes que causan formas
autosómicas recesivas de la enfermedad son PARK2 y PARK6, que codifican Parkin
y PINK1, respectivamente, y como hemos visto anteriormente son los principales
actores en la mitofagia mediada por PINK1 / parkin. El hecho de que las mutaciones
en estos dos genes estén vinculadas a formas autosómicas recesivas de EP llevó a
que se preste mayor atención a la mitofagia y a la posibilidad de que la alteración del
recambio mitocondrial pueda ser uno de los principales contribuyentes a la
patogénesis de la EP.
Los fenotipos clínicos de la EP ligada a Parkin y PINK1 son indistinguibles de la EP
esporádica, aunque la primera muestra un inicio más temprano de la enfermedad,
particularmente en el caso de la Parkin mutada, que es la causa más frecuente de EP
juvenil (Matsumine et al., 1997 ). A nivel neuropatológico, no existen diferencias
aparentes entre la EP ligada a Parkin y PINK1 con la EP esporádica en términos de
pérdida neuronal dopaminérgica, gliosis y carga de LB.
En los últimos años, diferentes grupos han desarrollado varios modelos de ratón
PINK1-KO y parkin-KO; sin embargo, la mayoría de ellos no recapitula el fenotipo
de la EP. La mayoría de estos modelos animales no muestran pérdida neuronal,
metabolismo DA alterado, presencia de LB o anomalías en el comportamiento motor
(Blesa y Przedborski, 2014 ). Estos ratones PINK1- y parkin-KO, sin embargo,
exhiben una clara disfunción mitocondrial, pero probablemente no lo suficiente
como para desencadenar la muerte neuronal. Solo algunos modelos de ratón en
particular desarrollados por algunos grupos exhiben un ligero deterioro de la
liberación de DA (Itier et al., 2003 ; Kitada et al., 2009 ) y algunos ratones Parkin
mutantes knock-in presentan algunos déficits motores menores y pérdida neuronal
(Sriram et al. al., 2005 ; Van Rompuy et al.,2014 ). Por el contrario, los modelos de
moscas mutantes de parkin y PINK1 han mostrado un fenotipo de EP más claro, que
incluye disfunción mitocondrial, así como pérdida neuronal dopaminérgica,
discapacidades motoras significativas y una esperanza de vida reducida (Greene et
al., 2003 ; Pesah et al., 2004 ; Clark et al., 2006 ; Yang et al., 2006 ; Burman et
al., 2012 ).
Estos resultados nuevamente sugieren que PINK1 y parkin juegan un papel
importante en el sistema de control de calidad mitocondrial de las neuronas, que
incluye, entre otros, la mitofagia. Debido a la particular vulnerabilidad de las
neuronas al deterioro mitocondrial, cualquier alteración de la homeostasis
mitocondrial podría contribuir a la patogénesis de la EP. En los modelos de ratón, el
daño a las mitocondrias podría no ser suficiente para afectar la viabilidad neuronal, u
otros procesos podrían compensar la pérdida de PINK1 / parkin. En los seres
humanos, sin embargo, la aparición de mutaciones en estos genes podría ser
suficiente para desencadenar la EP.
Enfermedad de Alzheimer
La EA es el trastorno neurodegenerativo más común, lo que resulta en una pérdida
de memoria severa y disfunción cognitiva. Las principales características
patológicas de la EA son los ovillos neurofibrilares intracelulares (NFT),
principalmente constituidos por proteína Tau hiperfosforilada, y placas seniles
extracelulares que contienen péptido β-amiloide (Aβ), derivado del procesamiento
proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP; Ittner y Götz, 2011). ).
La evidencia creciente muestra que, en la etiología de la EA, diferentes procesos
contribuyen a la neurodegeneración, incluida la disfunción mitocondrial, el estrés
oxidativo y el deterioro del sistema autofágico / lisosómico /
endosómico. Numerosos estudios han demostrado que las alteraciones en la
dinámica, morfología, motilidad y actividad mitocondrial están ligadas a la EA, y
junto con el estrés oxidativo parecen ser eventos tempranos importantes en esta
enfermedad (Nunomura et al., 2001 ; Moreira et al., 2010 ; Cai y
Tammineni, 2016 ).
