Pharmacodynamics - 2

1. the relationship between exposure to drug

and effect intensity (T&R, Ch 3)
2. the time course of drug effects (T&R, Ch 9 &10)

Conc.
Effect

angela.abelo@neuro.gu.se Extent and duration

 2

Simplest case is when distributional steady-state

 3
Effect intensity

Conc.
 4

Succinylcholine and muscle

relaxation

Region III
Region II
Zero-order PD kinetics
Region I
 5

Region II: Effect intensity vs time

Response
lnC

k m

Time lnC
Response

m•k

Time
 6

Derivation of effect duration

Assume
1st order 1-compartment PK after IV bolus
− k •t
C = Co • e lnC = lnCo − k • t
Effect intensities within the 20-80% of maximal effect region
E = m • ln C + e
Combine:
E = m • [lnCo − k • t] + e
E = (m • lnCo + e) − m • k • t
E = E0 − m • k • t
 7

Effect duration (Region II)

Depends on both drug kinetics (k)
and
Slope of log-concentration vs Response
relationship (m) E
E = E0 − m • k • t

Endpoint

td time
 8

k can be estimated from

effect duration data
E Td (duration)

Slope = 1/k
Endpoint

time lnDose

MED = Minimum Effective Dose

 9

Duration of drug effects

• Duration increases with lnDose
– One-compartment model
• Doubling the dose increases the duration by
one drug half-life
 10

Rapid equilibrium between site

of measurement and action
1,2 Time (hrs) IV PO 1
0,01 0,9990005 0,00994518
0,2 0,980198673 0,1794088
0,4 0,960789439 0,32274377
1 0,6 0,941764534 0,43661433
Plasma 0,8
1
0,923116346
0,904837418
0,52643042
0,59661997
1,2 0,886920437 0,65080692
0,8 1,4 0,869358235 0,69195697
1,6 0,852143789 0,72249697
1,8 0,835270211 0,74441258
Concn.

2 0,818730753 0,7593283

0,6 2,2
2,4 Tissue/Biophase0,802518798
0,786627861
0,76857293
0,77323323
0,1
2,6 0,771051586 0,77419779
2,8 0,755783741 0,77219298
3 0,740818221 0,76781239
0,4 3,2 0,726149037 0,76154093
3,4 0,711770323 0,7537745
3,6 0,697676326 0,74483623
3,8 0,683861409 0,7349896
0,2 4 0,670320046 0,72444934
4,2 0,65704682 0,71339027
4,4 0,644036421 0,70195453
4,6 0,631283646 0,69025757
0 4,8 0,618783392 0,67839294
0,01
5 0,60653066 0,66643635
0 6 6 12 18 0,548811636 24 0,60703654 0 6 12 18 2
7
Time [hr] 0,496585304 0,55074825
8 0,449328964 0,49888167
 11

Delay in effect relative to plasma

concentration-time profile
0.8
0.7
Koncentration

0.6 Conc.
0.5
Effect
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 6 12 18 24

Tid
 12

Delayed distribution to biophase

1,2 Time (hrs) IV PO 1
0,01 0,9990005 0,00994518
0,2 0,980198673 0,1794088

1
Plasma 0,4
0,6
0,960789439
0,941764534
0,32274377
0,43661433
0,8 0,923116346 0,52643042
1 0,904837418 0,59661997
1,2 0,886920437 0,65080692
0,8 1,4 0,869358235 0,69195697
1,6 0,852143789 0,72249697
1,8 0,835270211 0,74441258
Concn.

2 0,818730753 0,7593283

0,6 2,2
2,4
Tissue/Biophase 0,802518798
0,786627861
0,76857293
0,77323323
0,1
2,6 0,771051586 0,77419779
2,8 0,755783741 0,77219298
3 0,740818221 0,76781239
0,4 3,2 0,726149037 0,76154093
3,4 0,711770323 0,7537745
3,6 0,697676326 0,74483623
3,8 0,683861409 0,7349896
0,2 4 0,670320046 0,72444934
4,2 0,65704682 0,71339027
4,4 0,644036421 0,70195453
4,6 0,631283646 0,69025757
0 4,8 0,618783392 0,67839294
0,01
5 0,60653066 0,66643635
0 6 6 12 18 0,548811636 24 0,60703654 0 6
7
Time [hr] 0,496585304 0,55074825
8 0,449328964 0,49888167
 13

Delayed distribution to biophase

1,2 Time (hrs) IV PO 1
0,01 0,9990005 0,00099925

Plasma 0,2
0,4
0,980198673
0,960789439
0,01970232
0,03881847
1 0,6 0,941764534 0,057362
0,8 0,923116346 0,07534619
1 0,904837418 0,09278401
1,2 0,886920437 0,10968819
0,8 1,4 0,869358235 0,12607117
1,6 0,852143789 0,14194511
1,8 0,835270211 0,15732195
Concn.