Por otro lado, el trabajo realizado por el grupo de Nixon y otros han demostrado que
la red lisosomal, incluidas las dos vías que entregan material al lisosoma (autofagia
y sistema endosómico), se ven afectadas en la EA. Los análisis ultraestructurales de
los cerebros con EA han revelado que las neuronas afectadas exhiben endosomas
anormalmente agrandados, lisosomas empobrecidos y acumulación de
autofagosomas cargados con material no digerido que no puede ser eliminado por
los lisosomas (Nixon et al., 2000 , 2005 ; Nixon y Yang, 2011 ; Ihara et al.
al., 2012 ).
La formación de placas seniles extracelulares que contienen Aβ comienza con el
procesamiento de APP por las secretasas β y γ; algunos de los péptidos Aβ
resultantes pueden agregarse espontáneamente para formar oligómeros y
posteriormente fibrillas insolubles en un proceso llamado amiloidogénesis (LaFerla
et al., 2007). Estos Aβ oligoméricos son los precursores de las fibrillas amiloides
insolubles y se consideran responsables de la neurotoxicidad presente en la EA. Este
procesamiento amiloidogénico puede ocurrir tanto externamente en la membrana
plasmática, donde se localiza la APP, como dentro de la célula, en las membranas de
diferentes compartimentos celulares donde también están presentes la APP junto con
las β- y γ-secretasas. Estos compartimentos intracelulares incluyen endosomas, la
red trans-Golgi (TGN), el RE, lisosomas, autofagosomas, MVB y mitocondrias
(Walsh et al., 2002). Por tanto, Aβ se puede encontrar tanto extracelularmente como
intracelularmente, donde puede interferir con diferentes vías celulares. El sistema
endosómico participa a diferentes niveles en la producción de Aβ. Estos incluyen el
procesamiento de APP a Aβ en la membrana endosomal, la internalización de Aβ
externo por endocitosis y en el tráfico y secreción intracelular de Aβ hacia el
exterior de la célula. Se han observado cambios en el sistema endosómico en la EA,
y se ha demostrado que varias proteínas que regulan esta vía están alteradas y, por lo
tanto, afectan la regulación, clasificación, tráfico y secreción de vesículas
endosómicas. Como resultado, los niveles de Aβ intracelular aumentan y promueven
una mayor disfunción endosómica como consecuencia (Peric y Annaert, 2015 ).
La acidificación de los lisosomas puede verse comprometida cuando el PS-1 (que
causa la EA familiar de inicio temprano) está mutado o ausente, porque el
procesamiento de las subunidades de la bomba lisosomal se ve afectado. Como
resultado, la proteólisis lisosómica se ve afectada y los lisosomas no pueden
degradar el material cargado por endosomas o autofagosomas (Lee et al., 2010 ). La
estabilidad del lisosoma también puede verse afectada por la presencia de la
lipoproteína ApoE4 (cuya mutación genética es el principal factor de riesgo genético
para la EA) y Aβ, los cuales pueden unirse y desestabilizar la membrana lisosomal y
conducir a la permeabilización de la membrana lisosomal (Ji et al. ., 2006 ). Como
respuesta compensatoria, varios genes que promueven la autofagia se regulan
positivamente a nivel transcripcional (Lipinski et al., 2010); sin embargo, en última
instancia, hay una acumulación de endosomas anormales y autofagosomas
sobrecargados.
En resumen, la disfunción asociada a la EA está relacionada con la vía endosómica,
la integridad lisosómica y la vía autofágica, todas las cuales están interrelacionadas
y son dependientes. Sin embargo, aunque la autofagia selectiva (e intrínsecamente,
la mitofagia) podría verse afectada en la EA, se ha estudiado muy poco sobre este
tema y solo unos pocos informes se han centrado en el papel de la mitofagia en la
EA (Khandelwal et al., 2011 ; Wang et al. al., 2016). Dado que la disfunción
mitocondrial es un sello distintivo de la EA y la autofagia neuronal también es
disfuncional en las neuronas afectadas, sugerimos que la mitofagia también podría
verse afectada. Queda por determinar si la presencia de mitocondrias disfuncionales
es una consecuencia de una mitofagia ineficiente, o si la disfunción mitocondrial es
un evento temprano que precede al deterioro de los sistemas de autofagia /
mitofagia.

La esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad mortal caracterizada por
la degeneración selectiva de las neuronas motoras. Un sello distintivo de la
enfermedad, como en otros ND, es la acumulación de proteínas agregadas dentro de
las neuronas afectadas. La mayoría de los casos de ELA son esporádicos (SALS), y
solo alrededor del 10% se clasifica como formas familiares de ELA (FALS). Los
estudios genéticos de estos casos familiares han permitido la identificación de varios
genes relacionados con la ELA (Cirulli et al., 2015 ). Entre estos se encuentran
varios genes relacionados con las vías de control de la calidad celular y, más
específicamente, con la autofagia selectiva y la mitofagia. Estos incluyen genes que
codifican los receptores de mitofagia OPTN y p62 (o SQSTM1), así como TBK1,
que activa los receptores de mitofagia mediante fosforilación. In vitro, diferentes
mutaciones ligadas a ALS en genes que codifican estas proteínas pueden afectar la
autofagia selectiva. De esta manera, los mutantes OPTN y TBK1 pueden interferir
con el proceso de mitofagia, mientras que el mutante p62, que muestra una menor
afinidad por LC3-II, reduce la eficiencia de la autofagia selectiva (Maruyama et
al., 2010 ; Wong y Holzbaur, 2014 ; Majcher et al., 2015 ; Moore y
Holzbaur, 2016 ). Estos datos sugieren que la renovación ineficaz de las
mitocondrias dañadas y también de los agregados puede contribuir a la
neurodegeneración en la ELA.
La demencia frontotemporal (FTD) es una DE que afecta a las neuronas corticales y
los ganglios basales, lo que resulta en deterioro cognitivo, deficiencia del lenguaje y
cambios en el comportamiento y la conducta social. A pesar de las diferencias en los
tipos de neuronas afectadas y, en consecuencia, en los síntomas clínicos que se
manifiestan en la ELA y la DFT, ambas enfermedades muestran una superposición
clínica y genética significativa (Weishaupt et al., 2016 ), y hasta el 50% de los
pacientes con ELA desarrollan DFT. síntomas y aproximadamente el 15% de los
pacientes con DFT que muestran una disfunción de la motoneurona típica de la que
se observa en la ELA (Lomen-Hoerth et al., 2002). También se encontró que
algunos de los genes ligados a la ELA están relacionados con la FTD, entre los que
se encuentran los relacionados con la mitofagia / autofagia selectiva: OPTN, TBK1
y p62. Los mecanismos moleculares subyacentes a los cuales se manifiesta el
trastorno neurodegenerativo (ELA, FTD o ELA / FTD) en presencia de mutaciones
en estos genes siguen siendo desconocidos.

Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo autosómico
dominante causado por una expansión de la repetición del trinucleótido citosina-
adenina-guanina (CAG) que codifica un tracto de poliglutamina (polyQ) en la región
amino-terminal de la proteína Huntingtin (Htt). Clínicamente, la EH se caracteriza
por disfunción motora, deterioro cognitivo y alteraciones psiquiátricas provocadas
por la atrofia preferencial de neuronas espinosas medianas GABAérgicas en el
cuerpo estriado, así como en otras regiones como la corteza cerebral (Ross y
Tabrizi, 2011 ).
La expansión de más de 37 repeticiones CAG dentro del gen de la huntingtina
genera una proteína aberrante mal plegada (Htt mutante o mHtt) que es propensa a
formar agregados en la neurona afectada (Sapp et al., 1997 ). Htt es una proteína
enorme que puede interactuar con muchas otras proteínas (Li y Li, 2004 ;
Kaltenbach et al., 2007 ; Culver et al., 2012 ), lo que significa que múltiples
funciones biológicas pueden verse afectadas en presencia de mHTT. Se han
implicado varios mecanismos fisiológicos en la patogenia de la EH, sin embargo, la
etiología completa de esta enfermedad sigue sin estar clara.
Entre muchos mecanismos celulares, se ha propuesto que la mHTT afecta la
regulación transcripcional, la transmisión sináptica, el tráfico axonal, la
exportación / importación nuclear, la proteólisis mediada por ubiquitina y la
regulación del sistema endosómico / autofágico (Pal et al., 2006 ; Martinez-Vicente
et al. ., 2010 ; Caviston et al., 2011 ; Koga et al., 2011 ; Costa y Scorrano, 2012 ;
Gouarné et al., 2013 ; Guedes-Dias et al., 2016 ). Al igual que en otros ND, la
disfunción mitocondrial y las alteraciones de la proteostasis, particularmente en el
sistema autofágico / endosómico, están relacionadas con la patogenia de la EH (Ross
y Tabrizi, 2011 ).