2 0,818730753 0,17221333

0,6 2,2
2,4
Tissue/Biophase 0,802518798
0,786627861
0,18663067
0,20058515
0,1
2,6 0,771051586 0,21408769
2,8 0,755783741 0,22714899
3 0,740818221 0,23977951
0,4 3,2 0,726149037 0,2519895
3,4 0,711770323 0,26378899
3,6
3,8
0,697676326
0,683861409
Response
0,27518777
0,28619545
0,2 4 0,670320046 0,29682141
4,2 0,65704682 0,30707485
4,4 0,644036421 0,31696475
4,6 0,631283646 0,32649991
0 4,8 0,618783392 0,33568894
0,01
5 0,60653066 0,34454025
0 6 6 12 18 0,548811636 24 0,38401317 0 6
7
Time [hr] 0,496585304 0,41620557
8 0,449328964 0,44198216
 14

Delay in effect relative to plasma

concentration-time profile
0.8
0.7
Koncentration

0.6 Conc.
0.5
Effect
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 6 12 18 24

Tid
 15

Hysteresis loops
Effect intensity

C
16
 17

C blood
C CNS

Fig. PKPD (antinociceptiv effect) relationship of morphine in rats after a 10 min

infusion, where the concentrations in blood (o) and brain ECF (u). Mean±S.D., n=9

Hammarlund-Udenaes, Adv Drug Deliv Rev 2000; 45:283-

 21

Time-delays
• Hysteresis (anti-clockwise hysteresis)
– Time lag in distribution between site of
measurement and effect site
– Active (agonistic) metabolite(s)
– Effect takes time to develop
• Prosteresis (clock-wise hysteresis)
– Acute tolerance
– Antagonistic metabolite(s)
 22

Hamilton score - anxiety

venlafaxine

Tozer & Rowland

 23

Delayed effect: bone density

Tozer & Rowland

 26

Indirect response (turnover) models

(reversible effects)

kin kout
Response

dR
= kin − kout • R
dt
 28

Indirect response (turnover) models

(reversible effects)
1: Inhibition of build-up 2: Inhibition of loss

kin kout
Response

3: Stimulation of build-up 4: Stimulation of loss

dR
= kin − kout • R
dt
 29

Indirect response (turnover) models

R
1: Inhibition of build-up

time
kin kout
Response


dR Emax • C
= kin • [1 −  
] − kout • R
dt EC50 + C
 30
Example of delayed effect caused by the mechanism
involved between target and the measured response

Response = loss in bodyweight

100 1.6
1.4
Response % of baseline

95

Concentration µM
1.2
90 1
0.8
85 0.6
0.4
80
0.2
75 0
0 96 192 288 384 480 576 672
Time (hr)

Provocation experiment
 34

Examples of irreversible effects

• Antiepileptic vigabatrin (Sabrilex®):

• PPI (es-)omeprazole (Losec®, Nexium®):
 35

Vigabatrin (Sabrilex®):
Farmakodynamik
Vigabatrin är ett antiepileptikum med väldefinierad verkningsmekanism. Behandling
med vigabatrin leder till en ökning av koncentrationen av GABA
(gammaaminosmörsyra), den viktigaste inhibitoriska neurotransmittorn i hjärnan.
Vigabatrin är en selektiv, irreversibel hämmare av GABA-transaminas, det
enzym som ansvarar för nedbrytningen av GABA. […]
Farmakokinetik
Vigabatrin är en vattenlöslig substans som snabbt och fullständigt absorberas från
magtarmkanalen. Födointag påverkar inte graden av absorption. Läkemedlet
distribueras i stor grad med en distributionsvolym något större än den totala
volymen av vatten i kroppen. Cerebrospinalvätske- och plasmakoncentrationer
är linjärt proportionella mot dosen inom rekommenderat dosområde.
Det finns ingen direkt korrelation mellan plasmakoncentration och effekt. Durationen
av läkemedlets effekt beror på hastigheten för resyntes av GABA-transaminas.
Vigabatrin elimineras från plasma med en halveringstid på 5-8 timmar. Cirka 70% av
en peroral engångsdos utsöndras oförändrat i urinen under de 24 första
timmarna. Inga metaboliter har identifierats. […]