El papel de la mHTT en la patogenia del sistema autofágico / lisosómico /
endosómico se ha descrito en múltiples etapas moleculares; En el inicio del proceso
autofágico, mHtt puede afectar la expresión a nivel transcripcional de diferentes
genes relacionados con la autofagia (Metzger et al., 2013 ). En el paso de
reconocimiento de carga en la autofagia selectiva, la proteína Htt juega un papel
importante como proteína de andamiaje en la estabilización de los diferentes
complejos de proteínas involucrados. La presencia del tracto polyQ puede afectar la
eficiencia de este paso y, en consecuencia, la eliminación de las mitocondrias
dañadas por mitofagia (Martinez-Vicente et al., 2010 ; Ochaba et al., 2014 ; Rui et
al., 2015). La proteína Htt también puede interactuar con proteínas motoras como
dineína y kinesina, desempeñando así una función importante en el transporte
dependiente de microtúbulos de endosomas, autofagosomas y lisosomas. La
presencia de mHtt puede afectar la eficiencia de todas las vías que dependen
fuertemente del tráfico vesicular como la autofagia y la endocitosis a lo que también
debemos sumar el efecto de mHtt sobre diferentes proteínas Rab, los reguladores del
tráfico endocítico (Caviston y Holzbaur, 2006 ; Caviston et al., 2007 , 2011 ;
Ravikumar et al., 2008 ).
Más allá de la EH, existen otras enfermedades poliQ caracterizadas por la expansión
patológica de la repetición de trinucleótidos CAG. A pesar de que en cada trastorno
poliQ una proteína diferente porta el tracto poliQ, todos estos trastornos presentan
algunos mecanismos moleculares comunes relacionados con la patología como la
agregación de la proteína mutante, alteraciones del control de calidad de la proteína
incluyendo autofagia y disfunción mitocondrial (Weber et al. al., 2014 ).
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Conclusión
Desde 2006 está bien establecido que la falta de autofagia basal en las neuronas,
incluidos todos los tipos de macroautofagia selectiva como la mitofagia, es
suficiente para producir muerte neuronal (Hara et al., 2006 ; Komatsu et
al., 2006).). Los modelos de ratón Atg5-KO y Atg7-KO específicos para neuronas
demostraron que si las neuronas del sistema nervioso central no pueden recambio de
proteínas y orgánulos como las mitocondrias, la consecuencia es la acumulación de
sustratos poliubiquitinados y cuerpos de inclusión, lo que da como resultado la
muerte celular. Así, la mitofagia es fundamental para las neuronas, en condiciones
basales y después del daño mitocondrial, y las neuronas parecen ser capaces de
eliminar parcial o completamente las mitocondrias mediante la acción de diferentes
mecanismos. Si estos mecanismos son coordinados o redundantes, o si se activan en
respuesta a diferentes condiciones, es un tema que aún requiere investigaciones
futuras, pero sin duda la mitofagia disfuncional en las neuronas podría tener una
implicación importante en la neurodegeneración.
Con respecto al papel de la mitofagia mediada por PINK1 / parkina en las neuronas,
debemos considerar esta vía como una de las posibles vías de mitofagia utilizadas
por las neuronas para eliminar las mitocondrias después de una fuerte
despolarización, sin embargo, debemos ser conscientes de que la participación de la
parkina endógena en la mitofagia neuronal podría no ser tan esencial como lo
observado en modelos celulares artificiales. Sin embargo, deberíamos tener una
visión más amplia de PINK1 y Parkin como sensores de estrés mitocondrial y
componentes clave del sistema global de control de calidad mitocondrial y no solo
en la mitofagia.
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Contribuciones de autor
El autor confirma ser el único colaborador de este trabajo y lo aprobó para su
publicación.
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Declaracion de conflicto de interes

El autor declara que la investigación se realizó en ausencia de relaciones
comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial conflicto de
intereses.
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Expresiones de gratitud
Este trabajo contó con el apoyo del Fondo de Investigación Sanitaria-Instituto de
Salud Carlos III (España) -FEDER (CP09 / 00184, PI14 / 01529, MSII15 / 00007),
CIBERNED y MINECO (España) SAF2009-08374.
Ir a:

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