Fass.se
 36

Esomeprazole ®
(Nexium ):
Farmakodynamik
Esomeprazol, S-isomeren av omeprazol, hämmar syrasekretionen i ventrikeln
genom en målstyrd verkningsmekanism och hämmar specifikt syrapumpen i
parietalcellen. Både R- och S-isomeren har likartad farmakodynamisk aktivitet.
Verkningsmekanism:
Esomeprazol är en svag bas som koncentreras och omvandlas till aktiv form i den
mycket sura miljön i parietalcellens sekretoriska kanaler, där den hämmar
enzymet H+K+-ATPas, d v s det sista steget i syrasekretionsprocessen och ger
en hämning av såväl basal som stimulerad syrasekretion.
Effekt på syrasekretionen: […] Efter peroral dosering med 20 mg och 40 mg
esomeprazol i 5 dagar hos patienter med symtomatisk GERD bibehålles
intragastriskt pH över 4 under i genomsnitt 13 respektive 17 timmar av en 24
timmars period. Andelen patienter, hos vilka ett intragastriskt pH över 4 bibehålls
i minst 8, 12 respektive 16 timmar är för esomeprazol 20 mg 76%, 54%
respektive 24%. Motsvarande för esomeprazol 40 mg är 97%, 92% respektive
56%.
Ett samband mellan syrasekretionshämning och exponering kan ses om AUC
används som surrogatparameter.

Fass.se
 37
Turnover model for irreversible
inhibition
HCl
[Histamine ] [Omeprazole]

_
Cl
K+ kin k1 kome
Canaliculus
P R
H+ k2
Cytosol
H+,K+-ATPase kout kout
H2
K+ M3

CCKB

Histamine Gastrin Acetylcholine

Gastric parietal cell Äbelö et al., 2000

 38
Model prediction of response-time course
of omeprazole in man
 39

Tolerance

▪ Diminished response with time – not direct

Cp-effect relationship
▪ Can be acute (within minutes) or slow
(prolonged administration)
– Up-/down-regulation of receptors
– Desensitization
– Feed-back mechanisms (adaptation of physiological system)
– Hormonal regulation
 Cp HR

Nicotine & HR

• Evidence for
acute tolerance
development
 41

Farmakodynamik
Fentanyl är ett opioidanalgetikum med affinitet framförallt till  -
receptorn. Dess huvudsakliga terapeutiska effekter är
smärtlindring och sedering. Lägsta serumkoncentrationerna av
fentanyl som ger analgetisk effekt hos opioidnaiva patienter
varierar mellan 0,3 och 1,5 ng/ml, och en ökad
biverkningsfrekvens observeras när serumkoncentrationerna
överstiger 2 ng/ml. Både den lägsta effektiva
fentanylkoncentrationen och koncentrationen vid vilken
biverkningar inträffar höjs med ökande tolerans. Benägenheten
för toleransutveckling varierar kraftigt mellan olika individer.

Fass.se
 42

AGP levels in laparotomised

rats

Yasuhara et al. JPET 1985; 235: 513-520

 43
Propranolol Conc vs Heart
rate

Yasuhara et al. JPET 1985; 235: 513-520

44
 45

Reasons for lack of relationship?

• Measurement of wrong moiety
– Active metabolites
– Stereospecifity
– Total instead of unbound
• Not at (distributional or response) steady state
• Multiple receptors (with opposing effects)
• Effect measurement shaky
• Effect is at maximum (E = Emax)
• No effect
 46

Self-test questions
• With respect to graded concentration-effect
curves:
a) Emax is the drug concentration at maximal effect
b) EC50 is the drug concentration at half maximal effect
c) When plotted as log concentration versus effect, the
curve is approximately linear up to 50% of maximal
effect
d) A drug concentration twice EC50 gives an effect that is
two-thirds Emax
e) A drug concentration half EC50 gives an effect that is
one-quarter Emax
Birkett, PK made easy
 47

Self-test questions
• With respect to the time course of drug effect
after a single dose:
a) Effect falls in a linear fashion with time over the
range 20-80% of maximal effect
b) Above 80% of maximal effect, the drug effect
decreases rapidly as drug concentration decreases
c) Doubling the dose doubles the duration of effect
d) Doubling the dose normally increases the duration of
action by one drug half-life
e) Duration of action is a linear function of dose

Birkett, PK made easy

 48

Self-test questions
• The therapeutic index:
a) Is the ratio between the maximal therapeutic and
toxic effects
b) Is the ratio between the EC50 for a toxic effect and the
EC50 for the therapeutic effect
c) Depends on the potency of the drug
d) Is usually greater than 1
e) Refers to the potential to cause allergic problems

Birkett, PK made easy

 49

Self-test questions
• With respect to drug concentrations as an indicator of
drug effects:
a) Tachyphylaxis (desensitization) produces a clockwise hysteresis
in the concentration-effect relationship
b) Delayed distribution to the site of action produces an anti-
clockwise hysteresis in the concentration-effect relationship
c) Active metabolites cause an apparent shift to the right in the
concentration-effect curve
d) Drug enantiomers are physico-chemically so similar that they
produce the same effects on drug receptors
e) Saturable protein binding results in a more than linear increase
in unbound drug concentartion with dose

Birkett, PK made easy